CN102317307A

CN102317307A - 用于治疗和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮的肽及它们在美容组合物或药物组合物中的用途

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Publication number: CN102317307A
Application number: CN2010800077978A
Authority: CN
Inventors: N·加西亚桑斯; W·凡丹内斯特; C·卡雷诺塞莱马; A·菲尔勒蒙蒂埃尔; J·塞伯里安普切; N·阿尔米尼亚纳多梅内克
Original assignee: Lipotec SA
Current assignee: Lipotec SA
Priority date: 2009-02-16
Filing date: 2010-02-16
Publication date: 2012-01-11
Anticipated expiration: 2030-02-16
Also published as: KR101810695B1; AU2010213094A1; US8710011B2; ES2547762T3; EP2408801A1; WO2010091893A1; ES2349972A1; CN102317307B; EP2408801B1; JP5878761B2; KR20110125247A; CA2751436A1; ES2349972B1; US20110300199A1; JP2012519656A; HK1162540A1; AU2010213094B2; IL214462A0; MX2011008616A; CA2751436C

Abstract

通式(I)：R₁-W_p-X_n-AA1-AA₂-AA₃-AA₄-Y_m-R₂的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物、和/或它们的美容上或药学上可接受的盐，制备方法、含有它们的美容组合物或药物组合物以及它们用于治疗、预防和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮的病况、病症和/或疾病的用途。

Description

用于治疗和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮的肽及它们在美容组合物或药物组合物中的用途

发明领域

本发明涉及能够在皮肤、粘膜和/或头皮中抑制弹性蛋白酶活性和/或刺激胶原合成的肽和含有这些肽的美容组合物或药物组合物以及它们在治疗和/或护理皮肤、粘膜、和/或头皮中的用途，优选地用于治疗、预防和/或护理由弹性蛋白酶活性导致的和/或从刺激胶原合成受益的皮肤、粘膜、和/或头皮的病况、病症和/或疾病。

发明背景

皮肤由真皮和表皮两层构成。表皮是最外层且由角质形成细胞、黑色素细胞和朗格汉斯细胞组成。表皮中的主要细胞群体由角质形成细胞构成，角质形成细胞形成不断再生的角化层。其功能是保护不受物理、化学或病原的外部物质的伤害。真皮位于更内部且通过基膜连接到表皮。它由成纤维细胞、脂肪细胞和巨噬细胞组成，它被血管冲洗并具有许多负责传送触感和温度的感觉的神经末梢。毛囊以及汗腺、皮脂腺和顶质分泌腺位于真皮中，其功能是保持皮肤的完整性和弹性。这些性质通过它们的胞外基质来得到，胞外基质由成纤维细胞分泌的蛋白质组成。

胞外基质(EGM)的蛋白质被分为两组：糖胺聚糖和纤维状蛋白质。糖胺聚糖(GAG)是由氨基糖双糖的聚合产生的直链。由于它们的化学性质和它们的大量的负电荷，GAG形成倾向于吸引大量水的庞大结构，为ECM提供抗压强度。纤维状蛋白质具有结构功能和粘附功能且主要是两种：弹性蛋白和胶原，其负责诸如抵抗拉伸、压缩、延伸性和扭转的能力的组织的力学性质。

ECM的弹性和回弹性性质是由于弹性纤维的网状构造。在结构上，弹性纤维由被直径大约10nm的微原纤维外壳所覆盖的弹性蛋白核心组成。微原纤维由肌原纤蛋白和与微原纤维相关联的糖蛋白(MAGP)组成。弹性纤维的组装是顺序的，微原纤维首先出现并形成框架，弹性蛋白沉积在框架上。弹性蛋白是高度疏水的蛋白，由大约750个氨基酸残基组成且来源于水溶性前体原弹性蛋白，原弹性蛋白是由成纤维细胞分泌到细胞外间隙中的。弹性蛋白纤维是靠近成纤维细胞的质膜的原弹性蛋白单体的组装和交联的结果。

原弹性蛋白分子以可溶形式合成，分子量约70kDa，且在其序列中呈现交替的疏水结构域与交联结构域[Brown-Augsburger P.，Tisdale C，Broekelmann T.，Sloan C.和Mecham R.P.(1995)“Identiftcation of an elastincrosslinking domain that joins three peptide chains(结合三条肽链的弹性蛋白交联结构域的鉴别)”J.Biol.Chem.270：17778-17783]。疏水结构域是富含脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和甘氨酸的两个至九个氨基酸的肽的重复，其中缬氨酸和甘氨酸特别丰富[DebelleL.和TamburroA.M.(1999)“Elastin：molecular description and function(弹性蛋白：分子描述和功能)”lnt J.Biochem.Cell Biol.31：261-272]。疏水结构域之间的相互作用在组装中是重要的且对于分子的弹性是必要的[Bellingham CM.，Woodhouse K. A.，Robson P.，Rothstein S.J.和Keeley F.W.(2001)“Self-aggregation of recombinantly expressed human elastin polypeptides(重组表达的人弹性蛋白多肽的自聚集)”Biochim.Biophys.Acta.1550：6-19]。原弹性蛋白的交联结构域含有在脯氨酸富集区域或聚丙氨酸区域内的赖氨酸残基。通过赖氨酰氧化酶作用的锁链素的共价交联的形成使聚合的和不溶的产物稳定[Csiszar K.(2001)“Lysyl oxidasess：a novel multifunctionalamine oxidase family(赖氨酰氧化酶：新的多功能胺氧化酶家族)”Prog.Nucleic Acid Res.MoI.Biol.70：1-32]且只有两种赖氨酰氧化酶蛋白，称为LOX和LOXL，能够交联不溶性弹性蛋白[BorelA.，Eichenberger D.，Farjanel J.，Kessler E.，Gleyzal C，Hulmes D.J.S.，Sommer P.和Font B.(2001)“Lysyl oxidase-like protein from bovine aorta(来自牛主动脉的赖氨酰氧化酶类蛋白质)”J.Biol.Chem.276：48944-48949]。此外，原弹性蛋白的翻译序列具有带负电荷的亲水C末端结构域，其在两物质间高度保守。影响此分子的主要翻译后修饰是脯氨酸残基的羟基化作用。

弹性组织的生成(elastogenesis)是导致在弹性纤维中产生功能性弹性蛋白的过程。它在有原弹性蛋白分子合成的细胞内开始，向细胞添加67kDa的半乳糖凝集素，半乳糖凝集素作为防止原弹性蛋白分子的细胞内聚集的蛋白伴侣。复合物被分泌到细胞外间隙中，在细胞外间隙中半乳糖凝集素与微原纤维的半乳糖(galactosugar)相互作用，由此减少其对局部释放的原弹性蛋白的亲和力。67kDa的半乳糖凝集素是再循环的且可以恢复其功能，而原弹性蛋白通过微原纤维相关联的糖蛋白(MAGP)的N-末端结构域和原弹性蛋白的C末端结构域的相互作用沉积在由微原纤维组分形成的框架上。一旦排列，原弹性蛋白的赖氨酸残基的大部分通过Cu²⁺依赖性的赖氨酰氧化酶的作用脱去氨基并氧化为醛。在所述形成的醛与它们自身或与未修饰的赖氨酸的整个反应中发生交联，并因此原弹性蛋白链变成不溶的且弹性蛋白网络结构生长。在细胞膜-弹性纤维和弹性蛋白-微原纤维界面中发现被认为可能调节原弹性蛋白在微原纤维上的沉积的属于emiline和纤蛋白家族的分子。目前没有证据表明除肌原纤蛋白以外的分子对于微原纤维的组装是必不可少的[Kielty CM.，Sherratt M.J和ShuttleworthCA.(2002)“Elastic fibers(弹性纤维)”J.Cell.Sci.115：2817-2828]。成熟的弹性蛋白是通过交联共价结合的原弹性蛋白的不溶性聚合物，其可以是双官能的、三官能的或四官能的。相信复杂性随时间而增加。疏水片段是高度流动的且对系统的熵有很大贡献，体内水合聚合物的水的量也对系统的熵有贡献[Debelle L.和Tamburro A.M.(1999)“Elastin：moleculardescription and function(弹性蛋白：分子描述和功能)”Int.J.Biochem.Cell.Biol.31：261-272]。

弹性纤维对于保持皮肤弹性是重要的，而且在其它组织和器官如肺或大血管壁中也是重要的[Faury G.(2001)“Function-structure relationship ofelastic arteries in volution：from microfibrils to elastin and elastic fibers(演化中的弹性动脉的功能-结构关系：从微原纤维到弹性蛋白和弹性纤维)”Pathol.Biol.(Paris)49：310-325]。在形成弹性纤维中的缺陷，例如在编码不同蛋白的基因中的突变导致不同的病变，所述蛋白构成弹性纤维。因此，肌原纤蛋白-1基因中的突变是造成Marfan综合征(与骨骼的、眼部的和心血管的症状相关联)的原因；肌原纤蛋白-2基因中的突变导致除了眼部的和骨骼的症状之外的先天性挛缩性蜘蛛状指，且弹性蛋白基因中的突变是Williams综合征、瓣上狭窄(supravalvular stenosis)和皮肤松垂的原因[Tassabehji M.，Metcalfe K.，Hurst J.，Ashcroft G.S.，Kielty C.，Wilmot C.，Donnai D.，Read A.P.和Jones CJ.(1998)”An elastin gene mutation producingabnormal ltropoelastin and abnormalelastic fibers in a patient with autosomaldominant cutis laxa(弹性蛋白基因突变在有常染色体显性皮肤松垂的患者中产生异常原弹性蛋白和异常弹性纤维)”Hum.MoI.Genet.6：1021-1028]。

弹性纤维具有在整个人的一生中保持柔性的用途。然而，存在可以降解它们的酶，导致丧失皮肤弹性，其是对结缔组织的老化有显著贡献且在经由日光照射的皮肤退化中起重要作用的因素[Watson R.E.B.Griffiths C.E.M.，Craven N.M.，Shuttleworth C.A.和Kielty C.M.(1999)“fibrillin-richmicrofibrils are reduced in photoaged skin.Distribution at thedermal-epidermaljunction(在光老化皮肤中肌原纤蛋白富集的微原纤维减少。在真皮表皮接合部处的分布)”J.Invest.Dermatol.112：782-787]。

弹性蛋白酶是属于丝氨酸蛋白酶家族的酶，其具有连接到其表面的糖类。它的生物学功能是降解弹性蛋白以允许嗜中性粒细胞迁移穿过结缔组织，以便它们在感染的情况下可以破坏病原微生物。在人类中，存在两种编码弹性蛋白酶的基因，胰弹性蛋白酶基因和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶基因，且弹性蛋白酶是通过诸如嗜中性粒细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和胰细胞的细胞产生和分泌的。其它形式的弹性蛋白酶在微生物和在某些蛇的毒液中找到。弹性蛋白酶的作用可能包括降低皮肤的弹性、健康和品质。已描述一些病症，例如由于老化和光老化的皱纹和妊娠纹(stretch marks)、大疱性类天疱疮、皮炎和银屑病，在这些病症中弹性蛋白酶活性是与其相关联的皮肤症状的直接或间接原因。弹性蛋白酶活性还与诸如瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕的创伤愈合障碍、以及如在蜂窝组织(cellulite)情况下的橙皮皮肤的由其缺乏弹性导致的皮肤改变相关。由于其低的重建速度，弹性纤维在一些时间之后出现在创伤部位，即在最新的伤疤中没有弹性纤维且其在成熟的伤疤中的布置是异常的。

胶原是胞外基质的纤维状蛋白质的主要家族，构成哺乳动物中总蛋白物质的25％。它们已被分为超过20个家族，这些家族中的全部具有在不同组织中实现特定功能的个别特性。

胶原的主要特性是其由富含甘氨酸和脯氨酸的三条多肽链的缔合所形成的螺旋状结构。其氨基酸组成的改变引起功能障碍及其力学性质的丧失[Culav E.M.，Clark C.H.and Merrilees M.J.(1999)“Connective tissues：matrix composition and its relevance to physical therapy(结缔组织：基质组合物及其与理疗的关联性)”Phys.Ther.79：308-319]。这些多肽链能够相互缔合并形成原纤维，所述原纤维在成熟组织中具有10-300nm直径和高至数百微米的长度。这些原纤维经常被添加到例如绳缆集拢的主结构中，所述主结构在胶原纤维具有几微米的直径时可以通过电子显微测定法看到。此过程被称为原纤维生成[Aumailley M.和GayraudB.(1998)“Structure andbiological activity of the extracellular matrix(胞外基质的结构和生物活性)”J.Mol.Med.76：253-265]。不是所有的胶原都具有形成原纤维的能力；只有I、II、III、V和XI型胶原具有形成原纤维的能力，I、II、III、V和XI型胶原被称为纤维胶原。

成人的真皮基本上由纤维胶原I、III和V型形成。I型胶原表示80-90％的真皮总胶原。通常，I型胶原纤维特征为更大的直径，所述更大的直径与其耐受更大的机械负载的能力相关联。III型胶原干预组织可延伸性，且在老化的情况下，它被I胶原分子替代，该过程是成熟皮肤比年轻皮肤可延伸较少的部分原因。V型胶原与I型和III型相关联，调节原纤维的直径[“The Biology of the Skin(皮肤的生物学)”，Freinkel R.K.和Woodley D.T.，编辑，The Parthenon Publishing Group，2001；Culav E.M.，Clark C.H.和Merrilees M.J.(1999)“Connective tissues：matrix composition和its relevanceto physical therapy(结缔组织：基质组合物及其与理疗的关联性)”Phys.Ther.79：308-319]。

胶原纤维处于不断再生的过程中，但这样的再生随年龄而减少，导致真皮变薄。此外，即使胶原纤维组织提供具有很好的耐受性的胶原网状结构，胶原纤维对被称为基质金属蛋白酶(MMP)的某些酶敏感。MMP属于蛋白水解酶(内切蛋白酶)家族，其含有与三个半胱氨酸残基和在其活性中心的甲硫氨酸的一个残基配位的锌原子，且总体来说其可以将来自胞外基质和来自基板的大分子组分降解为中性pH(胶原、弹性蛋白等)。

真皮的坚实度主要是由于在所有方向上彼此靠近地堆积的胶原纤维的重叠。胶原纤维有助于皮肤和/或粘膜的弹性和紧张性。然而，真皮变薄不只是由于时间性老化，而且还由于诸如例如肾上腺皮质激素的分泌过多、某些疾病(Marfan综合征、Ehlers-Danlos综合征)或维生素缺乏(坏血病)的病理原因。诸如紫外辐射、烟草或例如视黄酸及衍生物、糖皮质激素或维生素D及衍生物的某些治疗的外因还对皮肤、粘膜和/或头皮和其胶原水平有影响也是公认的。胶原纤维的降解导致出现松弛的、起皱纹的皮肤，特别是在暴露于阳光的那些皮肤区域例如面部、耳朵、颈部、头皮、臂部和手上出现，人们总是尝试与此作斗争，因为看上去光滑和绷紧的皮肤是被喜爱的。

已研究了与慢性暴露(重复辐照)或高度暴露(强辐照)至UVA和/或UVB射线相关联的皮肤损伤；特别是已知具有更高能量的波长的UVB射线(290-300nm；5％总UV射线)特别影响表皮细胞(角质形成细胞)，对表皮细胞的DNA起作用，且UVA射线(320-400nm；95％总UV射线)具有更强穿透级别且还对诸如成纤维细胞的真皮细胞有影响且它们间接地起作用，产生自由基。

此外，长期暴露(prolonged exposure)于UV辐射，特别是暴露于UVA和/或UVB辐射刺激了破坏胶原的MMP的表达[Fisher G.J.，Datta S.C.，Talwar H.S.，Wang Z.Q.，Varani J.，Kang S.和Voorhees J.J.(1996)“Molecularbasis of sun-induced premature skin ageing and retinoid antagonism(日光引起的过早皮肤老化和类视黄醇拮抗作用的分子基础)”Nature 379：335-339；Fisher G.J.，Wang Z.Q.，Datta S.C.，Varani J，Kang S.和Voorhees J.J. (1997)“Pathophysiology of Prematur Skin Aging Induced by Ultraviolet Light(紧外光引起的过早皮肤老化的病理生理学)”New Eng.J.Med.337：14191429；Fisher G.J.，Choi H.C.，Bata-Csorgo Z.，Shao Y.，Datta S.，Wang Z.Q.，Kang S.和Voorhees J.J.(2001)“Ultraviolet irradiation increases matrixmetalloproteinase-8 protein in human skin in vivo(体内紫外辐照增加人皮肤中的基质金属蛋白酶-8蛋白)”J.Invest.Dermatol.117：219-226]，特别是1型基质金属弹性蛋白酶(MMP-1)的表达。这是光诱导的皮肤老化或光老化的组成部分之一[Rittie L和Fisher G.J.(2002)“UV-light-induced signalcascades and skin aging(紫外光引起的信号级联和皮肤老化)”Ageing Res.Rev.1：705-720]。此外，已知MMP-1、MMP-2和MMP-9的活性随年龄增加以及此增加与细胞生长减速一起促进时间性皮肤老化[EP 1005333B1]。类似地，吸烟者的皮肤也有过早老化情况，在过早老化情况中MMP是过量表达的[Lahmann C，Bergemann J.，Harrison G.和YoungA.R.(2001)“Matrix metalloproteinase-1and skin aging in smokers(吸烟者中的基质金属蛋白酶-1和皮肤老化)”Lancet 357：935-936]。

