ES2305843T3 - Compuestos antitumorales basados en kahalalido f. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto basado en la estructura de kahalalido F y que es según la fórmula 1, (Ver fórmula) diferente en la identidad del aminoácido L-Orn en la posición 8 que está sustituido por otro aminoácido natural o no natural, y/o está enmascarado con uno o más grupos orgánicos sustituyentes, y compuesto que puede, opcionalmente, también ser diferente de la fórmula 1 mediante la modificación de los grupos acilo terminales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos antitumorales basados en kahalalido
F.
La presente invención se dirige a nuevos
compuestos antitumorales de kahalalido, en particular a análogos de
kahalalido F.
Los compuestos de kahalalido son péptidos
aislados de una especie de molusco herbívoro marino hawaiano,
Elysia rufescens y su alimento el alga verde Bryopsis
sp. El kahalalido F se describe en Hamann, M. et al., J. Am.
Chem. Soc., 1993, 115, 5825-5826.
Kahalalido A-G se describen en
Hamann, M. et al., J. Org. Chem. 1996, 61,
6594-6600: "Kahalalides: bioactive peptides from
a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet
Bryopsis sp.".
Kahalalido H y J se describen en Scheuer P.J.
et al., J. Nat. Prod. 1997, 60, 562-567:
"Two acyclic kahalalides from the sacoglossan mollusk Elysia
rufescens".
Kahalalido O se describe en Scheuer P.J. et
al., J. Nat. Prod. 2000, 63(1): 152-4:
"A new depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia
ornata and the green alga Bryopsis species".
Para kahalalido K, ver Kan, Y. et al., J.
Nat. Prod. 1999 62(8) 1169-72: "Kahalalide
K: A new cyclic depsipeptide from the hawaiian green alga
Bryopsis species".
Para artículos relacionados, ver también Goetz
et al, Tetrahedron, 1999, 55; 7739-7746:
"The absolute stereochemistry of Kahalalide F"; Albericio, F.
et al. Tetrahedron Letters, 2000, 41,
9765-9769: "Kahalalide B. Synthesis of a natural
cyclodepsipeptide"; Becerro et al. J. Chem. Ecol. 2001,
27(11), 2287-99: "Chemical defenses of the
sarcoglossan mollusk Elysia rufescens and its host Alga
bryopsis sp.".
De los compuestos de kahalalido, el más
prometedor es kahalalido F debido a su actividad antitumoral. Su
estructura es compleja, comprende seis aminoácidos como una parte
cíclica, y una cadena exocíclica de siete aminoácidos con un grupo
ácido graso terminal. Originalmente se describió que el kahalalido F
tenía la estructura (I).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En WO 04035613 se describe el compuesto
4(S)-metilhexilo con la siguiente fórmula
(II).
Se describieron la actividad del kahalalido F
contra cultivos celulares de carcinoma de pulmón humano
A-549 y carcinoma de colon humano
HT-29 in vitro en EP 610 078. También se ha
demostrado que el kahalalido F tiene propiedades antivíricas y
antifúngicas, así como que es útil en el tratamiento de la
soriasis.
WO 02 36145 describe composiciones farmacéuticas
que contienen kahalalido F y nuevos usos de este compuesto en la
terapia contra el cáncer.
WO 03 33012 describe el uso clínico en oncología
de compuestos de kahalalido.
La síntesis y actividades citotóxicas de
compuestos de kahalalido naturales y sintéticos se describe en WO
01 58934. WO 01 58934 describe la síntesis de kahalalido F y también
de compuestos con estructura similar en los que la cadena de ácido
graso terminal se sustituye por otros ácidos grasos.
Existe todavía una necesidad de proporcionar más
compuestos antitumorales, en particular más compuestos de kahalalido
con propiedades mejoradas.
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Se han encontrado compuestos análogos de
kahalalido con actividad biológica mejorada. La presente invención
se dirige a un compuesto basado en la estructura de Kahalalido F y
que es según la fórmula 1,
diferente en la identidad del
aminoácido L-Orn en la posición 8 que es sustituido
por otro aminoácido natural o no natural, y/o está enmascarado con
uno o más grupos orgánicos
sustituyentes;
y compuesto que puede, opcionalmente, ser
también diferente de la fórmula 1 mediante la modificación del grupo
acilo terminal.
También se describe aquí una composición
farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido
previamente y un soporte, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar en un método para tratar cualquier mamífero,
notablemente un ser humano, afectado por cáncer, infección vírica,
infección por hongos o soriasis que comprende administrar al
individuo afectado una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se
pueden emplear particularmente para el tratamiento de pacientes con
cánceres resistentes que no responden favorablemente a otros
tratamientos. En particular, las composiciones de esta invención se
pueden emplear después de que se haya probado otra quimioterapia y
no haya funcionado.
Aquí se describe el tratamiento de pacientes
afectados por cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma
hepatocelular, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer
de ovario, cáncer NSCL, cáncer epitelial, cáncer de páncreas y
tumores que sobreexpresan el oncogén Her2/neu.
También se describe aquí el uso de un compuesto
como se ha definido anteriormente en la fabricación de un
medicamento. En una forma de realización preferida el medicamento es
para el tratamiento del cáncer, soriasis, infección vírica o
infección por hongos.
También se describen aquí kits que comprenden
envases separados que contienen una composición farmacéutica que
comprende un compuesto como se ha definido anteriormente y un agente
de reconstitución. También se describen métodos de
reconstitución.
Se han identificado análogos de kahalalido F que
muestran una mejora significativa en la actividad con respecto al
kahalalido F. La invención se dirige a un compuesto basado en la
estructura de kahalalido F y que es según la fórmula 1,
diferente en la identidad del
aminoácido L-Orn en la posición 8 que se sustituye
por otro aminoácido natural o no natural, y/o está enmascarado con
uno o más grupos orgánicos
sustituyentes;
y compuesto que puede, opcionalmente, también
diferir de la fórmula 1 mediante la modificación del grupo acilo
terminal.
La L-Orn se puede sustituir con
D-Orn, o por otro aminoácido natural o no natural.
Por ejemplo, la L-Orn se puede sustituir por un
aminoácido natural, tal como lisina; o un aminoácido natural
enmascarado, tal como arginina o lisina con uno o más sustituyentes
alquilo, fenilo u oligometileno, por ejemplo
N(Me)_{2}, N'(Me)_{2}-Arg,
N(Me,Ph), N'(Me)_{2}-Arg,
N(CH_{2})_{4},
N'(Me)_{2}-Arg,
N(CH_{2})_{4},
N'(CH_{2})_{4}-Arg,
N^{\varepsilon}(Me)_{3}-Lys.
La L-Orn puede estar
enmascarada. Por ejemplo, el grupo amino de la L-Orn
puede tener sustituyentes, notablemente sustituyentes alquilo que
pueden estar además sustituidos, notablemente con grupos
heterocíclicos, por ejemplo
N^{\delta}(CHN(CH_{2})_{4},
N'(CH_{2})_{4})-Orn; o sustituyentes más
complejos como en biotinilornitina u
Orn(N^{\delta}Tfa).
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También se describen aquí compuestos de fórmula
1 en donde uno o más aminoácidos de la cadena cíclica se han
sustituido por otros aminoácidos naturales o no naturales, se han
enmascarado con grupos orgánicos o se han eliminado.
Estos compuestos incluyen aquellos con 1, 2 ó 3
aminoácidos de sustitución en la cadena cíclica.
Aquí se describen compuestos de fórmula 1 en
donde uno o más aminoácidos se han sustituido por otros aminoácidos
naturales o no naturales, y/o se han enmascarado con grupos
orgánicos, por ejemplo, el aminoácido L-Phe en la
posición 3.
Aquí se describen compuestos de fórmula 1 en
donde la L-Phe en la posición 3 se ha sustituido o
enmascarado.
La L-Phe se puede sustituir por
D-Phe, o por otro aminoácido natural o no natural.
