CN103553859B - 一种由酰胺制备胺类化合物中间体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种由酰胺类化合物选择性还原制备胺类化合物中间体的方法，所述方法包括使酰胺类化合物在新颖的有机硼酸/四正丁基氟化铵(TA BF)共催化体系的催化下，以有机硅试剂为还原剂进行选择性还原反应而制备得到胺类化合物中间体，通过吡啶类助剂的添加还能够有效地降低反应温度、缩短反应时间。该反应通过工艺条件的合适优化和物料筛选而使酰胺类化合物高效地转化为胺，并同时适用于各级酰胺底物，从而满足了广大医药、农业、化工等领域的工作和市场需求。

Description

一种由酰胺制备胺类化合物中间体的方法

技术领域

本发明涉及医药中间体领域胺类化合物的合成方法，更具体地涉及一种采用有机硼酸/四正丁基氟化铵(TABF)的催化体系来选择性还原酰胺来制备胺类化合物的方法。

背景技术

胺类化合物作为一种重要的医药中间体，被广泛地应用于药物、农药化工等领域，取代的胺以及胺的其它衍生物对于合成诸多药物和农用化学品至关重要。胺作为一类非常有效的药物官能团,存在于大多数药物结构之中。上世纪的两类重要药物：青霉素类药物及磺胺类药物都以环化或磺化的胺基作为核心药效基团。另外，据统计仅2010年销售额前20的药物中就有5个是胺的衍生物。因此，开发新颖、高效的胺类中间体的制备方法对于经济发展、科技进步的重要性已是不言而喻。

常规的合成途径大多涉及还原腈基、硝基、叠氮化合物，以及在氨的存在下还原羧酸和有机卤化物与氨类似物的烷基化反应，其往往采用碱金属氢化物和硼氢化物作为还原性试剂，从而带来空气、湿度的敏感性强、官能团的耐受性低和纯化步骤冗长等诸多缺陷。此外，酰胺的还原也是合成胺基的一种常用的方法，其常常用于伯胺的单烷基化，一般将酰胺还原到胺最常见的方法就是通过氢化锂铝(LAH)在加热回流下进行，但其条件苛刻、易造成芳环的脱卤等。

目前，采用酰胺底物经安全、温和地选择性还原来制备胺类化合物已逐渐成为传统还原途径的替代方案。现有技术中有关选择性还原制备胺类化合物的方法已有诸多相关报道，例如：

Zhou Shaolin等(“A Convenient and General Iron-Catalyzed Reductionof Amides to Amines”,Angew.Chem.Int.Ed.,2009,48,9507-9510)公开了一种胺类化合物的合成方法。所述方法以二级、三级碳酰胺为原料、在Fe₃(CO)₁₂(2-10mol%)/PMHS的催化体系作用下还原得到相应的胺化合物，表现出官能团耐受性强且收率不俗的效果，但却不适用于伯碳酰胺类底物，应用范围受到限制。

Yusuke Sunada等(“Hydrosilane Reduction of Tertiary Carboxamides byIron Carbonyl Catalysts”,Angew.Chem.Int.Ed.,2009,48,9511-9514)公开了一种叔胺的制备方法。所述方法为以Fe(CO)₅或Fe₃(CO)₁₂为催化剂、TMDS或PMHS为还原剂，催化还原三级碳酰胺制备得到三级胺，并且光辐射辅助条件下可使还原反应于室温下进行。但该方法同样因底物范围受限而难于应用。

Jonathan T.Reeves等(“A Practical Procedure for Reduction of Primary,Secondary and Tertiary Amides to Amines”,Adv.Synth.Catal.,2013,355,47-52)公开了一种还原酰胺制备胺的方法，其采用Ru₃(CO)₁₂作为催化剂、甲苯为溶剂、TMDS为还原剂，使得酰胺选择性还原制备得到胺。该反应同时适用于伯、仲、叔三种碳酰胺，反应条件温和、官能团耐受度高，但由于采用了稀有、昂贵的金属催化剂而使其不利于工业化生产，且伯胺收率也并不十分理想。

Shoubhik Das等(“Two Iron Catalysts are Better than One:A Generaland Convenient Reduction of Aromatic and Aliphatic Primary Amides”,Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,1662-1666)公开了一种铁催化制备伯胺的方法，其技术方案为：采用[Et₃NH][HFe₃(CO)₁₁](2-5mol%)/Fe(OAc)₂(10mol%)的共催化体，以甲苯为溶剂、(EtO)₂MeSiH为还原剂，选择性还原酰胺而制备得到伯胺类化合物，其中芳香族和脂肪族酰胺底物均可适用，但反应同时需要两种金属催化剂，成本偏高，且反应收率有待提高。

针对现有技术存在的诸多缺陷，本发明旨在寻找一条无需金属催化剂的、收率高且适于各级碳酰胺底物的胺类化合物的制备方法，以满足医药中间体的制备和工业化生产的需求。

发明内容

针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而开发了一种由酰胺选择性还原制备胺类化合物的方法。令人惊讶的是，本发明采用有机硼酸/四正丁基氟化铵(TABF)的催化体系(其中“/”表示“和”的关系)，并进行催化剂种类以及工艺条件的合适选择而取得了意想不到的技术效果。本发明所述方法具有无需金属催化剂、反应收率高、成本低、普适性好等诸多优点，具有很好的工业化应用前景。