弹性纤维随时间增加其交联，减少一般的弹性以及并行的弹性蛋白的进行性断裂引起真皮密度的减小。这些变化包括皮肤弹性丧失和出现老化的标志。此外，由UV光引起的胞外基质的损伤导致皱纹的出现、皮肤回弹性的丧失并导致光化弹性组织变性。弹性组织变性宏观地呈现为暴露的皮肤上的常见的淡黄色结节。在组织水平，弹性组织变性意指在由弹性蛋白、微原纤维蛋白、纤连蛋白以及I型和III型胶原组成的乳头状真皮中的嗜碱性无定形物的积累。

老化的最清楚的信号是皱纹的出现，其部分地由于皮肤弹性的丧失。在分子水平，弹性纤维具有年轻皮肤中的线性外观，其是弹性的指示。弯曲的或卷曲的纤维暗示缺乏弹性且与年龄相关联[Imokawa G.，Takema Y.，Yorimoto Y.，Tsukahara K.，Kawai M.和Imayama S.(1995)“Degree ofUV-induced tortuosity of elastic fibers in rat skin is age dependent(UV引起的大鼠皮肤中弹性纤维的弯曲程度是年龄依赖性的)”J.Invest.Dermatol.105：254-258]。由诸如反式视黄酸的物质或CO₂激光引起的皮肤起皱的修复包括恢复弹性纤维的线性[Tsukahara K.，Takema Y.，Moriwaki S.，FujimuraT.，Imayama S.和Imokawa G.(2001)“Carbon dioxide laser treatment promotesrepair of the three-dimensional network of elastic fibers in rat skin(二氧化碳激光治疗促进大鼠皮肤中的弹性纤维的三维网络的修复)”Br.J.Dermatol.144：452-458，Tsukahara K.，Takema Y.，Fujimura T.，Moriwaki S.，Kitahara T.，Imayama S.和Imokawa G.(1999)“All-trans retinoic acid promotes the repairof tortuosity of elastic fibers in rat skin(所有反式视黄酸促进大鼠皮肤中的弹性纤维的弯曲的修复)”Br.J. Dermatol.140：1048-1053]。弹性纤维的线性的丧失可能是由于经由周围成纤维细胞的弹性蛋白酶的分泌，且可能伴随内源性弹性蛋白酶抑制剂的缺失。此外，紫外线B(UVB)辐射可以引起成纤维细胞停止保持弹性纤维上的张力，使得弹性纤维失去线性，结果丧失柔性。已显示特定的皮肤弹性蛋白酶的抑制抑制了皱纹、延缓了皮肤弹性的丧失并减慢了弹性纤维的三维结构的降解[Tsukahara K.，Takema Y.，Moriwaki S.，Tsuji N.，Suzuki Y.，Fujimura T.和Imokawa G.(2001)“Selectiveinhibition of skin fibroblast elastase elicits a concentration-dependentprevention of ultraviolet B-induced wrinkle formation(皮肤成纤维细胞弹性蛋白酶的选择性抑制得出紫外线B引起的皱纹形成的浓度依赖性预防)”J.Invest.Dermatol.117：671-677]。因此，通过局部施用抑制弹性蛋白酶活性可以减少、预防或延缓老化和光老化的症状如皱纹、斑痕和表情线。

此外，在绝经期间，与真皮相关的主要改变是胶原水平的降低以及真皮厚度的减少。在绝经妇女中，这导致皮肤和/或粘膜变薄。由此妇女经历了“干皮肤”或皮肤觉得紧的感觉并观察到表面皱纹水平增加和细线。皮肤看起来触摸粗糙。最后，皮肤不再柔软。这说明妇女在绝经期后每年失去其胶原水平的2.1％以及在绝经期后在第一个五年中失去其胶原水平的30％[Brincat M.，Kabalan S.，Studd J.W.，Moniz C.F.，de Trafford J.和Montgomery J.(1987)“A study of the decrease of skin collagen content，skinthickness，and bone mass in the postmenopausal woman(经绝后妇女中皮肤胶原含量、皮肤厚度和骨量的减少的研究)”Obstet.Gynecol.70：840-845]。

蛋白酶在其中存在胶原和/或弹性蛋白的降解和破坏的不同皮肤、粘膜和/或头皮病况和病症中起重要作用[Kahari V.M.和Saarialho-Kere U.(1997)“Matrix metalloproteinases in skin(皮肤中的基质金属蛋白酶)”Exp.Dermatol.6：199-213]。在所描述的其中存在归因于结缔组织细胞中的蛋白酶的活性的胶原的降解的不同病变中，我们发现慢性溃疡[Miyoshi H.，Kanekura T.，Aoki T.和Kanzaki T.(2005)“Beneficial effects of tissue inhibitorof metalloproteinases-2(TIMP-2)on chronic dermatitis(组织金属蛋白酶-2(TIMP-2)抑制剂对慢性皮炎的有益效果)”J.Dermatol.32：346-353]、银屑病[Flisiak I.，Mysliwiec H.和Chodynicka B.(2005)“Effect of psoriasistreatment on plasma concentrations of metalloproteinase-1 and tissue inhibitorof metalloproteinase-1(银屑病治疗对金属蛋白酶-1和组织金属蛋白酶-1抑制剂的血浆浓度的影响)”J. Eur.Acad.Dermatol.Venereol.9：418-421；Suomela S.，Kariniemi A.L.，Impola U.，Karvonen S.L.，Snellman E.，Uurasmaa T.，Peltonen J.，Saarialho-Kere U.(2003)“Matrixmetalloproteinase-19 is expressed by keratinocytes in psoriasis(金属蛋白酶-19在银屑病中通过角质形成细胞表达)”Acta Derm.Venereol.83：108-114]、诸如龈炎和牙周炎的口腔病变[Reynolds J.J.和Meikle M.C.(1997)“Thefunnctional balance of metalloproteinases and inhibitors in tissue degradation：relevance to oral pathologies(组织降解中金属蛋白酶和抑制剂的功能平衡：与口腔病变的关联性)”J.R. Coll.Surg.Edinb.42：154-160]、皮肤癌[Ntayi C，Hornebeck W.和Bernard P.(2004)“Ivolvement of matrix metalloproteinases(MMPs)in cutaneous melanoma progression(皮肤黑素瘤进展中基质金属蛋白酶(MMP)的参与)”Pathol.Biol.(Paris)52：154-159；Kerkela E.和Saarialho-Kere U.(2003)“Matrix metalloproteinases in tumor progression：focus on basal andsquamous cell(肿瘤进展中的基质金属蛋白酶：关注基底细胞和鳞状细胞皮肤癌)”Exp.Dermatol.12：109-125]以及肿瘤侵袭和瘤转移[Sato H.，Takino T.和Miyamori H.(2005)“Roles of membrane-type matrixmetalloproteinase-1 in tumor invasion and metastasis(肿瘤侵袭和瘤转移中的膜类型的基质金属蛋白酶-1的作用)”Cancer Sci.96：212-217]。

蛋白酶在其中胞外基质被降解或重建的不同生理情况下还起关键作用，包括在发展过程中的组织形态发生、组织修复和血管发生，所述胞外基质被降解或重建例如胞外基质蛋白水解重建[Kahari V.M.和Saarialho-Kere U.，(1997)“Matrix metalloproteinases in skin(皮肤中的基质金属蛋白酶)”Exp.Dermatol.6：199-213]。以特定方式，MMP在结缔组织重建中具有决定性的作用[Abraham D.，Ponticos M.和Nagase H.(2005)“Connective tissue remodeling：cross-talk between endothelins and matrixmetalloproteinases(结缔组织重建：内皮缩血管肽和基质金属蛋白酶之间的交叉感知)”Curr.Vase.Pharmacol.3：369-379]，例如通过MMP的胶原降解使得皮肤看上去是起皱纹和松弛的。

与MMP过量表达相关联或与结缔组织中MMP活性的增加相关联的另外的皮肤和/或头皮病变或病症是痤疮[Papakonstantinou E.，Aletras A.J.，Glass E.，Tsogas P.，Dionyssopoulos A.，Adjaye J.，Fimmel S.，Gouvousis P.，Herwig R.，Lehrach H.，Zouboulis C.C.和Karakiulakis G. (2005)“Matrixmetalloproteinases of epithelial origin in facial sebum of patients with acne andtheir regulation by isotretinoin(来源于具有痤疮的患者的面部皮脂的上皮的基质金属蛋白酶及其通过异维甲酸的调节)”J.Invest.Dermatol.125：673-684]。已描述受痤疮影响的皮肤具有高水平的MMP-1。

成纤维细胞不是唯一的分泌弹性蛋白酶的细胞类型，由嗜中性粒细胞产生的弹性蛋白酶也有助于出现皮肤病症或甚至病变。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶或HLE(人白细胞弹性蛋白酶)是促炎剂(proinflammatory agent)，已知它能够降解诸如弹性蛋白、III型和IV型胶原和蛋白聚糖的多种胞外基质组分。嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的活性在具有银屑病、特应性皮炎和变应性接触性皮炎的患者的患病皮肤的表面中增加[Wiedow O.，Wiese F.，Streit V.，KaIm C.和Christophers E.(1992)“Lesional elastase activity inpsoriasis，contact dermatitis，and atopic dermatitis，(银屑病、接触性皮炎和特应性皮炎中的病变的弹性蛋白酶活性，)”J.Invest.Dermatol.99：306-309]，病变特征为皮肤白细胞浸润。此外，皮肤白细胞浸润通过UV光而增加[Woodbury R.A.，Kligman L.H，Woodbury M.J.和Kligman A.M.(1994)“Rapid assay of the anti-inflammatory activity of topical corticosteroidsby inhibition of a UVA-induced neutrophil infiltration in hairless mouse skin.I.The assay and its sensitivity(通过抑制无毛小鼠皮肤中的UVA引起的嗜中性粒细胞浸润的局部用皮质甾类的抗炎活性的快速测定。I.测定法及其灵敏度)”Acta Derm.Venereol.74：15-17]。此外，经由弹性蛋白酶的弹性蛋白降解产生弹性蛋白片段，弹性蛋白片段作为有助于与老化相关联的慢性炎症状态的细胞因子[Antonicelli F.，Bellon G.，DebelleL.和Hornebeck W.(2007)“Elastin-elastase and inflamm-aging(弹性蛋白与炎性老化)“Curr.Top.Dev.Biol.79：99-155]。

银屑病是慢性皮肤炎症，其原因不明。它的外观与免疫系统的组成部分介导的炎症反应相关。此病变最特有的特征是伴随淋巴细胞浸润的增生性角化损害的外观。这些损害在边缘处扩展，边缘处存在更大的增殖活性。已显示出弹性蛋白酶引起角质形成细胞增殖[Rogalski C.，Meyer-Hoffert U.，Proksch E.和Wiedow O.(2002)“Human leukocyte elastase induceskeratinocyte proliferation in vitro and in vivo(人白细胞弹性蛋白酶在体外和体内引起角质形成细胞增殖)”J. Invest.Dermatol.118：49-54]。这些数据表明含有抑制弹性蛋白酶酶活性的化合物的真皮制剂足够近似缓解在炎症和白细胞浸润连同增加的弹性蛋白酶水平的情况下出现的受影响皮肤的症状，例如且不限于用于治疗银屑病、特应性皮炎和变应性接触性皮炎。具有包括接触性皮炎和特应性皮炎的皮炎的人还具有高水平的某些MMP[Herouy Y.，Mellios P.，Bandemir E.，Dichmann S.，Nockowski P.，

和Norgauer J.(2001)“Inflammation in stasis dermatitis upregulates MMP-1，MMP-2 and MMP-13 expression(郁积性皮炎中的炎症上调MMP-1、MMP-2和MMP-13的表达)”J.Dermatol.Sci.25：198-205；Devillers A.C.，vanToorenenbergen A.W.，Klein Heerenbrink G.J.，Muldert P.G.和Oranje A.P.(2007)“Elevated levels of plasma matrix metalloproteinase-9 in patients withatopic dermatitis：a pilot study(具有特应性皮炎的患者中的升高水平的血浆基质金属蛋白酶-9：初步研究)”Clin.Exp.Dermatol.32：311-313；Miyoshi H.，Kanekura T.，Aoki T.和Kanzaki T.(2005)“Beneficial effects of tissue inhibitorofmetalloproteinases-2(TIMP-2)on chronic dermatitis(金属蛋白酶-2的组织抑制剂(TIMP-2)对慢性皮炎的有益效果)”J.Dermatol.32：346-353]。“皮炎”的定义为引起包括接触性皮炎、特应性皮炎、敏感性皮肤和湿疹的炎症的那些皮肤病况、病症或病状。

同样地，红斑痤疮是其中也涉及MMP的皮肤和/或头皮病状或病症。红斑痤疮是以血管发生和炎症的增加为特征的。血管发生是指新的血管形成的过程且其包括诸如红斑痤疮的良性状况以及诸如癌症的恶性过程。存在于组织胞外基质中的基质降解酶促进血管发生，因为它们允许新血管穿透基质。MMP代表涉及这种过程的酶的一种[SapadinA.N.，Fleischmajer R.(2006)“Tetracyclines：Nonantibiotic properties and their clinical implications(四环素：非抗生素性质以及它们的临床意义)”J.Am.Acad.Derm.54：258-265]。

另一种炎性皮肤病是大疱性类天疱疮，其引起发疱。已证实嗜中性粒细胞涉及大疱性类天疱疮中的皮肤损害的发病，且它们的作用受弹性蛋白酶的介导[Liu Z.，Shapiro S.D.，Zhou X.，Twining S.S.，Senior R.M.，GiudiceG.J.，Fairley J.A.和Diaz L.A.(2000)“Acritical role for neutrophil elastase inexperimental bullous pemphigoid(嗜中性粒细胞弹性蛋白酶在试验性大疱性类天疱疮中的关键作用)”J.Clin.Invest.105：113-123]，因此局部施用弹性蛋白酶抑制剂是减轻此疾病的皮肤症状的潜在有效治疗。

抑制弹性蛋白酶对皮肤有其他影响，描述于现有技术。例如，美国专利7,211,278描述了弹性蛋白酶抑制剂作为美容制剂中的佐剂以便抑制毛发生长、用于诸如毛发去除的应用的用途。

还已知MMP涉及毛囊周围基质降解，且由此涉及脱发。特别地，细胞因子和表皮生长因子刺激在毛根的较低的上皮室(epithelialcompartment)中MMP-9的产生，这一机理控制秃发中观察到的毛细管滤泡退化[Jrrousse F.，Boisnic S.，Branchet M.C，Beranger J.Y.，Godeau G.，Breton L.，Bernard B.A.和MahéY.F.(2001)“Identification of clustered cells inhuman hair follicle responsible for MMP-9 gelatinolytic activity：consequencesfor the regulation of hair growth(产生MMP-9明胶分解活性的原因的人毛囊中的簇生细胞的鉴别：调节毛发生长的结果)”Int.J.Dermatol.40：385-392]。因此，过量表达的MMP抑制在脱发过程中在延迟以及甚至预防脱发方面可能是有效的[EP 107654967]。

而且，MMP活性与含胶原的组织中的瘢痕形成相关。“瘢痕形成”定义为归因于先前的损伤或由于皮肤上含胶原的组织的愈合过程的异常形态的胶原结构的形成。

愈合过程由三个阶段组成：(1)炎症、(2)组织形成和(3)组织重塑。愈合过程中的一个必要阶段是胞外基质降解：为了细胞在受伤区域中增殖和再生细胞，使胞外基质降解是必要的。这种降解通过MMP进行。愈合过程阶段是通过不同MMP之间的平衡来调节的，且已描述了过量的MMP活性引起慢性溃疡。例如，过量表达MMP-8可能与腿部慢性溃疡的发病机理相关联。同样地，糖尿病性溃疡是以延长的炎症、减少的胶原合成和高的MMP水平为特征的。