Por ejemplo, la L-Phe se puede sustituir por un
aminoácido natural, tal como tirosina; un aminoácido sustituido con
alquilo, tal como N-metiltirosina; un aminoácido
sustituido con arilo, como ácido
2-amino-3-bifenil-4-il-propiónico,
ácido
2-amino-3-naftalen-2-il-propiónico
o ácido aminofenilacético; un aminoácido sustituido con un
heterociclilo, tal como ácido
2-amino-3-tiofen-2-ilpropiónico;
o un aminoácido cíclico donde el grupo amino es parte de un
heterociclo, tal como ácido
1,2,3,4-tetraisoquinolina-3-carboxílico
o ácido
octahidroisoindol-1-carboxílico.
Aquí se describen compuestos en donde la
L-Phe puede estar enmascarada. Por ejemplo, el
anillo fenilo puede estar parcial o totalmente saturado, y puede
estar sustituido con uno o más sustituyentes. Los sustituyentes
para el anillo fenilo pueden ser como se indica, preferiblemente
halo o nitro. El grupo amino puede tener 1 ó 2 sustituyentes,
notablemente alquilo tal como metilo, especialmente 1 sustituyente
metilo.
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Además de la modificación de los aminoácidos del
aminoácido L-Orn, puede haber compuestos que también
tengan una modificación en el grupo acilo terminal.
Por ejemplo, el grupo acilo puede comprender uno
o más sustituyentes, especialmente grupos aromáticos, heterocíclicos
o carbocíclicos que sucesivamente pueden tener uno o más
sustituyentes, por ejemplo puede ser un grupo benzoilo que puede
tener uno o más sustituyentes, un fenilalcanoilo que puede tener uno
o más sustituyentes o un cinamoilo que puede tener uno o más
sustituyentes. Además, el grupo acilo terminal puede ser otro ácido
graso típicamente un ácido graso saturado o insaturado con de 3 a
26 átomos de carbono, más especialmente de 12 a 20 átomos de
carbono.
Grupos típicos para adoptar en lugar del grupo
acilo terminal en la fórmula 1 incluyen:
- -
- Alcanoilo de cadena lineal con hasta 26 átomos de carbono y con uno o más sustituyentes, especialmente sustituyentes elegidos de cicloalquilo opcionalmente sustituido tal como 4-metilciclohexilo; alquilo, especialmente alquilo de cadena corta tal como metilo; arilo opcionalmente sustituido especialmente fenilo tal como difluorofenilo; halo tal como fluoro hasta perfluoro; oxo; amino; o imino.
- -
- Benzoilo opcionalmente sustituido tal como benzoilo mismo, ácido p-metilbenzoico, ácido p-trifluorometilbenzoico, piperoniloilo.
- -
- Grupo arilalquenoilo con preferiblemente dos átomos de carbono en el alquenoilo especialmente un grupo cinamoilo tal como p-trifluoronietilcinamoilo.
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Además, el grupo acilo se puede cambiar por otro
grupo acilo, preferiblemente de fórmula R'CO-. R' es como se define
y es adecuadamente alquilo, alquenilo, arilo, heterociclilo, o
carbociclilo, y puede estar él mismo sustituido.
Los compuestos donde la L-Orn en
la posición 8 se ha cambiado o enmascarado pueden adoptar otras
modificaciones preferidas, incluyendo un
4(S)-metilhexilo u otro grupo en el grupo
acilo terminal.
Los compuestos donde la L-Phe en
la posición 3 se ha cambiado o enmascarado como se describe aquí
pueden adoptar otras modificaciones, incluyendo un
4(S)-metilhexilo u otro grupo en el grupo
terminal de la cadena lateral.
\newpage
Ejemplos de grupos sustituyentes incluyen
alquilo de C_{1}-C_{18}, alquenilo de
C_{2}-C_{18}, alquinilo de
C_{2}-C_{18}, arilo, grupos heterocíclicos, OR',
SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NHR', N(R')_{2}, NHCOR',
N(COR')_{2}, NHSO_{2}R', CN, halógeno, C(=O)R',
CO_{2}R', OC(=O)R' en donde cada uno de los grupo R' se
selecciona independientemente del grupo que consiste en H, OH,
NO_{2}, NH_{2}, SH, CN, halógeno, C(=O)H,
C(=O)alquilo, CO_{2}H, alquilo de
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido
o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido. Los
sustituyentes halógenos adecuados en los compuestos de la presente
invención incluyen F, Cl, Br e I.
Los grupos alquilo tienen un grupo hidrocarburo
saturado lineal o ramificado incluyendo, por ejemplo, metilo,
etilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, heptilo,
dodecilo, octadecilo, amilo, 2-etilhexilo,
2-metilbutilo, 5-metilhexilo,
9-metil-3-decilo, y
similares, particularmente grupos alquilo que tienen un único grupo
metilo ramificado. Adecuadamente el grupo alquilo es largo y tiene
de 1 a 20 átomos de carbono, más típicamente de 1 a 15 ó de 1 a 10
átomos de carbono, o puede ser corto y tiene de 1 a 6 ó de 1 a 3
átomos de carbono. Las cadenas de carbono largas son candidatas
para su uso en el grupo ácido graso terminal.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en
los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces
insaturados y desde 2 hasta 12 átomos de carbono, más
preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente
de 2 a 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 2, 3 ó 4
átomos de carbono. Los términos alquenilo y alquinilo como se usan
aquí se refieren tanto a grupo cíclicos como no cíclicos, aunque los
grupos no cíclicos lineales o ramificados son generalmente más
preferidos. En un sentido general, se incluye alquilideno con
alquenilo, siendo ambos sustituyentes con un doble enlace.
Los grupos arilo adecuados en los compuestos de
la presente invención incluyen compuestos de anillos únicos y
múltiples, incluyendo compuestos de anillos múltiples que contienen
grupos arilo separados y/o fusionados. Grupos arilos típicos
contienen de 1 a 3 anillos separados o fusionados y desde 6 hasta
alrededor de 18 átomos de carbono en los anillos. Específicamente
los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, bifenilo,
fenantrilo y antracilo sustituidos o no sustituidos.
Los grupos acilo adecuados incluyen grupos
alcanoilos que tienen de 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono,
más preferiblemente de 2 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, aún
más preferiblemente de 2 hasta alrededor de 6 átomos de carbono,
incluso más preferiblemente 2 átomos de carbono. Otros grupos acilo
incluyen alquenilacilo, alquinilacilo, arilacilo,
heterociclilacilo.
Los grupos heterocíclicos adecuados incluyen
grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos. Los grupos
heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente
invención contienen uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de
átomos de N, O, ó S e incluyen por ejemplo, cumarinilo incluyendo
8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo
8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo,
furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos
adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno,
dos, o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O, ó S e
incluyen por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolindinilo.
Los grupos mencionados anteriormente pueden
estar sustituidos en una o más posiciones disponibles por uno o más
sustituyentes.
Los aminoácidos naturales incluyen, alanina,
glicina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina,
triptófano, metionina, cisteína, aspartato, asparagina, ácido
glutámico, glutamina, lisina, arginina, prolina, serina, treonina,
histidina e hidroxiprolina.
También se hace referencia a WO 0158934. Este
texto anterior da consejos que son aplicables a los compuestos de
esta invención.
Las abreviaturas usadas en la siguiente
descripción para los aminoácidos y designaciones de péptidos siguen
las reglas de la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la
IUPAC-IUB en J. Biol. Chem., 1972, 247,
977-983.
\newpage
Se usan las siguientes abreviaturas
adicionales:
Los símbolos de aminoácidos indican la
configuración L a menos que se especifique de otra manera.
Los ejemplos de compuestos de esta invención
incluyen aquellos de fórmula 1 en donde hay:
- -
- Glu o Lys en lugar de L-Orn en la posición 8;
- -
- Icos, (c/t)-4-Me-cHexa, Und, (4R)-MeHex, (4RS)-MeHex, (4S)-MeHex, Oct, p-MeBza, Bza, p-CF_{3}Bza, 3,5-dFPhAc, Pipe, p-CF_{3}Cinn, p-CF_{3}PhAc, Pfh, 6-OHep, 6,6-dFHep, 4-GuBut, AM, AO ó C(=N(CH_{3})_{2}) en lugar de 5-MeHex en la posición 14, y Lys en lugar de L-Orn en la posición 8;
- -
- N(Me)_{2}, N'(Me)_{2}-Arg, N(Me,Ph), N'(Me)_{2}-Arg, N(CH_{2})_{4}, N'(Me)_{2}-Arg, N(CH_{2})_{4}, N'(CH_{2})_{4}-Arg, N^{\delta}(CHN(CH_{2})_{4}, N'(CH_{2})_{4})-Orn, N^{\varepsilon}(Me)_{3}-Lys, Orn(N^{\delta}Tfa) u Orn(Biot) en lugar de L-Orn en la posición 8, y, opcionalmente (4S)-MeHex en lugar de 5-MeHex en la posición 14.
