DE602004013454T2 - Antitumorverbindungen basiert auf Kahalalide F - Google Patents

Description

• GEBIET DER ERFINDUNG
• Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neuartige Kahalalid-Antitumorverbindungen und speziell auf Analoga von Kahalalid F.
• FACHLICHER HINTERGRUND
• Die Kahalalid-Verbindungen sind Peptide, die aus hawaiianischen, Pflanzen fressenden, marinen Spezies von Mollusca, Elysia rufescens, und deren Nahrung, der Grünalge Bryopsis sp. isoliert werden. Kahalalid F wurde beschrieben in Hamann, M. et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 5825–5826.
• Kahalalid A-G wurden beschrieben in Hamann, M. et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 6594–6600: "Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and ist algal diet Bryopsis sp."
• Kahalalid H und J wurden beschrieben in Scheuer P. J. et al., J. Nat. Prod. 1997, 60, 562–567: "Two acyclic kahalalides from the sacoglossan mollusk Elysia rufescens".
• Kahalalid O wurde beschrieben in Scheuer P. J. et al., J. Nat Prod. 2000, 63 (1) 152–4: "A new depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia ornata and the green alga Bryopsis species".
• Das Kahalaid K findet sich bei Kan, Y. et aL, J. Nat. Prod. 1999 62 (8) 1169–72: "Kahalalide K: A new cyclic depsipeptide from the hawaiian green alga Bryopsis species".
• Verwandte Publikationen finden sich auch bei Goetz et al., Tetrahedron, 1999, 55; 7739–7746: "The absolute stereochemistry of Kahalalide F"; Albericio, F. et al. Tetrahedron Letters, 2000, 41, 9765–9769: "Kahalalide B. Synthesis of a natural cyclodepsipeptide"; Becerro et al. J. Chem. Ecol. 2001, 27 (11), 2287–99: "Chemical defenses of the sarcoglossan mollusk Elysia rufescens and its host Alga bryopsis sp.".
• Von den Kahalalid-Verbindungen ist Kahalalid F wegen ihrer antitumoralen Wirksamkeit die vielversprechenste Verbindung. Ihre Struktur ist komplex und weist sechs Aminosäuren als einen cyclischen Teil auf sowie eine exocyclische Kette von sieben Aminosäuren mit einer terminalen Fettsäuregruppe. Ursprünglich wurde von dem Kahalalid F veröffentlicht, dass es die Struktur (I) hat:

  
• In der WO 04035613 wird beschrieben, dass die 4(S)-Methylhexyl-Verbindung die folgende Formel (II) hat:

  
• Die Wirksamkeit von Kahalalid F gegen in vitro-Zellkulturen von Human-Lungenkarzinom A-549 und Human-Kolonkarzinom HT-29 ist in der EP-P-610 078 veröffentlicht worden. Von Kahalalid F ist ebenfalls nachgewiesen worden, dass es über antivirale und antifungale Eigenschaften verfügt und darüber hinaus bei der Behandlung bei der Behandlung von Psoriasis nützlich ist.
• In der WO 02 36145 werden pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die Kahalalid F enthalten, sowie neue Anwendungen dieser Verbindung in der Krebstherapie.
• Die WO 03 33012 beschreibt die klinische Verwendung von Kahalalid-Verbindungen in der Onkologie.
• Die synthetische Darstellung und cytotoxischen Wirksamkeiten natürlicher und synthetischer Kahalalid-Verbindungen wurden beschrieben in der WO 01 58934 . Die WO 01 58934 beschreibt die synthetische Darstellung von Kahalalid F und auch Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur, in der die terminale Fettsäurekette durch andere Fettsäuren ersetzt ist.
• Es besteht immer noch ein Bedarf zur Bereitstellung weiterer antitumoraler Verbindungen und speziell weiterer Kahalalid-Verbindungen mit verbesserten Eigenschaften.
• ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Wir haben Kahalalid-Analogverbindungen mit verbesserter biologischer Wirksamkeit entdeckt. Die vorliegende Erfindung richtet sich auf eine Verbindung, die auf der Struktur von Kahalalid F basiert und die die Formel 1 hat:

  

  anders als bei der Identität der L-Orn-Aminosäure in Stellung 8, die durch eine andere natürliche oder nichtnatürliche Aminosäure substituiert ist und/oder mit einer oder mehreren organischen Substituentengruppen maskiert ist;
  wobei die Verbindung ggf. durch die Modifikation der terminalen Acyl-Gruppe von Formel 1 differieren kann.
• Hierin wird ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, die eine Verbindung aufweist, wie sie bereits festgelegt wurde, sowie einen pharmazeutisch duldbaren Träger, Vehikel oder Streckmittel aufweist.
• Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich in einer Methode zum Behandeln irgendeines Saugers und speziell eines Menschen verwenden, die von Krebs befallen sind, einer viralen Infektion, fungalen Infektion oder Psoriasis, wobei die Methode das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung entsprechend der vorstehenden Festlegung an dem erkrankten Individuum umfasst.
• Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich speziell für die Behandlung von Patienten mit refraktären Krebserkrankungen einsetzen, die auf andere Behandlungen nicht vorteilhaft reagieren. Speziell lassen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einsetzen, nachdem andere Chemotherapien versucht worden sind und nicht gewirkt haben.
• Beschrieben wird hierin die Behandlung von Patienten, die an Prostatakrebs erkrankt sind, an Brustkrebs, an Leberzellkarzinom, Melanom, colorektalem Krebs, Nierenkrebs, Ovarialkrebs, NSCL-Krebs, Epithelkrebs, pankreatischen Krebs und Tumoren, die das Her2/neu-Onkogen überexprimieren.
• Ebenfalls wird hierin die Verwendung einer Verbindung entsprechend der vorstehenden Festlegung für die Herstellung eines Medikaments beschrieben. In einer bevorzugten Ausführungsform dient das Medikament zur Behandlung von Krebs, Psoriasis, viraler Infektion oder fungaler Infektion.
• Ebenfalls werden hierin Kits beschrieben, die separate Behälter aufweisen, die eine pharmazeutische Zusammensetzung enthalten, welche eine Verbindung entsprechend der vorstehenden Festlegung aufweist, und ein rekonstituierendes Mittel. Ebenfalls werden Methoden zur Rekonstitution beschrieben.
• DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Wir haben Analogstoffe von Kahalalid F identifiziert, die eine signifikante Verbesserung hinsichtlich der Wirksamkeit in Bezug auf Kahalalid F zeigen. Die Erfindung richtet sich auf eine Verbindung, die auf der Struktur von Kahalalid F basiert und die Formel 1 hat:

  

  anders als in der Identität der L-Orn-Aminosäure in Stellung 8, die durch eine andere natürliche oder nichtnatürliche Aminosäure substituiert ist und/oder mit einer oder mehreren organischen Substituentengruppen maskiert ist;
  wobei die Verbindung ggf. auch von Formel 1 durch die Modifikation der terminalen Acyl-Gruppe differieren kann.
• EXOCYCLISCHE AMINOSÄUREN
• Die L-Orn lässt sich durch D-Orn oder durch eine andere natürliche oder nichtnatürliche Aminosäure ersetzen. Beispielsweise kann die L-Orn durch eine natürliche Aminosäure ersetzt werden, wie beispielsweise Lysin; oder eine maskierte, natürliche Aminosäure, wie beispielsweise Arginin oder Lysin mit einem oder mehreren Alkyl-, Phenyl- oder Oligomethylen-Substituenten, wie beispielsweise N(Me)₂,N'(Me)₂-Arg, N(Me,Ph),N'(Me)₂-Arg, N(CH₂)₄,N'(Me)₂-Arg, N(CH₂)₄, N(CH₂)₄-N'(CH₂)₄-Arg, N^ε(Me)₃-Lys.
• Die L-Orn kann maskiert sein. Beispielsweise kann die Amino-Gruppe der L-Orn Substituenten haben und speziell Alkyl-Substituenten, die weiter substituiert sein können, besonders mit heterocyclischen Gruppen, wie beispielsweise N^δ(CHN(CH₂)₄,N'(CH₂)₄)-Orn; oder mehreren komplexen Substituenten, wie im Biotinylornithin oder Orn(N^δTfa).
• CYCLISCHE AMINOSÄUREN
• Ebenfalls werden hierin Verbindungen der Formel 1 beschrieben, worin eine oder mehrere Aminosäuren der cyclischen Kette durch andere natürliche oder nichtnatürliche Aminosäuren substituiert worden sind, mit organischen Gruppen maskiert worden sind oder entfernt worden sind.
• Diese Verbindungen schließen solche mit 1-, 2- oder 3-Ersatz-Aminosäuren in der cyclischen Kette ein.
• Hierin werden Verbindungen der Formel 1 beschrieben, worin eine oder mehrere Aminosäuren durch andere natürliche oder nichtnatürliche Aminosäuren substituiert worden sind und/oder mit organischen Gruppen maskiert worden sich, wie beispielsweise mit der L-Phe-Aminosäure in Stellung 3.
• Hierin werden Verbindungen der Formel 1 beschrieben, worin die L-Phe in Stellung 3 ersetzt oder maskiert worden ist.
• Die L-Phe lässt sich auswechseln durch D-Phe oder durch eine andere natürliche oder nichtnatürliche Aminosäure. Beispielsweise kann die L-Phe ersetzt werden durch eine natürliche Aminosäure, wie beispielsweise Tyrosin; eine Alkyl-substituierte Aminosäure, wie beispielsweise N-Methyltyrosin, durch eine Aryl-substituierte Aminosäure, wie beispielsweise 2-Amino-3-biphenyl-4-yl-propansäure, 2-Amino-3-naphthalen-2-yl-propansäure oder Aminophenylessigsäure; eine heterocyclisch-substituierte Aminosäure, wie beispielsweise 2-Amino-3-thiophen-2-yl-propansäure; oder eine cyclische Aminosäure, wo die Amino-Gruppe Bestandteil eines Heterocyclus ist, wie beispielsweise 1,2,3,4-Tetraisochinolin-3-carbonsäure oder Octahydroisoindol-1-carbonsäure.
• Hierin werden Verbindungen beschrieben, worin die L-Phe maskiert sein kann. Beispielsweise kann der Phenylring teilweise oder vollständig gesättigt sein und kann substituiert sein mit einem oder mehreren Substituenten. Die Substituenten für den Phenylring können wie angegeben sein und sind bevorzugt Halogen oder Nitro. Die Amino-Gruppe kann 1 oder 2 Substituenten haben und speziell Alkyl, wie beispielsweise Methyl, und besonders einen 1-Methyl-Substituenten.
• TERMINALE ACYL-GRUPPE
• Abgesehen von der Modifikation der Aminosäuren, der L-Orn-Aminosäure kann es auch Verbindungen geben, die auch eine Modifikation in der terminalen Acyl-Gruppe haben.
• Beispielsweise kann die Acyl-Gruppe einen oder mehrere Substituenten und speziell aromatische, heterocyclische oder carbocyclische Gruppen aufweisen, die wiederum über einen oder mehrere Substituenten verfügen, beispielsweise kann dieses eine Benzyl-Gruppe sein, die über einen oder mehrere Substituenten verfügt, ein Phenylalkanoyl, das einen oder mehrere Substituenten hat, oder ein Cinnamoyl, das einen oder mehrere Substituenten hat. Zusätzlich kann die terminale Acyl-Gruppe eine andere Fettsäure sein, wie im typischen Fall eine gesättigte oder ungesättigte Fettsäure mit 3 bis 26 Kohlenstoffatomen und spezieller 12 bis 20 Kohlenstoffatomen.
• Typische Gruppen zur Übernahme anstelle der terminalen Acyl-Gruppe in Formel 1 schließen ein:
• • gradkettiges Alkanoyl mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen und mit einem oder mehreren Substituenten und speziell mit Substituenten, die ausgewählt sich aus ggf. substituiertem Cycloalky, wie beispielsweise 4-Methylcyclohexyl; Alkyl und speziell kurzkettiges Alkyl, wie beispielsweise Methyl; wahlweise substituiertes Aryl und speziell Phenyl, wie beispielsweise Difluorphenyl; Halogen, wie beispielsweise Fluor bis zu Perfluor; Oxo; Amino oder Imino;
• • wahlweise substituiertes Benzoyl, wie beispielsweise Benzoyl selbst, p-Methylbenzoylsäure, p-Trifluormethylbenzoylsäure, Piperonyloyl;
• • Arylalkenoyl-Gruppe mit bevorzugt zwei Kohlenstoffatomen in dem Alkenoxyl und speziell eine Cinnamoyl-Gruppe, wie beispielsweise p-Trifluoroniethylcinnamoyl.
• Darüber hinaus lässt sich die Acyl-Gruppe durch eine andere Acyl-Gruppe und bevorzugt eine solche der Formel R'CO- ersetzen. R' ist wie festgelegt und im geeigneten Fall Alkyl, Alkenyl, Aryl, Heterocyclyl oder Carbocyclyl und kann selbst substituiert sein.
• Die Verbindungen, wo die L-Orn in Stellung 8 ersetzt oder maskiert worden ist, können andere bevorzugte Modifikationen annehmen, einschließlich eine 4(S)-Methylhexyl- oder andere Gruppe in der terminalen Acyl-Gruppe.
• Verbindungen, wo die L-Phe in Stellung 3 ersetzt oder maskiert worden ist, wie sie hierin beschrieben wurden, können andere Modifikationen annehmen und einschließlich eine 4(S)-Methylhexyl- oder andere Gruppe in der terminalen Gruppe der Seitenkette.
• Beispiele für Substituentengruppen schließen die folgenden ein: C₁-C₁₈-Alkyl, C₂-C₁₈-Alkenyl, C₂-C₁₈-Alkinyl, Aryl, heterocyclische Gruppen, OR', SR', SOR', SO₂R', NO₂, NHR', N(R')₂, NHCOR', N(COR')₂, NHSO₂R', CN, Halogen, C(=O)R', CO₂R', OC(=O)R', worin jede der R'-Gruppen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: H, OH, NO₂, NH₂, SH, CN, Halogen, C(O)H, C(=O)Alkyl, CO₂H, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C_{1 8}-Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem C₂-C₁₈-Alkinyl und substituiertem oder unsubstituiertem Aryl. Geeignete Halogen-Substituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen F, Cl, Br und I ein.
• Alkyl-Gruppen haben eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, einschließend beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert-Butyl, Heptyl, Dodecyl, Octadecyl, Amyl, 2-Ethylhexyl, 2-Methylbutyl, 5-Methylhexyl, 9-Methyl-3-decyl und dergleichen, und speziell Alkyl-Gruppen, die über eine einzelne verzweigte Methyl-Gruppe verfügen. Geeigneterweise ist die Alkyl-Gruppe lang und hat 1 bis 20 Kohlenstoffatome und noch typischer 1 bis 15 oder 1 bis 10 Kohlenstoffatome, oder kann kurz sein und hat 1 bis 6 oder 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Kandidaten für die Verwendung in der terminalen Fettsäuregruppe sind lange Kohlenstoffketten.
• Bevorzugte Alkenyl- und Alkinyl-Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verfügen über eine oder mehrere ungesättigte Bindungen und von 2 bis 12 Kohlenstoffatome und mehr bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatome, noch mehr bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome, sogar mehr bevorzugt 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Die Begriffe "Alkenyl" und "Alkinyl", wie sie hierin angewendet werden, beziehen sich sowohl auf cyclische als auch auf nichtcyclische Gruppen, obgleich gradkettige oder verzweigte nichtcyclische Gruppen im Allgemeinen mehr bevorzugt sind. Im allgemeinen Verständnis schließen wir Alkyliden mit in Alkenyl ein, da sie beide Substituenten mit einer Doppelbindung sind.
• Geeignete Aryl-Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen einfache und mehrfache Ringverbindungen ein, einschließlich mehrfacher Ringverbindungen, die separate und/oder kondensierte Aryl-Gruppen enthalten. Typische Aryl-Gruppen enthalten 1 bis 3 separate oder kondensierte Ringe und 6 bis etwa 18 Kohlenstoff-Ringatome. Besonders bevorzugte Aryl-Gruppen schließen substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ein, Naphthyl, Biphenyl, Phenanthryl und Anthracyl.
• Geeignete Acyl-Gruppen schließen Alkanoyl-Gruppen ein, die über 2 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen verfügen, mehr bevorzugt von 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, noch mehr bevorzugt von 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, noch mehr bevorzugt 2 Kohlenstoffatomen. Andere Acyl-Gruppen schließen Alkenylacyl, Alkinylacyl, Arylacyl, Heterocyclylacyl ein.
• Geeignete heterocyclische Gruppen schließen heteroaromatische und heteroalicyclische Gruppen ein. Geeignete heteroaromatische Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein, zwei oder drei Heteroatome, die ausgewählt sind aus N-, O- und S-Atomen und schließen zum Beispiel Cumarinyl ein, einschließlich 8-Cumarinyl, Chinolinyl, einschließlich 8-Chinolinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl und Benzothiazol. Geeignete heteroalicyclische Gruppen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein, zwei oder drei Heteroatome, die ausgewählt sind aus N-, O- oder S-Atomen und zum Beispiel Tetrahydrofuranyl- einschließen, Tetrahydropyranyl-, Piperidinyl-, Morpholino- und Pyrrolindinyl-Gruppen.
• Die vorgenannten Gruppen können an einer oder mehreren verfügbaren Stellen durch einen oder mehrer Substituenten substituiert sein.
• Die natürlichen Aminosäuren schließen ein: Alanin, Glycin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Methionin, Cystein, Aspartat, Asparagin, Glutaminsäure, Glutamin, Lysin, Arginin, Prolin, Serin, Threonin, Histidin und Hydroxyprolin.
• Ebenfalls neben wir Bezug auf die WO 0158934 . Dieser frühere Text liefert eine Anleitung, die auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewendet werden kann.
• Die Abkürzungen, die in der folgenden Beschreibung für Aminosäuren verwendet werden, sowie die Bezeichnungen von Peptiden folgen den Regeln der IUPAC-IUB-Kommission für die Nomenklatur der Biochemie in J. Biol. Chem., 1972, 247, 977–983.
• Es folgen zusätzliche Abkürzungen, die zur Anwendung gelangen:

  Alloc	Allyloxycarbonyl
  N(CH2)4, N'(CH2)4-Arg,	2-Amino-5-[(dipyrrolidin-1-yl-methylen)-amino]-pentansäure
  AM	Maslinsäure
  AO	Oleanosäure
  Bip	(2-Amino-3-biphenyl-4-yl-propionsäure
  Boc	tert-Butyloxycarbonyl
  BTFFH	Bis(tetramethylen)fluorformamidinium-hexafluorophosphat
  t-Bu	tert-Butyl
  Bza-OH	Benzoesäure
  Cha	Cyclohexylalanin oder 2-Amino-3-cyclohexyl-propionsäure
  p-CF3Bza-OH	4-Trifluormethylbenzoesäure
  p-CF3BzAc-OH	3-(4-Trifluormethylbenzyl)essigsäure
  p-CF3Cinn-OH	3-(4-Trifluormethylbenzyl)acrylsäure
  Cl-Trt-resin	2-Chlortritylchloride-Harz
  Dha	2-Aminoacrylsäure oder Didehydroalanin
  Z-Dhb	α,β-Didehydro-α-aminobuttersäure
  DIPEA	N,N-Diisopropylethylamin
  DMF	N,N-Dimethylformamid
  EDC·HCl	1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid
  Fmoc	9-Fluorenylmethoxycarbonyl
  6,6-dFHep-OH	6,6-Difluor-heptansäure
  13,5-dFPhAc-OH	(3,5-Difluorphenyl)essigsäure
  14-GuBut-OH	4-Guanidinbuttersäure
  GI50	Wachstumshemmer bei 50%
  HAPyU	O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-bis(tetramethylen)uronium hexafluorophosphat
  HATU	O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphat
  hCh	Momocyclohexylalanine odrr 2-Amino-4-cyclohexylbuttersäure
  Hep-OH	Heptansäure
  HOAc	Essigsäure
  HOAt	1-Hydroxy-7-azabenzotriazol(3-hydroxy-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridin)
  HOBt	1-Hydroxybenzotriazol
  Icos-OH	Icosansäure
  LC50	lethale Konzentration bei 50%
  Lit-OH	Litocholsäure
  MeHex-OH	Methylhexensäure
  M2A	[(Tetramethylen)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyrdino-1-ylmethylen]-N-methylmethanaminium-hexafluorphosphat
  (c/t-4Me-cHexa)-OH	(cis/trans)-4-Methylcyclohexancarbonsäure
  p-MeBza-OH	4-Methylbenzoesäure
  N(Me)2, N'(Me)2-Arg	2-Amino-5-(N',N',N'',N''-tetramethylguanidino)pentansäure
  N(CH2)4, N'(Me)2-Arg	2-Amino-5-[(dimethylamino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-amino]pentansäure
  MeOH	Methanol
  N(Me,Ph), N'(Me)2-Arg	2-Amino-5-(N',N',N'-trimethyl-N''-phenyl-guanidino)pentansäure
  NMM	N-Methylmorpholin
  Mst-OH	Myristinsäure oder Tetradecansäure
  NaI	2-Amino-3-naphthalen-2-yl-propansäure
  Oct-OH	Octansäure
  6-OHep-OH	6-Oxo-heptansäure
  Oic	Octahydro-isoindol-1-carbonsäure
  ([Nδ(CH-N(CH2)4-N'(CH2)4)-Orn	2-Amino-5-[(dipyrrolidin-1-yl-methyl)-amino]pentansäure
  Phf-OH	Perfluorheptansäure
  Phg	Phenylglycin oder Aminophenylsäure
  (5R)-Ph-Pro	5-(R)-Phenyl-pyrrolidin-2-carbonsäure
  Pip	Pipecolinsäure
  Pipe-OH	Benzol[1,3]dioxol-5-carbonsäure
  SPS	Festphasensynthese
  Tfa	Trifluoracetyl
  TFA	Trifluoressigsäure
  TFAA	Trifluoressigsäureanhydrid
  TGI	Gesamtwachstumhemmung
  Thi	Ala-[3-(2-thienyl)] oder 2-Amino-3-tldophen-2-yl-propansäure
  Tic	1,2,3,4-Tetraisochinolin-3-carbonsäure
  Und-OH	Undecansäure.
  Die Aminosäure-Symbole geben, sofern nicht anders angegeben, die L-Konfiguration wieder.

• Beispiele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen solche der Formel 1 ein, worin sind:
• • Glu oder Lys anstelle von L-Orn in Stellung 8;
• • Icos, (c/t)-4-Me-cHexa, Und, (4R)-MeHex, (4RS)-MeHex, (4S)-MeHex, Oct, p-MeBza, Bza, p-CF₃Bza, 3,5-dFPhAc, Pipe, p-CF₃Cinn, p-CF₃PhAc, Pfh, 6-OHep, 6,6-dFHep, 4- GuBut, AM, AO oder C(=N(CH₃)₂) anstelle von 5-MeHex in Stellung 14 und Lys anstelle von L-Orn in Stellung 8;
• • N(Me)₂,N'(Me)₂-Arg, N(Me,Ph),N'(Me)₂-Arg, N(CH₂)₄, N'(Me)₂-Arg, N(CH₂)₄, N'(CH₂)₄-Arg, N^δ(CHN(CH₂)₄, N'(CH₂)₄)-Orn, N^ε(Me)₃-Lys, Orn(N^δTfa) oder Orn(Biot) anstelle von L-Orn in Stellung 8, und ggf. (4S)-MeHex anstelle von 5-MeHex in Stellung 14.
• • D-Orn anstelle von L-Orn in Stellung 8.
• Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben asymmetrische Zentren und existieren daher in verschieden enantiomeren und diastereomeren Formen. Beschrieben wird hierin die Verwendung aller optischer Isomere und Stereoisomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie Mischungen davon und sämtliche pharmazeutischen Zusammensetzungen sowie Methoden zur Behandlung, die zum Einsatz gelangen können oder die diese enthalten.
• Die Verbindungen der Erfindung können in kristalliner Form entweder als freie Verbindungen vorliegen oder als Solvate (zum Beispiel Hydrate) wobei beide Formen in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung als einbezogen gelten. Methoden der Solvatisierung sind in der Fachwelt allgemein bekannt.
• In die vorliegende Erfindung ebenfalls einbezogen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, bei denen ein oder mehrere Wasserstoff-, Kohlenstoff- oder andere Atome gegen Isotope davon ausgetauscht sein können. Derartige Verbindungen können als Mittel für Forschung und Diagnostik in pharmakokinetischen Untersuchungen und Bindungsassays des Metabolismus von Nutzen sein.
• Wie hierin verwendet, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als pharmazeutisch akzeptable Derivate oder Prodrugs davon bereitgestellt werden. Ein "pharmazeutisch akzeptables Derivat oder Prodrug" bedeutet jedes beliebige, pharmazeutisch akzeptable Salz, Ester, Salz eines Esters oder anderes Derivat einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, die bei Verabreichung an einen Empfänger in der Lage ist, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein Metabolit oder Rest davon (direkt oder indirekt) bereitzustellen. Besonders bevorzugte Derivate und Prodrugs sind solche, die die Bioverfügbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erhöhen, wenn diese Verbindungen an einen Patienten verabreicht werden (indem man zum Beispiel eine oral verabreichte Verbindung ermöglicht, leichter in das Blut adsorbiert zu werden), die die Zuführung der Ursprungsverbindung zu einem vorgegebenen biologischen Kompartiment verbessern, die Löslichkeit erhöhen, um eine Verabreichung durch Injektion zu ermöglichen, den Metabolismus verändern oder die Ausscheidungsgeschwindigkeit verändern.
• Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Säureanlagerungssalze aufweisen, die von einem Stickstoff in der Verbindung der Formel 1 oder 2 deriviert sind. Die therapeutische Wirksamkeit beruht in dem Rest, der von der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechend der Festlegung hierin deriviert ist, wobei die Identität mit der anderen Komponente von geringerer Bedeutung ist, obgleich sie aus therapeutischen und prophylaktischen Gründen bevorzugt pharmazeutisch für den Patienten akzeptabel ist. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säureanlagerungssalze schließen solche ein, die von Mineralsäuren deriviert sind, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäuren, Bromwasserstoffsäuren, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure, sowie organischen Säuren, wie beispielsweise Weinsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Succinsäure und Methansulphonsäure sowie Arylsulphonsäure, wie beispielsweise p-Toluolsulphonsäure. Bevorzugte Salze schließen Trifluoracetatsalz und das Hydrochloridsalz ein.
• Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich entsprechend dem Syntheseprozess darstellen, wie er in der WO 01 59834 beschrieben wurde, oder entsprechend dem hierin beschriebenen verbesserten Verfahren. Daher wird hierin ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Formel 1 beschrieben.
• Die entscheidenden Schritte des optimierten Verfahrens für eine wirtschaftlichere und sicherere Synthese von Kahalalid F und dessen Analogsubstanzen sind: (i) partieller Einbau von Fmoc-D-Val-OH auf dem Chlortritylchlor-Polystyrolharz für eine erste Beladung von 0,5 mMol/g; (ii) Verwendung einer Methode zum Koppeln von DIPCDI-HOBt anstelle von HATU-DIPEA für den aufeinander folgenden Einbau der geschützten Aminosäuren und aliphatischen Carbonsäuren; (iii) Cyclisierungsschritt mit DIPCDI/HOBt/DIPEA in CH₂Cl₂; wobei mit diesen Verbindungen zwei Nebenreaktionen vermieden werden: Epimerisierung des Val-Restes, der in der Aktivierung beteiligt ist, und Trifluoracetylierung des Phe oder dessen Substitution; (iv) Verwendung von Natriumdiethyldithiocarbamat nach Entfernung von Alloc um das Vorhandensein von Pd(0) in dem Endprodukt zu vermeiden.
• Die Synthese kann ein Syntheseprozess in fester Phase sein.
• Der Syntheseprozess wird am besten in Reaktionsschema 1 dargestellt, das auf die Erzeugung der Zielverbindungen gerichtet ist.
• 