瘢痕具有不同的起因(事故、外科手术、皮肤疾病、烧伤、痤疮、感染和一般事故)，但并非所有的瘢痕都是相同的。不同种类的瘢痕可以分成以下的组：

-平的和浅色瘢痕：作为身体的天然愈合过程的结果形成的。

-凹陷的瘢痕：由连接到更深结构如肌肉的皮肤或由于内部组织中的脂肪的损失所形成的。这些瘢痕凹进到皮肤中并通常是损伤的结果。

-肥厚性瘢痕：当在愈合过程中身体产生过量的胶原时出现。这些瘢痕在皮肤表面上升高且含有不规则地组织的胶原。

-瘢痕疙瘩：作为在愈合过程中胶原产生失调的结果形成的。这些瘢痕不仅在皮肤表面上升高，而且它们还超出最初创伤的边界延伸并可以继续无限地生长。

-痤疮瘢痕：在受痤疮影响的皮肤中形成的。瘢痕可以凹进或变成瘢痕疙瘩。得过水痘的人可能具有类似的瘢痕。

-拉伸瘢痕：当在愈合过程中在愈合创伤周围的皮肤处于张力下时出现。起初，瘢痕可以显得正常，但在数周或数月的一段时期内可能变宽和薄。这可以在创伤接近关节并在运动过程中被拉伸时出现或它可能归因于由于通常的健康不佳或营养不良的差的愈合。

-妊娠纹：在皮肤被快速拉伸时，例如在怀孕或青春期生长突增过程中出现。

因此，从病理观点如在纤维变性过程中愈合，以及从美容观点如在减轻由痤疮或妊娠纹引起的瘢痕外观的情况下，减少皮肤瘢痕都是期望的。抑制与瘢痕形成相关的弹性蛋白酶的潜在的益处已被描述。因此，存在在由寻常痤疮引起的瘢痕周围的区域中的弹性蛋白的降解[Dick G.F.，Ashe B.M.，Rodgers E.G.，Diercks R.C.和Goltz R.W.(1976)“Study of elastolyticactivity of Propionibacterium acnes and Staphylococcus epidermis in acnevulgaris and in normal skin(寻常痤疮和正常皮肤中的丙酸杆菌属痤疮和葡萄球菌表皮的弹性组织离解的研究)”Acta Derm.Venereol.56：279-282]。因此，弹性蛋白酶抑制剂作为局部施用以预防受痤疮影响的皮肤中瘢痕的出现的制剂中的佐剂将是有效的。此外，美国专利5,922,319描述了应用弹性蛋白酶抑制剂以预防在眼外伤的情况下角膜上的瘢痕形成。

还描述了在脂肪细胞增殖和分化过程中，MMP被过量表达[Traurig M.T.，Permana P.A.，Nair S.，Kobes S.，Bogardus C.和Baier L.J.(2006)“Differential expression of matrix metalloproteinase 3(MMP3) inpreadipocytes/stromal vascular cells from nonobese nondiabetic versus obesenondiabetic Pima Indians(来自非肥胖的非糖尿病的Pima印第安人对肥胖的非糖尿病Pima印第安人的前脂肪细胞/基质血管细胞中的基质金属蛋白酶3(MMP3)的差异表达)”Diabetes 55：3160-3165]。因此，受蜂窝组织影响的皮肤的胶原网络被破坏，其是橙皮皮肤外观的原因之一。因此，用能够刺激胶原合成的化合物补充皮肤将有助于减少这种胶原破坏并成为有效的抗蜂窝组织治疗。抑制弹性蛋白酶还有助于缓和胶原降解的效果，例如预防作为老化的结果的斑点的出现以及改善皮肤不规则性例如以蜂窝组织为特征的橙皮皮肤。

MMP活性还是造成环绕淋巴管和血管的胞外基质结构破坏的原因。血管周围的基质退化允许被动血管舒张，被动血管舒张被毛细管视见度 (capillary visibility)或毛细血管扩张、或酒糟鼻(couperosis)所取代。此外，此微细管被动扩张可能导致局部血管破裂，局部血管破裂可以被眶周区域中的眼袋或黑眼圈所取代。此外，MMP对脉壁力学性质有影响，其可以使脉变脆并因此导致静脉曲张的发展。

除了MMP与组织基质降解的关系之外，已表明MMP还涉及与结缔组织或基底膜基质的异常代谢同时发生的不同的病变，所述结缔组织或基底膜基质的异常代谢诸如关节炎(类风湿关节炎、骨关节炎等)、骨病(骨质疏松等)、异位血管发生、多发性硬化、瘤转移和组织溃疡(角膜、胃、表皮等)[EP 0927161B1]。因此，MMP抑制剂可能在治疗和预防由组织基质的异常代谢引起的那些病状中有效。

由此，可以理解皮肤、粘膜和/或头皮中的胶原和弹性蛋白纤维的存在的重要性以及保持或甚至增强它们的存在的重要性。因此，拥有效果是针对保持皮肤中胶原和/或弹性蛋白的水平和完整性以及保持皮肤的光滑和紧绷的外观，减轻、延迟和/或预防老化和/或光老化的体征的可获得的产品是重要的。保留皮肤中升高的弹性蛋白和/或胶原含量或增加皮肤中弹性蛋白和/或胶原含量可以以多种不同方式来获得。一方面，可以使用抑制基质蛋白酶的物质。然而，另一方面，还可能使用增加胶原和/或弹性蛋白合成以便通过重新合成来对抗此蛋白酶引起的胶原和/或弹性蛋白降解的负面效果的物质。伴随年龄增加的重新蛋白合成的减少在此可能通过使用增加胶原和/或弹性蛋白合成的活性成分至少部分地补偿。

在本发明上下文中，术语“老化”和“老化皮肤”用于描述皮肤外观中可见的改变以及通过触摸可感觉到的那些的出现，诸如例如以及从非限制的意义来说：皱纹，细线，粗糙，表情线，妊娠纹，不连接性，沟，松弛，诸如面颊下垂、眼袋、双下巴的皮肤下垂，孔径增加，弹性丧失，回弹性丧失，稳固性丧失，弹性组织变性，反常分化，角化过度，角化病，诸如斑点，红化或眼袋的皮肤颜色改变，诸如老人斑、黄褐斑或雀斑的色素沉着过度区域的出现，光滑度的丧失，橙皮皮肤，胶原结构的丧失以及角质层的其它组织学变化、真皮、表皮、血管系统的其它组织学变化(例如蜘蛛脉(spider vein)或毛细血管扩张的出现)或接近皮肤的那些组织的其它组织学变化。皮肤老化是具有两个主要组分的过程：按时间顺序的，其是由于时间的流逝，以及光诱导的，其是由于暴露于紫外(UV)辐射的水平且其被称为光老化。诸如暴露于烟草烟雾、暴露于污染物和如冷和/或风的气候条件的一些环境因素的总和也是造成皮肤老化的原因。

在现有技术中存在具有弹性蛋白酶抑制活性的各种蔬菜提取物[例如，JP 11-246386、JP 2000-072649、JP 11-279041、U.S.6,395,261、U.S.6,238,674]、以及具有此活性的合成化合物[U.S.4,643,991、U.S.5,008,245、U.S.5,162,307、U.S.5,189,178]的描述。特别地，美国专利4,665,053描述了富含丙氨酸和脯氨酸的合成脂肽、特别是含有L-Ala-L-Ala二肽的脂肽作为弹性蛋白酶抑制剂。

在增加胶原合成方面经常提及并因此是现有技术的单个物质例如是以下的活性成分：例如，抗坏血酸及其衍生物，特别例如棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钠和抗坏血酸α-和β-葡糖苷；视黄醇及视黄醇衍生物，例如视黄酸、视黄醛、视黄醇、醋酸视黄酯或棕榈酸视黄酯；或蔬菜提取物，诸如例如芦荟属(Aloe species)和积雪草属(Centellaspecies)的提取物。此外，频繁用于刺激胶原合成的活性成分还包括肽物质及其衍生物，诸如例如肉碱、肌肽、肌酸、matrikine肽(例如赖氨酰-苏氨酰-苏氨酰-赖氨酰丝氨酸)和另外的肽结构，例如棕榈酰化五肽(例如来自Sederma/Croda的

)或具有商品名Vincipeptide(来自Vincience，法国)的低聚肽。此外，例如亚洲积雪草酸、羟基积雪草酸(madecassic acid)、羟基积雪草苷(madecassoside)、积雪草皂苷、积雪草(Centella asiatica)提取物、烟酰胺、变胞藻黄素、诸如来自酵母和燕麦的葡聚糖、诸如染料木黄酮和大豆黄素的大豆提取物和大豆异黄酮、芸香苷、白杨素、桑色素、槟榔子生物碱(betel nut alkaloid)、毛喉素、桦木酸、车前属(Plantago species)提取物、TGF-β、银杏(Ginkgo biloba)提取物、谷氨酰胺和乙醇酸的化合物被用作胶原合成刺激剂。

本发明描述了在皮肤、粘膜和/或头皮中有效抑制弹性蛋白酶和/或刺激胶原合成的含未编码的氨基酸的合成肽。现有技术中不存在在皮肤、粘膜和/或头皮中呈现弹性蛋白酶抑制活性和/或刺激胶原合成的在其序列中带有未编码的氨基酸的肽。使用未编码的氨基酸使其很难被蛋白酶识别，增加含未编码的氨基酸的肽的半衰期。肽的半衰期的此增加延长了它们抑制弹性蛋白酶和/或刺激胶原合成的效力。

因此，尽管大量现有化合物和/或提取物在皮肤、粘膜和/或头皮中具有抗降解胶原或弹性蛋白的酶的活性或具有刺激(estimulating)胶原或弹性蛋白的内源合成的潜力，仍需要鉴定比现有技术中已知的那些更有效和更具选择性的新的弹性蛋白酶抑制剂和/或胶原合成刺激剂。

发明详述

本发明提供了上文所提及的问题的解决方法。令人吃惊地，本发明的申请人发现某些带有未编码的氨基酸的合成肽具有在皮肤、粘膜和/或头皮中抑制弹性蛋白酶和/或刺激胶原合成的显著效力且因此对于治疗、预防和/或护理由弹性蛋白酶活性导致的和/或从刺激胶原合成受益的皮肤、粘膜和/或头皮的任何病况、病症和/或疾病是有用的。

定义

为便于理解本发明，包括了如在本发明上下文使用的一些术语和表达的含义。

在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB的生物化学命名委员会在Eur.J.Biochem.(1984)138：9-37和J.Biol.Chem.(1989)264：633-673中指定的规则。

由此，例如Gly表示NH₂-CH₂-COOH，Gly-表示NH₂-CH₂-CO-，-Gly表示-NH-CH₂-COOH且-Gly-表示-NH-CH₂-CO-。因此，表示肽键的连字符当置于该符号右边时从氨基酸的1-羧基除去OH(此处以常规的非电离形式表示)以及当置于该符号左边时从氨基酸的2-氨基除去H；两种变更可以应用于同一符号(见表1)。

缩写“Ac-”在此说明书中用于指定乙酰基(CH₃-CO-)且缩写“Palm-”用于指定棕榈酰基(CH₃-(CH₂)₁₄-CO-)。

术语“非环状脂族基”在本发明中用于涵盖，例如且不限于，直链或支链烷基、烯基和炔基。

术语“烷基”指直链或支链饱和基团，其具有在1和24之间、优选在1和16之间、更优选在1和14之间、更优选在1和12之间、还更优选1、2、3、4、5或6个碳原子且通过单键连接到分子的剩余部分，烷基包括，例如且不限于，甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基及类似基团。

术语“烯基”是指直链或支链的基团，其具有在2和24之间、优选在2和16之间、更优选在2和14之间、更优选在2和12之间、还更优选2、3、4、5或6个碳原子，带有共轭或非共轭的一个或多个碳-碳双键、优选1、2或3个碳-碳双键，其通过单键连接到分子的剩余部分，烯基包括，例如且不限于，乙烯基、油烯基、亚油烯基(linoleyl group)及类似基团。

术语“炔基”是指直链或支链的基团，其具有在2和24之间、优选在2和16之间、更优选在2和14之间、更优选在2和12之间、还更优选2、3、4、5或6个碳原子，带有共轭或非共轭的一个或多个碳-碳三键、优选1、2或3个碳-碳三键，其通过单键连接到分子的剩余部分，炔基包括，例如且不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、诸如1-戊炔基的戊炔基基团及类似基团。

术语“脂环基”在本发明中用于涵盖，例如且不限于，环烷基、环烯基和环炔基。

术语“环烷基”是指饱和的单环或多环脂族基，其具有在3和24之间、优选在3和16之间、更优选在3和14之间、更优选在3和12之间、甚至更优选3、4、5或6个碳原子且通过单键连接到分子的剩余部分，环烷基包括，例如且不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环己基、二甲基环己基、八氢茚(octahydroindene)、十氢化萘、十二氢非那烯(dodecahydrophenalene)及类似基团。

术语“环烯基”是指非芳族的、单环或多环脂族基，其具有在5和24之间、优选在5和16之间、更优选在5和14之间、更优选在5和12之间、还更优选5或6个碳原子，带有共轭或非共轭的一个或多个碳-碳双键、优选1、2或3多个碳-碳双键，其通过单键连接到分子的剩余部分，环烯基包括，例如且不限于，环戊-1-烯-1-基基团及类似基团。

术语“环炔基”是指非芳族的、单环或多环脂族基，其具有在5和24之间、优选在5和16之间、更优选在5和14之间、更优选在5和12之间、还更优选5或6个碳原子，带有共轭或非共轭的一个或多个碳-碳双键、优选1、2或3个碳-碳三键，其通过单键连接到分子的剩余部分，环炔基包括，例如且不限于，环己-1-炔-1-基基团及类似基团。

术语“芳基”是指芳族基团，其具有在6和30之间、优选在6和18之间、更优选在6和10之间、更优选6或10个碳原子，包括1、2、3或4个芳环，所述芳环通过碳-碳或稠合连接，芳基包括，例如且不限于，苯基、萘基、二苯基、茚基、菲基或邻氨基苯甲基(anthranilic)等；或连接到芳烷基。

术语“芳烷基”指被具有在7和24个之间的碳原子的芳族基团取代的烷基且包括，例如且不限于，-(CH₂)_1-6-苯基、-(CH₂)_1-6-(1-萘基)、-(CH₂)_1-6-(2-萘基)、-(CH₂)_1-6-CH(苯基)₂及类似基团。

术语“杂环基”是指具有3-10个成员的烃环，其中环的一个或多个原子、优选环的1、2或3个原子是不同于碳的元素，例如氮、氧或硫，且可以是饱和的或不饱和的。为了本发明的目的，杂环可以是单环、双环或三环体系，其可以包括稠环体系；氮、碳或硫原子可以任选地在杂环基中氧化；氮原子可以任选地被季铵化；以及杂环基可以是部分地或完全地饱和的或是芳族的。更优选地，术语杂环基是指具有5或6个成员的环。

术语“杂芳基烷基”是指被取代的或未取代的芳族杂环基取代的烷基，所述烷基具有在1和6个之间的碳原子并且所述芳族杂环基具有在2和24个之间的碳原子和1至3个不同于碳的原子，杂芳基烷基包括，例如且不限于，-(CH₂)_1-6-咪唑基、-(CH₂)_1-6-三唑基、-(CH₂)_1-6-噻吩基、-(CH₂)_1-6-呋喃基、-(CH₂)_1-6-吡咯烷基及类似基团。

如在此技术领域所使用的，在上面定义的基团上可以有一定程度的取代。因此，本发明的任何基团可以被取代。本文提到的本发明的基团中的取代基团表明指定的基可以被一个或多个取代基在一个或多个可利用的位置、优选在1、2或3个位置中、更优选在1或2个位置中、还更优选在1个位置中取代。这些取代基包括，例如且不限于，C₁-C₄烷基；羟基；C₁-C₄烷氧基；氨基；C₁-C₄氨烷基；C₁-C₄羰氧基；C₁-C₄氧代羰基；诸如氟、氯、溴和碘的卤素；氰基；硝基；叠氮基；C₁-C₄烷基磺酰基；硫醇；C₁-C₄烷硫基；芳氧基诸如苯氧基；-NR_b(C＝NR_b)NR_bR_c，其中R_b和R_c独立地选自由H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₆-C₁₈芳基、C₇-C₁₇芳烷基、3-10元杂环基或氨基的保护基组成的组。

本发明化合物

本发明化合物定义为通式(I)

R₁-W_p-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_m-R₂

(I)

其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐，其特征在于氨基酸AA₁、AA₂或AA₄中的至少一个是未编码的且：

AA₁选自由-Arg-、-Phg-和-Nle-组成的组或是键；

AA₂选自由-Ala-、-Phg-、-Cit-和-Nle-组成的组；

AA₃选自由-Trp-、-Val-和-Tyr-组成的组；

AA₄选自由-Phg-和-Gly-组成的组；

W、X和Y独立地选自由编码的或未编码的氨基酸组成的组；

p、n和m在0和1之间的范围内；

R₁选自由H、取代的或未取代的非环状脂族基、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基和R₅-CO-组成的组；

R₂选自由-NR₃R₄、-OR₃和-SR₃组成的组；

其中R₃和R₄独立地选自由H、取代的或未取代的非环状脂族基、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的芳烷基组成的组；

