CN104725266B - 酰亚胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酰亚胺类化合物的合成方法，所述方法以FeCl2/助剂的催化体系而促进了酰亚胺类化合物的高效合成，并通过单因素实验手段对组分的最佳组合进行了优化而获得了最佳的复配催化体系，该制备工艺开拓了酰亚胺化合物的制备方法，且反应收率高，具有广阔的规模化应用前景和潜在的市场价值。
Description
技术领域
本申请是申请日为“2014年04月10日”，申请号为“201410142432.6”，专利名称为“一种酰亚胺类化合物的合成方法”的分案申请。
背景技术
目前，酰亚胺类结构广泛存在于诸多具有生物活性的药物分子之中，并已在实际的药物合成领域中受到广泛关注，例如，变曲霉素、阿尼西坦和许多包含杂环化合物天然产物的合成。
众所周知，酰氯作为酰化试剂用于构筑酰亚胺化合物是较为传统的合成策略，然而该种方法所涉及的酰氯试剂具有不稳定性、腐蚀性等诸多缺憾。除此以外，由C-H键和N-H键间的直接氧化偶联用于C-N键的构建也是现有技术所常用的方法，其主要采用的NH亲核试剂有胺类化合物或特定的酰胺(如吡啶酰胺或伯酰胺等)，示例如下：
LiangChungen等(“EfficientDiastereoselectiveIntermolecularRhodium-CatalyzedC-HAmination”,Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45,4641-4644)报道了一种铑催化的C-H胺化反应，其采用磺酰亚胺酰胺化合物为氮宾前体和含C-H键的底物作为限定组分，用于铑催化的分子内C-H胺化反应，反应式如下所示：
PhilipWaiHongChan等（“HighlyEfficientRuthenium(Ⅱ)PhorphyrinCatalyzedAmidationofAldehydes”,Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,1138-1140）报道了一种以PhI=NTs为氮源，在钌-卟啉复合物的催化下实现C-H的酰胺化反应，其反应式如下：
BianYong-Jun等(“SynthesisofImidesbyPalladium-CatalyzedC-H
FunctionalizationofAldehydeswithSecondaryAmides”,Chem.Eur.J.2013,19,1129-1133)报道了一种醛类化合物与N-取代的N-芳环-2-甲酰胺为原料，在钯催化剂作用下合成二级酰亚胺化合物的方法，其反应式如下：
WangLong等(“HighlyEfficientCopper-CatalyzedAmidationofAldehydesbyC-HActivation”,Chem.Eur.J.2008,14,10722-10726)公开了一种在NBS存在下铜催化的醛类化合物的酰胺化反应，该方法简单、实用、且经济性强，其反应式如下：
然而，上述现有技术仍然不能够满足当前药物中间体、化工中间体的合成和研发，其主要是由于：1、现有技术的产物收率仍然不够高；2、催化剂主要涉及昂贵的贵金属或络合物，明显增加了生产成本。本发明人针对现有技术存在的缺陷，旨在通过理论设计和实验研究而探索一种实用性强、反应收率高的酰亚胺化合物的新型制备工艺，从而充分满足化工医药等领域的生产需求。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种酰亚胺化合物的新型制备工艺，进而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种式(Ⅲ)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：向反应釜中加入式(Ⅰ)化合物和FeCl2，搅拌并通入氮气维持氮气氛围，然后向体系中加入溶剂甲苯，搅拌下再加入式(Ⅱ)化合物、TBHP(叔丁基过氧化氢)和助剂，继续通
通入氮气后密封，升温反应，反应完毕后加入水淬灭、乙醚萃取，合并有机相后经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(Ⅲ)化合物：
其中：
R1为带有取代基或未取代的C1-C6烷基、带有取代基或未取代的苯基；
R2、R3各自独立地为带有取代基或未取代的C1-C6烷基、带有取代基或未取代的苯基或苄基；
R1-R3中的所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，其可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指C1-C6烷基与氧原子相连的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)、1,10-邻菲咯啉和I2O5的混合物，其中2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯、1,10-菲咯啉和I2O5的质量比为1:0.2-0.5:0.1-0.3，优选1:0.4:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(Ⅰ)化合物和FeCl2的摩尔比为1:0.02-0.1，例如可为1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09或1:0.1，优选为1:0.04-0.07。
在本发明的所述合成方法中，所述式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为1:2-5，非限定性地可为1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5，优选为1:2.5-4。