  Schema 1
• REAKTIONSSCHEMA 1
• Wie vorstehend im Reaktionsschema 1 gezeigt, kann das Verfahren für die synthetische Erzeugung von Analogsubstanzen von Kahalalid F auf einer Vorgehensweise in Festphase beruhen, siehe hierzu beispielsweise Lloyd-Williams, P. et al, Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides an Proteins, CRC Press, Boca Rathon (FL), 1997, und gefolgt von Modifikationen des für die Herstellung von Kahalalid F und einiger seiner Analogsubstanzen bereits beschriebenen Verfahrens ( WO 01 58934 ).
• Das Verfahren nach Reaktionsschema 1 umfasst die aufeinander folgenden Schritte von:
• (a) Einbau eines Fmoc-DVal-OH auf einem Chortritylchlor-Harz unter Erzeugung einer Ester-Bindung;
• (b) Verlängerung der Peptid-Kette mit drei Aminosäuren [DaIle, DaThr (freies OH), DaIle) unter Anwendung einer Fmoc/tBu-Strategie;
• (c) Einbau von [Val(1)] unter Anwendung einer Alloc/tBu-Strategie;
• (d) Verlängerung der Peptid-Kette mit den verbleibenden Aminosäuren und aliphatischen Carbonsäuren unter Anwendung einer Fmoc/tBu-Strategie;
• (e1) Einbau des Dipeptids Alloc-Phe-ZDhb-OH, das kombiniert und in Lösung dehydratisiert wurde;
• (e2a) Verlängerung der Peptid-Kette mit zwei Aminosäuren und bevorzugt Thr und Phe. Das OH von Thr ist ungeschützt, und die Aminogruppe von Phe oder ihr Substituent ist mit Fmoc geschützt oder bevorzugt mit Alloc; in einigen Fällen, wenn dieses mit Fmoc geschützt ist, wird dieses entfernt und Alloc in fester Phase eingeführt;
• (e2b) Dehydratisieren in Festphase, um das Didehydropeptid zu ergeben;
• (f) Entfernen der Alloc/Fmoc-Gruppe von Phe oder dessen Substituenten, während das Peptid noch auf dem festen Träger verankert ist;
• (g) Abspalten des geschützten Seitenkettenpeptids von dem festen Träger;
• (h) Cyclisieren des Peptids in Lösung;
• (i) Entfernen der labilen TFA-Seitenketten-Schutzgruppen;
• (j) weitere Modifikationen der funktionellen Gruppe(en) in Lösungsphase.
• Daher lässt sich das Verfahren wie folgt ausführen:
  Fmoc-DVal-OH wird bevorzugt in ein Chlorotrityl-Polystyrolharz eingebaut, siehe hierzu Barlos, K.; Gatos, D.; Schäfer, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 590–593, und zwar in Gegenwart von DIPEA, womit der Substitutionsgrad auf näherungsweise 0,5 mMol/g gehalten wird. Die Anwendung höherer Beladungen bringt das Vorhandensein von terminierten Peptiden in das Endprodukt, siehe hierzu Chiva, C.; Vilaseca, M.; Giralt, E.; Albericio, F. J. Pept. Sci. 1999, 5, 131–140.
• Alle Lösemittelanteile sind, sofern nicht anders angegeben, in Volumen/Volumen bezeichnet.
• Die Entfernung der Fmoc-Gruppe kann mit Piperidin-DMF (2:8, v/v) (1 × 2 Minuten, 2 × 10 Minuten) ausgeführt werden. Die Kopplungen von Fmoc-aa-OH (4 bis 5 Val) und die Säuren in der 14-Position können mit DIPCDI-HOBt (äquimolare Mengen vom jedem in Berg auf die Carboxyl-Komponente) oder PyBOP-DIPEA (äquimolare Menge von PyBOP und doppelte Menge von DIPEA) in DMF oder DMF-Toluol (1:1) für 90 Minuten ausgeführt werden. Nach dem Koppeln werden Ninhydrin- oder Chloranil-Tests ausgeführt und, wenn diese positiv ausfallen, das Koppeln unter den gleichen Bedingungen wiederholt, andernfalls wird der Prozess fortgesetzt. Es können Wäschen zwischen der Schutzgruppenabspaltung, dem Koppeln und wiederum den Schritten der Schutzgruppenabspaltung mit DMF (5 × 0,5 Minuten) und CH₂Cl₂ (5 × 0,5 Minuten) unter Anwendung beispielsweise von jeweils 10 ml Lösemitte/g Harz ausgeführt werden.
• Der Einbau von Alloc-Val-OH (5 Val) kann mit einer äquimolaren Menge von DIPCDI und 10% DMAP ausgeführt werden. Dieses Koppeln wird mindestens zweimal wiederholt.
• Die Entfernung der Alloc-Gruppe kann ausgeführt werden mit Pd(PPH₃)₄ (0,1 Val) in Gegenwart von PhSiH₃ (10 Val), siehe beispielsweise Gómez-Martínez, P.; Thieriet, N.; Albericio, F.; Guibé, F. J. Chem. Soc. Perkin I 1999, 2871–2874, und Waschen des Harzes mit Natriumdiethyldithiocarbamat in DMF (0,02 M, 3 × 15 Minuten).
• Das Dipeptid Alloc-Phe-ZDhb-OH (4 Val), das in Lösung aus Alloc-Phe-OH und H-Thr-OtBu mit EDC·HCl hergestellt wurde und nach der Dehydratisierung und Behandlung mit TFA mit DIPCDI-HOAt (4 Val jeweils) für 5 Stunden über Nacht gekoppelt werden. Die Verwendung anderer Kopplungsreagenzien auf Basis von HOBt, wie beispielsweise HBTU oder DIPCDI-HOBt, haben zu unvollständigen Einfügungen des Dipeptids geführt.
• Die Dehydratation lässt sich in fester Phase mit EDC·HCl (wasserlösliches Carbodiimid, 20 Val) in Gegenwart von CuCl (12 Val) in CH₂Cl₂-DMF (9:1) für 7 Tage ausführen. EDC·HCl/CuCl ist durch die Dehydratation in Lösung als ein Rest von Thr in einem Fragment von Nisin verwendet worden (Fukase, K.; Kitazawa, M.; Sano, A.; Shimbo, K.; Horimoto, S.; Fujita, H.; Kubo, A.; Wakamiya, T.; Shibe, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992, 65, 2227–2240) und in fester Phase für die Herstellung von Didehydropeptiden aus Thr, Ser und Phenylserin (Royo, M.; Jiménez, J. C.; López-Macià, A.; Giralt, E.; Albericio, F. Eur. J. Org. Chem. 2001, 45–48).
• Die Abspaltung des geschützten Peptids von dem Harz kann mithilfe von TFA-CH₂Cl₂ (1:99) (5 × 30 Sekunden) erreicht werden.
• Der Schritt der Cyclisierung kann ausgeführt werden mit DIPCDI/HOBt/DIPEA in CH₂Cl₂. Diese Bedingungen vermeiden zwei Nebenreaktionen: die Epimerisierung des Val-Restes, der bei der Aktivierung beteiligt ist, und die Trifluoracetylierung des Phe oder dessen Substitution.
• Die abschließende Schutzgruppenabspaltung kann mit TFA-H₂O (95:5) für 1 Stunde ausgeführt werden.
• Es gilt als selbstverständlich, dass die spezielle Wahl der schützenden Gruppen nicht entscheidend ist und andere Auswahlmöglichkeiten weithin verfügbar sind. Beispielsweise können Gruppen vom Bzl-Typ tBu/Boc ersetzen; Boc anstelle von Fmoc; Fmoc anstelle Alloc; Wang-Harz anstelle von Chlorotrityl.
• Weitere Einzelheiten über die synthetische Darstellung sind in den Beispielen gegeben.
• Das Verfahren kann von Ausgangsmaterialien in einer enantio-, stereokontrollierten und schnellen Weise ausgeführt werden, indem man die Vorteile der synthetischen Methode in Festphase nutzt, wo das aufgebaute Molekül an einem unlöslichen Träger während aller synthetischen Operationen gebunden ist.
• Pharmazeutische Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich zur Verabreichung an jedem geeigneten Darreichungsweg anpassen, wie beispielsweise auf dem oralen (einschließlich bukkal oder sublingual), rektalen, nasalen, topischen (einschließlich bukkal, sublingual oder transdermal), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subkutan, intramuskulär, intravenös oder intradermal) Weg. Derartige Formulierungen lassen sich mithilfe jeder beliebigen, auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannten Methode herstellen, indem man beispielsweise den aktiven Bestandteil mit dem/den Träger(n) oder Excipient(en) zusammenbringt.
• Pharmazeutische Zusammensetzungen der Verbindungen der Erfindung können Flüssigkeiten einschließen (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) mit einer geeigneten Zusammensetzung zur intravenösen Verabreichung und sie können die reine Verbindung die reine Verbindung enthalten oder in Kombination mit irgendeinem oder anderen pharmakologisch aktiven Verbindungen vorliegen. Eine weitere Anleitung im Zusammenhang mit den pharmazeutischen Zusammensetzungen findet sich in der WO 02 36145 .
• Damit ist eine Kombination eines nichtionischen Tensids und einer organischen Säure zur Verwendung mit einem Füllstoff geeignet, um eine lyophilisierte Form einer Verbindung der Erfindung zu liefern, die zur Rekonstituierung geeignet ist. Die Rekonstituierung wird bevorzugt mit einem Gemisch eines emulgierenden Solubilisiermittels, Alkanol und Wasser herbeigeführt.
• Die lyophilisierte Zusammensetzung weist bevorzugt hauptsächlich den Füllstoff auf, wie beispielsweise einen Füllstoff mit mindestens 90% oder mindestens 95%. Beispiele für Füllstoffe sind gut bekannt und schließen Sucrose ein und Mannit. Andere Füllstoffe können zum Einsatz gelangen.
• Das nichtionische Tensid in der lyophilisierten Zusammensetzung ist bevorzugt ein Sorbitanester und mehr bevorzugt ein Polyethylensorbitanester, beispielsweise ein Polyoxyethylensorbitanalkanoat und speziell ein Polyoxyethylensorbitanmonooleat; zum Beispiel Polysorbat 80. Das nichtionische Tensid macht im typischen Fall einige wenige Prozent der Zusammensetzung aus, wie beispielsweise 0 bis 5% der Zusammensetzung, zum Beispiel 2 bis 3% oder 4% der Zusammensetzung.
• Die organische Säure in der lyophilisierten Zusammensetzung ist im typischen Fall eine aliphatische Säure und bevorzugt eine Hydroxycarbonsäure und mehr bevorzugt eine Hydroxypolycarbonsäure und besonders Citronensäure. Die organische Säure macht im typischen Fall einige wenige Prozent der Zusammensetzung aus, wie beispielsweise 0 bis 5% der Zusammensetzung, zum Beispiel 2 bis 3% oder 4% der Zusammensetzung.
• Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in der lyophilisierten Zusammensetzung beträgt im typischen Fall weniger als 1% oder oftmals weniger als 0,1% der Mischung. Eine geeignete Menge liegt im Bereich von 50 bis 200 μg, angenommen etwa 100 μg pro 100 ml der Zusammensetzung.
• Das emulgierende Solubilisierungsmittel für das rekonstituierende Agens weist im geeigneten Fall einen Polyethylenglykolester auf und speziell einen Ester einer Fettsäure und mehr bevorzugt ein PEG-Oleat, wie beispielsweise PEG-35-Oleat. Das emulgierende Solubilisierungsmittel macht im geeigneten Fall 0 bis 10% des rekonstituierenden Mittels aus und im typischen Fall etwa 3 bis 7%, angenommen etwa 5%. Der Alkanol ist normalerweise Ethanol und macht geeigneterweise 0 bis 10% des rekonstituierenden Mittels aus und im typischen Fall etwa 3 bis 7%, angenommen etwa 5%. Der Rest des rekonstituierenden Mittels ist Wasser und liefert eine auf die ursprüngliche Konzentration verdünnte Lösung, die zur intravenösen Injektion geeignet ist.
• Eine weitere Verdünnung der rekonstituierten Lösung mit 0,9% Kochsalz kann zur Infusion der Kahalalid-Verbindung geeignet sein. Eine geeignete Infusionsvorrichtung schließt bevorzugt eher einen Glasbehälter als einen Behälter aus Polyethylen ein. Die Schlauchleitung besteht bevorzugt aus Silikon.
• Das bevorzugte rekonstituierende Agens weist dann 2 bis 7% und sagen wir etwa 5% des emulgierenden Solubilisierungsmittels auf und 2 bis 7% und sagen wir etwa 5% Alkohol, während der Rest Wasser ist.
• Die Formulierungen können in Behältern mit Einheitsdosierung oder Mehrfachdosierung geboten werden und beispielsweise in versiegelten Ampullen und Arzneifläschchen und lassen sich im gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand aufbewahren, was lediglich die Zugabe des sterilen, flüssigen Trägers erfordert, beispielsweise Wasser zur Injektion, und zwar unmittelbar vor Gebrauch.
• Die Verabreichung der Verbindungen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung erfolgt durch intravenöse Infusion. Es lassen sich Infusionszeiten bis zu 72 Stunden anwenden und mehr bevorzugt 1 bis 24 Stunden, wobei entweder etwa 1 oder etwa 3 Stunden am meisten bevorzugt sind. Besonders wünschenswert sind kurze Infusionszeiten, die eine Ausführung der Behandlung ohne einen nächtlichen Krankenhausaufenthalt ermöglichen. Nach Erfordernis kann eine Infusion jedoch etwa 24 Stunden oder sogar noch länger erfordern.
• Die Verabreichung wird in Zyklen ausgeführt, in der bevorzugten Anwendungsmethode eine intravenöse Infusion einer erfindungsgemäßen Verbindung, die den Patienten in der ersten Woche jedes Zyklus gegeben wird, wobei die Patienten sich für den Rest des Zyklus erholen können. Die bevorzugte Dauer jedes Zyklus beträgt entweder 1, 3 oder 4 Wochen; nach Erfordernis können mehrfache Zyklen gegeben werden. In einem alternativen Dosierungsprotokoll wird die Verbindung der Erfindung für etwa 1 Stunde für 5 aufeinander folgende Tage jeweils 3 Wochen verabreicht. Andere Protokolle sind als Variationen denkbar.
• Dosierungsverzögerungen und/oder Dosierungsreduktionen und Einstellungen des Zeitplans lassen sich nach Erfordernis in der Abhängigkeit von der Verträglichkeit der Behandlungen für den einzelnen Patienten vornehmen und speziell Dosisreduktionen, die bei Patienten mit höheren als den normalen Serumkonzentrationen von Leber-Transaminasen oder Alkaliphosphatasen zu empfehlen sind.
• Beschrieben wird hierin ein Verfahren zum Behandeln eines Humanpatienten, der an Krebs leidet ist, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Verbindung der Erfindung an den Patienten in einer Dosis unterhalb von 1.200 mcg/m²/Tag umfasst und bevorzugt unterhalb von 930 mcg/m²/Tag und mehr bevorzugt unterhalb von 800 mcg/m²/Tag. Geeigneterweise beträgt die Dosismenge mindestens 320 mcg/m²/Tag. Bevorzugt liegt die Dosierung im Bereich von 400 bis 900 mcg/m²/Tag und vorzugsweise 500 bis 800 mcg/m²/Tag und mehr bevorzugt 600 bis 750 mcg/m²/Tag. Besonders bevorzugt betragen Dosismengen 650 bis 700 mcg/m²/Tag.
• Ebenfalls beschrieben wird ein Verfahren zum Behandeln eines an Krebs leidenden Humanpatienten, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Verbindung der Erfindung an den Patienten täglich im Verlaufe von 5 Tagen mit einer Dosierung unterhalb von 930 mcg/m²/Tag umfasst, gefolgt von einer Ruhezeit von 1 bis 4 Wochen, in der die Kahalalid-Verbindung nicht verabreicht wird. Die Dosis beträgt bevorzugt 650 bis 750 mcg/m²/Tag und mehr bevorzugt etwa 700 mcg/m²/Tag. Die Infusionsdauer beträgt vorzugsweise zwischen 1 und 24 Stunden und mehr bevorzugt zwischen 1 und 3 Stunden. Besonders bevorzugt ist eine Infusionsdauer von etwa 1 oder etwa 3 Stunden. Die Ruhezeit beträgt bevorzugt 2 bis 3 Wochen und mehr bevorzugt etwa 2 Wochen.
• Ebenfalls beschrieben wird ein Verfahren zum Behandeln eines an Krebs leidenden Humanpatienten, wobei das Verfahren das Verabreichen einer Verbindung der Erfindung an den Patienten einmal wöchentlich mit einer Dosis unterhalb von 800 mcg/m²/Tag umfasst. Diese Dosis beträgt vorzugsweise 600 bis 700 mcg/m²/Tag und mehr bevorzugt 650 mcg/m²/Tag. Die Infusionsdauer liegt bevorzugt zwischen 1 und 24 Stunden und mehr bevorzugt zwischen 1 und 3 Stunden.
• Trotz der vorstehend gegebenen Anleitung für die Dosierung wird die korrekte Dosierung der Verbindung entsprechend der speziellen Formulierung, der Anwendungsart und der speziellen Situation, des Wirts und des zu behandelnden Tumors variieren. Andere Faktoren, wie beispielsweise Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungsdauer, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Zustand des Wirts, Medikamentenkombinationen, Reaktionsempfindlichkeiten und schwere der Erkrankung sind dabei in Rechnung zu stellen. Die Verabreichung kann kontinuierlich vorgenommen werden oder periodisch, und zwar innerhalb der höchstzulässigen Dosis.
• Ebenfalls beschrieben wird ein Verfahren zum Behandlung einer Hauterkrankung oder Beteiligung einer Hypoproliferation der Hautzellen in einem Säuger, wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen, nichttoxischen Menge einer Verbindung der Erfindung an einen Sauger umfasst. Die Hauterkrankung ist bevorzugt Psoriasis. Ebenfalls beschrieben wird die Behandlung von Humanpatienten, die an Psoriasis leiden und speziell an schwerer Psoriasis.
• Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich mit anderen Medikamenten verwenden, um eine Kombinationstherapie bereitzustellen. Die anderen Medikamente können Bestandteil der gleichen Zusammensetzung bilden oder als eine separate Zusammensetzung für die Verabreichung zum gleichen Zeitpunkt oder zu einem anderen Zeitpunkt vorgesehen werden. Die Identität der anderen Medikamente ist nicht speziell beschränkt, obgleich eine Kombination mit anderen chemotherapeutischen, hormonellen oder Antikörpermitteln in Frage kommen. Die Mengen der Verbindung der Erfindung und des anderen pharmazeutisch wirksamen Mittels oder der Mittel und die relativen Zeitabläufe der Verabreichung werden so ausgesucht, dass die angestrebte, kombinierte, therapeutische Wirkung zustande kommt.
• REFERENZBEISPIELE
• ALLGEMEINE PROZEDUREN
• Cl-TrtCl-Harz, gschützte Fmoc-Aminosäurederivate, HOBt, HOAt kamen von der ABI (Framingham, MA), Bachem (Bubendorf, Schweiz), NovaBiochem (Läufelfingen, Schweiz), 4-MeHex-Derivate von Narchem, HATU und andere Derivate der Guanidylierung kamen von ABI (Framingham, MA) oder wurden hergestellt wie bei Fresno, M.; El-Faham, A.; Carpino, L. A.; Royo, M.; Albericio, F. Organic Lett., 2000, 2, 3539–3542.
• Alloc-Aminosäuren wurden im Wesentlichen hergestellt entsprechend der Beschreibung von Dangles et al. Siehe hierzu Dangles, O.; Guibé, F.; Balavoine, G.; Lavielle, S.; Marquet. A. J. Org. Chem. 1987, 52, 4984–4993 und Alloc-Z-Dhb-Phe-OH und Kahalalide F entsprechend der Beschreibung in der WO 01 58934 , DIPEA, DIPCDI, EDC·HCl, Piperidin, TFA kamen von Aldrich (Milwaukee, WI). DMF und CH2Cl2 kamen von SDS (Peypin, Frankreich). Acetonitril (HPLC-rein) kam von Scharlau (Barcelona, Spanien). Alle kommerziellen Reagenzien und Lösemittel wurden im Lieferzustand mit der Ausnahme von CH₂Cl₂ verwendet, das durch eine Aluminiumoxid-Säule zur Entfernung saurer Verunreinigungen geschickt wurde.
• Festphasesynthesen wurden in Polypropylen-Spritzen (10 bis 50 ml) ausgeführt, die mit einem porösen Plättchen aus Polyethylen ausgestattet waren. Lösemittel und lösliche Reagenzien wurden durch Absaugen entfernt. Die Entfernung der Fmoc-Gruppe wurde mit Piperidin-DMF (2:8, Volumen/Volumen) (1 × 2 Minuten, 2 × 10 Minuten) entfernt. Die Wäschen zwischen der Schutzgruppenabspaltung, dem Koppeln und wiederum den Schritten der Schutzgruppenabspaltung wurden mit DMF (5 × 0,5 Minuten) und CH₂Cl₂ (5 × 0,5 Minuten) unter Verwendung von jeweils 10 ml Lösemittel/g Harz ausgeführt. Umwandlungen der Peptidsynthese und Wäschen wurden bei 25°C ausgeführt. Die Synthesen wurden auf Festphase ausgeführt und mithilfe der HPLC des erhaltenen Intermediats nach der Abspaltung mit TFA- H₂O (1:99) für 1 Minute und einem Aliquot (näherungsweise 2 mg) des Peptidyl-Harzes kontrolliert. Die HPLC-Umkehrphasensäulen [Nucleosil-C18 4,6 × 250 mm, 10 μm (Säule A); Nucléosil-C4 4,6 × 250 mm, 10 μm (Säule B) kamen von Sharlau (Spanien); Symmetry^TM C₁₈ 4,6 × 150 mm, 5 μm (Säule C); Symmetry300^TM C₁₈ 4,6 × 50 mm, 5 μm (Säule D) kamen von Waten (Irland) und Zorbax SB C₁₈ 4,6 × 150 mm, 3,5 μm (Säule E) kamen von Agilent (USA)]. Die analytische HPLC wurde an einem Waters-Instrument ausgeführt, das zwei Lösemittel-Förderpumpen aufweist (Waters 1525), eine automatische Injektionsvorrichtung (Waters 717-Autosampler), einen Zweiwellenlängendetektor (Waters 2487) und eine Systemregelvorrichtung (Breeze V3.20) sowie auf einem Agilent1100-Instrument, das zwei Lösemittelförderpumpen (G1311A), eine automatische Injektorvorrichtung (G1329A), DAD (G131SB) aufwies. Die UV-Detektion erfolgte bei 215 oder 220 nm mit linearen Gradienten von CH₃CN (+0,036% TFA) in H₂O (+0,045% TFA), die unter folgenden Bedingungen liefen. TABELLE 1