其中R₅选自由H、取代的或未取代的非环状脂族基、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂芳基烷基组成的组；

且条件是当AA₁是键时，AA₂是-Phg-且AA₃是-Trp-。

R₁和R₂基团分别连接到肽序列的氨基末端(N-末端)和羧基末端(C-末端)。

根据本发明的一个优选的实施方案，R₁选自由H和R₅-CO-组成的组，其中R₅选自由取代的或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代的或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代的或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代的或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环炔基、取代的或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代的或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、具有3-10个环成员的取代的或未取代的杂环基、和具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子以及1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基组成的组。更优选地，R₁选自H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基(cyclohexancarboxyl)、辛酰基、癸酰基、月桂酰、肉豆蔻酰、棕榈酰、硬脂酰、油酰基和亚油酰基(linoleoyl)。甚至更优选地，R₁是H、乙酰基、月桂酰、棕榈酰或肉豆蔻酰(miristoyl)。在一个甚至更优选的实施方案中，基R₁是乙酰基。

根据另一个优选的实施方案，R₂是-NR₃R₄、-OR₃或-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自由H、取代的或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代的或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代的或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代的或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环炔基、取代的或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代的或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、具有3-10个环成员的取代的或未取代的杂环基、和具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子以及1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基组成的组。任选地，R₃和R₄可以通过饱和或不饱和的碳-碳键连接与氮原子形成环。更优选地，R₂是-NR₃R₄或-OR₃、其中R₃和R₄独立地选自由H、取代的或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代的或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代的或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代的或未取代的C₃-C₁₀环烷基、取代的或未取代的C₆-C₁₅芳基和具有3-10个环成员的取代的或未取代的杂环基、和具有3至10个成员且具有1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基组成的组。更优选地，R₃和R₄选自由H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基组成的组。甚至更优选地，R₃是H且R₄选自由H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基组成的组。根据一个更优选的实施方案，R₂选自-OH和-NH₂。

根据本发明的另一个实施方案，AA₂是-Phg-且AA₄是-Phg-。

根据本发明的另一个实施方案，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Arg-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Tyr-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基且R₂是-OH。甚至更优选地，p、n和m是0。

根据本发明的另一个实施方案，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Nle-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Tyr-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基且R₂是-OH。甚至更优选地，p、n和m是0。

根据本发明的另一个实施方案，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Arg-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Trp-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基且R₂是-OH。甚至更优选地，p、n和m是0。

根据本发明的另一个实施方案，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Nle-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Trp-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基且R₂是-OH。甚至更优选地，p、n和m是0。

根据本发明的另一个实施方案，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Arg-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Val-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基且R₂是-OH。甚至更优选地，p、n和m是0。

根据本发明的另一个实施方案，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Arg-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Val-，AA₄是-Gly-且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基且R₂是-OH。甚至更优选地，p、n和m是0。

根据本发明的另一个实施方案，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Trp-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基且R₂是-OH。甚至更优选地，p、n和m是0。

根据本发明的另一个实施方案，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是键，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Trp-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基且R₂是-OH。甚至更优选地，p、n和m是0。

根据本发明的另一个实施方案，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰和棕榈酰组成的组，优选地R₁选自由H、乙酰基和棕榈酰组成的组且优选地R₂选自由-OH和-NH₂组成的组。

优选地，式(I)化合物选自由以下组成的组：

Ac-Arg-Phg-Val-Gly-OH；

Ac-Arg-Phg-Val-Gly-NH₂，

Ac-Arg-Phg-Val-Phg-OH，

Ac-Arg-Phg-Val-Phg-NH₂，

Ac-Arg-Phg-Trp-Phg-OH，

Ac-Arg-Phg-Trp-Phg-NH₂，

Ac-Nle-Phg-Trp-Phg-OH，

Ac-Nle-Phg-Trp-Phg-NH₂，

Ac-Phg-Phg-Trp-Phg-OH，

Ac-Phg-Phg-Trp-Phg-NH₂，

Ac-Phg-Phg-Val-Phg-OH，

Ac-Phg-Phg-Val-Phg-NH₂，

Ac-Phg-Phg-Val-Gly-OH，

Ac-Phg-Phg-Val-Gly-NH₂，

Ac-Nle-Phg-Val-Phg-OH，

Ac-Nle-Phg-Val-Phg-NH₂，

Ac-Phg-Phg-Tyr-Phg-OH，

Ac-Phg-Phg-Tyr-Phg-NH₂，

Ac-Nle-Phg-Tyr-Phg-OH，

Ac-Nle-Phg-Tyr-Phg-NH₂，

Ac-Arg-Phg-Tyr-Phg-OH，

Ac-Arg-Phg-Tyr-Phg-NH₂，

Ac-Nle-Ala-Trp-Phg-OH，

Ac-Nle-Ala-Trp-Phg-NH₂，

Ac-Nle-Ala-Tyr-Phg-OH，

Ac-Nle-Ala-Tyr-Phg-NH₂，

Ac-Nle-Phg-Tyr-Gly-OH，

Ac-Nle-Phg-Tyr-Gly-NH₂，

Palm-Phg-Cit-Trp-Phg-OH，

Palm-Phg-Nle-Trp-Phg-NH₂，

H-Arg-Cit-Val-Phg-OH，

H-Arg-Nle-Val-Phg-OH，

Ac-Arg-Nle-Val-Gly-OH，

Ac-Arg-Nle-Val-Gly-NH₂，

Ac-Phg-Trp-Phg-OH，

Ac-Phg-Trp-Phg-NH₂，

Palm-Arg-Phg-Val-Phg-NH₂，

Palm-Arg-Phg-Trp-Phg-NH₂，

Ac-Arg-Phg-Trp-Phg-NH-(CH₂)₁₅-CH₃，

H-Arg-Phg-Val-Gly-NH₂

Ac-Phg-Phg-Trp-Phg-OH，

Ac-Phg-Phg-Trp-Gly-OH，

Ac-Nle-Phg-Val-Gly-OH，

Ac-Nle-Phg-Trp-Gly-OH，

Ac-Gly-Phg-Phg-Trp-Phg-Gly-OH，

Ac-Ala-Gly-Nle-Phg-Trp-Phg-OH，

Ac-Gly-Gly-Arg-Phg-Trp-Phg-Gly-OH，

Ac-Arg-Phg-Tyr-Phg-lle-OH，

Ac-leu-Nle-Phg-Tyr-Phg-Gly-NH₂，

Ac-Ser-Phe-Arg-Phg-Val-Phg-Phg-OH，和

Ac-Phg-Phg-Arg-Phg-Val-Gly-Phg-OH；

其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐。

本发明的肽可以以立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在，例如，形成肽的氨基酸可以具有L-、D-构型，或彼此独立地是外消旋的。因此，根据不对称碳的数量和存在哪种异构体或同分异构混合物，可能获得同分异构混合物以及外消旋混合物或非对映混合物、或纯的非对映体或对映体。本发明的肽的优选结构是纯异构体，即对映体或非对映体。

例如，当指出AA₁可以是-Phg-时，应理解AA₁选自-L-Phg-、-D-Phg-或两者的混合物，外消旋的或非消旋的。同样地，当说明AA₂可以是-Arg-时，应理解AA₂可以是-L-Arg-、-D-Arg-或两者的混合物，外消旋的或非消旋的。本文描述的制备方法允许本领域技术人员通过选择具有合适构型的氨基酸获得本发明的肽的每种立体异构体。

在本发明上下文中，术语“未编码的氨基酸”是指天然的或非天然的、不是由遗传密码编码的那些氨基酸，例如且不限于瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、锁链素、正缬氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、6-氨基己酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氯苯丙氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丁酸、环丝氨酸、肉碱、胱氨酸、青霉胺、焦谷氨酸、噻吩丙氨酸、羟脯氨酸、别异亮氨酸、别苏氨酸、六氢异烟酸、异丝氨酸、苯甘氨酸、抑制素、β-丙氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基酸、β-氨基酸或γ-氨基酸等及其衍生物。非天然氨基酸的列表可以在D.C.Roberts和F.Vellaccio的文章“Unusual amino acids in peptide synthesis(肽合成中的非天然氨基酸)”，The Peptides，Vol 5(1983)，第Vl章，Gross E.和Meienhofer J.，Academic Press，New York，USA中找到或在诸如NeoMPS、Bachem、Novabiochem、Sigma-Aldrich、Peptides International、Advanced ChemTech、Chem-Impex、Maybridge Chemical TechnologyChirotech、Peninsula Laboratories或RSP Amino Acid Analogues等的专业公司的产品目录中找到。

在本发明上下文中，当p、n和m不是0时，应很清楚地理解w、X和Y的性质不妨碍本发明的肽的活性，反而有助于抑制弹性蛋白酶和/或刺激胶原合成或对于抑制弹性蛋白酶和/或刺激胶原合成没有影响。

本发明的范围还包括本发明提供的肽的美容上或药学上可接受的盐。术语“美容上或药学上可接受的盐”意指允许其用于动物并更特别地用于人的盐，且包括用于形成碱加成盐的无机盐或有机盐，无机盐例如且不限于锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等，有机盐例如且不限于乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等，或形成酸加成盐的有机盐或无机盐，有机的盐例如且不限于乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、油酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoate)或葡糖酸盐等，无机盐例如且不限于氯化物、硫酸盐、硼酸盐或碳酸盐等。盐的性质不是关键的，条件是其是美容上或药学上可接受的。本发明的肽的美容上或药学上可接受的盐可以通过现有技术中熟知的常规方法获得[S.M.Berge，L.D.Bighley和Monkhouse D.C.(1977)“Pharmaceutical Salts(药用盐)”J.Pharm.Sci 66：1-19]。

本发明的另一方面涉及如本发明中所描述的、用于治疗和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐。

在一个具体的方面，本发明涉及如本发明中所描述的、用于治疗、预防和/或护理由弹性蛋白酶活性引起的皮肤、粘膜和/或头皮的那些病况、病症和/或疾病的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐。

在另一具体的方面，本发明涉及如本发明中所描述的、用于治疗、预防和/或护理从刺激胶原合成受益的皮肤、粘膜和/或头皮的那些病况、病症和/或疾病的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐。

在另一具体的方面，本发明涉及如本发明中所描述的、用于抑制弹性蛋白酶、优选用于抑制皮肤、粘膜和/或头皮中的弹性蛋白酶的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐。

在另一具体的方面，本发明涉及如本发明中所描述的、用于刺激胶原合成、优选用于刺激皮肤、粘膜和/或头皮中的胶原合成的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐。

在另一具体的方面，本发明涉及如本发明中所描述的、增加皮肤、粘膜和/或头皮的弹性的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐。

在另一具体的方面，本发明涉及如本发明中所描述的、减少或消除面部皱纹的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其肽美容上或药学上可接受的盐。

在另一具体的方面，本发明涉及如本发明中所描述的、用于减轻、延迟和/或预防老化和/或光老化的体征的皮肤和/或头皮的治疗和/或护理的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐。

在另一具体的方面，本发明涉及如本发明中所描述的、用于受皱纹、表情皱纹、妊娠纹、皮肤老化、皮肤光老化、创伤愈合障碍、溃疡、糖尿病性溃疡、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、痤疮、蜂窝组织、橙皮皮肤、弹性组织变性、光化弹性组织变性、角化病、炎症、皮炎、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、敏感性皮肤、湿疹、大疱性类天疱疮、龈炎、牙周炎、皮肤癌、肿瘤侵袭、瘤转移、毛细血管扩张、酒糟鼻、静脉曲张、黑眼圈、眼袋、秃发和脱发、红斑痤疮和/或银屑病影响的皮肤、粘膜和/或头皮治疗和/或护理的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐。

在另一具体的方面，本发明涉及如本发明中所描述的、用于头发治疗或头发保健的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐。

在另一具体的方面，本发明涉及如本发明中所描述的、用于面部和/或身体的皮肤的治疗和/或护理或者面部保健和/或身体保健的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐。

在另一具体的方面，本发明的治疗、预防和/或护理通过局部或经皮施用来进行；优选地，局部或经皮施用通过离子电渗疗法、超声促渗(sonophoresis)、电穿孔、机械压迫、渗透压梯度(osmotic gradientpressure)、包扎疗法(occlusive cure)、显微注射、借助于压力的无针注射、借助于微电贴剂(microelectric patch)或其任何的组合来进行。

在另一具体的方面，治疗、预防和/或护理通过口服施用来进行。

制备程序

本发明的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物、和/或其美容上或药学上可接受的盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行，所述常规方法诸如例如固相肽合成的方法[Stewart J.M.和Young J.D.(1984)“Solid Phase Peptide Synthesis，2nd edition(固相肽合成，第二版)”PierceChemical Company，Rockford，Illinois；Bodanzsky M.和Bodanzsky A.(1984)“The practice of Peptide Synthesis(肽合成的实践)”Springer Verlag，NewYork，Lloyd Williams P.，Albericio F.和Giralt E.(1997)“Chemical Approachesto the Synthesis of Peptides and Proteins(肽和蛋白质合成的化学方法)”CRC，Boca Raton，FL，USA]、在溶液中合成的方法、固相合成方法和溶液合成方法的组合、或酶促合成方法[Kullmann W.(1980)“Proteases ad catalysts forenzymic syntheses of opioid peptides(蛋白酶作为催化剂用于阿片样肽的酶促合成)”J.Biol.Chem.255：8234-8238]。肽还可以通过基因工程或非基因工程的细菌菌株发酵来获得以便产生期望的序列，或通过动物或植物来源的蛋白质、优选植物来源的蛋白质的控制水解来获得，以释放含有至少期望的序列的肽片段。

例如，一种获得本发明的式(I)的肽的方法包括以下步骤：

-将具有受保护的N-末端和游离的C-末端的氨基酸偶联到具有游离的N-末端和受保护的或与固相支持体结合的C-末端的氨基酸上；

-除去N-末端的保护基；

-重复连续偶联和除去N-末端保护基以获得希望的肽序列；

-除去C-末端的保护基或从固体支持体裂解。

优选地，C-末端与固体支持体结合且在固相上进行该方法并因此包括将具有受保护的N-末端和游离的C-末端的氨基酸偶联到具有游离的N-末端和与聚合物支持体结合的C-末端的氨基酸上，除去N-末端的保护基；和重复此顺序所需次数以获得四肽，以及最后从最初的聚合物支持体裂解所合成的肽。

在整个合成中氨基酸侧链的官能团用临时或永久的保护基保持充分的保护并可以与从聚合物支持体裂解肽的过程同时或正交地(orthogonally)脱保护。

可选地，固相合成可以通过将二肽或三肽偶联到聚合物支持体上或偶联到先前与聚合物支持体结合的二肽或氨基酸上的汇集策略(convergentstrategy)来进行。汇集合成策略是本领域技术人员广为人知的并描述于Lloyd-Williams P.，Albericio F.and Giralt E.“Convergent solid phase peptidesynthesis(固相肽汇集合成)”(1993)Tetrahedron 49：11065-11133中。

该方法可以包括如下另外的步骤：使用本领域已知的标准条件和方法对N-末端和C-末端脱保护和/或以非确定的次序从聚合物支持体裂解肽，随后可以修饰所述末端的官能团。可以对与聚合物支持体结合的式(I)的肽进行N-末端和C-末端的任选的修饰，或在肽已从聚合物支持体裂解后进行N-末端和C-末端的任选的修饰。

可选地，R₁可以通过本发明的肽的N-末端与化合物R₁-Z的反应来引入，其中R₁具有上述含义，且Z是离去基团，例如且不限于甲苯磺酰基、甲磺酰基和卤素基团等；R₁是通过在碱的存在下在合适的溶剂中的亲核取代反应引入的，其中具有不涉及N-C键形成的官能团的片段用临时或永久的保护基适当地保护。

任选地和/或另外地，R₂基可以通过化合物HR₂(其中R₂是-OR₃、-NR₃R₄或-SR₃)与对应于式(I)的肽(其中R₂是-OH)的互补片段在合适的溶剂和碱(诸如例如N，N-二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺)或添加剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt))和脱水剂(诸如例如碳二亚胺、脲阳离子盐、鏻盐或脒盐(amidinium salt)等)的存在下反应被引入、或通过用例如亚硫酰氯先形成酰卤被引入，并由此获得根据本发明具有通式(I)的肽，其中具有不涉及N-C键形成的官能团的片段用临时或永久的保护基适当地保护，或者可选择地其它R₂基可以通过与从聚合物支持体裂解肽的过程同时进行的偶联来引入。

本领域技术人员将易于理解根据本领域已知的程序，C-末端和N-末端的脱保护/裂解的步骤和随后的衍生可以以无差别的顺序(indifferent order)选行[Smith，M.B.和March，J.(1999)“March′s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure(March氏高等有机化学反应，机理和结构)”，第5版，John Wiley & Sons，2001]。