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Los compuestos de la presente invención tienen
centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas
enantioméricas y diastereómicas. Aquí se describe el uso de todos
los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la
presente invención, y mezclas de los mismos, y todas las
composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que los pueden
emplear o contenerlos.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina bien como compuestos libres bien como solvatos
(por ejemplo hidratos) y se pretende que ambas formas estén en el
ámbito de la presente invención. Los métodos de solvatación son
generalmente conocidos en la técnica.
La presente invención también incluye los
compuestos de la presente invención, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en donde uno o más hidrógenos, carbonos u
otros átomos se cambian por isótopos de los mismos. Tales
compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y
diagnóstico en estudios farmacocinéticos de metabolismo y en ensayos
de unión.
Como se usa aquí, los compuestos de esta
invención, se pueden proporcionar como derivados farmacéuticamente
aceptables o prodrogas de los mismos. Un "derivado
farmacéuticamente aceptable o prodroga" significa cualquier sal,
éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable
de un compuesto de esta invención que, tras administración a un
receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un
compuesto de esta invención o un metabolito o residuo del mismo.
Derivados y prodrogas particularmente favorecidos son aquellos que
aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención
cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo,
permitiendo que un compuesto administrado de forma oral que se
absorba más fácilmente en la sangre), mejoran la distribución del
compuesto parental a un compartimiento biológico determinado,
aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante
inyección, alteran el metabolismo o alteran la velocidad de
excreción.
excreción.
Las sales de los compuestos de la presente
invención pueden comprender sales de adición ácida derivadas de un
nitrógeno en el compuesto de fórmula 1 ó 2. La actividad terapéutica
reside en el grupo derivado del compuesto de la invención como se
ha definido aquí y la identidad del otro componente es de menor
importancia aunque para fines terapéuticos y profilácticos es,
preferiblemente, farmacéuticamente aceptable para el paciente.
Ejemplos de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables
incluyen aquellas derivadas de ácidos minerales, tales como ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y
sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como tartárico, acético,
trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico,
glicólico, glucónico, succínico y metanosulfónico y ácidos
arilsulfónicos, por ejemplo p-toluensulfónico. Las
sales preferidas incluyen la sal trifluoroacetato y la sal
clorhidrato.
\newpage
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar según el procedimiento de síntesis descrito en WO 01
58934, o según el proceso mejorado como se describe aquí. Por lo
tanto, también se describe aquí un proceso para preparar un
compuesto según la fórmula 1.
Los pasos clave del proceso optimizado para un
síntesis más económica y segura de kahalalido F y sus análogos son:
(i) incorporación parcial de
Fmoc-D-Val-OH en la
resina de clorotritilcloro-poliestireno para una
carga inicial de 0,5 mmol/g; (ii) uso como método de acoplamiento
de DIPCDI-HOBt, en lugar de
HATU-DIPEA, para la incorporación secuencial de los
aminoácidos protegidos y ácidos carboxílicos alifáticos; (iii) paso
de ciclación con DIPCDI/HOBt/DIPEA en CH_{2}Cl_{2}; estas
condiciones evitan las reacciones secundarias: epimerización del
residuo de Val, que está implicado en la activación, y
trifluoroacetilación de la Phe o su sustituto; (iv) uso de
dietil-ditiocarbamato de sodio después de eliminar
Alloc para evitar la presencia de Pd(0) en el producto
final.
La síntesis puede ser un proceso de síntesis en
fase sólida.
El proceso de síntesis se representa mejor en el
esquema 1, que está dirigido a la formación de los compuestos
diana.
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Esquema
1
\newpage
Como se muestra anteriormente en el esquema 1,
el proceso para la formación sintética de análogos de kahalalido F
puede estar basado en una aproximación en fase sólida, ver por
ejemplo Lloyd-Williams, P., et al Chemical
Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins. CRC
Pess, Boca Raton(FL), 1997 y seguido con modificaciones del
método ya descrito para la preparación de kahalalido F y alguno de
sus análogos (WO 01 58934).
El proceso del esquema 1 comprende los pasos
secuenciales de:
(a) incorporar
Fmoc-DVal-OH en una resina de
clorotritilo cloro, formando un enlace éster;
(b) elongar la cadena peptídica con tres
aminoácidos [DaIle, DaThr (OH libre), DaIle) usando una estrategia
Fmoc/tBu;
(c) incorporar [Val(1)] usando una
estrategia Alloc/tBu;
(d) elongar la cadena peptídica con los
aminoácidos restantes y ácidos carboxílicos alifáticos usando una
estrategia Fmoc/tBu;
(e1) incorporar el dipéptido
Alloc-Phe-ZDhb-OH,
que se ha combinado y deshidratado en solución;
(e2a) elongar la cadena peptídica con dos
aminoácidos, preferiblemente Thr y Phe. El OH de la Thr no está
protegido y el grupo amino de la Phe, o su sustituto, está protegido
con Fmoc o preferiblemente con Alloc; en algunos casos si está
protegido con Fmoc, este se elimina y se introduce Alloc en fase
sólida;
(e2b) deshidratar en fase sólida para dar el
dideshidropéptido;
(f) eliminar el grupo Alloc/Fmoc de la Phe, o su
sustituto, mientras el péptido está todavía anclado al soporte
sólido;
(g) cortar el péptido con cadena lateral
protegida del soporte sólido;
(h) ciclar el péptido en solución:
(i) eliminar los grupos protectores de las
cadenas laterales sensibles a TFA.
(j) Modificaciones adicionales de
grupo(s) funcional(es) en fase en solución.
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Por lo tanto el proceso se puede realizar como
sigue:
Se incorpora
Fmoc-DVal-OH preferiblemente a una
resina de clorotritilo-poliestireno, ver Barlos, K.;
Gatos, D.; Schäfer, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30,
590-593, en presencia de DIPEA manteniendo el nivel
de sustitución de aproximadamente 0.5 mmol/g. El uso de cargas
mayores produce la presencia de péptidos terminados en el producto
final, ver Chiva, C.; Vilaseca, M.; Giralt, E.; Albericio, F. J.
Pept. Sci. 1999, 5, 131-140.
Todas las proporciones de solventes son
volumen/volumen a menos que se indique de otra manera.
La eliminación del grupo Fmoc se puede llevar a
cabo con piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x 2 min, 2 x
10 min). Los acoplamientos de
Fmoc-aa-OH (4-5
equivalentes) y de ácidos en la posición 14 se pueden llevar a cabo
con DIPCDI-HOBt (cantidades equimolares de cada uno
respecto al componente carboxílico) o PyBOP-DIPEA
(cantidad equimolar de PyBOP y cantidad doble de DIPEA) en DMF o
DMF-tolueno (1:1) durante 90 minutos. Después del
acoplamiento se llevan a cabo las pruebas de ninhidrina o cloranilo
y si es positiva se repite el acoplamiento en las mismas
condiciones, de otra manera el proceso se continúa. Se pueden llevar
a cabo lavados entre los pasos de desprotección, acoplamiento, y,
de nuevo, desprotección con DMF (5 x 0,5 min) y CH_{2}Cl_{2} (5
x 0,5 min) usando por ejemplo cada vez 10 mL de solvente/g de
resina.
La incorporación de
Alloc-Val-OH (5 equivalentes) se
puede llevar a cabo con cantidades equimolares de DIPCDI y DMAP al
10%. Este acoplamiento se repite al menos dos veces.
La eliminación del grupo Alloc se puede llevar a
cabo con Pd(PPh_{3})_{4} (0,1 equivalente) en
presencia de PhSiH_{3} (10 equivalentes), ver
Gómez-Martínez, P.; Thieriet, N.; Albericio, F.;
Guibé, F. J. Chem. Soc. Perkin I 1999, 2871-2874, y
lavar la resina con dietilditiocarbamato de sodio en DMF 0,02 M (3 x
15 min).