在本发明的所述合成方法中，所述式(Ⅰ)化合物与TBHP的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3，优选为1:2.2-2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(Ⅰ)化合物与甲苯的摩尔体积比为1:5-8mol/L，即每1mol式(Ⅰ)化合物使用5-8L甲苯，非限定性地可为1:5mol/L、1:5.5mol/L、1:6mol/L、1:6.5mol/L、1:7mol/L、1:7.5mol/L或1:8mol/L，优选为1:5.5-6.5mol/L。
在本发明的所述合成方法中，以摩尔计的所述式(Ⅰ)化合物与以克计的助剂的比为1:8-12mol/g，即每1mol式(Ⅰ)化合物使用8-12g助剂，非限定性地可为1:8mol/g、1:9mol/g、1:10mol/g、1:11mol/g或1:12mol/g。
在本发明的所述合成方法中，反应时间无特别的限制，例如可为10-14h，非限定性地可为10h、11h、12h、13h或14h。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为45-55℃，例如可为45℃、50℃或55℃。
在本发明的所述合成方法中，所述硅胶柱色谱纯化可使用本领域中公知的任何硅胶柱色谱，例如使用200-400目的硅胶，洗脱液为正丙醇与石油醚的混合物，其中正丙醇、石油醚的体积比为1:1.5。除非另有规定，在下面所有实施例中的硅胶柱色谱纯化操作均为使用200-400目的硅胶、洗脱液为体积比为1:1.5的正丙醇与石油醚的混合物来进行纯化操作。
与现有技术相比，本发明的有益效果为:
1、首次采用FeCl2/助剂的催化体系，实现了酰胺与醛类化合物反应制备酰亚胺化合物，并大幅提高了反应收率。
2、研究了助剂组分种类这一因素的影响，筛选出了助剂组分的最佳组合，有效协同催化剂提升了反应性能。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向反应釜中加入1mol式(Ⅰ)化合物和0.06mol FeCl2，搅拌并通入氮气维持氮气氛围，然后向体系中加入6L溶剂甲苯，搅拌下再加入3mol式(Ⅱ)化合物、2.2molTBHP和质量比为1:0.4:0.2的2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)、1,10-邻菲咯啉和I2O5的助剂混合物(总质量为10g)，继续通通入氮气后密封，升温50℃反应14h，反应完毕后加入水淬灭、采用乙醚萃取，合并有机相后经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(Ⅲ)化合物，收率为93.8%，纯度为98.9%(HPLC)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.62-7.49(m,5H),3.21(s,3H),2.33(s,3H)；
MS[M+H]+:177.07。
实施例2
向反应釜中加入1mol式(Ⅰ)化合物和0.04mol FeCl2，搅拌并通入氮气维持氮气氛围，然后向体系中加入5.5L溶剂甲苯，搅拌下再加入2.5mol式(Ⅱ)化合物、2.5molTBHP和质量比为1:0.4:0.2的2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)、1,10-邻菲咯啉和I2O5的助剂混合物(总质量为12g)，继续通通入氮气后密封，升温55℃反应12h，反应完毕后加入水淬灭、采用乙醚萃取，合并有机相后经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(Ⅲ)化合物，收率为94.6%，纯度为98.7%(HPLC)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.61-7.59(m,2H),7.36-7.29(m,3H),7.07-7.04(m,2H),6.82(m,2H),3.71(s,3H),2.38(s,3H)；
MS[M+H]+:269.10。
实施例3
向反应釜中加入1mol式(Ⅰ)化合物和0.05mol FeCl2，搅拌并通入氮气维持氮气氛围，然后向体系中加入6.5L溶剂甲苯，搅拌下再加入4mol式(Ⅱ)化合物、2.4molTBHP和质量比为1:0.4:0.2的2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)、1,10-邻菲咯啉和I2O5的助剂混合物(总质量为8g)，继续通通入氮气后密封，升温50℃反应13h，反应完毕后加入水淬灭、采用乙醚萃取，合并有机相后经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(Ⅲ)化合物，收率为94.1%，纯度为98.8%(HPLC)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.41-7.22(m,6H),7.16(d,J=8.0Hz,2H),2.44(s,3H)；
MS[M+H]+:240.10。
实施例4
向反应釜中加入1mol式(Ⅰ)化合物和0.07mol FeCl2，搅拌并通入氮气维持氮气氛围，然后向体系中加入6L溶剂甲苯，搅拌下再加入3.5mol式(Ⅱ)化合物、2.3molTBHP和质量比为1:0.4:0.2的2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)、1,10-邻菲咯啉和I2O5的助剂混合物(总质量为10g)，继续通通入氮气后密封，升温55℃反应11h，反应完毕后加入水淬灭、采用乙醚萃取，合并有机相后经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(Ⅲ)化合物，收率为94.5%，纯度为98.4%(HPLC)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.45-7.43(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.26-7.12(m,7H),4.95(s,2H),2.31(s,3H)；