术语“保护基”是指封闭有机官能团的基团，且其可以在受控制的条件下被除去。保护基、其相关的反应性和使它们保持惰性的条件是本领域技术人员已知的。

氨基酸的保护基的代表性实例是酰胺，例如乙酸酰胺、苯甲酸酰胺、新戊酸酰胺；氨基甲酸酯，例如苄氧羰基(Cbz或Z)、2-氯苄基(CIZ)、对硝基苄氧羰基(pNZ)、叔丁氧羰基(Boc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基(Teoc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)或烯丙氧羰基(Alloc)、三苯甲基(Trt)、甲氧基三苯甲基(Mtt)、2，4-二硝基苯基(Dnp)、N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)乙基(Dde)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-环己亚基)-3-甲基丁基(ivDde)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)等，优选Boc或Fmoc。

羧基的保护基的代表性实例是酯，例如叔丁酯(tBu)、烯丙酯(All)、三苯甲酯(三苯甲基酯，Trt)、环己酯(cHex)、苄基酯(Bzl)、邻硝基苄基酯、对硝基苄基酯、对甲氧基苄基酯、三甲基甲硅烷基乙基酯、2-苯基异丙基酯、芴基甲基酯(Fm)、4-(N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己亚基)-3-甲基丁基]氨基)苄基酯(Dmab)等；本发明的优选的保护基是All、tBu、cHex、Bzl和Trt的酯

三官能氨基酸可以在合成过程中用与N-末端和C-末端的保护基正交的临时或永久的保护基来保护。

精氨酸侧链的胍基可以用烯丙氧羰基(Alloc)、对甲苯磺酰(甲苯磺酰基，Tos)、2，2，5，7，8-五甲基-苯并二氢吡喃-6-磺酰基(Pmc)、2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、硝基或4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)基团等来保护。色氨酸侧链的吲哚基团可以用甲酰(For)、叔丁氧羰基(Boc)、均三甲苯-2-磺酰基(Mts)基团来保护或无保护地使用。酪氨酸侧链的羟基基团可以用2-溴苄氧羰基(2-BrZ)、叔丁基(tBu)、烯丙基(All)、苄基(Bzl)或2，6-二氯苄基(2，6-二ClZ)基团等来保护。

在一个优选的实施方案中，所使用的保护基策略是其中氨基被Boc保护，羧基被Bzl、cHex或All保护，精氨酸侧链用Tos来保护，色氨酸侧链用For或Mts来保护以及酪氨酸侧链用2-BrZ或Bzl来保护的策略。

在另一个优选的实施方案中，所使用的保护基策略是其中氨基被Fmoc保护，羧基被tBu、All或Trt保护，精氨酸侧链用Pbf或Pmc来保护，色氨酸侧链用Boc来保护或无保护地使用，以及酪氨酸侧链用tBu来保护的策略。

这些保护基及其它另外的保护基、它们的介绍和它们的去除的实例可以在文献[Greene T.W.和P,G.M.Wuts，(1999)“Protective groups in OrganicSynthesis (有机合成中的保护基)”John Wiley & Sons，New York，Atherton B.和Sheppard R.C.(1989)“Solid Phase Peptide Synthesis：A practical approach(固相肽合成：实用方法)”IRL Oxford University Press]中找到。术语“保护基”还包括固相合成中使用的聚合物支持体。

当合成完全或部分地在固相上进行时，在本发明方法中使用的可能的固体支持体包括聚苯乙烯支持体、接枝在聚苯乙烯上的聚乙二醇及类似物，诸如例如且不限于对甲基二苯甲基胺树脂(MBHA)[Matsueda G.R.和Stewart J.M.(1981)“A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solidphase synthesis of peptide amides(用于改善肽酰胺的固相合成的对甲基二苯甲基胺树脂)”Peptides 2：45-50]、2-氯三苯甲基树脂[Barlos K.，Gatos D.，Kallitsis J.，Papaphotiu G.，Sotiriu P.，Wenqing Y.和W.

(1989)“Darstellung geschützter Peptid substituierter Fragmente unter EinsatzTriphenylmethyl Harze(使用三苯甲基树脂制造受保护的肽取代片段)”Tetrahedron Lett.30：3943-3946；Barlos K.，Gatos D.，Kapolos S.，PapaphotiuG.，

W.和Wenqing Y.(1989)“Yeresterung von partiell geschütztenPeptidfragment mit Harz.Einsatz von 2 Chlorotritylchlorid zur Synthese vonLeul-Gastrin I(利用用于Leul-促胃液素I合成的2-氯三苯甲基氯化物对用树脂部分受保护的肽片段的酯化作用)”Tetrahedron Lett.30：3947-3951]、

树脂(Rapp Polymere GmbH)、

树脂(MatrixInnovation，Inc)及类似物，其可以包括或不包括不稳定的连接体，例如5-(4-氨甲基-3，5-二甲氧基-苯氧基)-戊酸(PAL)[Albericio F.，Kneib Cordonier N.，Biancalana S.，Gera L.，Masada R.I.，Hudson D.和Barany G.(1990)“Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl 3，5 dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL)handle for the solidphase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions(用于在温和条件下固相合成C-末端肽酰胺的5-(4-(9-芴基甲氧羰基)氨甲基-3，5-二甲氧基-苯氧基)-戊酸(PAL)的制备和应用)”J.Org.Chem.55：3730-3743]、2-[4-氨甲基(2，4二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸(AM)[Rink H.(1987)“Solidphase synthesis of protected peptide fragments using a diphenyl trialkoxymethylester resin(使用二苯基三烷氧基甲基酯树脂固相合成受保护的肽片段)”Tetrahedron Lett.28：3787-3790]，Wang[Wang S.S.(1973)“p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resinfor Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments(用于受保护的肽片段的固相合成的对烷氧基苄基醇树脂和对烷氧基苄氧基羰基酰肼树脂)”J.Am.Chem.Soc.95：1328-1333]及类似物，允许同时脱保护和从聚合物支持体裂解肽。

美容组合物或药物组合物

通过产生肽与其在哺乳动物、优选人类的身体中的作用部位相接触的任何方式和以含有它们的组合物的形式，可以施用本发明的肽来抑制皮肤、粘膜和/或头皮中的弹性蛋白酶活性和/或刺激胶原合成。

就这一点而言，本发明的另一方面是包括至少一种通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物、和/或其美容上或药学上可接受的盐连同至少一种美容上或药学上可接受的佐剂的美容组合物或药物组合物。这些组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备[“Harry′sCosmeticology(Harry氏美容学)”，第八版(2000)Rieger M.M.编辑，NewYork Chemical Pub，NY，U.S.；“Remington：The Science and Practice ofPharmacy(雷明顿：药物科学与实践)，第二十版(2003)Gennaro A.R.编辑，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，U.S.]。

本发明的肽根据它们的序列的性质或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰，在水中具有可变的溶解度。因此本发明的肽可以通过水溶液掺入组合物中，且不溶于水的那些可溶解于美容上或药学上可接受的常规溶剂中，所述溶剂诸如例如且不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。

待施用的美容上或药学上有效量的本发明的肽以及它们的剂量将依赖于许多因素，包括年龄、患者的状态、病症或疾病的严重性、施用的途径和频率以及待使用的肽的具体性质。

“美容上或药学上有效量”意指无毒性的但足以提供希望的效果的本发明的一种或多种肽的量。在本发明的美容组合物或药物组合物中以获得希望的效果的美容上或药学上有效的浓度使用本发明的肽；在一个优选形式中，相对于组合物的总重量，在0.00000001％(按重量计)和20％(按重量计)之间，优选在0.000001％(按重量计)和20％(按重量计)之间、更优选在0.0001％(按重量计)和10％(按重量计)之间且甚至更优选在0.0001％(按重量计)和5％(按重量计)之间。

本发明的肽还可以掺入美容或药学递送系统和/或持续释放系统中。

术语“递送系统”是指与本发明的肽一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。这些美容或药学载体可以是液体，例如水、油或表面活性剂、包括石油来源、动物来源、植物来源、或合成来源的那些，例如且不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯(ether sulfate)、硫酸酯、甜菜碱、糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷和类似物。E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”描述了作为适当媒介物的稀释剂、佐剂或赋形剂。

术语“持续释放”以常规含义使用，指提供化合物在一段时间内逐渐释放的化合物的递送系统，且优选地但不是必须的，在整个时间段内具有恒定的化合物释放水平。

递送系统或持续释放系统的实例是脂质体、混合脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体(niosome)、小粒子(miniparticle)、毫米粒子、微粒、纳米粒子和固态脂质纳米粒子、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微球和纳米球、脂质球(liposphere)、毫米胶囊、微胶囊和纳米胶囊，以及微乳液和纳米乳液，为了获得有效成分的更大的穿透和/或改善其药物动力学和药效学性质的目的。优选的递送系统或持续释放系统是脂质体、表面活性剂-磷脂混合胶束和微乳液，更优选具有反胶团的内部结构的油包水的微乳液。

持续释放系统可以通过现有技术中已知的方法来制备，且可以施用含有它们的组合物，例如通过局部施用，包括粘附贴剂、非粘附贴剂和微电贴剂，或通过全身施用，例如且不限于，通过口服或胃肠外，包括鼻、直肠或皮下植入或注射、或直接植入或注射到特定的身体部位中、且优选必须释放相对恒定量的本发明的肽。持续释放系统中所含的肽的量将取决于，例如，本发明的肽的施用的部位、动力学和释放的持续时间、以及待治疗和/或预防的病况、病症和/或疾病的性质。

本发明的肽还可以吸附在固体有机聚合物或固体矿物基质上，诸如例如且不限于滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糖糊精等。

含有本发明的肽的组合物还可以掺入到与皮肤、粘膜和/或头皮直接接触的织物、无纺织物和医学装置中，以便它们通过织物或无纺织物或医学装置的锚定系统的生物降解或通过与身体的摩擦、通过身体水分、通过皮肤的pH或通过体温来释放本发明的肽。此外，织物和无纺织物可用于制造与身体直接接触的衣服。优选地，含有本发明的肽的织物、无纺织物和医学装置用于治疗和/或护理由弹性蛋白酶活性导致的和/或从刺激胶原合成受益的皮肤、粘膜和/或头皮的那些病况、病症和/或疾病。

织物、无纺织物、衣服、医学装置以及将肽固定到它们的方式的实例包括上述的递送系统和/或持续释放系统，可以在文献中找到且是现有技术已知的[Schaab C.K.(1986)“Impregnating Fabrics With Microcapsules(利用微胶囊浸渍织物)”，HAPPI May 1986；Nelson G.(2002)“Application ofmicroencapsulation in textiles(微囊化在纺织品中的应用)”Int.J.Pharm.242：5562；“Biofunctional Textiles and the Skin(生物功能性纺织品和皮肤)”(2006)Curr.Probl.Dermatol.v.33，Hipler U.C.和Elsner P.编辑。S. KargerA.G.，Basel，Switzerland；Malcom R.K.；McCullagh S.D.，Woolfson A.D.，Gorman S.P.，Jones D.S.和Cuddy J.(2004)“Controlled release of a modelantibacterial drug from a novel self lubricating silicone biomaterial(来自新颖的自润滑硅酮生物材料的抗菌药物模型的控制释放)”J.Cont.Release97：313320]。优选的织物、无纺织物、衣服和医学装置是绷带、纱布、衬衫、短袜、长袜、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床单、擦拭巾、水凝胶、粘附贴剂、非粘附贴剂、微电贴剂和/或面罩。

含有本发明的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐的美容组合物或药物组合物可以局部或经皮应用的不同类型的组合物使用，任选地包括配制所希望的施用形式所必需的美容上或药学上可接受的赋形剂[Faulíi Trillo C.(1993)Treatise of GalenicPharmacy(盖伦药学条约)，Luzán 5，S.A.Ediciones，Madrid]。

用于局部或经皮应用的组合物可以以任何固体、液体或半固体制剂的形式存在，诸如例如且不限于霜剂，复合乳剂，诸如例如且不限于水包油和/或水包硅酮的乳液、油包水和/或硅酮包水的乳液、水/油/水型或水/硅酮/水型乳液和油/水/油型或硅酮/水/二氧化硅型乳液，无水组合物，含水分散体，油，奶，香膏，泡沫，洗剂，凝胶，乳霜凝胶，水醇溶液，水甘醇溶液(hydroglycolic solution)，水凝胶，擦剂，浆液，皂，洗发精，润发乳，血清，多糖薄膜，软膏，摩丝，润发油，粉末，杆剂，笔剂，喷雾剂或气溶胶(喷雾剂)，包括“留存型”制剂和“冲洗型”制剂。使用本领域技术人员已知的技术可以将用于局部或经皮应用的这些制剂掺入到不同类型的固态辅助设备中，诸如例如且不限于擦拭巾、水凝胶、粘附贴剂、非粘附贴剂、微电贴剂或面罩，或可掺入到不同的化妆产品中，例如粉底(例如液态粉底和粉饼)、卸妆液、卸妆乳、遮瑕膏、眼影、唇棒、护唇膏、唇彩与唇粉等。

本发明的美容组合物或药物组合物可以包括增加本发明的肽的经皮吸收的剂，例如且不限于二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)、醇、脲、乙氧基二甘醇、丙酮、丙二醇或聚乙二醇等。此外，本发明的美容组合物或药物组合物可以通过离子电渗疗法、超声促渗、电穿孔、微电贴剂、机械压迫、渗透压梯度、包扎疗法、显微注射或借助于压力的无针注射(诸如例如通过氧压力的注射)、或其任何的组合应用至待治疗的局部区域，以获得本发明的肽的更大渗透。应用的区域将通过待预防、护理和/或治疗的病况、病症和/或疾病的性质来确定。

此外，含有本发明的肽、其立体异构体和/或其美容上或药学上可接受的盐的美容组合物可以在用于口服施用的不同类型的制剂中使用，优选以口服美容剂的形式，例如且不限于包括明胶胶囊的胶囊、包括糖衣片剂的片剂、粉末、粒剂、口香糖、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、多糖薄膜、胶冻或明胶，以及本领域技术人员已知的任何其它呈现形式。特别地，本发明的肽可掺入到任何形式的功能性食品或强化食品中，例如且不限于在餐条或压缩或非压缩粉末中。这些粉末可溶于水、苏打水、乳制品、大豆衍生物中，或可掺入到餐条中。本发明的肽可与用于口服组合物或食品补充剂的常见赋形剂和佐剂一起配制，所述常见赋形剂和佐剂例如且不限于食品工业中的脂肪组分、水性组分、保湿剂、防腐剂、卷曲变形剂、调味剂、香料、抗氧化剂和常见的食用色素。

含有本发明的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐的美容组合物或药物组合物还可以通过局部或经皮途径、通过任何其它适合的途径，例如口服或胃肠外途径施用，为了该目的，这些组合物将包括期望的施用形式的制剂所必需的药学上可接受的赋形剂。在本发明上下文中，术语“胃肠外”包括鼻、耳、眼、直肠途径、皮下注射、皮内、血管内注射，例如静脉内、肌内、玻璃体内、脊椎内、颅内、关节内、鞘内和腹膜内注射，以及任何其它类似的注射或输注技术。施用活性成分的不同药物形式和获得不同药物形式所需的赋形剂的综述可在，例如“Tratado de Farmacia Galénica(盖伦药剂条约)，”C.Fauli i Trillo，1993，Luzán 5，S.A.Ediciones，Madrid中找到。

在本发明中所描述的美容组合物或药物组合物中所包含的美容上或药学上可接受的佐剂当中包括通常用于治疗和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮的组合物中的另外成分，诸如例如且不限于，其它弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激剂或抑制剂、增白剂或脱色剂，促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO合酶的抑制剂、5α还原酶的抑制剂、赖氨酰基羟化酶和/或脯氨酰基羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗空气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、止吐剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂例如保湿剂、保持水分的物质、α羟酸、β羟酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、颜料或着色剂、染料、胶化聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、抗皱剂、能够减轻或治疗眼袋的剂、表皮脱落剂(exfoliating agent)、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮高分子合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂诸如例如刺激胶原合成的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激饰胶蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防卫素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激水通道蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激sirtuin合成的剂、刺激角质层的脂质和组分合成的剂(神经酰胺、脂肪酸等)、抑制胶原降解的剂、其它抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶(例如组织蛋白酶G)的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、刺激脂肪细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂(comedolytic agent)、抗银屑病剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于敏感性皮肤的治疗和/或护理的剂、固化剂、抗妊娠纹剂、粘合剂、调节皮脂产生的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、抗蜂窝组织剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激上皮再形成的剂、协助上皮再形成的剂、细胞生长因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂(venotonic agent)、作用于细胞代谢的剂、改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制剂或减缓剂、防腐剂、香料、螯合剂、蔬菜提取物、精油、海洋提取物、获自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物和防晒剂(有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂)等，条件是它们与组合物的其它组分在物理上和化学上相容，且特别是与本发明的组合物中包含的通式(I)的肽相容。此外，这些另外成分的性质不应不可接受地改变本发明的肽的益处。这些另外成分的性质可以是合成的或天然的，例如蔬菜提取物，或是通过生物发酵过程获得的。另外的实例可在CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook(CTFA国际化妆品成分字典与手册)，第12版(2008)所描述的中找到。