El dipéptido
Alloc-Phe-ZDhb-OH (4
equivalentes), que se preparó en solución a partir de
Alloc-Phe-OH y
H-Thr-OtBu con
EDC\cdotHCl, y posterior deshidratación y tratamiento con TFA, se
puede acoplar con DIPCDI-HOAt (4 equivalente de
cada uno) durante 5 horas a toda la noche. El uso de otros reactivos
de acoplamiento basados en HOBt, tales como HBTU o
DIPCDI-HOBt, ha llevado a incorporaciones
incompletas del dipéptido.
\newpage
Se puede llevar a cabo la deshidratación en fase
sólida con EDC\cdotHCl (cabodiimida soluble en agua, 20
equivalentes) en presencia de CuCl (12 equivalentes) en
CH_{2}Cl_{2}-DMF (9:1) durante 7 días. Se ha
usado EDC\cdotHCl/CuCl por deshidratación en solución de un
residuo de Thr en un fragmento de nisina (Fukase, K.; Kitazawa, M.;
Sano, A.; Shimbo, K.; Horimoto, S.; Fujita, H.; Kubo, A.; Wakamiya,
T.; Shibe, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992, 65,
2227-2240) y en fase sólida para la preparación de
dideshidropéptidos a partir de Thr, Ser, y fenilserina (Royo, M.;
Jiménez, J.C.; López-Macià, A.; Giralt, E.;
Albericio, F. Eur. J. Org. Chem. 2001, 45-48).
El corte del péptido protegido de la resina se
puede conseguir mediante TFA-CH_{2}Cl_{2} (1:99)
(5 x 30 segundos).
El paso de ciclación se puede llevar a cabo con
DIPCDI/HOBt/DIPEA en CH_{2}Cl_{2}. Estas condiciones evitan las
reacciones secundarias: epimerización del residuo de Val, que está
implicado en la activación, y trifluoroacetilación de la Phe o su
sustituto.
La desprotección final se puede llevar a cabo
con TFA-H_{2}O (95:5) durante 1 hora.
Se apreciará que la elección particular de
grupos de protección no es crítica, y otras elecciones están
ampliamente disponibles. Por ejemplo, los grupos tipo Bzl pueden
sustituir a tBu/Boc; Boc en lugar de Fmoc; Fmoc en lugar de
Alloc; resina Wang en lugar de clorotritilo.
Se dan más detalles de la síntesis en los
ejemplos.
El proceso se puede llevar a cabo a partir de
materiales de partida de una manera enantiómero-, estereo-
controlada y rápida, tomando las ventajas de la metodología de
síntesis en fase sólida, donde la molécula en construcción se une a
un soporte insoluble durante todas las operaciones de síntesis.
Las composiciones farmacéuticas de los
compuestos de la invención se pueden adaptar para la administración
por cualquier vía adecuada, por ejemplo por la vía oral (incluyendo
gingiviomaxilar o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo
gingiviomaxilar, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral
(incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica).
Tales formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método
conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, poniendo en
asociación el principio activo con el(los) soporte(s)
o excipiente(s).
Las composiciones farmacéuticas de los
compuestos de la invención pueden incluir líquidos (soluciones,
suspensiones o emulsiones) con composición adecuada para la
administración intravenosa, y puede contener el compuesto puro o en
combinación con cualquier soporte u otros compuestos
farmacológicamente activos. Se pueden encontrar más consejos
respecto a las composiciones farmacéuticas en WO 02 36145.
De esta manera, una combinación de un agente
tensoactivo no iónico y un ácido orgánico es adecuada para usar con
un agente de carga para dar una forma liofilizada de un compuesto de
la invención adecuada para reconstitución. La reconstitución se
efectúa preferiblemente con una mezcla de solubilizador
emulsionante, alcanol y agua.
La composición liofilizada preferiblemente
comprende principalmente el agente de carga, tal como al menos el
90% o al menos el 95% de agente de carga. Ejemplos de agentes de
carga son bien conocidos e incluyen sacarosa y manitol. Se pueden
utilizar otros agentes de carga.
El agente tensoactivo no iónico en la
composición liofilizada es preferiblemente un éster sorbitano, más
preferiblemente un éster sorbitano de polietileno, tal como
alcanoato sorbitano de polioxietileno, especialmente un
mono-oleato sorbitano de polioxietileno, por
ejemplo polisorbato 80. El agente tensoactivo no iónico típicamente
comprende poco % de la composición, tal como del 0 al 5% de la
composición, por ejemplo del 2 al 3 o al 4% de la composición.
El ácido orgánico en la composición liofilizada
es típicamente un ácido alifático, preferiblemente un ácido
hidroxicarboxílico y más preferiblemente un ácido
hidroxipolicarboxílico, notablemente ácido cítrico. El ácido
orgánico típicamente comprende poco % de la composición, tal como
del 0 al 5% de la composición, por ejemplo del 2 al 3 o al 4% de la
composición.
La cantidad de compuesto de la invención en la
composición liofilizada es típicamente menor del 1%, o con
frecuencia menor del 0,1%, de la mezcla. Una cantidad adecuada está
en el intervalo de 50 a 200 \mug, digamos alrededor de 100 \mug,
por 100 mg de composición.
El solubilizador emulsionante para el agente de
reconstitución adecuadamente comprende un éster de polietilenglicol,
notablemente un éster de un ácido graso, más preferiblemente un
oleato de PEG tal como oleato de PEG-35. El
solubilizador emulsionante es adecuadamente del 0 al 10% del agente
de reconstitución, típicamente alrededor del 3 al 7%, digamos
alrededor del 5%. El alcanol es normalmente etanol, y es
adecuadamente del 0 al 10% del agente de reconstitución,
típicamente alrededor del 3 al 7%, digamos alrededor del 5%. El
resto del agente de reconstitución es agua, y da una solución
reconstituida adecuada para la inyección intravenosa.
Pueden ser adecuadas diluciones adicionales de
la solución reconstituida con solución salina al 0,9% para infusión
del compuesto de kahalalido. El equipo adecuado de infusión
preferiblemente incluye un envase de vidrio, más que uno de
polietileno. Los tubos son preferiblemente de silicona.
El agente de reconstitución preferido comprende
entonces del 2 al 7% digamos alrededor del 5%, de solubilizador
emulsionante; del 2 al 7% digamos alrededor del 5%, de alcohol; y el
resto agua.
Las formulaciones pueden estar presentadas en
envases unidosis o multidosis, por ejemplos ampollas y viales
sellados, y se pueden almacenar en forma liofilizada que requiere
sólo la adición del soporte líquido estéril, por ejemplo agua para
las inyecciones, inmediatamente antes de su uso.
La administración de los compuestos o
composiciones de la presente invención es mediante infusión
intravenosa. Se pueden usar tiempos de infusión de hasta 72 horas,
más preferiblemente de 1 a 24 horas, con alrededor de 1 hora o
alrededor de 3 horas lo más preferido. Los tiempos cortos de
infusión que permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin
pernoctar en el hospital son especialmente deseables. Sin embargo,
la infusión puede ser de alrededor de 24 horas o incluso más larga
si se requiere.
La administración se realiza en ciclos, en el
método de aplicación preferido, se da una infusión intravenosa de
un compuesto de la invención a los pacientes la primera semana de
cada ciclo, se deja que los pacientes se recuperen durante el resto
del ciclo. La duración preferida de cada ciclo es de 1, 3 ó 4
semanas; se pueden dar ciclos múltiples según se necesite. En un
protocolo de dosificación alternativo, el compuesto de la invención
se administra durante digamos alrededor de 1 hora durante 5 días
consecutivos cada 3 semanas. Se pueden idear otros protocolos como
variaciones.
Los retrasos de dosis y/o reducciones de dosis y
ajustes de programa se realizan según se necesite dependiendo en la
tolerancia individual del paciente de tratamientos, en particular se
recomiendan reducciones de dosis para pacientes con niveles en
suero más altos de lo normal de transaminasas hepáticas o fosfatasa
alcalina.