  chromatographische Bedingungen	Durchfluss (ml/Min.)	Gradient (% CH3CN)	Durchlaufzeit (Min.)
  A	1,0	30 bis 100	30
  B	1,0	40 bis 60	15
  C	1,0	45 bis 60	8
  D	1,0	40 bis 70	8
  E	1,0	45 bis 70	8
  F	1,0	40 bis 70	15
  G	1,0	40 bis 65	15
  H	1,0	10 bis 100	30
  I	1,0	45 bis 65	15
  J	1,0	40 bis 70	15
  K	1,0	55 bis 75	15
  L	1,0	40 bis 100	15
  M	1,0	50 bis 100	8
  N	1,0	35 bis 60	15
  0	1,0	50 bis 100	30
  P	1,0	50 bis 100	15
  Q	1,0	isokratisch bis 45	15
  R	1,0	30 bis 100	15
  S	1,0	20 bis 100	8
  T	0,6	35 bis 90	25
  U	0,7	40 bis 70	50
  V	0,8	10 bis 48 in 15 Min. und isokratisch 30 Min.	45
  W	1,0	10 bis 70	50
  X	1,0	10 bis 48 in 15 Min. und isokratisch 30 Min.	45
  Y	0,8	10 bis 60	50
  Z	0,7	15 bis 70	55
  AB	0,8	10 bis 60	55
  AC	0,8	30 bis 60	45
  AD	0,8	10 bis 48 in 10 Min. und isokratisch 30 Min.	40
  AE	1,0	45 bis 90	25
  AF	1,0	40 bis 100	8