本发明的另外一方面涉及美容组合物或药物组合物，所述美容组合物或药物组合物含有美容上或药学上有效量的至少一种本发明的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐，且还含有美容上或药学上有效量的至少一种合成化合物、天然提取物或通过生物发酵过程获得的产物，其是弹性蛋白酶抑制剂，例如且不限于，由Pentapharm/DSM销售的

[INCI：野大豆(Glycine Soja)(大豆)蛋白]、

[INCI：野大豆(大豆)蛋白，氧化还原酶]或

-Age[INCI：水解米糠蛋白、野大豆(大豆)蛋白，氧化还原酶]，由Coletica/Engelhard/BASF销售的Juvenesce[INCI：乙氧基二甘醇和辛酸甘油三酯、视黄醇、熊果酸、维生素K1、伊洛马司他(Ilomastat)]、Micromerol^TM[INCI：苹果(Pyrus Malus)提取物]、石南提取物[INCI：帚石南(CallunaVulgaris)提取物]、

[INCI：水解马铃薯蛋白]或Flavagrum^TMPEG[INCI：PEG-6异硬脂酸酯、橙皮素月桂酸酯]，由LaboratoiresSérobiologiques/Cognis销售的TP LS8657[INCI：豌豆(PisumSativum)提取物]，由SEPPIC销售的Sepilift DPHP[INCI：二棕榈酰羟脯氨酸]，由Rahn销售的

[INCI：醇、水、甘油、水解米蛋白、枸骨叶冬青(Ilex Aquifolium)提取物、熊果酸钠，齐墩果酸钠]，由Gattefosse销售的

Age Defense 2[INCI：胡桃(Juglans Regia)(胡桃(Walnut))子提取物]，由IEB和Atrium销售的IP 2000[INCI：葡聚糖、三氟乙酰三肽-2]，由Solabia销售的Radicaptol[INCI：丙二醇、水、西番莲花(Passiflora Incarnata Flower)提取物、黑茶镳子(Ribes Nigrum)(黑醋栗)叶提取物、葡萄(Vitis Vinifera)(葡萄(grape))叶提取物]或由Soliance销售的ViaPure^TMBoswellia[INCI：Olivanum(齿叶乳香树)提取物]等。

本发明的另一方面涉及美容组合物或药物组合物，所述美容组合物或药物组合物含有美容上或药学上有效量的至少一种本发明的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐，且还含有美容上或药学上有效量的至少一种合成化合物、天然提取物或通过生物发酵过程获得的产物，其是刺激胶原合成剂的剂，例如且不限于，抗坏血酸及其衍生物例如棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钠和抗坏血酸α-和β-葡糖苷，视黄醇及视黄醇衍生物例如视黄酸、视黄醛、醋酸视黄酯或棕榈酸视黄酯，蔬菜提取物例如芦荟属和积雪草属的提取物，肉碱，肌肽，肌酸，亚洲积雪草酸，羟基积雪草酸，羟基积雪草苷，积雪草皂苷，积雪草提取物，烟酰胺，变胞藻黄素，葡聚糖，诸如染料木黄酮和大豆黄素的大豆提取物和大豆异黄酮，芸香苷，白杨素，桑色素，槟榔子生物碱，毛喉素，桦木酸，车前属提取物，TGF-β，银杏提取物，谷氨酰胺，乙醇酸，由Sederma/Croda销售的[INCI：棕榈酰五肽-4]、Matrixyl

[INCI：棕榈酰四肽-7、棕榈酰低聚肽]或

[INCI：苯甲酸C12-15烷基酯、俞酸甘油酯(Tribehenin)、神经酰胺2、PEG10油菜籽甾醇、棕榈酰低聚肽]，由Pentapharm/DSM销售的

-Coll[INCI：棕榈酰三肽-5]、

[INCI：刺槐豆(Locust Bean)(长角豆(Ceratonia Siliqua))胶]或BeauActive^TM MTP[INCI：水解乳蛋白]，由Biotechmarine销售的Thalassine^TM[INCI：藻类(Algae)提取物]，EquiStat^TM[INCI：苹果果实提取物、野大豆籽提取物]或由Coletica/Engelhard/BASF销售的Juvenesce[INCI：乙氧基二甘醇和辛酸甘油三酯、视黄醇、熊果酸、维生素K1、伊洛马司他]，由Silab销售的SMS Anti-

[INCI：由番荔枝(Annona Squamosa)纯化的低聚肽]或Papilactyl

[INCI：水、油莎草(Cyperus Esculentus)块茎提取物]，由Atrium Innovations/Unipex Group销售的ChroNOIine^TM[INCI：甘油、水(水(Aqua))、葡聚糖、己酰基四肽-3(Caprooyl Tetrapeptide-3)]、

[INCI：三肽-1]或

4[INCI：水、葡聚糖、乙酰基四肽-2]，由Solabia销售的BioLyse T.A.[INCI：原低聚肽，由L-赖氨酸和L-精氨酸构成]或

[INCI：精氨酸/赖氨酸多肽]，由Gattefosse销售的

In-Tense[INCI：辛酸/癸酸甘油三酯、金钮扣(Spilanthes Acmella)花提取物]，由Mibelle Biochemistry销售的PhytoCellTec^TM Malus Domestica[INCI：苹果(Malus Domestica)果实细胞培养物、黄原酸胶、甘油、卵磷脂、苯氧基乙醇、水]，由Evonik Goldschmidt销售的Phytosphingosine SLC[INCI：水杨酰植物鞘氨醇]，由Soliance销售的Dakaline[INCI：甜扁桃(Prunus Amygdalus)仁提取物、光滑果榆绿木(Anogeissus Leiocarpus)树皮提取物]，由Vincience销售的

[INCI：六肽-9]、GP4G[INCI：卤虫(Artemia)提取物]、D’Orientine^TM[INCI：枣椰子(Phoenix Dactylifera)(海枣(Date))籽提取物]或Ederline^TM[INCI：苹果(Pyrus Malus)(苹果(Apple))果实提取物]，或由Provital销售的Homeostatine[INCI：扁浒苔(Enteromorpha Compressa)、刺云实(Caesalpinia Spinosa)]。

本发明的另一方面涉及美容组合物或药物组合物，所述美容组合物或药物组合物含有美容上或药学上有效量的至少一种本发明的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐，还含有美容上或药学上有效量的至少一种合成化合物、天然提取物或通过生物发酵过程获得的产物，其是活性羰基类物质清除剂、自由基清除剂和/或抗糖化剂，诸如例如且不限于，肌肽及其衍生物、GHK[INCI：三肽-1]及其盐和/或衍生物、或由Lipotec销售的

[INCI：水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-1]或Preventhelia^TM[INCI：二氨基丙酰三肽-33]等。

本发明的另一方面涉及美容组合物或药物组合物，所述美容组合物或药物组合物含有美容上或药学上有效量的至少一种本发明的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐，还含有美容上或药学上有效量的至少一种提取物，其是抗皱剂和/或抗老化剂，例如且不限于，葡萄、犬蔷薇(Rosa canina)、姜黄(Curcuma longa)、香根鸢尾(Iris pallida)、可可树(Theobroma cacao)、银杏、高山火绒草(Leontopodium Alpinum)或盐生杜氏藻(Dunaliella salina)等的提取物、或至少一种合成化合物或产物，其是抗皱剂或抗老化剂，例如且不限于，由Sederma/Croda销售的[INCI：棕榈酰五肽-3]、Matrixyl

[INCI：棕榈酰四肽-7、棕榈酰低聚肽]、Essenskin^TM[INCI：羟基甲硫氨酸钙]、Renovage[INCI：替普瑞酮]或[INCI：棕榈酰低聚肽]，由Pentapharm/D SM销售的

[INCI：五肽-3]、Syn

[INCI：二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐]、-Coll[INCI：棕榈酰三肽-5]、Phytaluronate[INCI：刺槐豆(长角豆)胶]或

[INCI：野大豆(大豆)蛋白、氧化还原酶]，由Laboratoires Sérobiologiques/Cognis销售的Myoxinol^TM[INCI：水解咖啡黄葵(Hibiscus Esculentus)提取物]、Syniorage^TM[INCI：乙酰基四肽-11]、Dermican^TM[INCI：乙酰基四肽-9]或DN-AGE^TMLS[INCI：翅荚决明(Cassia Alata)叶提取物]，由Exsymol销售的Algisum

[INCI：甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]或Hydroxyprolisilane[INCI：甲基硅烷醇羟脯氨酸酯天冬氨酸酯(MethylsilanolHydroxyproline Aspartate)]，由Lipotec销售的

[INCI：乙酰基六肽-8]、SNAP-7[INCI：乙酰基七肽-4]、SNAP-8[INCI：乙酰基八肽-3]、

[INCI：五肽18]、Inyline^TM[INCI：(建议)乙酰基六肽-30]、

[INCI：水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-1]、Preventhelia^TM[INCI：二氨基丙酰基三肽-33]、Decorinyl^TM[INCI：三肽-10瓜氨酸]、Trylagen^TM[INCI：假交替单胞菌(Pseudoalteromonas)发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、三肽-1]；

[INCI：乙酰基四肽-5]、Peptide AC29[INCI：乙酰基三肽-30瓜氨酸]、Lipochroman-6[INCI：二甲基甲氧基色原烷醇]、Chromabright^TM[INCI：二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯]、Vilastene^TM[INCI：盐酸赖氨酸、卵磷脂、三肽-10瓜氨酸]、dGlyAGE^TM[INCI：盐酸赖氨酸、卵磷脂、三肽-9瓜氨酸]或

[INCI：假交替单胞菌发酵提取物]，由Institut Europeen de BiologieCellulaire销售的

[INCI：三肽-1、葡聚糖]，由Vincience销售的

IS[INCI：六肽-9]、Orsirtine^TM GL[INCI：稻(Oryza Sativa)(稻米)提取物]、D′Orientine^TM IS[INCI：枣椰子(海枣)籽提取物]、Phytoquintescine^TM[INCI：单粒小麦(Einkorn)(一粒小麦(Triticummonococcum))提取物]或Quintescine^TM IS[INCI：二肽-4]，由InfinitecActivos销售的BONT-L Peptide[INCI：棕榈酰六肽-19]，由Seppic销售的Deepaline^TM PVB[INCI：棕榈酰水解小麦蛋白]或

DPHP[INCI：二棕榈酰羟脯氨酸]，由Gattefossé销售的Expression[INCI：千日菊(Acmella oleracea)提取物]、In-Tense[INCI：金钮扣花提取物]或

Age Defense 2[INCI：胡桃(Juglans Regia)(胡桃(Walnut))子提取物]，由Biotechmarine销售的Thalassine^TM[INCI：藻类提取物]，由Atrium Innovations/Unipex Group销售的ChroNOline^TM[INCI：己酰基四肽-3]或Thymulen-4[INCI：乙酰基四肽-2]，由Coletica/Engelhard/BASF销售的EquiStat[INCI：苹果果实提取物、野大豆籽提取物]或Juvenesce[INCI：乙氧基二甘醇和辛酸甘油三酯、视黄醇、熊果酸、维生素K₁、伊洛马司他]，由Mibelle Biochemistry销售的Ameliox[INCI：肌肽、生育酚、水飞蓟(Silybum Marianum)果实提取物]或PhytoCellTec Malus Domestica[INCI：苹果果实细胞培养物]，由Silab销售的Bioxilift[INCI：茴芹(PimpinellaAnisum)提取物]或SMS Anti-

[INCI：番荔枝籽提取物，Ca²⁺通道拮抗剂诸如例如且不限于，阿尔维林(alverine)、锰盐或镁盐、某些仲胺或叔胺、视黄醇及其衍生物、和艾地苯醌(idebenone)及其衍生物，辅酶Q10及其衍生物，乳香酸及其衍生物，GHK及其衍生物和/或盐，肌肽及其衍生物，DNA修复酶诸如例如且不限于，光解酶或T4内切核酸酶V，或氯离子通道拮抗剂等。

本发明的另一方面涉及美容组合物或药物组合物，所述美容组合物或药物组合物含有美容上或药学上有效量的至少一种本发明的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐，还含有美容上或药学上有效量的至少一种合成提取物或天然提取物，其是抗蜂窝组织剂、脂解剂和/或静脉紧张剂，诸如例如且不限于，柴胡(BupleurumChinensis)、号角树(Cecropia Obtusifolia)、鸡冠花(Celosia Cristate)、积雪草、昆诺阿藜(Chenopodium Quinoa)、油菊(Chrysanthellum Indicum)、苦橙(Citrus Aurantium Amara)、小粒咖啡(Coffea Arabica)、毛喉鞘蕊花(Coleus Forskohlii)、没药(Commiphora Myrrha)、海茴香(CrithmumMaritimum)、丁香(Eugenia Caryophyllus)、银杏、洋常春藤(Hedera Helix)(常春藤提取物)、玫瑰茄(Hibiscus Sabdariffa)、巴拉圭茶(IlexParaguariensis)、掌状海带(Laminaria Digitata)、红莲(NelumbiumSpeciosum)、瓜拉那(Paullinia Cupana)、波耳多树(Peumus Boldus)、褐藻(Phyllacantha Fibrosa)、夏枯草(Prunella Vulgaris)、甜杏仁(PrunusAmygdalus Dulcis)、假叶树(Ruscus Aculeatus)(金雀花(butcher′s broom)提取物)、西洋接骨木(Sambucus Nigra)、螺旋藻(Spirulina Platensis Algae)、绒毛钩藤(Uncaria Tomentosa)或马鞭草(Verbena Officinalis)等的提取物或提取物的水解产物，或另外包括至少一种合成化合物、提取物或通过生物发酵过程获得的产物，其是抗蜂窝组织剂、脂解剂和/或静脉紧张剂，例如且不限于，双氢杨梅苷、辅酶A、脂肪酶、海罂粟碱、七叶苷、维司那定(visnadine)、由Pentapharm/DSM销售的

-Shape[INCI：异构化亚油酸、卵磷脂、甘油、聚山梨醇酯80]、由Vincience/ISP销售的UCPeptide^TMV[INCI：五肽]或AT Peptide^TM IS[INCI：三肽-3]、由SEPPIC销售的Adiposlim[INCI：脱水山梨醇月桂酸酯、月桂酰脯氨酸]、由Lipotec销售的

[INCI：卵磷脂、咖啡因、金雀花(假叶树)根提取物、氢碘酸三乙醇胺(Tea-Hydroiodide)、常春藤(洋常春藤)提取物、肉碱、七叶皂苷、三肽-1]、咖啡因、肉碱、七叶皂苷和/或碘化三乙醇胺等。

应用

本发明另一方面涉及至少一种通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮的美容组合物或药物组合物中的用途。

此外，本发明涉及至少一种通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐在制备用于抑制弹性蛋白酶和/或刺激胶原合成(优选在皮肤、粘膜和/或头皮中)的美容组合物或药物组合物中的用途。

此外，本发明的另一方面涉及至少一种通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防和/或护理优选在皮肤、粘膜和/或头皮中由弹性蛋白酶活性收益的和/或从刺激胶原合成受益的皮肤、粘膜和/或头皮的病况、病症和/或疾病的美容组合物或药物组合物中的用途。

优选地，待治疗、预防和/或护理的由于弹性蛋白酶活性和/或从刺激胶原合成受益的皮肤、粘膜和/或头皮病况、病症和/或疾病包括皱纹、表情皱纹、妊娠纹、皮肤老化、皮肤光老化、创伤愈合障碍、溃疡、糖尿病性溃疡、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、痤疮、蜂窝组织、橙皮皮肤、弹性组织变性、光化弹性组织变性、角化病、炎症、皮炎、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、敏感性皮肤、湿疹、大疱性类天疱疮、龈炎、牙周炎、皮肤癌、肿瘤侵袭、瘤转移、毛细血管扩张、酒糟鼻、静脉曲张、黑眼圈、眼袋、秃发和脱发、红斑痤疮和/或银屑病。

根据一个优选的实施方案，本发明涉及式(I)的肽在制备用于治疗皮肤、粘膜和/或头皮以减轻、延迟和/或预防老化和/或光老化的体征的美容组合物或药物组合物中的用途。

根据另一个优选的实施方案，本发明涉及至少一种通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐在制备增加皮肤、粘膜和/或头皮的弹性的美容组合物或药物组合物中的用途。

在另一个具体的方面，本发明涉及至少一种通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐在制备减少或消除面部皱纹的美容组合物或药物组合物中的用途。