Aquí se describe un método para tratar a un
paciente humano afectado de cáncer, que comprende administrar a
dicho paciente un compuesto de la invención a una dosis por debajo
de 1200 mcg/m^{2}/día, preferiblemente por debajo de 930
mcg/m^{2}/día y más preferiblemente por debajo de 800
mcg/m^{2}/día. Adecuadamente la dosis es al menos de 320
mcg/m^{2}/día. Preferiblemente la dosis está en el intervalo de
400-900 mcg/m^{2}/día, preferiblemente
500-800 mcg/m^{2}/día, más preferiblemente
600-750 mcg/m^{2}/día. Especialmente preferidas
son dosis de alrededor de 650-700
mcg/m^{2}/día.
También se describe aquí un método para tratar a
un paciente humano afectado de cáncer, que comprende administrar a
dicho paciente un compuesto de la invención diariamente durante 5
días a una dosis por debajo de 930 mcg/m^{2}/día, seguido por un
período de descanso de desde 1 hasta 4 semanas en las que no se
administra el compuesto kahalalido. La dosis es preferiblemente de
650-750 mcg/m^{2}/día, más preferiblemente
alrededor de 700 mcg/m^{2}/día. El tiempo de infusión está
preferiblemente entre 1 y 24 horas, más preferiblemente entre 1 y 3
horas. Especialmente preferido es un tiempo de infusión de
alrededor de 1 o alrededor de 3 horas. El período de descanso es
preferiblemente 2-3 semanas, más preferiblemente
alrededor de 2 semanas.
También se describe aquí un método para tratar a
un paciente humano afectado de cáncer, que comprende administrar a
dicho paciente un compuesto de la invención una vez a la semana a
una dosis por debajo de 800 mcg/m^{2}/día. La dosis es
preferiblemente de 600-700 mcg/m^{2}/día, más
preferiblemente alrededor de 650 mcg/m^{2}/día. El tiempo de
infusión está preferiblemente entre 1 y 24 horas, más
preferiblemente entre 1 y 3 horas.
Aunque anteriormente se han dado consejos sobre
la dosificación, la dosis correcta del compuesto variará según la
formulación particular, el modo de aplicación, y el sitio, huésped y
tumor particular, a ser tratados. También se tendrán en cuenta
otros factores como la edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de
administración, velocidad de excreción, afección del huésped,
combinaciones de drogas, sensibilidades de reacción y gravedad de
la enfermedad. La administración se puede llevar a cabo de forma
continua o periódica con la máxima dosis tolerada.
También se describe aquí un método para tratar
una enfermedad de la piel que implica la hiperproliferación de las
células de la dermis en un mamífero que comprende administrar al
mamífero una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de la
invención. La enfermedad de la piel es preferiblemente soriasis.
También se describe aquí el tratamiento de pacientes humanos
afectados por soriasis, en particular soriasis grave.
Los compuestos de esta invención se pueden usar
con otras drogas para proporcionar una terapia de combinación. Las
otras drogas pueden formar parte de la misma composición, o ser
proporcionadas como una composición separada para administrar al
mismo tiempo o a un tiempo diferente. La identidad de las otras
drogas no está particularmente limitada, aunque se prevé la
combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales o
anticuerpos. Las cantidades del compuesto de la invención y del
otro agente u agentes farmacéuticamente activo(s) y los
tiempos relativos de administración se seleccionarán para alcanzar
el efecto terapéutico deseado.
\newpage
La resina Cl-TrtCl, los
derivados de aminoácidos protegidos con Fmoc, HOBt, HOAt fueron de
ABI (Framingham, MA), Bachem (Bubendorf, Suiza), NovaBiochem
(Läufelfingen, Suiza), los derivados de 4-MeHex de
Narchem, HATU y otros derivados de guanidilación fueron de ABI
(Framingham, MA) o se prepararon como en del Fresno, M.;
El-Faham, A.; Carpino, L.A.; Royo, M.; Albericio, F,
Organic Lett., 2000, 2, 3539-3542.
Los Alloc-aminoácidos se
prepararon esencialmente como en Dangles et al., verDangles,
O.; Guibé, F.; Balavoine, G.; Laviele, S.; Marquet A. J.
Org. Chem. 1987, 52, 4984-4993 y
Alloc-Z-Dhb-Phe-OH
y kahalalido F como se describe en WO 01 58934, DIPFA, DIPCDI,
EDC\cdotHCl, piperidina, TFA fueron de Aldrich (Milwaukee, WI).
DMF y CH_{2}Cl_{2} fueron de SDS (Peypin, Francia).
Acetronitrilo (grado HPLC) fue de Scharlau (Barcelona, España).
Todos los reactivos y solventes comerciales se usaron como se
recibieron con excepción de CH_{2}Cl_{2}, que se pasó a través
de una columna de alúmina para eliminar los contaminantes
ácidos.
Las síntesis en fase sólida se llevaron a cabo
en jeringuillas de polipropileno (10-50 mL)
equipadas con un disco poroso de polietileno. Los solventes y
reactivos solubles se eliminaron por succión. La eliminación del
grupo Fmoc se llevó a cabo con piperidina-DMF (2:8,
v/v) (1 x 2 min, 2 x 10 min). Los lavados entre los pasos de
desprotección, acoplamiento, y de nuevo, desprotección se llevaron a
cabo con DMF (5 x 0,5 min) y CH_{2}Cl_{2} (5 x 0,5 min) usando
cada vez 10 mL de solvente/g de resina. Las transformaciones y
lavados de la síntesis de péptidos se realizaron a 25ºC. Las
síntesis llevadas a cabo en fase sólida se controlaron mediante
HPLC de los intermediarios obtenidos después de cortar con
TFA-H_{2}O (1:99) durante 1 minuto un alícuota de
(aproximadamente 2 mg) peptidil-resina. Las columnas
de HPLC de fase inversa [Nucleosil-C_{18} 4,6 x
250 mm, 10 \mum (columna A); Nucleosil-C_{4} 4,6
x 250 mm, 10 \mum (columna B) fueron de Sharlau (España);
Symetry^{TM} C_{18} 4,6 x 150 mm, 5 \mum (columna C);
Symetry300^{TM} C_{18} 4,6 x 50 mm, 5 \mum (columna D) fueron
de Waters (Irlanda) y Zorbax SB C_{18} 4,6 x 150 mm, 3,5 \mum
(columna E) fue de Agilent (EE.UU.)]. El HPLC analítico se llevó a
cabo en un instrumento Waters que comprendía dos bombas de
distribución de solvente (Waters 1525), inyector automático (Waters
717 automuestra), detector dual de longitud de onda (Waters 2487),
y controlador de sistema (Breexe V3.20) y en un instrumento Agilent
1100 que comprendía dos bombas de distribución de solvente
(G1311A), inyector automático (G1329A), DAD (G1315B). La detección
UV fue a 215 ó 220 nm, y los gradientes lineales de CH_{3}CN
(+0,036% de TFA) en H_{2}O (+0,045% de TFA) se corrieron en las
siguientes condiciones:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los análisis de MALDI-TOF y
ES-MS de muestras de péptidos se realizaron en un
PerSeptive Biosystems Voyager DE RP, usando matriz DHB, y en un
espectrómetro Waters Micromass ZQ y en un Agilent Ion Trap 1100
Series LC/MSDTrap. Las muestras de péptido-resina
se hidrolizaron en HCl acuoso 12 N-ácido propiónico (1:1), a 155ºC
durante 1-3 horas y las muestras de péptido libre
se hidrolizaron en HCl acuoso 6 N a 155ºC durante 1 hora. Los
análisis de aminoácidos posteriores se realizaron en un
autoanalizador Beckman System 6300. La espectroscopia
^{1}H-RMN [1H, NOESY, TOCSY a (278K)] se realizó
en un Varian Unity Plus (500 MHz). Los desplazamientos químicos
(\delta) se expresan en partes por millón campo abajo de TMS. Las
constantes de acoplamiento se expresan en hercios.