• MALDI-TOF und ES-MS Analyse von Peptidproben wurden in einem PerSeptive Biosystems Voyager DE RP, unter Verwendung einer DHB-Matrix, und in einem Waters Micromass ZQ-Spektrometer und in einer Agilent-Ionenfalle 1100-Serie LC/MSDTrap. ausgeführt. Die Peptid-Harz-Proben wurden in 12N wässrigen HCl-Propansäure (1:1) bei 155°C für 1 bis 3 Stunden hydrolysiert und peptidfreie Proben in 6N wässriger HCl bei 155°C für 1 Stunde hydrolysiert. Anschließend wurden Aminosäureanalysen auf einem Beckman System 6300-Autoanalyzer ausgeführt. Die ¹H-NMR-Spektroskopie [1H, NOESY, TOCSY bei (278K)] wurde ausgeführt auf einem Varian Unity Plus (500 MHz). Die chemischen Verschiebungen (δ) sind in "Teilen pro Million" downfield vom TMS angegeben. Die Kopplungskonstanten sind in Hertz angegeben.
• Die Namen der Analogsubstanzen sind in Bezug auf 5-Methylhexyl-Isomer von Kahalalid F der Formel (I) angegeben und geben zwischen den eckigen Klammern den modifizierten Rest an; diese Silbe "no" gibt die Eliminierung des natürlichen Restes aus der Sequenz an.
• BEISPIEL 1
• (4S)MeHex-D-Val-ThrVal-D-Val-D-Pro-Orn-D-allo-Ile-cyclo[D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-Phe-(Z)Dhb-Val], [(4S)-MeHex¹⁴]-Kahalalid F (Verbindung 1)
• SCHRITT 1
• H-D-Val-O-TrtCl-Harz
• Es wurde Cl-TrtCl-Harz (1 g, 1,64 mMol/g) in eine 20ml-Polypropylen-Spritze gegeben, die mit einem Polyethylen-Filterplättchen ausgestattet war. Das Harz wurde anschließend mit CH₂Cl₂ (5 × 0,5 Minuten) gewaschen und eine Lösung von Fmoc-D-Val-OH (238 mg, 0,7 mMol, 0,7 Val) und DIPEA (0,41 ml) in CH₂Cl₂ (2,5 ml) zugegeben und die Mischung für 15 Minuten gerührt, dann extra DIPEA (0,81 ml, insgesamt 7 Val, 7 mMol) und die Mischung für 45 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MeOH (800 μl) abgebrochen, nachdem für 10 Minuten gerührt wurde. Das Fmoc-D-Val-O-TrtCl-Harz wurde den folgenden Wäschen/Behandlungen mit CH₂Cl₂ (3 × 0,5 Minuten) unterworfen, DMF (3 × 0,5 Minuten), Piperidin wie angegeben in den "allgemeinen Prozeduren" und DMF (5 × 0,5 Minuten). Die mithilfe der Fmoc-Bestimmung berechnete Beladung betrug 0,50 mMol/g.
• SCHRITT 2
• Fmoc-D-allo-Ile-D-allo-Thr(Val-Alloc)-D-allo-Ile-D-Val-O-TrtCl-Harz
• Es wurde Fmoc-D-allo-Ile-OH (707 mg, 2 mMol, 4 Val), Fmoc-D-allo-Thr-OH (freie Hydroxy-Gruppe) (683 mg, 2 mMol, 4 Val), und Fmoc-D-allo-Ile-OH (707 mg, 2 mMol, 4 Val) nacheinander zu dem vorstehend erhaltenen H-D-Val-O-TrtCl-Harz unter Verwendung von DIPCDI (310 μl, 2 mMol, 4 Val) und HOBt (307 mg, 2 mMol, 4 Val) in DMF (2,5 ml) zugegeben. In allen Fällen war nach 90 Minuten Koppeln der Ninhydrin-Test negativ. Die Entfernung der Fmoc-Gruppe und die Wäschen wurden entsprechend der Beschreibung in den "allgemeinen Prozeduren" ausgeführt. Das Alloc-Val-OH (502 mg, 2,5 mMol, 5 Val) wurde gekoppelt mit DIPCDI (387 mg, 2,5 mMol, 5 Val) in Gegenwart von DMAP (30,6 mg, 0,25 mMol, 0,5 Val) und DIPEA (88 μl, 0,5 mMol, 1 Val) für 45 Minuten. Dieses Koppeln wurde unter den gleichen Bedingungen zweimal wiederholt. Es wurde ein Aliquot des Peptidylharzes mit TFA behandelt, wobei die HPLC (tR 7,8 Minuten, Bedingungen S. Säule D) des nach der Verdampfung erhaltenen rohen Stoffes eine Reinheit von besser als 98% zeigte. ESMS, berechnet für C45 H63 N5 O11, 849,45. Gefunden: m/z 850,1 [M+H]⁺.
• SCHRITT 3
• Fmoc-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-allo-Ile-D-allo-Thr(Val-Alloc)-D-allo-Ile-D-Val-O-TrtCl-Harz
• Harz
• Die Fmoc-Gruppe wurde entfernt und nacheinander Fmoc-Orn(Boc)-OH (912 mg, 2 mMol, 4 Val), Fmoc-D-Pro-OH (843 mg, 2,5 mMol, 5 Val), und Fmoc-D-Val-OH (255 mg, 2,5 mMol, 5 Val) zu dem vorgenannten Peptidylharz (Schritt 2) unter Verwendung von DIPCDI (310 μl, für 2,0 mMol und 4 Val; und 388 μl, für 2,5 mMol, 5 Val) und HOBt (307 mg, für 2,0 mMol und 4 Val; sowie 395 mg, 2,5 mMol, 5 Val) für 90 Minuten zugegeben. Der Ninhydrin-Test nach dem Einbau von Orn und D-Pro verlief negativ. Das Chloranil war nach dem Einbau von D-Val geringfügig positiv, und deshalb wurde ein erneutes Koppeln dieses Restes mit Fmoc-D-Val-OH (678 mg, 2,0 mMol, 4 Val), DIPCDI (310 μl, 2,0 mMol, 4 Val) und HOBt (307 mg, 2,0 mMol, 4 Val) für 90 Minuten ausgeführt. Es wurde ein Aliquot des Peptidylharzes mit TFA behandelt, wobei die HPLC (tR 10,1 Minuten, Bedingungen S. Säule D) des nach der Verdampfung erhaltenen rohen Stoffes eine Reinheit von > 98% zeigte. MALDI-TOF-MS, berechnet für C₆₅ H₉₇ N₉ O₁₆, 1,259,71. Gefunden: m/z 1,282,16 [M+Na]⁺.
• SCHRITT 4
• (4S)-MeHex-D-Val-Thr(tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-allo-Ile-D-allo-Thr(Val-Alloc)-D-allo-Ile-D-Val-O-TrtCl-Harz
• Die Fmoc-Gruppe wurde entfernt und Fmoc-Val-OH (678 mg, 2 mMol, 4 Val), Fmoc-Thr(tBu)-OH (992 mg, 2,5 mMol, 5 Val), Fmoc-D-Val-OH (678 mg, 2 mMol, 4 Val), und (4S)-MeHex-OH (195 mg, 1,5 mMol, 3 Val) nacheinander zu dem vorstehenden Peptidylharz (Schritt 3) unter Verwendung von DIPCDI (233 μl für 1,5 mMol und 3 Val; 310 μl für 2 mMol und 4 Val und 388 μl für 2,5 mMol, 5 Val) und HOBt (230 mg, für 1,5 mMol und 3 Val; 307 mg, für 2 mMol und 4 Val; und 395 mg, 2,5 mMol. 5 Val) für 90 Minuten zugegeben. In allen Fällen war nach einem Koppeln von 90 Minuten der Ninhydrin-Test negativ. Die Entfernung der Fmoc-Gruppe und die Wäschen wurden entsprechend der Beschreibung in den "allgemeinen Prozeduren" ausgeführt.
• SCHRITT 5
• (4S)-MeHex-D-Val-Thr(tBu}Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-allo-Ile-D-allo-Thr(Val-Z-Dhb-Phe-Alloc)-D-allo-Ile-D-Val-O-TrtCl-Harz
• Die Alloc-Gruppen wurden entfernt mit Pd(PPh₃)₄ (58 mg, 0,05 mMol, 0,1 Val) in Gegenwart von PhSiH₃ (617 μl, 5 mMol, 10 Val) unter einer Argonatmosphäre und das Alloc-Phe-Z-Dhb-OH (666 mg, 2 mMol, 4 Val) und HOAt (273 mg, 2 mMol, 4 Val) in DMF (1,25 ml) aufgelöst und zum Peptidylharz zugegeben und anschließend DIPCDI (310 μl, 2 mMol, 4 Val) zugesetzt und die Mischung für 5 Stunden gerührt, wonach der Ninhydrin-Test negativ verlief. Nach den Wäschen mit DMF und CH₂Cl₂ wurde ein Aliquot des Peptidylharzes mit TFA-H₂O (1:99) für 1 Minute behandelt und das Produkt mithilfe der MALDI-TOF-MS charakterisiert, berechnet für C₈₈ H₁₄₆ N₁₄ O₂₁, 1,735,08. Gefunden: m/z 1,758,67 [M+Na]⁺, 1,774,62 [M+K]⁺.
• SCHRITT 6
• (4S)-MeHex-D-Val-Thr(tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-allo-Ile-D-allo-Thr(Val-Z-Dhb-Phe-H)-D-allo-Ile-D-Val-OH
• Nach den Wäschen mit DMF und CH₂Cl₂ wurde die Alloc-Gruppe mit Pd(PPh₃)₄ (58 mg, 0,05 mMol, 0,1 Val) in Gegenwart von PhSiH₃ (617 μl, 5 mMol, 10 Val) unter Argonatmosphäre entfernt. Das geschützte Peptid wurde von dem Harz mithilfe von TFA-CH₂Cl₂ (1:99) (5 × 30 Sekunden) abgespalten. Das Filtrat wurde auf H₂O (4 ml) aufgenommen und das H₂O in einem Rotationsverdampfer teilweise abgedampft. Anschließend wurde CAN zu dem aufgelösten Feststoff zugesetzt, der während der H₂O-Entfernung in Erscheinung trat, und die Lösung lyophilisiert, um 639 mg (387 μMol, 77% Ausbeute) der Titelverbindung mit einer Reinheit von > 95% entsprechend einer Überprüfung mithilfe der HPLC (Bedingung R, Säule C, t_R 10,5 Minuten) zu ergeben.
• SCHRITT 7
• (4S)-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-allo-Ile-cyclo(D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)
• Das geschützte Peptid (Schritt 6) (639 mg, 387 μMol) wurde in CH₂Cl₂ (390 ml, 1 mMol) aufgelöst und HOBt (237 mg, 1,55 mMol) in einem Minimumvolumen von DMF, HOBt aufgelöst und DIPEA (203 μl, 1,16 mMol, 3 Val) und DIPCDI (240 μl, 1,55 mMol, 4 Val) zugegeben. Die Mischung ließ man für 1 Stunde rühren, wonach der Ablauf des Schrittes des Ringschlusses mithilfe der HPLC kontrolliert wurde. Das Lösemittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das geschützte cyclische Peptid wurde in TFA-H₂O (19:1, 85 ml) aufgelöst und die Mischung für 1 Stunde rühren gelassen. Das Lösemittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt und Dioxan (30 ml) zugegeben und das Lösemittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt (der Prozess wurde dreimal wiederholt), wonach H₂O (40 ml) zugegeben und lyophilisiert wurde. Das rohe Produkt wurde mithilfe der HPLC (Kromasil C₈ 5 μm, 205 × 50 mm), isokratisches 44%iges Acetonitril (+0,05% TFA) in Wasser (+0,05% TFA), 55 ml/Stunde gereinigt, Detektion bei 220 nm, um die Titelverbindung (192 mg, 0,13 mMol, 26% Ausbeute, 92,3%) zu ergeben. MALDI-TOF-MS, berechnet für C₇₅ H₁₂₄ N₁₄ O₁₆, 1,476,93. Gefunden: m/z 1,500,12 [M+Na]⁺, 1,515,97 [M+K]⁺. Das ¹H-NMR (2,5 mM, 500 MHz, H₂O-D₂O (9:1) Spektrum der Verbindung wird in Tabelle II angegeben). TABELLE II

  Rest	N-H	Hα	Hβ	andere
  (Z)-Dhb	9,59 (s)	-	6,63 (q, J = 7,5 Hz)	1,19 (d, γ-CH3)
  D-al·lo-Ile 1	8,82 (d, J = 9,0 Hz)	4,42	1,87	1,25, 1,09, 0,82 (γ-CH2, γ-CH3, δ-CH3)
  L-Phe	8,75 (d, J = 5,5 Hz)	4,63	3,08 (m) 3,08 (m)	7,31 (2H Ar, t), 7,25 (3H Ar, d)
  D-al∙lo-Thr	8,67 (d, J = 9,0 Hz)	4,64	5,05 (m)	1,21 (γ-CH3)
  D-Val 3	8,13 (d, J = 7,5 Hz)	4,33	2,01	0,90 (2 γ-CH3)
  L-Orn	8,29 (d, J = 7,5 Hz)	4,31	1,66 (2H)	1,88 (γ-CH2), 2,96 (bs, δ-CH2), 7,56 (ε-NH3 +)
  D-al·lo-Ile 2	7,92 (d)	4,18	1,80	1,25, 1,09, 0,81 (γ-CH2, γ-CH3, δ-CH3)
  D-Val 5	8,01 (d)	4,08	2,01	0,87 (2 γ-CH3)
  L-Thr	8,19 (d, J = 7,5 Hz)	4,29	4,41 (m)	1,13 (γ-CH3)
  D-Val 2	7,89 (d, J = 7,5 Hz)	4,32	2,11	0,78 (γ-CH3)
  L-Val 4	8,04 (d)	4,10	2,07	0,90 (2 γ-CH3)
  L-Val 1	7,19 (d, J = 9,0 Hz)	4,02	1,52	0,75 (γ-CH3), 0,65 (d, γ-CH3)
  D-Pro	-	4,36	2,23, 1,99 (m, β-CH2), 1,85 (m, β-CH2), 3,83 (1H, m, δ-CH2), 3,64 (1H, m, δ-CH2)
  4(S)-MeHex	-	2,26 (2H)	1,57 (β-CH2), 1,26, 1,10, 1,33, 0,79 (δ-CH2, δ-CH3, γ-CH, ε-CH3)

• BEISPIEL 2
• Es wurden die in Tabelle III beschriebenen Analogsubstanzen nach einer experimentellen Prozedur synthetisch dargestellt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde, mit der Ausnahme, des in der Spalte ("Schritt") angegebenen Schrittes, wo der Rückstand/die Rückstände (A) durch andere (B) ersetzt oder entfernt (keine) wurden. TABELLE III

  Analogsubstanzen	Verbindung #	Schritt	ersetzter Rest (A)	eingebauter Rest (B)
  [D-Thr6]-KF	2	2	moc-Dallo-Thr-OH 6	Fmoc-D-Thr-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Ser6]-KF	3	2	moc-Dallo-Thr-OH 6	Fmoc-D-Ser-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Glu8]-KF	4	3	Fmoc-Orn(Boc)-OH 8	Fmoc-Glu(tBu)-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Lys8]-KF	5	3	Fmoc-Orn(Boc)-OH 8	Fmoc-Lys(Boc)-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Val12]-KF	6	4	Fmoc-Thr('Bu)-OH 12	Fmoc-Val-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Thr12]-KF	7	4	Fmoc-Thr(tBu)-OH 12	Fmoc-D-Thr(tBu)-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Cha13]-KF	8	4	Fmoc-D-Val-OH 13	Fmoc-D-Cha-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [hCh11]-KF	9	4	Fmoc-Val-OH 11	Fmoc-hCh-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [hCh11, D-Cha13]-KF	10	4	Fmoc-Val-OH 11	Fmoc-hCh-OH
  			Fmoc-D-Val-OH 13	Fmoc-D-Cha-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Cha4, D-Cha5, D-Cha7]-KF	11	1	Fmoc-D-Val-OH 4	Fmoc-D-Cha-OH
  		2	Fmoc-D-alo-Ile-OH 5	Fmoc-D-Cha-OH
  		2	Fmoc-D-alo-Ile-OH 7	Fmoc-D-Cha-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Val5, D-Val7]-KF	12	2	Fmoc-D-alo-Ile-OH 5	Fmoc-D-Val-OH
  		2	Fmoc-D-alo-Ile-OH 7	Fmoc-D-Val-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Icos14]-KF	13	4	(4S)-MeHex 14	Icosanonsäure
  [(c/t)-4-Me-cHexa14]-KF	14	4	(4S)-MeHex 14 (4S)-MeHex 14	cis/trans-2-(4-Methylcyclohexyl)essigsäure
  [Und14]-KF	15	4	(4S)-MeHex 14	Undecansäure
  [(4R)-MeHex14]-KF	16	4	(4S)-MeHex 14	(4R)- Methylhexansäure
  [(4RS)-MeHex14]-KF	17	4	(4S)-MeHex 14	(4RS)-Methylhexansäure

  Analogsubstanzen	Verbindung #	Schritt	ersetzter Rest (A)	eingebauter Rest (B)
  [Oct14]-KF	18	4	(4S)-MeHex 14	Octansäure
  [p-MeBza14]-KF	19	4	(4S)-MeHex 14	p-Methylbenzoesäure
  [Bza14]-KF	20	4	(4S)-MeHex 14	Benzolsäure
  [p-CF3Bza14]-KF	21	4	(4S)-MeHex 14	Trifluoromethylbenzolsäure
  [3,5-dFPhAc14]-KF	22	4	(4S)-MeHex 14	3,5-Difluorophenylessigsäure
  [Pipe14]-KF	23	4	(4S)-MeHex 14	Piperonilinsäure
  [p-CF3Cinn14]-KF	24	4	(4S)-MeHex 14	p-Trifluormethylzinnsäure
  [p-CF3PhAc14]-KF	25	4	(4S)-MeHex 14	p-Trifluoromethylphenylessigsäure
  [Pfh14]-KF	26	4	(4S)-MeHex 14	Perfluoroheptansäure
  [6-OHep14]-KF	27	4	(4S)-MeHex 14	6-Oxoheptansäure
  [6,6-dFHep14]-KF	28	4	(4S)-MeHex 14	6,6-Difluorheptansäure
  [4-GuBut14]-KF	29	4	(4S)-MeHex 14	4-([Amino(imino)methyl]amino)butansäure
  [Lys8, (4S)-MeHex14]-KF	30	3	Fmoc-Orn(Boc)-OH 8	Fmoc-Lys(Boc)-OH
  [noVal11, noThr12, noD-Val13]-KF	31	3	Fmoc-Val-OH 11	keines
  		4	Fmoc-Thr(tBu)-12	keines
  		4	Fmoc-D-Val-OH 13	keines
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [noVal11, noThr12, noD-Val13, Mst14]-KF	32	4	Fmoc-Val-OH 11	keines
  		4	Fmoc-Thr(tBu)-12	keines
  		4	Fmoc-D-Val-OH 13	keines
  		4	(4S)-MeHex 14	Myristin/tetradecan(säure)
  [Gly13]-KF	33	4	Fmoc-D-Val-OH 13	Fmoc-Gly-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Ala13]-KF	34	4	Fmoc-D-Val-OH 13	Fmoc-D-Ata-OH