根据另一个优选的实施方案，本发明涉及至少一种通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐在制备用于头发治疗或头发保健的美容组合物或药物组合物中的用途。用于头发治疗或头发保健的美容组合物或药物组合物的实例包括洗发精、润发乳、洗发剂、生发油或发膜等。

根据另一个优选的实施方案，本发明涉及至少一种通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐在制备用于身体保健或治疗和/或护理面部和/或身体的皮肤的美容组合物或药物组合物中的用途。用于身体保健或治疗和/或护理面部和/或身体的皮肤的美容组合物或药物组合物的实例包括霜剂，复合乳剂诸如例如且不限于，水包油和/或水包硅酮的乳液、油包水和/或硅酮包水的乳液、水/油/水型或水/硅酮/水型乳液和油/水/油型或硅酮/水/二氧化硅型乳液，无水组合物，含水分散体，油，奶，香膏，泡沫，洗剂，凝胶，乳霜凝胶，水醇溶液，水甘醇溶液，水凝胶，擦剂，浆液，皂，洗发精，润发乳，血清，多糖薄膜，软膏，摩丝，润发油，粉末，杆剂，笔剂，喷雾剂或气溶胶(喷雾剂)，包括“留存型”制剂和“冲洗型”制剂，擦拭巾，水凝胶，粘附贴剂，非粘附贴剂，微电贴剂或面罩，化妆产品例如粉底(例如液态粉底和粉饼)、卸妆液、卸妆乳、遮瑕膏、眼影、唇棒、护唇膏、唇彩与唇粉等。

含有本发明的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐的组合物可以应用至皮肤、粘膜和/或头皮或必要时将其口服或胃肠外施用，以治疗、预防和/或护理病况、病症和/或疾病。

本发明所涉及的美容组合物或药物组合物可以通过离子电渗疗法、超声促渗、电穿孔、微电贴剂、机械压迫、渗透压梯度、包扎疗法、显微注射或借助于压力的无针注射诸如例如通过氧压力的注射、或其任何组合应用至皮肤和/或头皮，以获得本发明的肽的更大渗透。

本发明的另外一方面涉及用于治疗、预防和/或护理从抑制弹性蛋白酶和/或刺激胶原合成受益的哺乳动物、优选人类的病况、病症和/或疾病的美容方法或药学方法，该方法包括施用有效量的至少一种通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐，优选以包含其的美容组合物或药物组合物的形式。本发明还提供用于抑制弹性蛋白酶和/或刺激胶原合成(优选在皮肤、粘膜和/或头皮中)的美容方法或药学方法。此外，本发明提供用于增加皮肤、粘膜和/或头皮的弹性的美容方法或药学方法。本发明的另外一方面涉及用于减少或消除面部皱纹的美容方法或药学方法。

此外，本发明提供一种美容或药学治疗、预防和/或护理由弹性蛋白酶活性导致的和/或从刺激胶原合成受益的皮肤、粘膜和/或头皮的病况、病症和/或疾病的方法，包括局部或经皮应用于皮肤、粘膜和/或头皮上，或口服或胃肠外施用含有至少一种本发明的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐的美容组合物或药物组合物。

应用或施用频率可广泛地变化，取决于每个受治疗者的需要，建议应用或施用范围从每月1次至每天10次，优选从每周1次至每天4次，更优选从每周3次至每天3次，甚至更优选每天1次或2次。

本文提供的以下具体实施例阐明了本发明的性质。所包括的这些实施例仅作例证性目的而不应解释为对本文所要求的发明的限制。

实施例

一般方法

所有试剂和溶剂均具有合成质量且不经另外的处理而使用。

缩写

用于氨基酸的缩写遵循IUPAC-IUB的生物化学命名委员会在Eur J.Biochem.(1984)138：9-37和J.Chem(1989)264：633-673中指定的规则。

树脂；Ac，乙酰基；Adpoc，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基-羰基；Ala，丙氨酸；All，烯丙基；Alloc，烯丙氧羰基；AM，2-[4-氨甲基-(2，4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸；Arg，精氨酸；Boc，叔丁氧羰基；2-BrZ，2溴苄氧羰基；BSA，牛血清清蛋白；Bzl，苄基；Cbz，苄氧羰基；cHx，环己基；Cit，瓜氨酸；ClTrt-

2-氯三苯甲基树脂；ClZ，2氯苄基；cps，厘泊；C-末端，羧基-末端；DCM，二氯甲烷；Dde，N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)乙基；2，6-二ClZ，2，6二氯苄氧羰基；DIEA，N，N-二异丙基乙胺；DIPCDI，N，N’-二异丙基碳二亚胺；Dmab，4-(N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己亚基)-3-甲基丁基]氨基)苄基；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；DNP，2，4-二硝基苯基；DPPC，二棕榈酰磷脂酰胆碱；ECM，胞外基质；EDTA，乙二胺四乙酸；ELISA，酶联免疫吸附测定；equiv，当量；ES-MS，电喷射离子化质谱法；Fm，芴基甲基；Fmoc，9芴基甲氧羰基；GAG，糖胺聚糖；Gly，甘氨酸；HLE，人白细胞弹性蛋白酶；HOBt，1-羟基苯并三唑；HPLC，高效液相色谱法；INCI：国际化妆品成份命名法(International Nomenclature of CosmeticIngredients)；ivDde，1(4，4-二甲基-2，6-二氧代-环己亚基)-3-甲基丁基；MAGP，与微原纤维相关联的糖蛋白；MBHA，对甲基二苯甲基胺；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；MLV，多层囊泡；MMP，基质金属蛋白酶；Mtr，4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基；Mtt，甲氧三苯甲基或甲氧基三苯甲基；Nle，正亮氨酸；N-末端，氨基末端；PAL，5-(4-(氨甲基)-3，5-双(甲氧基)苯氧基)戊酸；Palm，棕榈酰；Pbf，2，2，4，6，7-五甲基-二氢苯并呋喃-5-磺酰基；PBS，磷酸盐缓冲盐水；Phg，苯甘氨酸；Pmc，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基；pNZ，对硝基苄氧羰基；q.s，足量；q.sp.，对于...足量；tBu，叔丁基；Teoc，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；TIS，三异丙基硅烷；Tos，对甲苯磺酰或甲苯磺酰基；Troc，2，2，2-三氯乙氧羰基；Trp，色氨酸；Trt，三苯甲基(triphenylmethyl)或三苯甲基(Trityl)；Tyr，酪氨酸；ULV，单层囊泡；UV，紫外线；Val，缬氨酸；Z，苄氧羰基。

化学合成

所有合成过程是在配备有多孔的聚乙烯盘的聚丙烯注射器中或配备有多孔板的反应器中进行的。通过吸取移除溶剂和可溶性试剂。Fmoc基团用哌啶-DMF(2∶8，v/v)(1 x 1min，1 x 5min，5mL/g树脂)移除[Lloyd Williams P.，Albericio F.和Giralt E.(1997)“Chem ical Approaches tothe Synthesis of Peptides and Proteins(合成肽和蛋白的化学方法)”CRC，Boca Raton，FL，USA]。在脱保护、偶联、以及再次脱保护的步骤之间的洗涤用DMF(3x 1min)进行，每次使用10mL溶剂/g树脂。偶联反应以3mL溶剂/g树脂进行。通过茚三酮试验对偶联进行控制[KaiserE.，Colescott R.L.，Bossing C.D.和Cook P.I.(1970)Color test for detection of free terminal aminogroups in the solid phase synthesis of peptides(用于肽的固相合成中的游离末端氨基检测的显色试验)，“Anal.Biochem.34：595598]。所有合成反应和洗涤在室温下进行。

在Shimadzu设备(Kyoto，日本)上使用恒温于30℃的反相柱(250x4.0mm，Kromasil C8，5μm，Akzo Nobel，瑞典)进行HPLC色谱分析。使用在水(+0.1％TFA)中的乙腈(+0.07％TFA)的梯度、以1mL/min的流速进行洗脱并在220nm处进行检测。

实施例1

获得Fmoc-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_m-O-2-ClTrt-

其中AA₄是L-Phg-、-D-Phg-或-Gly-，AA₃是-L-Trp-、-L-Tyr-或-L-Val-；AA₂是-L-Ala-、-L-Cit-、-L-Nle-、-L-Phg-或-D-Phg-；AA₁是-L-Arg-，-L-Phg-，-D-Phg-或-L-Nle-；且n和m是0。

3.29g的Fmoc-L-Phg-OH、3.29g的Fmoc-D-Phg-OH或2.61g的Fmoc-Gly-OH(8.8mmol；1当量)溶于添加了1.3ml DIEA(7.6mmol；0.86当量)的55ml DCM中，偶联到干燥的2-氯三苯甲基树脂(5.5g；8.8mmol)上。搅拌悬浮液5min，随后添加2.5mL DIEA(14.6mmol；1.66当量)。使混合物反应40min。通过用4.4mL MeOH处理来封闭保留的氯化物基团。

Fmoc的N-末端基团如一般方法中所描述地脱保护，并在DIPCDI(3.39mL，22mmol，2.5当量)和HOBt(3.37g，22mmol，2.5当量)的存在下，使用DMF作为溶剂将9.38g的Fmoc-L-Trp-OH、10.11g的Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH或7.47g的Fmoc-L-Val-OH(22mmol，2.5当量)偶联到肽基树脂上，持续1小时。随后，如一般方法中所描述地洗涤树脂并重复Fmoc基团的脱保护处理，以便偶联下一个氨基酸。根据所描述的方案，我们在3.37g的HOBt(22mmol，2.5当量)和3.39mL的DIPCDI(22mmol，2.5当量)的存在下(在每次偶联中)，顺序地偶联6.85g的Fmoc L Ala-OH、8.74g的Fmoc-L-Cit-OH、7.77g的Fmoc-L-Nle-OH、8.21g的Fmoc-L-Phg-OH或8.21g的Fmoc-D-Phg-OH(22mmol，2.5当量)，并随后偶联14.27g的Fmoc-L-Arg-(Pbf)-OH、8.21g的Fmoc-L-Phg-OH、8.21g的Fmoc-D-Phg-OH或7.77g的Fmoc-L-Nle-OH(22mmol，2.5当量)。

合成后，用DCM(5x 3min)洗涤肽基树脂并通过氮气流干燥。

实施例2

获得Fmoc-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_m-AM-MBHA-

其中AA₄是-L-Phg-、-D-Phg-或-Gly-；AA₃是-L-Trp-、-L-Tyr-或-L-Val-；AA₂是-L-Ala-、-L-Cit-、-L-Nle-、-L-Phg-或-D-Phg-；AA₁是-L-Arg-、-L-Phg-、-D-Phg-或-L-Nle-；且n和m是0。

根据所描述的一般方案，将具有荷载为0.73mmol/g(5mmol)的6.85g的Fmoc-AM-MBHA树脂用哌啶-DMF处理，以便除去Fmoc基团。使用DIPCDI(3.85mL，25mmol；5当量)和HOBt(3.85g，25mmol；5当量)和DMF作为溶剂，将9.33g的Fmoc-L-Phg-OH、9.33g的Fmoc-D-Phg-OH或7.43g的Fmoc-Gly-OH(25mmol；5当量)掺入到脱保护的树脂上，持续1小时。

随后如一般方法所描述地洗涤树脂并重复Fmoc基团的脱保护处理，以便偶联下一个氨基酸。遵循前面描述的方案，在3.85g的HOBt(25mmol；5当量)和3.85mL的DIPCDI(25mmol；5当量)存在下(在每次偶联中)，顺序偶联10.67g的Fmoc-L-Trp-OH、11.49g的Fmoc-L-Tyr-(tBu)-OH或8.49g的Fmoc-L-Val-OH(25mmol；5当量)；9.33g Fmoc-L-Phg-OH，9.33g的Fmoc-D-Phg-OH，7.78g的Fmoc-L-Ala-OH、9.94g的Fmoc-L-Cit-OH或8.84g的Fmoc-L-Nle-OH(25mmol；5当量)，随后16.22g的Fmoc-L-Arg-(Pbf)-OH、9.33g的Fmoc-L-Phg-OH、9.33g的Fmoc-D-Phg-OH或8.84g的Fmoc-L-Nle-OH(25mmol；5当量)。

合成后，用DCM(5x 3min)洗涤肽基树脂并通过氮气流干燥。

实施例3

除去Fmoc的N-末端保护基的一般程序

实施例1和2中所获得的肽基树脂的Fmoc的N-末端基团如一般方法中所描述地脱保护(20％哌啶，1 x 5min+1x 20min)。用DMF(5 x 1min)、DCM(4 x 1min)、乙醚(4 x 1min)洗涤肽基树脂并在真空下干燥。

实施例4

将R₁棕榈酰基团引入到实施例3中所获得的肽基树脂上的程序。

在1.53g的HOBt(10mmol；10当量)和1.54mL DIPCDI(10mmol；10当量)存在下，将预溶解于DMF(1mL)的2.56g的棕榈酸(10mmol；10当量)添加到实施例3中所获得的1mmol的肽基树脂上。使它们反应15小时，随后用THF(5 x 1min)、DCM(5 x 1min)、DMF(5 x 1min)、MeOH(5 x 1min)、DMF(5 x 1min)、THF(5 x 1min)、DMF(5 x 1min)、DCM(4 x 1min)、醚(3 x 1min)洗涤该树脂并在真空下干燥。

实施例5

将乙酰基基团R₁引入到实施例3中所获得的肽基树脂上的程序。

在25当量的DIEA的存在下，使用5mL的DMF作为溶剂，用25当量的乙酸酐处理实施例3中所获得的1mmol的肽基树脂。使其反应30min，随后用DMF(5 x 1min)、DCM(4 x 1min)、乙醚(4 x 1min)洗涤肽基树脂并在真空下干燥。

实施例6

实施例3、4和5中所获得的肽基树脂的裂解程序。

在室温下在搅拌下，用5mL的TFA-TIS-H₂O(90∶5∶5)处理实施例3、4和5中所获得的200mg干燥的肽基树脂，持续2h。将滤液收集到50mL冷乙醚上，经由配备有多孔聚乙烯盘的聚丙烯注射器过滤并用50mL乙醚洗涤5次。在真空下干燥最终的沉淀物。

在H₂O(+0.1％TFA)中的MeCN(+0.07％TFA)的梯度中获得的肽的HPLC分析显示在所有实例中纯度超过80％。所获得的肽的身份通过ES-MS来确认。

实施例7

聚合物支持体的裂解程序和使用R₂取代的胺的衍生作用：获得Ac-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_m-NH-(CH₂)₁₅-CH₃，其中AA₄是-L-Phg-、-D-Phg-或-Gly-；AA₃是-L-Trp-、-L-Tyr-或-L-Val-；AA₂是-L-Ala-、-L-Cit-、-L-Nle-、-L-Phg-或-D-Phg-；AA₁是-L-Arg-、-L-Phg-、-D-Phg-或-L-Nle-；且n和m是0。

通过用3mL 3％TFA的DCM溶液处理预先在KOH存在下在真空干燥实施例5的150mg肽基树脂Ac-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_m-O-2-ClTrt-

持续5min，获得具有完全受保护的侧链的肽Ac-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_m-OH。将滤液收集在50mL的冷乙醚上，并重复该处理3次。在室温下在真空下蒸发醚溶液至干燥，将沉淀物溶于50％MeCN水溶液中并冻干。在烧瓶中称重10mg所获得的粗产物，并添加3当量的十六烷基胺和25mL无水DMF。添加2当量的DIPCDI，并在47℃在磁力搅拌下使其反应。由HPLC监测反应中最初产物的消失，反应在24-48h后完成。将蒸发溶剂至干燥，并用DCM共蒸发两次。将所获得的残留物[具有完全受保护侧链的Ac-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_m-NH-(CH₂)₁₅-CH₃]再悬浮于25mL DCM-TFA-苯甲醚(49∶49∶2)的混合物中，并在室温下使其反应30min。将它们添加到250mL冷乙醚上，在减压下蒸发溶剂，并用醚进行两次另外的共蒸发。将残留物溶于50％MeCN在H₂O中的混合物中并冻干。

在H₂O(+0.1％TFA)中的MeCN(+0.07％TFA)的梯度中获得的肽的HPLC分析显示在所有实例中纯度超过70％。所获得的肽的身份通过ES-MS来确认。

实施例8

弹性蛋白酶抑制分析。

在0.5％DMSO的存在下，将肽再悬浮于水中。分析使用

弹性蛋白酶检测试剂盒(Molecular Probes)，在具有96孔的黑色微量培养板上进行。为了此目的，在室温在温和的搅拌下，将0.1mM的肽用0.4单位/mL的弹性蛋白酶预孵育1小时，随后以最终浓度25μg/mL将该轭合的底物添加到荧光素(DQ^TM弹性蛋白)，并在室温在搅拌且避光下孵育反应体系2h。通过弹性蛋白酶消化荧光受抑制的底物以释放荧光片段，该荧光片段通过使用485nm的激发滤光片和530nm的发射滤光片的FLUOstargalaxy reader (BMG LabTechnologies)测定荧光来监测。