MS[M+H]+:271.10。
实施例5-8
除将FeCl2替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-8，组分与实验结果的对应关系如下表1所示。
表1
“--”表示不添加。
从实施例1-4和表1的结果可见，本发明人通过实验研究发现：在该催化剂/助剂体系中能够产生最优催化性能的催化剂为FeCl2，而其他类似的铁盐化合物为催化剂时却表现出差异较大的低收率或不反应。这证实了催化剂种类是影响反应进程的重要因素，其次催化剂与助剂间还可能存在明显的关联作用。
实施例9-12
除将助剂中的2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例9-12，组分与实验结果的对应关系如下表2所示。
表2
实施例13-16
除将助剂中的1,10-邻菲咯啉替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例13-16，组分与实验结果的对应关系如下表3所示。
表3
实施例17-20
除未添加助剂中I2O5外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例17-20，组分与实验结果的对应关系如下表4所示。
表4
“--”表示不添加。
从实施例1-4和表2-表4的结果可见，助剂各组分间存在密切关联和协同作用，通过研究组分1和组分2的种类而优化选择出2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)和1,10-邻菲咯啉，通过研究组分3而证明了组分3在助剂中不可或缺，其能够影响整个体系反应性能。本发明人通过理论知识与实验手段相结合的方法，不但构建了与铁盐催化剂复配的新型助剂体系，而且还对助剂各组分进行了合适的选择，同时取得了优异的技术效果。
综上所述，本发明人通过大量的创造性劳动，研发了一种酰亚胺化合物的新型制备工艺，其以FeCl2/助剂的催化体系而实现了促进酰亚胺化合物的高效合成，并通过单因素实验手段对组分的最佳组合进行了优化而获得了最佳催化体系，该制备工艺开拓了酰亚胺化合物的制备方法，且具有一定的工业应用前景和市场潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种式(III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：向反应釜中加入式(I)化合物和FeCl2，搅拌并通入氮气维持氮气氛围，然后向体系中加入溶剂甲苯，搅拌下再加入式(II)化合物、TBHP和助剂，继续通入氮气后密封，升温反应，反应完毕后加入水淬灭、乙醚萃取，合并有机相后经无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物：
其中：
R1为带有取代基或未取代的C1-C6烷基、带有取代基或未取代的苯基；
R2、R3各自独立地为带有取代基或未取代的C1-C6烷基、带有取代基或未取代的苯基或苄基；
R1-R3中的所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
所述C1-C6烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基；所述C1-C6烷氧基是指C1-C6烷基与氧原子相连的基团；所述卤素为氟、氯、溴或碘原子；
所述助剂为2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、1,10-邻菲咯啉和I2O5的混合物；所述助剂中2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、1,10-邻菲咯啉和I2O5的质量比为1:0.2-0.5:0.1-0.3。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述助剂中2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、1,10-邻菲咯啉和I2O5的质量比为1:0.4:0.2。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物和FeCl2的摩尔比为1:0.02-0.1。
4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2-5。
5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与TBHP的摩尔比为1:2-3。
6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与甲苯的摩尔体积比为1:5-8mol/L。
7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：以摩尔计的所述式(I)化合物与以克计的助剂的比为1:8-12mol/g。
8.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：反应时间为10-14h；反应温度为45-55℃。
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