Los nombres de los análogos se nombran con
relación al isómero 5-metilhexilo de kahalalido F de
fórmula (I), indicando entre corchetes el residuo modificado; el
sufijo "no" indica la eliminación del residuo natural de la
secuencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Se colocó
Cl-Trt-Cl-resina (1
g, 1,64 mmol/g) en una jeringuilla de 20 mL de polipropileno
equipada con disco filtro de polietileno. La resina se lavó después
con CH_{2}Cl_{2} (5 x 0,5 min), y se añadió una solución de
Fmoc-D-Val-OH (238
mg, 0,7 mmol, 0,7 equivalentes) y DIPEA (0,41 mL) en
CH_{2}Cl_{2} (2,5 mL), y la mezcla se agitó durante 15 min,
después DIPEA (0,81 mL, 7 equivalentes total, 7 mmol) extra y la
mezcla se agitó durante 45 minutos. La reacción se terminó mediante
la adición de MeOH (800 \muL), después de una agitación de 10
minutos. Se sometió
Fmoc-D-Val-O-TrtCl-resina
a los siguientes lavados/tratamientos con CH_{2}Cl_{2} (3 x 0,5
min), DMF (3 x 0,5 min), piperidina como se indica en los
Procedimientos Generales, y DMF (5 x 0,5 min). La carga calculada
mediante la determinación de Fmoc fue de 0,50 mmol/g.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Paso
2
Se añadieron de forma secuencial
Fmoc-D-alo-Ile-OH (707 mg, 2
mmol, 4 equivalentes),
Fmoc-D-alo-Thr-OH (grupo
hidroxi libre) (683 mg, 2 mmol, 4 equivalentes), y
Fmoc-D-alo-Ile-OH (707 mg, 2
mmol, 4 equivalentes) a la
H-D-Val-O-TrtCl-resina
obtenida anteriormente usando DIPCDI (310 \muL, 2 mmol, 4
equivalentes) y HOBt (307 mg, 2 mmol, 4 equivalentes) en DMF (2,5
mL). En todos los casos, después de 90 minutos de acoplamiento, la
prueba de la ninhidrina fue negativa. La eliminación del grupo Fmoc
y los lavados se llevaron a cabo como se describe en los
Procedimientos Generales. Se acopló
Alloc-Val-OH (502 mg, 2,5 mmol, 5
equivalentes) con DIPCDI (387 mg, 2,5 mmol, 5 equivalentes) en
presencia de DMAP (30,6 mg, 0,25 mmol, 0,5 equivalentes) y DIPEA
(88 \muL, 0,5 mmol, 1 equivalente) durante 45 minutos. Este
acoplamiento se repitió en las mismas condiciones dos veces. Se
trató una alícuota de la peptidil-resina con TFA y
el HPLC (t_{R} 7,8 min, condiciones S, columna D) del crudo
obtenido después de la evapo-
ración mostró una pureza de >98%. ESMS, calculada para C_{45}H_{63}N_{5}O_{11}, 849,45. Determinada: m/z 850,1 [M+H]^{+}.
ración mostró una pureza de >98%. ESMS, calculada para C_{45}H_{63}N_{5}O_{11}, 849,45. Determinada: m/z 850,1 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
El grupo Fmoc se eliminó y se añadieron de forma
secuencial Fmoc-Orn(Boc)-OH
(912 mg, 2 mmol, 4 equivalentes),
Fmoc-D-Pro-OH (843
mg, 2,5 mmol, 5 equivalentes), y
Fmoc-D-Val-OH (255
mg, 2,5 mmol, 5 equivalentes) a la peptidil-resina
anterior (Paso 2) usando DIPCDI (310 \muL, para 2,0 mmol y 4
equivalentes; y 388 \muL, para 2,5 mmol y 5 equivalentes) y HOBt
(307 mg, para 2 mmol y 4 equivalentes; y 395 mg, para 2,5 mmol y 5
equivalentes) durante 90 minutos. La prueba de la ninhidrina después
de la incorporación de Orn y D-Pro fue negativa. El
cloranilo después de la incorporación de D-Val fue
ligeramente positivo y por lo tanto se llevó a cabo un
reacoplamiento de este residuo con
Fmoc-D-Val-OH (678
mg, 2,0 mmol, 4 equivalentes), DIPCDI (310 \muL, 2,0 mmol, 4
equivalentes) y HOBt (307 mg, 2,0 mmol, 4 equivalentes) durante 90
minutos. Se trató una alícuota de la
peptidil-resina con TFA y el HPLC (t_{R} 10,1 min,
condiciones S, columna D) del crudo obtenido después de la
evaporación mostró una pureza de >98%.
MALDI-TOF-MS, calculada para
C_{65}H_{97}N_{9}O_{16}, 1259,71. Determinada: m/z 1282,16
[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
Se eliminó el grupo Fmoc y se añadieron de forma
secuencial
Fmoc-D-Val-OH (678
mg, 2 mmol, 4 equivalentes),
Fmoc-Thr(tBu)-OH (992 mg, 2,5
mmol, 4 equivalentes),
Fmoc-D-Val-OH (678
mg, 2,0 mmol, 4 equivalentes), y
(4S)-MeHex-OH (195 mg, 1,5 mmol, 3
equivalentes) a la peptidil-resina anterior (Paso 3)
usando DIPCDI (233 \muL, para 1,5 mmol y 3 equivalentes; 310
\muL, para 2,0 mmol y 4 equivalentes; y 388 \muL, para 2,5 mmol
y 5 equivalentes) y HOBt (230 mg, para 1,5 mmol y 3 equivalentes;
307 mg, para 2 mmol y 4 equivalentes; y 395 mg, para 2,5 mmol y 5
equivalentes) durante 90 minutos. En todos los casos, después de 90
minutos de acoplamiento, la prueba de la ninhidrina fue negativa.
La eliminación del grupo Fmoc y los lavados se llevaron a cabo como
se describe en los Procedimientos Generales.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
El grupo Alloc se eliminó con
Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg, 0,05 mmol, 0,1
equivalentes) en presencia de PhSiH_{3} (617 \muL, 5 mmol, 10
equivalentes) en una atmósfera de Ar y se disolvieron
Alloc-Phe-Z-Dhb-OH
(666 mg, 2 mmol, 4 equivalentes) y HOAt (273 mg, 2 mmol, 4
equivalentes) en DMF (1,25 mL) y se añadieron a la
peptidil-resina, después se añadió DIPCDI (310
\muL, 2 mmol, 4 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 5
horas, donde la prueba de la ninhidrina fue negativa. Después de
lavar con DMF y CH_{2}Cl_{2}, se trató una alícuota de la
peptidil-resina con TFA-H_{2}O
(1:99) durante 1 minuto y el producto se caracterizó mediante
MALDI-TOF-MS, calculada para
C_{88}H_{146}N_{14}O_{21}, 1735,08. Determinada: m/z 1758,67
[M+Na]^{+}, 1774,62 [M+K]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
6
Después de lavar con DMF y CH_{2}Cl_{2}, el
grupo Alloc se eliminó con Pd(PPh_{3})_{4} (58 mg,
0,05 mmol, 0,1 equivalentes) en presencia de PhSiH_{3} (617
\muL, 5 mmol, 10 equivalentes) en una atmósfera de Ar. El péptido
protegido se cortó de la resina mediante
TFA-CH_{2}Cl_{2} (1:99) (5 x 30 segundos). Se
recogió el filtrado en H_{2}O (4 mL) y el H_{2}O se eliminó
parcialmente en un rotavapor. Se añadió luego ACN para disolver el
sólido que apareció durante la eliminación del H_{2}O, y la
solución se liofilizó, para dar 639 mg (387 \mumol, rendimiento
del 77%) del compuesto del título con una pureza >95% comprobado
por HPLC (Condición R, columna C, t_{R} 10,5 min).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
7
El péptido protegido (Paso 6) (639 mg, 387
\mumol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (390 mL, 1 mM), y se
añadieron HOBt (237 mg, 1,55 mmol) disuelto en el mínimo volumen de
DMF para disolver HOBt, DIPEA (203 \muL, 1,16 mmol, 3
equivalentes) y DIPCDI (240 \muL, 1,55 mmol, 4 equivalentes). La
mezcla se dejó agitar durante 1 hora, después se comprobó el curso
del paso de ciclación mediante HPLC. El solvente se eliminó mediante
evaporación a presión reducida. El péptido cíclico protegido se
disolvió en TFA-H_{2}O (19:1, 85 mL) y la mezcla
se dejó agitar durante 1 hora. El solvente se eliminó mediante
evaporación a presión reducida, y se añadió dioxano (30 mL) y el
solvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida (el
proceso se repitió tres veces), después se añadió H_{2}O (40 mL)
y se liofilizó. El producto crudo se purificó mediante HPLC
(Kromasil C_{8} 5 \mum, 205 x 50 mm), isocrático de acetonitrilo
al 44% (+ 0,05% de TFA) en agua (+ 0,05% de TFA), 55 mL/h,
detección a 220 nm, para dar el producto del título (192 mg, 0,13
mmol, rendimiento del 26%, 92,3%).