  Analogsubstanzen	Verbindung #	Schritt	ersetzter Rest (A)	eingebauter Rest (B)
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Leu13]-KF	35	4	Fmoc-D-Val-OH 13	Fmoc-D-Leu-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Phe13]-KF	36	4	Fmoc-D-Val-OH 13	Fmoc-D-Phe-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Pro13]-KF	37	4	Fmoc-D-Val-OH 13	Fmoc-D-Pro-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Val13]-KF	38	4	Fmoc-D-Val-OH 13	Fmoc-Val-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Glu13]-KF	39	4	Fmoc-D-Val-OH 13	Fmoc-D-Glu-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Gln13]-KF	40	4	Fmoc-D-Val-OH 13	Fmoc-D-Gln-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Thr13]-KF	41	4	Fmoc-D-Val-OH 13	Fmoc-D-Thr-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Gly11]-KF	42	4	Fmoc-D-Val-OH 11	Fmoc-D-Gly-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Phe11]-KF	43	4	Fmoc-D-Val-OH 11	Fmoc-Phe-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Ala11]-KF	44	4	Fmoc-D-Val-OH 11	Fmoc-Ala-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Leu11]-KF	45	4	Fmoc-D-Val-OH 11	Fmoc-Leu-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Val11]-KF	46	4	Fmoc-D-Val-OH 11	Fmoc-D-Val-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Pro11]-KF	47	4	Fmoc-D-Val-OH 11	Fmoc-Pro-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Gln11]-KF	48	4	Fmoc-D-Val-OH 11	Fmoc-Gln-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Orn11]-KF	49	4	Fmoc-D-Val-OH 11	Fmoc-Orn-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Thr11]-KF	50	4	Fmoc-D-Val-OH 11	Fmoc-Thr-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Glu11]-KF	51	4	Fmoc-D-Val-OH 11	Fmoc-Glu-OH

  Analogsubstanzen	Verbindung #	Schritt	ersetzter Rest (A)	eingebauter Rest (B)
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Ala12, noD-Val13]-KF	52	4	Fmoc-Thr-OH 12	Fmoc-Ala-OH
  			Fmoc-D-Val-OH 13	keines
  [Gly12, noD-Val13]-KF	53	4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  			Fmoc-Thr-OH 12	Fmoc-Gly-OH
  [LeU12 noD-Val13]-KF	54	4	Fmoc-D-Val-OH 13	keines
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Pro12, noD-Val13]-KF	55	4	Fmoc-Thr-OH 12	Fmoc-Pro-OH
  			Fmoc-D-Val-OH 13	keines
  [Glu12, noD-Val13]-KF	56	4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  			Fmoc-Thr-OH 12	Fmoc-Glu-OH
  [Orn12, noD-Val13]-KF	57	4	Fmoc-Thr-OH 12	Fmoc-Orn-OH
  			Fmoc-D-Val-OH 13	keines
  [Gln12, noD-Val13]-KF	58	4	Fmoc-L-Thr-OH 12	Fmoc-Gln-OH
  			Fmoc-D-Val-OH 13	keines
  [Pro9,(4S)-MeHex14]-KF	59	4	Fmoc-D-Pro-OH 9	Fmoc-Pro-OH
  [D-Pip9, (4S)-MeHex14]-KF	60	4	Fmoc-D-Pro-OH 9	Fmoc-D-Pip-OH
  [D-Tic9, (4S)-MeHex14]-KF	61	4	Fmoc-D-Pro-OH 9	Fmoc-D-Tic-OH
  [(5R)-Ph-Pro9, (4S)-MeHex14]-KF	62	4	Fmoc-D-Pro-OH 9	Fmoc-(5R)-Ph-Pro-OH
  [L-Val-d8 11]-KF	100	4	Fmoc-L-Val-OH 11	Fmoc-L-Val-d8-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [AM14]-KF	101	4	(4S)-MeHex 14	AM
  [AO14]-KF	102	4	(4S)-MeHex 14	AO
  [[C(=N(CH3)2)14]-KF	103	4	(4S)-MeHex 14	C(=N(CH3)2)
  [D-Ile7]-KF	104	2	Fmoc-D-allo-Ile-OH 7	Fmoc-D-lie-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Val7]-KF	105	2	Fmoc-D-allo-lie-OH 7	Fmoc-D-Val-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Orn8, L-	106	3	Fmoc-L-Orn-OH 8	Fmoc-D-Orn-OH

  Analogsubstanzen	Verbindung #	Schritt	ersetzter Rest (A)	eingebauter Rest (B)
  Pro9]-KF			Fmoc-D-Pro-OH 9	Fmoc-L-Pro-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Cys7, L-Cys11]-KF	107	2	moc-D-atllo-Ile-OH 7	Fmoc-D-Cys(Trt)-OH
  		4	Fmoc-L-Val-OH 11	Fmoc-L-Cys(Trt)-OH
  			(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Cys7, D-Cys10]-KF	108	2	moc-D-allo-Ile-OH 7	Fmoc-D-Cys(Trt)-OH
  		3	Fmoc-L-Val-OH 10	Fmoc-L-Cys(Trt)-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-homoCys7, D-homoCys10]-KF	109	2	Fmoc-D-atto-Oe-OH 7	Fmoc-D-homoCys(Trt)-OH
  		3	Fmoc-D-Val-OH 10	Fmoc-D-homoCys(Trt)-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Val1]-KF	110	2	Alloc-L-Val-OH 1	Alloc-L-Val-OH
  [Gly12]-KF	111	4	Fmoc-Thr(tBu)-OH 12	Fmoc-Ala-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Ala12]-KF	112	4	Fmoc-Thr(tBu)-OH 12	Fmoc-Ala-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Leu12]-KF	113	4	Fmoc-Thr(tBu)-OH 12	Fmoc-Leu-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Phe12]-KF	114	4	Fmoc-Thr(tBu)-OH 12	Fmoc-Phe-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Glu12]-KF	115	4	Fmoc-Thr(tBu)-OH 12	Fmoc-Glu-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Orn12]-KF	116	4	Fmoc-Thr(tBu)-OH 12	Fmoc-Orn-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Pro12]-KF	117	4	Fmoc-Thr(tBu)-OH 12	Fmoc-Pro-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [D-Orn13]-KF	118	4	Fmoc-D-Val-OH 13	Fmoc-D-Orn-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  [Gln12]-KF	119	4	Fmoc-Thr(tBu)-OH 12	Fmoc-Gln-OH
  		4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex

• BEISPIEL 3
• 5-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Ora-D-allo-Ile-cyclo[D-allo-Thr-D-alo-Ile-D-Val-hCh-(Z)-Dhb-Val] (Verbindung 63)
• Die experimentellen Prozeduren entsprachen denen in Beispiel 1 beschriebenen mit der Ausnahme, dass Schritt 4 (4S)-MeHex ersetzt wurde durch 5-MeHex und Schritt 5 entsprechend der folgenden experimentellen Prozedur ausgeführt wurde:
  Die Alloc-Gruppe von 5-MeHex-D-Val-Thr(Bu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-allo-Ile-D-alo-Thr(Val-Alloc)-D-allo-Ile-D-Val-O-2-Clorotrityl-Ps (250 mg, Anfangsbeladung = 0,5 mMol/g Harz) wurde wie vorstehend mit Pd(PPh₃)₄ in Gegenwart von PhSiH₃ unter Argonatmosphäre entfernt. Fmoc-Thr-OH (freie Hydroxy-Gruppe) (213,2 mg; 0,63 mMol; 5 Val) und Fmoc-hCha-OH (254,0 mg; 0,63 mMol, 5 Val) wurden nacheinander zu dem vorgenannten Peptidylharz unter Verwendung von DIPCDI (96,8 mg; 0,63 mMol; 5 Val) und HOBt (85 mg; 0,63 mMol; 5 Val) in DMF zugegeben. Nach ausgiebigen Wäschen mit DMF (5 × 30 Sekunden) wurde das Peptidylharz mit EDCHCl (479 mg, 2,5 mMol, 20 Val), CuCl (184 mg, 1,5 mMol, 12 Val) in CH₂Cl₂-DMF (1:9) für 6 Tage behandelt. Nach ausgiebigen Wäschen mit DMF, CH₂Cl₂ and DMF wurde den Versuchsprotokollen entsprechend der Beschreibung in Beispiel 1 gefolgt, um die KF-Analogsubstanz zu erhalten.
• BEISPIEL 4
• Es wurden Analogsubstanzen entsprechend der Beschreibung in Tabelle IV synthetisch unter Einhaltung der experimentellen Prozeduren dargestellt, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurden mit der Ausnahme, dass in Schritt 4 (4S)-MeHex ersetzt wurde durch 5-MeHex; Schritt 5 wurde ausgeführt entsprechend der Beschreibung in Beispiel 3, jedoch mit Einbau von Fmoch-Phe-OH anstelle von Fmoc-hCh-OH, während in dem in der Spalte ("Schritt") angegebenen Schritt der Rest/die Reste (A) ersetzt wurden durch andere (B) oder entfernt wurden (keine). In den Analogsubstanzen 64 bis 66 wurde die Reaktion der Dehydrierung nicht eingesetzt, da die Analogsubstanzen hydriert waren. TABELLE IV

  Analogsubstanz	Verbindung #	Schritt	ersetzter Rest (A)	eingebauter Rest (B)
  [D,L-Ser2]-KF	64	5	Fmoc-Thr-OH 2	Fmoc-Ser-OH
  [Gly2]-KF	65	5	Fmoc-Thr-OH 2	Fmoc-Gly-OH
  [Aib2]-KF	66	5	Fmoc-Thr-OH 2	Fmoc-Aib-OH
  [Dha2]-KF	67	5	Fmoc-Thr-OH 2	Fmoc-Ser-OH
  [Trp3]-KF	68	5	Fmoc-Phe-OH 3	Fmoc-Trp-OH
  [D-Val1, D-Phe3, Val4, alo-Ile5, alo-Thr6, alo-Ile7, D-Orn8, Pro9, Val10, D-Val11, D-Thr12, Val13] KF	69	2	Alloc-Val-OH 1	Alloc-D-Val-OH
  		5	Fmoc-Phe-OH 3	Fmoc-D-Phe-OH
  		1	Fmoc-D-Val-OH 4	Fmoc-Val-OH
  		2	Fmoc-D-allo-Ile-OH 5	Fmoc-allo-Ile-OH

  Analogsubstanz	Verbindung #	Schritt	ersetzter Rest (A)	eingebauter Rest (B)
  		2	Fmoc-D-allo-Thr-OH 6	Fmoc-allo-Thr-OH
  		2	Fmoc-D-allo-Ile-OH 7	Fmoc-allo-Ile-OH
  		3	Fmoc-Orn(Boc)-OH 8	Fmoc-D-Orn(Boc)-OH
  			Fmoc-D-Pro-OH 9	Fmoc-Pro-OH
  		3	Fmoc-D-Val-OH 10	Fmoc-Val-OH
  		4	Fmoc-Val-OH 11	Fmoc-D-Val-OH
  		4	Fmoc-Thr(tBu)-OH 12	Fmoc-D-Thr(tBu)-OH
  		4	Fmoc-D-Val-OH 13	Fmoc-Val-OH

• BEISPIEL 5
• Die in Tabelle V beschriebenen Analogsubstanzen wurden unter Einhaltung der experimentellen Prozeduren synthetisch dargestellt, wie sie im Beispiel 1 beschrieben wurden mit der Ausnahme, dass Schritt 5 entsprechend der Beschreibung in Beispiel 3 ausgeführt wurde und in dem in der Spalte ("Schritt") angegebenen Schritt der Rest/die Reste (A) ersetzt wurden durch andere (B). Darüber hinaus wurde vor der Festphasendehydrierung die Fmoc-Gruppe entsprechend der Beschreibung in den "allgemeinen Prozeduren" entfernt und anschließend die Aminogruppe in Form von Alloc durch Reaktion mit Alloc-OSu (5 Val) in Gegenwart von DIPEA (5 Val) unter Verwendung von DMF als ein Lösemittel (2 Stunden) geschützt. TABELLE V

  Analogsubstanz	Verbindung #	Schritt	ersetzter Rest (A)	eingebauter Rest (B)
  [Phe(3,4-Cl2)3, (4S)-MeHex14]-KF	70	5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Phe(3,4-Cl2)-OH
  [Phe(F5)3, (4S)-MeHex14]-KF	71	5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Phe(F5)-OH
  [Phe(4-I)3, (4S)-MeHex14]-KF	72	5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Phe(4-I)-OH
  [Phe(4-NO2)3, (4S)-MeHex14]-KF	73	5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Phe(4-NO2)-OH
  [Phe(4-F)3, (4S)-MeHex14]-KF	74	5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Phe(4-F)-OH
  [Tyr(Me)3, (4S)-MeHex14]-KF	75	5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Tyr(Me)-OH
  [Thi3, (4S)-MeHex14]-KF	76	5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Thi-OH

  Analogsubstanz	Verbindung #	Schritt	ersetzter Rest (A)	eingebauter Rest (B)
  [Tic3, (4S)-MeHex14]-KF	77	5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Tic-OH
  [Tyr3, (4S)-MeHex14]-KF	78	5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Tyr(tBu)-OH
  [Oic3, (4S)-MeHex14]-KF	79	5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Oic-OH
  [NMePhe3, (4S)-MeHex14]-KF MeHex14]-KF	80	5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-NMe-Phe-OH
  [Phe(2-Cl)3]-KF	81	4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  		5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Phe(2-C)-OH
  [Phe(3-Cl)3]-KF	82	4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  		5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Phe(3-Cl)-OH
  [Phe(4-Cl)3]-KF	83	4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  		5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Phe(4-Cl)-OH
  [Phe(3,4-F2)3]-KF	84	4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  		5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Phe(3,4-F2)-OH
  [Nal3]-KF	85	4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  		5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Nal-OH
  [Bip]3-KF	86	4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  		5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Bip-OH
  [Phg3]-KF	87	4	(4S)-MeHex 14	5-MeHex
  		5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Phg-OH
  [Phe(3,4-Cl2)3, p-CF3Cinn14]-KF	88	4	(4S)-MeHex 14	p-CF3Cinn-OH
  		5	Fmoc-hCh-OH 3	Fmoc-Phe(3,4-Cl2)-OH