表2列举了显示出抑制值大于45％的肽。抑制值就平均抑制的基线值被标准化。

实施例9

人弹性蛋白酶抑制分析

在50mM乙酸钠、200mm NaCl、pH 5.5缓冲液中以5μg/mL重构人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶。0.2μg/ml蛋白酶在室温下在具有96孔的黑色微量培养板中与最终浓度0.05-2mM的肽预孵育1小时。预孵育之后，将25μg/mL底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val氨甲基香豆素)添加到孔中并在室温且避光下孵育样品2h。经由底物的消化释放的荧光用自动多板荧光读取器(multiplate fluorescence reader)测量，在370nm激发且在460nm读数。

结果由没有弹性蛋白酶和产物时的基线荧光值校正，并就对照的荧光标准化，并确定每种肽的最小抑制浓度。表3列举了各种肽所获得的最佳抑制值。

实施例10

制备含有Palm-L-Nle-Phg-L-Tyr-Phg-NH₂的美容组合物。

实施例11

制备含有Ac-L-Arg-Phg-L-Val-Phg-OH的脂质体。

将二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)称重并溶于氯仿中。在真空下蒸发溶剂直至获得磷脂的薄层，通过在55℃用肽的水溶液处理至期望浓度(含有

)将此层水合，获得MLV脂质体。通过在55℃将MLV脂质体浸入超声波浴中，经过间隔5分钟的8个2分钟的循环获得ULV脂质体。ULV脂质体的尺寸通过将其在高压下经过挤压系统而减小。

实施例12

含有Ac-Phg-Phg-L-Trp-Phg-OH的面霜组合物。

实施例13

制备含有Ac-L-Arg-Phg-L-Val-Phg-OH的脂质体凝胶形式的组合物。在温和搅拌下将实施例11的脂质体分散于含防腐剂(EDTA、咪唑烷基脲和

)的水中。添加

200[INCI：水、甘油、聚丙烯酸甘油酯]并温和搅拌直至获得均匀混合物。

实施例14

含有Ac-L-Arg-Phg-L-Trg-Phg-OH的微乳液的组合物。

实施例15

含有Ac-L-Arg-Phg-L-Trp-Phg-OH的身体凝胶的组合物。

实施例16

含有Ac-L-Arg-Phg-L-Trp-Phg-NH-(CH₂)₁₅-CH₃的头发洗剂的组合物。

实施例17

制备含有Ac-L-Arg-Phg-L-Trp-Phg-OH的混合胶束的组合物。

在适于整个样品的容器中称重A相成分并轻微加热至约30℃，以帮助溶解一些防腐剂。下一步，添加B相组分并在温和搅拌下均质化。

随后，在连续搅拌下添加C相，此后在缓慢搅拌下添加D相以避免起泡沫。

将pH调节至5.5-6.5。

实施例18

实施例15的组合物对皮肤弹性增加的影响

为评价本发明实施例15的组合物的有效性，将洗剂应用至20位自愿受试者的大腿上，一天两次，持续两个月。

皮肤弹性使用皮肤弹性测试仪(Cutometer)来测量且所获得的结果在表4中显示。

获得弹性平均增加14％。

实施例19

对应于实施例15的组合物的安慰剂组合物对皮肤弹性增加的影响。

为评价对应于本发明实施例15的组合物的安慰剂组合物(不含肽Ac-L-Arg-Phg-L-Trp-Phg-OH)的有效性，将洗剂应用至一组20位自愿受试者的大腿上，一天两次，持续两个月。

皮肤弹性使用皮肤弹性测试仪来测量且所获得的结果在表5中显示。

在两个月的治疗后没有观察到皮肤弹性增加。

实施例20

胶原合成刺激分析。

使人真皮成纤维细胞在补充了成纤维细胞的生长因子的MI06培养基中生长直至汇合。随后，将它们胰蛋白酶化并在24-孔板中以5×10⁴细胞/孔接种。在37℃在5％CO₂气氛下孵育24h后，添加含15μg/ml的肽的标量稀释液(scalar solution)或含作为阴性对照的媒介物的新培养基。孵育细胞另外48小时，此后收集培养基。

通过ELISA分析进行分泌的I型胶原的量的分析。简言之，将96-孔板用50μL/孔的前面收集的培养基涂覆并使其在4℃在增湿的气氛中吸附过夜。随后，用PBS(+0.05％吐温-20)洗涤板3次并用3％BSA封闭1h。封闭后，用抗-I型胶原抗体(1∶1000在PBS、0.05％吐温-20、1％BSA中)处理板2h。在此次孵育后，添加二抗(山羊抗小鼠IgG-HRP抗体、分子探针、1∶1000在PBS、0.05％Tween-20、1％BSA中)。将板与磷酸酶底物孵育30min，并通过添加3M H₂SO₄来终止反应。使用微板读数期读取490nm处的吸光度，且使用用于I型胶原的线性标准回归曲线测定胶原浓度。将值就阴性对照实验的胶原值标准化，并对于所有的处理计算I型胶原的增加。表6列举了I型胶原含量的增加的计算值。

Claims

1.一种通式(I)的肽

R₁-W_p-X_n-AA1-AA₂-AA₃-AA₄-Y_m-R₂

(I)

其立体异构体、立体异构体的混合物、和/或其美容上或药学上可接受的盐，其特征在于氨基酸AA₁、AA₂和AA₄的至少一个是未编码的，且特征在于：

AA₁选自由-Arg-、-Phg-和-Nle-组成的组或是键；

AA₂选自由-Ala-、-Phg-、-Cit-和-Nle-组成的组；

AA₃选自由-Trp-、-Val-和-Tyr-组成的组；

AA₄选自由-Phg-和-Gly-组成的组；

W、X和Y独立地选自由编码的或未编码的氨基酸组成的组；

p、n和m在0和1之间的范围内；

R₁选自由H、取代的或未取代的非环状脂族基、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基和R₅-CO组成的组；

R₂选自由-NR₃R₄、-OR₃和-SR₃组成的组；

且条件是当AA₁是键时，AA₂是-Phg-且AA₃是-Trp-。

2.根据权利要求1所述的肽，其特征在于R₁选自由H和R₅-CO-组成的组、其中R₅选自由取代的或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代的或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代的或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代的或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环炔基、取代的或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代的或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、具有3-10个环成员的取代的或未取代的杂环基以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子和1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基组成的组。

3.根据权利要求2所述的肽，其特征在于R₁选自由H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酮基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰、肉豆蔻酰、棕榈酰、硬脂酰、油酰基和亚油酰基组成的组。

4.根据前面权利要求中任一项所述的肽，其特征在于R₂是-NR₃R₄或OR₃，其中R₃和R₄独立地选自由H、取代的或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代的或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代的或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代的或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环炔基、取代的或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代的或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、具有3-10个环成员的取代的或未取代的杂环基以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子和1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基组成的组。

5.根据权利要求4所述的肽，其特征在于R₃和R₄独立地选自由H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基组成的组。

6.根据前面权利要求中任一项所述的肽，其特征在于AA₂和AA₄是Phg。

7.根据前面权利要求中任一项所述的肽，其特征在于R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰和棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Arg-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Tyr-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-，且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其特征在于R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Nle-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Tyr-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-，且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。

9.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其特征在于R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Arg-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Trp-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-，且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。

10.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其特征在于R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Nle-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Trp-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-，且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。

11.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其特征在于R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Arg-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Val-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-，且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。

12.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其特征在于R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Trp-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-，且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。

13.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其特征在于R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是键，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Trp-，AA₄是-L-Phg-或-D-Phg-，且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。

14.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，其特征在于R₁选自由H、乙酰基、月桂酰、肉豆蔻酰或棕榈酰组成的组，AA₁是-L-Arg-，AA₂是-L-Phg-或-D-Phg-，AA₃是-L-Val-，AA₄是-L-Gly-，且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。

15.根据前面权利要求中任一项所述的肽，其特征在于R₁选自由H、乙酰基和棕榈酰组成的组且R₂选自由-OH和-NH₂组成的组。

16.根据前面权利要求中任一项所述的肽，其特征在于p、n和m是0。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物、和/或其美容上或药学上可接受的盐，用于治疗和/或护理皮肤、粘膜和/或头皮。

18.根据权利要求17所述的肽，用于治疗、预防和/或护理由弹性蛋白酶活性导致的那些皮肤、粘膜和/或头皮的病况、病症和/或疾病。

19.根据权利要求17所述的肽，用于治疗、预防和/或护理从刺激胶原合成获益的那些皮肤、粘膜和/或头皮的病况、病症和/或疾病。

20.根据权利要求18所述的肽，其中弹性蛋白酶活性是在皮肤、粘膜和/或头皮中产生的。

21.根据权利要求17至20中任一项所述的肽，其中所述治疗、预防和/或护理是通过所述肽的局部应用或透皮应用来进行。

22.根据权利要求21所述的肽，其中所述局部或透皮应用是通过离子电渗疗法、超声促渗、电穿孔、机械压迫、渗透压梯度、包扎疗法、显微注射、借助于压力的无针注射、微电贴剂或其任何的组合来进行的。

23.根据权利要求17至20中任一项所述的肽，其中所述治疗、预防和/或护理是通过所述肽的口服施用来进行的。

24.根据权利要求17至18中任一项所述的肽，其中所述治疗、预防和/或护理增加皮肤弹性。

25.根据权利要求17或19中任一项所述的肽，其中所述治疗、预防和/或护理减少或消除面部皱纹。

26.根据权利要求17至23中任一项所述的肽，其中所述病况、病症和/或疾病选自由皱纹、表情皱纹、妊娠纹、皮肤老化、皮肤光老化、创伤愈合障碍、溃疡、糖尿病性溃疡、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、痤疮、蜂窝组织、橙皮皮肤、弹性组织变性、光化弹性组织变性、角化病、炎症、皮炎、特应性皮炎、变应性皮炎、敏感性皮肤、湿疹、大疱性类天疱疮、龈炎、牙周炎、皮肤癌、肿瘤侵袭、瘤转移、毛细血管扩张、酒糟鼻、静脉曲张、黑眼圈、眼袋、秃发和脱发、红斑痤疮和/或银屑病组成的组。

27.根据权利要求17所述的肽，其中所述治疗、预防和/或护理减轻、延缓和/或预防老化和/或光老化的体征。

28.根据权利要求17所述的肽，用于头发治疗或头发保健。

29.根据权利要求17所述的肽，用于治疗和/或护理身体的皮肤或用于身体保健。

30.一种制备根据权利要求1至16中任一项的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物、和/或其美容上或药学上可接受的盐的方法，其特征在于所述方法是在固相上或在溶液相中进行的。

31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于游离氨基的保护基选自由Boc、Fmoc、Trt、Troc、Teoc、Alloc、Mtt、Z、ClZ、Dnp、Dde、ivDde和Adpoc组成的组，游离羧基的保护基选自由tBu、Bzl、Chx、All、Dmab、2-苯基异丙基、Fm和Trt的酯组成的组，精氨酸侧链用选自由Alloc、Tos、Pmc、Pbf、硝基和Mtr组成的组的保护基来保护，色氨酸侧链用选自由For、Boc和Mts组成的组的保护基来保护或无保护地使用，并且酪氨酸侧链用选自由2-BrZ、tBu、All、Bzl和2，6-二ClZ组成的组的保护基来保护。

32.美容组合物或药物组合物，包括美容上或药学上有效量的至少一种根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐，以及至少一种赋形剂或美容上或药学上可接受的佐剂。

33.根据权利要求32所述的组合物，其特征在于所述通式(I)的肽的浓度相对于所述组合物总重量，按重量计在0.000001％和20％之间。

34.根据权利要求33所述的组合物，其特征在于所述通式(I)的肽的浓度相对于所述组合物总重量，按重量计在0.0001％和5％之间。

35.根据权利要求32至34中任一项所述的组合物，其特征在于所述通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐掺入到美容上或药学上可接受的递送系统或持续释放系统，所述美容上或药学上可接受的递送系统或持续释放系统选自由脂质体、混合脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体、毫米胶囊、微胶囊、纳米胶囊、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微球、纳米球、脂质球、微乳液、纳米乳液、小粒子、毫米粒子、微粒、纳米粒子和固态脂质纳米粒子组成的组。

36.根据权利要求35所述的组合物，其特征在于所述微乳液是具有反胶团的内部结构的油包水微乳液。

37.根据权利要求32至36所述的组合物，其特征在于所述通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐被吸附到选自由滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糖糊精组成的组的美容上或药学上可接受的固体有机聚合物或固体矿物基质上。

38.根据权利要求32至37所述的组合物，其特征在于所述组合物是选自由霜剂、复合乳剂、无水组合物、含水分散体、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、乳霜凝胶、水醇溶液、水甘醇溶液、水凝胶、擦剂、浆液、皂、洗发精、润发乳、血清、软膏、摩丝、润发油、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊、明胶胶囊、片剂、糖衣片剂、粒剂、口香糖、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、多糖薄膜、胶冻和明胶组成的组的制剂。

39.根据权利要求32至38所述的组合物，其特征在于所述组合物是选自由遮瑕膏、粉底、卸妆液、卸妆乳、眼影、唇棒、唇彩、护唇膏和唇粉组成的组的产品。

40.根据权利要求32至38所述的组合物，其特征在于所述通式(I)的肽、其立体异构体、立体异构体的混合物和/或其美容上或药学上可接受的盐被掺入织物、无纺织物或医学装置中。

41.根据权利要求40所述的组合物，其特征在于所述织物、无纺织物或医学装置选自由绷带、纱布、衬衫、长袜、短袜、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床单、擦拭巾、水凝胶、粘附贴剂、非粘附贴剂、贴剂、微电贴剂和面罩组成的组。

42.根据权利要求32至41中任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括美容上或药学上有效量的选自以下组的至少一种佐剂：弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激剂或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO合酶的抑制剂、5α还原酶的抑制剂、赖氨酰基羟化酶和/或脯氨酰基羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗空气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、止吐剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保湿剂、保持水分的物质、α羟酸、β羟酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、颜料或着色剂、染料、胶化聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、抗皱剂、能够减轻或治疗眼袋的剂、表皮脱落剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮高分子合成和/或能够抑制或预防它们降解的剂、刺激胶原合成的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激饰胶蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防卫素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激水通道蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激sirtuin合成的剂、刺激角质层的脂质和组分合成的剂、刺激神经酰胺合成的剂、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制如组织蛋白酶G的丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、刺激脂肪细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于敏感性皮肤的治疗和/或护理的剂、固化剂、抗妊娠纹剂、粘合剂、调节皮脂产生的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、抗蜂窝组织剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激上皮再形成的剂、协助上皮再形成的剂、细胞生长因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制剂或减缓剂、防腐剂、香料、螯合剂、蔬菜提取物、精油、海洋提取物、获自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物和防晒剂、有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。

43.根据权利要求42所述的组合物，其特征在于所述活性剂具有合成来源或是蔬菜提取物或其是通过生物发酵过程获得的。

44.根据权利要求42至43所述的组合物，其特征在于所述佐剂选自由活性羰基类物质猝灭剂、自由基清除剂和/或抗糖化剂组成的组。

45.根据权利要求44所述的组合物，其特征在于所述活性羰基类物质猝灭剂、自由基清除剂和/或抗糖化剂选自由三肽-1和二氨基丙酰基三肽-33组成的组。

46.根据权利要求42至43所述的组合物，其特征在于所述佐剂选自由抗皱剂和/或抗老化剂组成的组。

47.根据权利要求46所述的组合物，其特征在于所述抗皱剂和/或抗老化剂选自由五肽-18，乙酰基六肽-8，乙酰基七肽-4，乙酰基八肽-3，乙酰基四肽-5，乙酰基三肽-30瓜氨酸，二甲基甲氧基色原烷醇，二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯，二氨基丙酰基三肽-33，假交替单胞菌(Pseudoalteromonas)发酵提取物、假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸和三肽-1的混合物，以及水解小麦蛋白、水解大豆蛋白和三肽-1的混合物组成的组。

48.根据权利要求46所述的组合物，其特征在于所述抗皱剂和/或抗老化剂选自由三肽-10瓜氨酸，乙酰基六肽-30，盐酸赖氨酸、卵磷脂和三肽-10瓜氨酸的混合物，以及盐酸赖氨酸、卵磷脂和三肽-9瓜氨酸的混合物组成的组。

49.根据权利要求42至43所述的组合物，其特征在于所述佐剂选自由抗蜂窝组织剂、脂解剂和/或静脉紧张剂组成的组。

50.根据权利要求49所述的美容组合物或药物组合物，其特征在于所述抗蜂窝组织剂、脂解剂和/或静脉紧张剂选自由咖啡因、七叶皂苷和肉碱组成的组。