MALDI-TOF-MS, calculada para
C_{75}H_{124}N_{14}O_{16}, 1476,93. Determinada: m/z 1500,12
[M+Na]^{+}, 1515,97 [M+K]^{+}. El espectro de
^{1}H-RMN (2,5 mM, 500 MHz,
H_{2}O-D_{2}O (9:1) del compuesto se indica en
la Tabla II).
Se sintetizaron los análogos descritos en la
Tabla III siguiendo procedimientos experimentales descritos en el
ejemplo 1, excepto el paso indicado en la columna (Paso), donde
el(los) residuo(s) (A) se cambiaron por otro(s)
(B) o se eliminaron (ninguno).
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos experimentales como se
describen en el ejemplo 1, excepto que en el paso 4 se cambió
(4S)-MeHex por 5-MeHex y el paso 5
se llevó a cabo según el siguiente procedimiento experimental:
Se eliminó el grupo Alloc de
5-MeHex-D-Val-Thr(^{t}Bu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-alo-Ile-D-alo-Thr(Val-
Alloc)-D-alo-Ile-D-Val-O-2-Clorotritil-Ps (250 mg, carga inicial = 0,5 mmol/g de resina) como anteriormente con Pd(PPh_{3})_{4} en presencia de PhSiH_{3} en una atmósfera de Ar. Se añadieron de forma secuencial Fmoc-Thr-OH (grupo hidroxi libre) (213,2 mg; 0,63 mmol; 5 equivalentes) y Fmoc-hCha-OH (254,0 mg; 0,63 mmol; 5 equivalentes) a la peptidil-resina anterior usando DIPCDI (96,8 mg; 0,63 mmol; 5 equivalentes) y HOBt (85 mg; 0,63 mmol; 5 equivalentes) en DMF. Después de lavados extensivos con DMF (5 x 30 segundos), la peptidil-resina se trató con EDC\cdotHCl (479 mg; 2,5 mmol; 20 equivalentes), CuCl (184 mg; 1,5 mmol; 12 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2}-DMF (1:9) durante 6 días. Tras lavados extensivos con DMF, CH_{2}Cl_{2} y DMF, se siguieron los protocolos experimentales descritos en el ejemplo 1 para obtener el análogo de KF.
Alloc)-D-alo-Ile-D-Val-O-2-Clorotritil-Ps (250 mg, carga inicial = 0,5 mmol/g de resina) como anteriormente con Pd(PPh_{3})_{4} en presencia de PhSiH_{3} en una atmósfera de Ar. Se añadieron de forma secuencial Fmoc-Thr-OH (grupo hidroxi libre) (213,2 mg; 0,63 mmol; 5 equivalentes) y Fmoc-hCha-OH (254,0 mg; 0,63 mmol; 5 equivalentes) a la peptidil-resina anterior usando DIPCDI (96,8 mg; 0,63 mmol; 5 equivalentes) y HOBt (85 mg; 0,63 mmol; 5 equivalentes) en DMF. Después de lavados extensivos con DMF (5 x 30 segundos), la peptidil-resina se trató con EDC\cdotHCl (479 mg; 2,5 mmol; 20 equivalentes), CuCl (184 mg; 1,5 mmol; 12 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2}-DMF (1:9) durante 6 días. Tras lavados extensivos con DMF, CH_{2}Cl_{2} y DMF, se siguieron los protocolos experimentales descritos en el ejemplo 1 para obtener el análogo de KF.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizaron los análogos descritos en la
tabla IV siguiendo los procedimientos experimentales descritos en
el ejemplo 1, excepto que en el paso 4 se cambió
(4S)-MeHex por 5-MeHex y el paso 5
se llevó a cabo como se ha descrito en el ejemplo 3, pero
incorporando Fmoc-Phe-OH en lugar de
Fmoc-hCh-OH, y en el paso indicado
en la columna (Paso) el(los) residuo(s) (A) se
cambiaron por otro(s) (B) o se eliminaron (ninguno). En los
análogos 64-66, no se empleó la reacción de
deshidratación, por los análogos están hidrogenados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizaron los análogos descritos en la
tabla V siguiendo los procedimientos experimentales descritos en el
ejemplo 1, excepto que el paso 5 se llevó a cabo como se describe en
el ejemplo 3, y en el paso indicado en la columna (Paso)
el(los) residuo(s) (A) se cambiaron por otro(s)
(B). Además, antes de la deshidratación en fase sólida, se eliminó
el grupo Fmoc como se describe en los Procedimientos Generales, y
después el grupo amino se protegió en forma de Alloc mediante
reacción con Alloc-OSu (5 equivalentes) en presencia
de DIPEA (5 equivalentes) usando DMF como solvente (2 horas).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se añadieron DIPEA (1,73 \muL; 10,17 \mumol)
y HATU (3,86 mg; 10,15 \mumol) a kahalalido F (10,0 mg; 6,76
\mumol) disuelto en DMF (5 ml). La reacción se siguió por HPLC y
después de 4 horas, se eliminó el DMF a presión reducida y el
residuo se disolvió en
CH_{3}CN-H_{2}O-AcOH (4,5:4,5:1,
20 ml), se liofilizó, y se purificó por HPLC semipreparativa para
dar el análogo del título (4,5 mg, 40%).
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos experimentales como se
describen en el ejemplo 6, pero se usó HAPyU (4,87 mg; 10,15
\mumol) en lugar de HATU: 1,63 mg, 12%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos experimentales como se
describen en el ejemplo 6, pero se usó M_{2}A (4,12 mg; 10,14
\mumol) en lugar de HATU: 5,2 mg, 46%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos experimentales como se
describen en el ejemplo 6, pero se usó BTFFH (que contenía una
impureza de aproximadamente el 50% de
1,1'-(fluorometilen)dipirrolidina) (3,16 mg; 10,16 \mumol)
en lugar de HATU. Se obtuvieron dos productos, 92a y 92b, y no fue
posible separarlos (4,0 mg de la mezcla en una proporción 1:1,
35,6%).
HPLC (condiciones A, columna A), t_{R}: 20,8
min (92b) 45% y t_{R}: 20,9 min (43a) 46%. EM
(MALDI-TOF, m/z): (92a) calculada 1627,05;
determinada 1630,8 [M+H]^{+}; 1652,6 [M+Na]^{+}.
(43b) calculada 1629,06; determinada 1632,7 [M+H]^{+};
1670,6 [M+K]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron DIPEA (10 \muL; 58,8 \mumol) y
MeI (6 \muL; 0,100 mmol) a [Lys^{8},
(4S)-MeHex^{14}]-kahalalido F
(compuesto 30) (5,0 mg; 3,35 \mumol) disuelto en DMF/DCM (1:1, 5
ml). La reacción se siguió por HPLC y tras 12 horas, los solventes
se eliminaron a presión reducida y el residuo se disolvió en
CH_{3}CN-H_{2}O-AcOH
(4,5:4,5:1, 20 ml), se liofilizó, y se purificó mediante HPLC
semipreparativa para dar el análogo del título (2,2 mg, 44%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
[(4S)-MeHex^{14}]-kahalalido F
(compuesto 1; 10,0 mg; 6,7 \mumol) en TFA-DCM
(1:1, 20 mL) y se dejó agitar durante 3 días a temperatura
ambiente. Después, se eliminó el solvente a presión reducida y el
residuo se disolvió en H_{2}O-CH_{3}CN (1:9) y
se purificó inmediatamente minimizando el tiempo en que la muestra
estuvo disuelta en H_{2}O. Se recogieron las fracciones
correspondientes al análogo del título en una botella de fondo
redondeado sumergida en N_{2} líquido y se liofilizaron (2,5 mg;
25%).
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Se disolvió
[(4S)-MeHex^{14}]-kahalalido F
(compuesto 1; 10 mg; 6,7 \mumol) en DCM (8 mL); se añadieron TFAA
(18,9 \muL; 134 \mumol) y DIPEA (22,8 \muL; 134 \mumol) y se
dejó reaccionar durante 12 horas. Después, se eliminó el solvente a
presión reducida y se redisolvió en
H_{2}O-CH_{3}CN (1:1) y se purificó
inmediatamente (2,0 mg; 20%).