• BEISPIEL 6
• [N(Me)₂,N'(Me)₂-Arg⁸]-Kahalalid F (Verbindung 89)
• Es wurde DIPEA (1,73 μl; 10,17 μMol) und HATU (3,86 mg; 10,15 μMol) zu Kahalalid F (10,0 mg; 6,76 μMol) aufgelöst in DMF (5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde mithilfe der HPLC verfolgt und nach 4 Stunden das DMF unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in CH₃CN-H₂O-AcOH (4,5:4,5:1, 20 ml) aufgelöst, lyophilisiert und mithilfe einer semipräparativen HPLC gereinigt, um die Titelanalogsubstanz (4,5 mg, 40%) zu ergeben.
• BEISPIEL 7
• [N(Me,Ph),N'(Me)₂-Arg⁸]-Kahalalid F (Verbindung 90)
• Experimentelle Prozeduren entsprechend der Beschreibung in Beispiel 6, jedoch wurde HAPyU (4,87 mg; 10,15 μMol) anstelle von HATU verwendet: 1,63 mg, 12%.
• BEISPIEL 8
• [N(CH₂)₄,N'(Me)₂-Arg⁸]-Kahalalid F (Verbindung 91)
• Experimentelle Prozeduren entsprechend der Beschreibung in Beispiel 6, jedoch wurde M₂A (4,12 mg; 10,14 μMol) anstelle von HATU verwendet: 5,2 mg, 46%.
• BEISPIEL 9
• [N(CH₂)₄,N'(CH₂)₄-Arg⁸]-Kahalalid F (Verbindung 92a) und [N^δ(CHN(CH₂)₄,N'(CH₂)₄)-Orn⁸]-Kahalalid F (Verbindung 92b)
• Experimentelle Prozeduren entsprechend der Beschreibung in Beispiel 6, jedoch wurde BTFFH (mit einem Gehalt an Verunreinigungen von näherungsweise 50% von 1,1'-(Fluormethylen)dipyrrolidin) (3,16 mg; 10,16 μMol) anstelle von HATU verwendet. Es wurde zwei Produkte, 92a und 92b, erhalten, und es war nicht möglich, diese zu trennen (4,0 mg der Mischung in einem Anteil von 1:1, 35,6%).
  HPLC (Bedingung A, Säule A), t_R: 20,8 Minuten (92b) 45% und t_R: 20,9 Minuten (43a) 46%. EM (MALDI-TOF, m/z): (92a) berechnet 1,627,05; gefunden 1,630,8 [M+H]⁺; 1,652,6 [M+Na]⁺. (43b) berechnet 1,629,06; gefunden 1,632,7 [M+H]⁺; 1,670,6 [M+K]+.
• BEISPIEL 10
• [N^ε-(Me)₃-Lys⁸, (4S)-MeHex¹⁴]-KF (Verbindung 93)
• Es wurden DIPEA (10 μl, 58,8 μMol) und MeI (6 μl, 0,100 mMol) zu [Lys⁸, (4S)-MeHex¹⁴]-Kahalalid F (Verbindung 30) (5,0 mg; 3,35 μMol) aufgelöst in DMF/DCM (1:1, 5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde mithilfe der HPLC verfolgt und nach 12 Stunden die Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in CH₃CN-H₂O-AcOH (4,5:4,5:1, 20 ml) aufgelöst, lyophilisiert und mithilfe der semipräparativen HPLC gereinigt, um die Titelanalogsubstanz (2,2 mg, 44%) zu ergeben.
• BEISPIEL 11
• [Thr(OTfa)¹², 4(S)MeHex¹⁴]-Kahalalid F (Verbindung 94)
• Es wurde [4(S)MeHex¹⁴]-Kahalalid F (Verbindung 1; 10,0 mg; 6,7 μMol) in TFA-DCM (1:1, 20 ml) aufgelöst und für 3 Tage bei Raumtemperatur rühren gelassen. Anschließend wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in H₂O-CH₃CN (1:9) aufgelöst und sofort gereinigt, um die Zeitdauer auf ein Minimum herabzusetzen, in der die Probe in H₂O aufgelöst war. Die Fraktionen der entsprechenden Titelanalogsubstanz wurden in einem Rundkolben aufgenommen, der in flüssigem Stickstoff eingetaucht war, und wurden lyophilisiert (2,5 mg; 25%).
• BEISPIEL 12
• [Orn(N^δTfa)⁸, Thr(OTfa)¹², 4(S)MeHex¹⁴]-Kahalalid F (Verbindung 95)
• Es wurde [(4S)-MeHex¹⁴]-KF (Verbindung 1; 10 mg; 6,7 μMol) aufgelöst in DCM (8 ml); es wurden TFAA (18,9 μl; 134 μMol) und DIPEA (22,8 μl; 134 μMol) zugegeben und für 12 Stunden zur Reaktion gebracht. Anschließend wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt, in H₂O-CH₃CN (1:1) erneut aufgelöst und sofort gereinigt (2,0 mg, 20%).
• BEISPIEL 13
• [Orn(N^δTfa)⁸, 4(S)MeHex¹⁴]-Kahalalid F (Verbindung 96)
• Experimentelle Prozeduren entsprechend der Beschreibung in Beispiel 12, jedoch wurde vor der Reinigung die Analogsubstanz aufgelöst und H₂O-CH₃CN (1:1), 2 Stunden in Lösung gelassen und gereinigt (4,3 mg, 43%).
• BEISPIEL 14
• [Thr(OTfa)¹², Lit(OTfa)¹⁴]-Kahalalid F (Verbindung 97)
• Experimentelle Prozeduren entsprechend der Beschreibung in Beispiel 1 mit der Ausnahme, dass in Schritt 4 (4S)-MeHex durch Lit-OH ersetzt wurde in Schritt 7 das cyclische Peptid in TFA-DCM (1:1, 20 ml) aufgelöst wurde und bei Raumtemperatur für 3 Tage rühren gelassen wurde. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck aus einem Aliquot (10%) abgetrieben und der feste Rückstand aufgelöst in H₂O-CH₃CN (1:9) und sofort gereinigt, um die Zeitdauer auf ein Minimum herabzusetzen, in der die Probe in H₂O aufgelöst war. Die entsprechenden Fraktionen der Titelanalogsubstanz wurden in einem Rundkolben aufgenommen, der in flüssigem Stickstoff eingetaucht war, und wurden lyophilisiert (5,6 mg; 6% Ausbeute vom Ausgangsharz).
• BEISPIEL 15
• [no5-MeHex¹⁴-N-(Hep)₂-D-Val¹³]-Kahalalid F (Verbindung 98)
• Experimentelle Prozeduren entsprechend der Beschreibung in Beispiel 1 mit der Ausnahme, dass in Schritt 4 Heptanaldehyd (60,65 μl; 0,75 mMol; 5 Val) aufgelöst in DMF-AcOH (99:1; 2 ml) zu H-D-Val-Thr(^tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-allo-Ile-D-alo-Thr(Val-Alloc)-D-allo-Ile-D-Val-O-2-Chlorotrityl-Ps (300 mg; Anfangsbeladung = 0,5 mMol/g Harz) und nach 5 Minuten, NaBH₃CN (28,28 mg; 0,45 mMol; 3 Val) aufgelöst in DMF-AcOH (99:1; 1 ml) zugegeben wurden und die Mischung für 2 Stunden zur Reaktion gebracht wurde. Diese Behandlung wurde zwei weitere Male unter Beobachtung der Reaktion mithilfe der HPLC wiederholt.
• BEISPIEL 16
• [Orn(Biot)⁸]-Kahalalid F (Verbindung 99)
• Es wurde Kahalalid F (150,0 mg; 94,3 μMol), d-Biotin (37,0 mg, 151,5 μMol) und HATU (114,0 mg, 299,8 μMol) in DCM wasserfrei (6,0 ml) unter Argonatmosphäre aufgelöst und in NMM (58 μl, 524,0 μMol) zugegeben. Die Mischung ließ man für 20 Stunden rühren. Anschließend wurde das Lösemittel unter vermindertem Druck abgetrieben und der Rückstand in MeOH aufgelöst und gereinigt. Die Fraktionen, die der Titelanalogsubstanz entsprachen, wurden lyophilisiert (74,0 mg; 43%).
• CHARAKTERISIERUNG DER KAHALALID F-ANALOGSUBSTANZEN
• Die Charakterisierung ist in Tabelle VI und VII gezeigt. EM in Tabelle VI entspricht MALDI-TOF, und die exakte Masse wurde mithilfe von Chemwind 6.0 berechnet, während EM in Tabelle VII APCI im positiven Mode entspricht. TABELLE VI

  Analogsubstanz	Verbindung #	Chromatographie		tR (Min)	exakte Masse	gefunden
  		Bedingung	Säule
  [(4S)-MeHex14]-KF	1	N	C	11,79	1544,99	1544,6/1566,3/1582,3
  [D-Thr6]-KF	2	F	C	9,77	1599,04	1599,2/1621,3/1637,3
  [D-Ser6]-KF	3	F	C	6,44	1611,04	1612,1/1633,1/1649,1
  [Glu8]-KF	4	A	A	8,56	1448,90	1448,5/1470,5/1486,4
  [Lys8]-KF	5	A	A	23,40	1659,14	1662,8/1683,7/1699,7
  [Val12]-KF	6	I	C	18,80	1488,93	1490,9/1513,9/1528,9
  [D-Thr12]-KF	7	B	C	23,60	1532,99	1535,5/1556,5/1572,3
  [D-Cha13]-KF	8	I	C	7,30	1476,93	1477,8/1499,8/1515,7
  [hCh11]-KF	9	J	C	7,29	1476,93	1478,5/1500,5
  [hCh11, D-Cha13]-KF	10	K	C	12,11	1490,95	1491,4/1512,4/1528,3
  [D-Cha4, D-Cha5, D-Cha7]-KF	11	M	E	16,70	1482,88	1484,6/1506,6/1522,6
  D-Val5, D-Val7]-KF	12	B	A	17,10	1468,87	1470,5/1492,5/1508,5
  [Icos14]-KF	13	A	B	19,90	1536,86	1538,1/1560,0/1576,0
  [(c/t)-4-Me-cHexa14]-KF	14	A	A	17,30	1518,87	1520,6/1542,6/1558,6
  [Und14]-KF	15	A	A	17,20	1512,86	1514,2/1537,2/1552,1
  [(4R)-MeHex14]-KF	16	J	C	8,17	1562,87	1564,3/1586,2/1602,2
  [(4RS)-MeHex14]-KF	17	J	C	16,70	1550,87	1551,4/1574,4/1590,4
  [Oct14]-KF	18	A	A	20,00	1710,81	1712,3/1734,3/1750,3
  [p-MeBza14]-KF	19	A	A	13,80	1490,91	1492,6/1514,6/1531,6
  [Bza14]-KF	20	A	A	9,52	1512,91	1514,5/1536,4/1552,4
  [p-CF3Bza14]-KF	21	A	A	12,70	1491,90	1493,3/1516,3/1532,3

  Analogsubstanz	Verbindung #	Chromatographie		tR (Min)	exakte Masse	gefunden
  		Bedingung	Säule
  [3,5-dFPhAc14]-KF	22	A	A	9,04	1490,95	1492,5/1513,6/1529,5
  [Pipe14]-KF	23	A	A	13,70	1177,75	1180,9/1202,9/1218,8
  [p-CF3cinn14]-KF	24	AE	A	20,40	1275,86	1279,0/1301,0/1317,0
  [p-CF3PhAc14]-KF	25	A	A	12,70	1434,89	1436,5/1458,0/718,9
  [Pfh14]-KF	26	A	A	13,50	1448,90	1450,5/1472,0/725,7
  [6-OHep14]-KF	27	A	A	15,70	1490,95	1492,8/1514,9/746,8
  [6,6-dFHep14]-KF	28	N	A	15,70	1524,93	1526,5/1548,9/763,9
  [4-GuBut14]-KF	29	A	A	14,60	1474,92	1476,6/1498,1/739,0
  [Lys8, (4S)-MeHex14]-KF	30	Q	C	14,70	1476,93	1478,5/1500,9/739,9
  [noVal11, noThr12, noD-Val13]-KF	31	A	A	12,90	1506,91	1508,8/754,9
  [noVal11, noThr12, noD-Val13, Mst14]-KF	32	A	A	12,10	1505,92	1506,6/1528,6
  [Gly13]-KF	33	T	E	18,50	1478,91	1480,6/1502,8/741,0
  [D-Ala13]-KF	34	T	E	12,70	1434,89	1436,4/1458,9
  [D-Leu13]-KF	35	T	E	39,70	1524,93	1526,6/1547,6
  [D-Phe13]-KF	36	T	E	13,50	1448,90	1449,6/1471,6
  [D-Pro13]-KF	37	T	E	25,70	1490,95	1491,7/1513,6
  [Val13]-KF	38	T	E	26,50	1476,93	1477,6/1499,6
  [D-Glu13]-KF	39	T	E	22,20	1474,92	1475,6/1497,6
  [D-Gln13]-KF	40	T	E	26,50	1505,92	1507,0/1528,9/754,4
  [D-Thr13]-KF	41	AD	E	35,70	1491,94	1493,4/1515,1/747,5
  [Gly11]-KF	42	T	E	46,20	1478,91	1480,4/1501,7/740,9
  [Phe11]-KF	43	W	E	37,30	1506,91	1508,5/754,9
  [Ala11]-KF	44	T	E	37,00	1347,85	1348,6/1370,6

  Analogsubstanz	Verbindung #	Chromatographie		tR (Min)	exakte Masse	gefunden
  		Bedingung	Säule
  [Leu11]-KF	45	U	E	36,60	1333,84	1335,4/1357,1
  [D-Val11]-KF	46	V	E	40,80	1389,90	1391,5/1413,2
  [Pro11]-KF	47	X	E	39,50	1405,86	1375,4/1397,1
  [Gln11]-KF	48	AC	E	36,10	1390,90	1406,6/1428,6
  [Orn11]-KF	49	Y	E	31,30	1404,87	1392,8/1414,1/697,1
  [Thr11]-KF	50	AB	E	35,20	1476,83	1406,0/1428,0
  [Glu11]-KF	51	Z	E	7,68	1373,87	1477,3/1499,3/1515,2
  [Ala12, noD-Val13]-KF	52	W	E	7,45	1490,95	1492,2/1514,2/1530,2
  [Gly12, noD-Val13]-KF	53	W	E	8,17	1538,95	1540,1/1562,1
  [Leu12, noD-Val13]-KF	54	W	E	8,15	1552,96	1554,2/1576,2
  [Pro12, noD-Val13]-KF	55	W	E	13,20	1496,99	1562,0/1584,0/1600,0
  [Glu12, noD-Val13]-KF	56	W	E	11,15	1480,93	1481,1/1503,1
  [Orn12, noD-Val13]-KF	57	W	E	4,27	1450,92	1450,5/1472,5/1488,4
  [Gln12, noD-Val13]-KF	58	W	E	5,92	1478,95	1478,2/1500,2/1516,2
  [Pro9, (4S)-MeHex14]-KF	59	R	C	4,43	1462,92	1463,3/1485,3/1503,2
  [D-Pip9, (4S)-MeHex14]-KF	60	R	C	10,21	1515,94	1516,8/1538,8/1554,7
  [D-Tic9, (4S)-MeHex14]-KF	61	R	C	7,30	1476,93	1499,3/1515,3
  [(5R)-Ph-Pro9, (4S)-MeHex14]-KF	62	R	C	8,52	1544,85	1545,7/1567,6/1583,6

  Analogsubstanz	Verbindung #	Chromatographie		tR (Min)	exakte Masse	gefunden
  		Bedingung	Säule
  [hCh3]-KF	63	G	C	8,46	1566,88	1567,6/1589,6/1605,6
  [D,L-Ser2]-KF	64	B	C	8,32	1602,86	1603,6/1625,6/1641,6
  [Gly2]-KF	65	C	E	7,48	1521,92	1528,8/1545,8
  [Aib2]-KF	66	D	E	7,53	1494,92	1495,8/1517,9/1533,9
  [Dha2]-KF	67	E	E	7,36	1506,94	1508,4/1530,4/1546,4
  [Trp3]-KF	68	B	C	7,40	1482,89	1482,9/1504,9/1520,4
  [D-Val1, D-Phe3, Val4, allo-Ile5, allo-Thr6, allo-Ile7, D-Orn8, Pro9, Val10, D-Val11, D-Thr12, Val13]KF	69	F	C	7,85	1488,93	1489,4/1511,4/1527,4
  [Phe(3,4-Cl2)3, (4S)-MeHex14]-KF	70	R	C	6,44	1492,93	1493,7/1515,7/1531,7
  [Phe(F5)3, (4S)-MeHex14]-KF	71	R	C	7,99	1480,96	1481,4/1503,4/1519,4
  [Phe(4-I)3, (4S)-MeHex14]-KF	72	R	C	8,29	1490,95	1491,6/1513,5
  [Phe(4-NO2)3, (4S)-MeHex14]-KF	73	R	C	7,95	1510,89	1512,3/1534,3/1550,2
  [Phe(4-F)3, (4S)-MeHex14]-KF	74	R	C	7,94	1510,89	1512,1/1534,0/1550,0
  [Tyr(Me)3, (4S)-MeHex14]-KF	75	R	C	6,75	1510,89	1512,3/1534,3/1550,3
  [Thi3, (4S)-MeHex14]-KF	76	R	C	7,70	1512,91	1514,3/1536,3/1552,3
  [Tic3, (4S)-MeHex14]-KF	77	R	C	8,07	1526,95	1528,3/1550,2/1566,2
  [Tyr3, (4S)-MeHex14]-KF	78	R	C	8,70	1552,96	1554,3/1576,3/1592,3
  [Oic3, (4S)-MeHex14]-KF	79	R	C	7,23	1462,92	1464,2/1486,2/1502,1

  Analogsubstanz	Verbindung #	Chromatographie		tR (Min)	exakte Masse	gefunden
  		Bedingung	Säule
  [NMePhe3, (4S)-MeHex14]-KF	80	R	C	9,00	1630,79	1632,4
  [Phe(2-Cl)3]-KF	81	R	C	19,60	1575,02	1577,3/1599,3/1615,3
  [Phe(3-Cl)3]-KF	82	R	C	21,10	1637,03	1639,4/1661,3/1676,3
  [Phe(4-Cl)3]-KF	83	S	C	21,00	1601,03	1602,7/1623,6/1640,6
  [Phe(3,4-F2)3]-KF	84	R	C	20,80	1629,06	1630,8/1632,7/1652,6/ 1670,6
  [Nal3]-KF	85	R	C	20,90	1627,05
  [BiP3]-KF	86	R	C	7,69	1534,00	1534,36
  [Phg3]-KF	87	R	C	6,18	1572,91	1498,7/1514,7/1594,6/ 1612,5
  [Phe(3,4-Cl2)3, p-CF3Cinn14]-KF	88	R	C	13,88	1668,90	1670,0/1677,0/1693,0/ 1574,0/1596,0
  [N(Me)2, N'(Me)2-Arg8]-KF	89	A	A	11,42	1572,91	1574,0/1596,0/1612,0
  [N(Me,Ph), N'(Me)2-Arg8]-KF	90	A	A	14,57	1915,09	1916,5/1938,6/1820,3/ 1842,4/1724,6/1746,5/1762,5
  [N(CH2)4, N'(Me)2-Arg8]-KF	91	A	A	16,97	1406,85	1407,8/1429,8/1446,8
  [N(CH2)4, N'(CH2)4-Arg8]-KF	92	A	A	16,80	1703,01	1704,6/1727,0
  [Nδ(CHN(CH2)4,N' (CH2)4)-Orn8]-KF				10,68	1484,98	1508,3/1524,2
  [NE(Me)3-Lys8, (4S)-MeHex14]-KF	93	R	C	8,91	1819,20	1820,2/1841,9/1857,9
  [Thr(OTFA)12, (4S)-MeHex14]-KF	94	AF	C	11,07	1803,19	1803,9/1825,8/1841,8
  [Orn(NδTFA)8, Thr(OTFA)12, (4S)-MeHex14]-KF	95	L	C	4,23	146,93	1464,2/1486,2/1503,2

  Analogsubstanz	Verbindung #	Chromatographie		tR (Min)	exakte Masse	gefunden
  		Bedingung	Säule
  [Orn(NδTFA)8, (4S)-MeHex14]-KF	96	L	C	7,35	1476,93	1478,5/1500,5/1517,5
  [Thr(OTFA)12, Lit(OTFA)14]-KF	97	P	C	7,14	1462,90	1464,2/1486,1/1502,1
  [no 5-MeHex14, N(Hep)2-Val13]-KF	98	A	A	7,80	1476,90	1477,7/1499,7/1515,7
  [Orn(Biot)8]-Kahalalide F	99	T	E	6,53	1470,80	1471,9/1493,9
  [L-Val-d8 11]-KF	100	A	C	6,48	1470,80	1471,9/1493,9/1510,9
  [AM14]-KF	101	R	C	6,96	1498,80	1499,9/1521,9/1538,9
  [AO14]-KF	102	R	C	7,37	1476,90	1478,0
  [C(=N(CH3)2)14]-KF	103	R	C	11,79	1544,99	1544,6/1566,3/1582,3
  [D-Ile7]-KF	104	R	C	9,77	1599,04	1599,2/1621,3/1637,3
  [D-Val7]-KF	105	R	C	6,44	1611,04	1612,1/1633,1/1649,1
  [D-Orn8, L-Pro9]-KF	106	R	C	8,56	1448,90	1448,5/1470,5/1486,4
  [D-Cys7, L-Cys11]-KF	107	R	C	23,40	1659,14	1662,8/1683,7/1699,7
  [D-Cys7, D-Cys10]-KF	108	R	C	18,80	1488,93	1490,9/1513,9/1528,9
  [D-homoCys7, D-homoCys10]-KF	109	R	C	23,60	1532,99	1535,5/1556,5/1572,3
  [D-Val1]-KF	110	R	C	7,30	1476,93	1477,8/1499,8/1515,7

  TABLE VII

  Analogsubstanz	Beispiel #	exakte Masse	gefunden
  [Gly12]-KF	111	1432,91	1434,1/1456,0
  [Ala12]-KF	112	1446,92	1447,4/1449,4
  [Leu12]-KF	113	1488,97	1490,2/1512,3/1529,2
  [Phe12]-KF	114	1522,95	1524,1/1546,2
  [Glu12]-KF	115	1504,93	1506,2/1528,3
  [Orn12]-KF	116	1489,96	1491,1/1513,2/1526,1
  [Pro12]-KF	117	1472,94	1474,3/1496,0
  [D-Orn13]-KF	118	1491,94	1493,4/1515,3
  [Gln12]-KF	119	1503,94	1505,2/1527,2

• BEISPIEL 17
• BIOAKTIVITÄT
• Die Bioaktivität von Verbindungen, die hierin beschrieben wurden, wird anhand der Ergebnisse in den folgenden Tabellen demonstriert, die nach der folgenden beschriebenen Methode erhalten wurden.
• Die Finalität dieses Assays soll das Wachstum einer "in vitro"-Tumorzellkultur mithilfe einer fortgesetzten Exhibition der Zellen an der zu testenden Probe unterbrechen. ZELLLINIEN

  Bezeichnung	ATTC-Nr.	Species	Gewebe	Merkmale
  A-549	CCL-185	Mensch	Lunge	Lungenkarzinom (NSCL)
  SK-MEL-28	HTB-72	Mensch	Melanom	malignes Melanom
  HT-29	HTB-38	Mensch	Colon	Colon-Adenokarzinom
  LoVo	CCL-229	Mensch	Colon	Colon-Adenokarzinom
  LoVo-Dox		Mensch	Colon	Colon-Adenokarzinom (MDR)
  DU-145	HTB-81	Mensch	Prostata	Prostatakarzinom, keine Androgenrezeptoren
  LNCaP	CRL-1740	Mensch	Prostata	Prostata-Adenokarzinom, mit Androgenrezeptoren
  SK-BR-3	HTB-30	Mensch	Brust	Brust-Adenokarzinom, Her2/neu+, (pleurale Effusion)
  IGROV-1		Mensch	Ovarien	Ovarialadenokarzinom
  IGROV-ET		Mensch	Ovarien	Ovarialadenokarzinom, charakterisiert als ET-743-resistente Zellen
  SK-OV-3	HTB-77	Mensch	Ovarien	Ovarialadenokarzinom (maligne Ascites)
  HeLa	CCL-2	Mensch	Cervix	Cervix-Epitheloidkarzinom
  HeLa-APL	CCL-3	Mensch	Cervix	Cervix-Epitheloidkarzinom, charakterisiert als Aplidin-resistente Zellen
  K-562	CCL-243	Mensch	Knochen-mark	chromische, myeloische Leukämie
  PANC-1	CRL-1469	Mensch	Pankreas	pankreatisches Epithelkarzinom
  HMEC-1		Mensch	Endothelium

• Es wurde ein Assay vom colorimetrischen Typ unter Anwendung der Sulforhodamin B (SRB)-Reaktion auf eine quantitative Messung des Zellwachstums und der Lebensfähigkeit angepasst [nach der Methode, die beschrieben wurde von Philip Skehan, et al. (1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Natl. Cancer Inst., 82: 1107–1112].
• Bei dieser Form des Assays wird eine 96-Mikrotiterplattenkultur von 9 mm Durchmesser (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983) eingesetzt. Die meisten Zelllinien wurden von der Ameriaca Type Culture Collection (ATCC) erhalten und kamen von verschiedenen menschlichen Krebsarten.
• Die Zellen wurden in RPMI 1640 10% FBS, ergänzt mit 0,1 g/l Penicillin und 0,1 g/l Streptomycinsulfat gehalten und anschließend bei 37°C, 5% CO₂ und 98% Feuchtigkeit inkubiert. Für die Versuche wurden die Zellen von subkonfluenten Kulturen unter Verwendung von Trypsin geerntet und vor dem Aufziehen auf Platten in frischem Medium erneut suspendiert.
• Es wurden in 96-Mikrotiterplatten mit 5 × 10³ Zellen pro Mulde in Aliquots von 195 μl-Medium Zellen beimpft und an der Plattenoberfläche durch Aufziehen in medikamentenfreiem Medium für 18 Stunden anhaften gelassen. Anschließend wurden in Aliquots von 5 μl in einem Bereich von 10 bis 10^–8 μg/ml aufgelöst in DMSO:EtOH:PBS (0,5:0,5:99) zugegeben. Nach einer Exponierung von 48 Stunden wurde die Antitumor-Wirkung mithilfe der SRB-Methode gemessen: es wurden durch Zugabe von 50 μl kalter 50%iger (Gewicht/Volumen) Trichloressigsäure (TCA) Zellen fixiert und für 60 Minuten bei 4°C inkubiert. Die Platten wurden mit deionisiertem Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 100 μl der SRB-Lösung (0,4% Gewicht Volumen in 1% Essigsäure) zu jeder Mikrotitermulde zugegeben und für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Das ungebundene SRB wurde durch Waschen mit 1%iger Essigsäure entfernt. Die Platten wurden luftgetrocknet und gebundene Anfärbung mit tris-Puffer solubilisiert. Die optischen Dichten wurden auf einem automatischen Spektrophotometer-Plattenleser bei einer einzelnen Wellenlänge von 490 nm ausgelesen.
• Die Werte für den mittleren ±-SD der Daten von dreifachen Mulden wurden berechnet. Einige Parameter für die Zellreaktionen können berechnet werden: GI = Wachstumshemmung, TGI = gesamte Wachstumshemmung (cytostatische Wirkung) und LC = Zellabtötung (cyctotoxische Wirkung).
• Tabelle VIII und IX veranschaulichen Daten der Bioaktivität der hierin beschriebenen Verbindungen. TABELLE VIII: AKTIVITÄTSDATEN (MOLAR)

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  

  TABELLE IX: AKTIVITÄTSDATEN (MOLAR)

  

Claims (7)

1. Verbindung, basierend auf der Struktur von Kahalalide F, die der Formel 1 entspricht:

   

   anders als in der Identität der L-Orn-Aminosäure in Stellung 8, die substituiert ist durch eine andere natürliche oder nichtnatürliche Aminosäure und/oder maskiert ist mit einer oder mehreren organischen Substituentengruppen; wobei die Verbindung gegebenenfalls auch von der Formel 1 durch die Modifikation der endständigen Acyl-Gruppe differieren kann; oder ein pharmazeutisch duldbares Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Aminosäure in Stellung 8 ein maskiertes L-Orn ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei das L-Orn in Stellung 8 mit einem oder mehreren Substituenten maskiert worden ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, einschließend Alkyl-Substituenten und heterocyclische Gruppen.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das L-Orn in Stellung 8 substituiert worden ist durch eine andere natürliche oder nichtnatürliche Aminosäure.
5. Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche, wobei das endständige Acyl modifiziert ist.
6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei das endständige Acyl 4(S)-Methylhexyl ist.
7. Verbindung, basierend auf der Struktur von Kahalalide F der Formel 1, bezeichnet als KF und ausgewählt aus: [Glu⁸]-KF, [Lys⁸]-KF, [Lys⁸,(4S)-MeHex¹⁴]-KF, [N(Me)₂,N¹(Me)₂-Arg⁸]-KF, [N(Me,Ph),N¹(Me)₂-Arg⁸]-KF, [N(CH₂)₄,N¹(Me)₂-Arg⁸]-KF, [N(CH₂)₄,N¹(CH₂)₄-Arg⁸]-KF, [Nδ(CHN(CH₂)₄-N¹(CH₂)₄)-Orn⁸-KF, [Nε(Me)₃-Lys⁸,(4S)-MeHex¹⁴]-KF, [Orn(NδTFA)⁸,(4S)-MeHex¹⁴]-KF, [Orn(Biot)⁸]-KF, worin die Aminosäure oder Gruppe, die zwischen den Klammern angegeben ist, die in die Struktur von Kahalalide F eingeführte Modifikation ist.