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Los procedimientos experimentales como se
describen en el ejemplo 12, pero antes de la purificación el análogo
se disolvió en H_{2}O-CH_{3}CN (1:1), se dejó en
solución durante 2 horas, y se purificó (4,3 mg, 43%).
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Los procedimientos experimentales como se
describen en el ejemplo 1, excepto que en el paso 4 se cambió
(4S)-MeHex por Lit-OH y en el paso
7, el péptido cíclico se disolvió en TFA-DCM (1:1,
20 ml) y se dejó agitar durante 3 días a temperatura ambiente.
Después de este tiempo, el solvente se eliminó a presión reducida a
partir de una alícuota (10%) y el residuo sólido se disolvió en
H_{2}O-CH_{3}CN (1:9) y se purificó
inmediatamente minimizando el tiempo en que la muestra estuvo
disuelta en H_{2}O. Se recogieron las fracciones correspondientes
al análogo del título en una botella de fondo redondeado sumergida
en N_{2} líquido y se liofilizaron (5,6 mg; rendimiento del 6% de
la resina de partida).
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Los procedimientos experimentales como se
describen en el ejemplo 1, excepto que en el paso 4, se añadió
heptanaldehído (60,65 \muL; 0,75 mmol; 5 equivalentes) disuelto
en DMF-AcOH (99:1; 2 mL) a
H-D-Val-Thr(^{t}Bu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-alo-Ile-D-alo-Thr(Val-Alloc)-D-alo-Ile-D-Val-O-2-Clorotritil-PS
(300 mg; carga inicial =0.5 mmol/g de resina) y después de 5
minutos, se añadió NaBH_{3}CN (28,28 mg; 0,45 mmol; 3
equivalentes) disuelto en DMF-AcOH (99:1; 1 mL), y
la mezcla se dejó reaccionar durante 2 horas. Ese tratamiento se
repitió dos veces más siguiendo la reacción por HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron kahalalido F (150,0 mg; 94,3
\mumol), d-biotina (37,0 mg; 151,5 \mumol) y
HATU (114,0 mg; 299,8 \mumol) en DCM anhídrido (6,0 ml) en una
atmósfera de Ar y se añadió NMM (58 \mul; 524,0 \mumol). La
mezcla se dejó agitar durante 20 horas. Después, el solvente se
eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se
purificó. Las fracciones correspondientes al análogo del título se
liofilizaron (74,0 mg; 43%).
\vskip1.000000\baselineskip
La caracterización se muestra en las tablas VI y
VII. EM en la Tabla VI corresponde a MALDI-TOF y la
masa exacta se calculó mediante Chemwind 6.0, y EM en la tabla VII
corresponde a APCI en modo positivo.
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La bioactividad de los compuestos descritos aquí
se demuestra mediante los resultados en las tablas siguientes
obtenidos según la metodología descrita como sigue:
La finalidad de este ensayo es detener el
crecimiento de un cultivo de células tumorales "in
vitro" por medio de una exhibición continua de las células a
la muestra que se va a ensayar.
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Se ha adaptado un ensayo de tipo colorimétrico,
usando la reacción de sulforodamina B (SRB) para una medida
cuantitativa del crecimiento y viabilidad celulares [siguiendo la
técnica descrita por Philip Skehan, et al. (1990), New
colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J.
Natl. Cancer Inst., 82: 1107-1112].
Esta forma del ensayo emplea microplacas de
cultivo celular de 96 pocillos de 9 mm de diámetro (Faircloth,
1988; Mosmann, 1983). La mayoría de las líneas celulares se obtienen
de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) derivadas de
diferentes tipos de cánceres humanos.
Las células se mantienen en RPMI 1640 con SBF al
10%, suplementado con penicilina 0,1 g/l y sulfato de estreptomicina
0,1 g/l y después se incuban a 37ºC, CO_{2} al 5% y humedad del
98%. Para los experimentos, las células se recogieron de cultivos
subconfluentes usando tripsina y se resuspendieron en medio fresco
antes de sembrar.
Las células se siembran en placas de
microtitulación de 96 pocillos, a 5 x 10^{3} células por pocillo
en alícuotas de medio de 195 \muL, y se deja que se adhieran a la
superficie de la placa haciéndolas crecer en medio sin drogas
durante 18 horas. Después, se añaden muestras en alícuotas de 5
\muL que varían de 10 a 10^{-8} \mug/mL, disueltas en
DMSO:EtOH:PBS (0,5:0,5:99). Tras 48 horas de exposición, se mide el
efecto antitumoral mediante la metodología SRB: las células se
fijan añadiendo 50 \muL de ácido tricloroacético (TCA) frío al
50% (peso/volumen) e incubando durante 60 minutos a 4ºC. Las placas
se lavan con agua desionizada y se secan. Se añaden cien \muL de
solución SRB (al 0,4% peso/volumen en ácido acético al 1%) a cada
pocillo de microtitulación y se incuba durante 10 minutos a
temperatura ambiente. Se elimina la SRB no unida lavando con ácido
acético al 1%. Las placas se secan al aire y el colorante unido se
solubiliza con tampón Tris. Se leen las densidades ópticas en un
lector de placas espectrofotométrico automatizado a una única
longitud de onda de 490 nm.
Se calculan los valores para la media +/- DE de
datos a partir de pocillos por triplicado. Se pueden calcular
algunos parámetros para respuesta celular: GI = inhibición de
crecimiento, TGI = inhibición total de crecimiento (efecto
citostático) y LC = muerte celular (efecto citotóxico).
Las tablas VIII y IX ilustran los datos sobre la
actividad biológica de los compuestos descritos aquí.
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Claims (7)
1. Un compuesto basado en la estructura de
kahalalido F y que es según la fórmula 1,
diferente en la identidad del
aminoácido L-Orn en la posición 8 que está
sustituido por otro aminoácido natural o no natural, y/o está
enmascarado con uno o más grupos orgánicos
sustituyentes,
y compuesto que puede, opcionalmente, también
ser diferente de la fórmula 1 mediante la modificación de los grupos
acilo terminales
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde el aminoácido en la posición 8 es una L-Orn
enmascarada.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en
donde la L-Orn en la posición 8 está enmascarada con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que incluye
sustituyentes alquilo y grupos heterocíclicos.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde la L-Orn en la posición 8 se ha sustituido por
otro aminoácido natural o no natural.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el acilo terminal está
modificado.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en
donde el acilo terminal es
4(S)-metilhexilo.
7. Un compuesto basado en la estructura del
kahalalido F de fórmula 1 designado KF, y seleccionado de:
[Glu^{8}]-KF, [Lys^{8}]-KF,
[Lys^{8},(4S)-MeHex^{14}]-KF,
[N(Me)_{2},
N'(Me)_{2}-Arg^{8}]-KF,
[N(Me,Ph),
N'(Me)_{2}-Arg^{8}]-KF,
[N(CH_{2})_{4},
N'(Me)_{2}-Arg^{8}]-KF, [N(CH_{2})_{4}, N'(CH_{2})_{4}-Arg^{8}]-KF, [N\delta(CHN(CH_{2})_{4},N'(CH_{2})_{4})-Orn^{8}]-KF, [N\varepsilon(Me)_{3}Lys^{8},(4S)-
MeHex^{14}]-KF, [Orn(N\deltaTFA)^{8}, (4S)-MeHex^{14}]-KF, [Orn(Biot)^{8}]-KF
N'(Me)_{2}-Arg^{8}]-KF, [N(CH_{2})_{4}, N'(CH_{2})_{4}-Arg^{8}]-KF, [N\delta(CHN(CH_{2})_{4},N'(CH_{2})_{4})-Orn^{8}]-KF, [N\varepsilon(Me)_{3}Lys^{8},(4S)-
MeHex^{14}]-KF, [Orn(N\deltaTFA)^{8}, (4S)-MeHex^{14}]-KF, [Orn(Biot)^{8}]-KF
en donde el aminoácido o grupo indicado entre
paréntesis es la modificación introducida en la estructura del
kahalalido F.
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