具体而言，本发明提供了一种胺类化合物的制备方法，所述方法包括：在反应器内依次加入有机硼酸、四正丁基氟化铵(TABF)和式(II)化合物，通入惰性气体形成惰性保护氛围，继续加入有机溶剂和有机硅试剂，密封搅拌反应制备得到式(I)化合物，

其中，R₁、R₂、R₃各自独立地选自带有取代基或未取代的C₁-C₁₂烷基、带有取代基或未取代的C₆-C₁₂芳基、带有取代基或未取代的C₄-C₁₂杂芳基；所述取代基为卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、硝基、氨基、酯基。

在本发明的所述方法中，所述C₆-C₁₂芳基或C₄-C₁₂杂芳基优选为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基；更优选为苯基、噻吩基；所述取代基优选卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、硝基、酯基。

在本发明的所述方法中，卤素原子是指氟、氯、溴、碘原子。

在本发明的所述方法中，C₁-C₁₂烷基是指具有1-12个碳原子的烷基，C₁-C₆烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，所述C₁-C₁₂烷基和C₁-C₆烷基均可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。

在本发明的所述方法中，C₁-C₆烷氧基则是指上述定义的“C₁-C₆烷基”与O原子相连后的基团。

在本发明的所述方法中，有机溶剂并没有特别的限定，可为有机合成领域中所使用的任何常规溶剂，非限定性地例如可为苯、甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、苯甲醚、二氧六环、二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、正己烷、四氢呋喃(THF)、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇等中的一种或多种。

在本发明的所述方法中，有机溶剂优选为甲苯、乙腈、甲醇、二氧六环、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。

在本发明的所述方法中，有机硅试剂为(EtO)₃SiH、(EtO)₂MeSiH、1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDS)、Et₂SiH₂、Ph₂SiH₂、PhSiH₃中的任意一种或多种的混合物。在本发明的所述方法中，有机硅试剂优选为Ph₂SiH₂、PhSiH₃中的任意一种或两者的混合物。

在本发明的所述方法中，所述有机硼酸为如下所示硼酸A-E

中的任意一种或多种的混合物。

在本发明的所述方法中，所述有机硼酸优选为上述硼酸C或D或两者的混合物。

在本发明的所述方法中，所述有机硼酸的用量为式(II)化合物摩尔量的5-20%，非限定性地示例可为式(II)化合物摩尔量的5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%。

在本发明的所述方法中，所述有机硼酸与四正丁基氟化铵(TABF)的摩尔比为1:0.5-1.5，例如可为1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1.0、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。

在本发明的所述方法中，所述式(II)化合物与有机硅试剂的摩尔比为1:2-5，例如可为1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5或1:5。

在本发明的所述方法中，所述有机溶剂用量与式(II)化合物的体积摩尔比为1-4ml/mmol，例如可为1ml/mmol、2ml/mmol、3ml/mmol或4ml/mmol。

在本发明的所述方法中，所述惰性气体为氮气、氩气中的任意一种。

在本发明的所述方法中，当反应结束后，可向反应体系中加入碱溶液进行中和，然后室温下继续搅拌20-40min，然后乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠或硫酸镁干燥，旋蒸并过色谱柱纯化，最后真空干燥得到产品。

在本发明的所述方法中，更优选地，除使用上述催化体系外，还可向反应体系中进一步添加助剂，所述助剂为吡啶类离子液体，非限定性地可为N-甲基吡啶四氟硼酸盐、N-丁基吡啶四氟硼酸盐、N-乙基吡啶四氟硼酸盐、N-丁基吡啶溴盐、N-丁基吡啶对甲苯磺酸盐、N-乙基吡啶溴盐中的任意一种。令人惊讶地是，助催化剂的加入有效地缩短了反应时间、降低了反应温度。

其中，助剂与式(II)化合物的摩尔比可为1-3:1，如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1或3:1，优选1.5-2:1。

在本发明的所述方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱(正十六烷作内标)检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为10-48小时，非限定性地例如为10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、24小时、28小时、32小时、36小时、40小时或48小时。

在本发明的所述方法中，反应温度为60-150℃，非限定性地例如可为60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或150℃。

本发明通过采用新颖的有机硼酸/四正丁基氟化铵(TABF)共催化体系，有机硅试剂为还原剂，通过工艺条件的合适优化和物料筛选而使酰胺类化合物高效地转化为胺，并惊喜地发现合适助剂的添加能够有效地降低反应温度，且缩短反应时间，从而满足了广大医药、农业、化工等领域的工作和市场需求。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

实施例1

在反应容器内依次加入8mmol有机硼酸D、4mmol四正丁基氟化铵(TABF)和80mmol N,N-二甲基苯甲酰胺，持续通入氩气以形成惰性保护氛围，继续加入100ml甲苯和有机硅试剂200mmol Ph₂SiH₂，于110℃下密封搅拌反应36h,反应完毕后加入2mol/L的氢氧化钠500ml于室温下继续搅拌30min，加入乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥、旋蒸和过柱纯化，最

后真空干燥得到N,N-二甲基苯乙胺，收率为93%。

¹H-NMR(300MHz,DMSO)δ:7.52–7.38(m,2H),7.35–7.19(m,3H),3.81(s,2H),2.21(ss,6H)

MS m/z：135.12(M+1,100)。

实施例2

在反应容器内依次加入5mmol有机硼酸C、7.5mmol四正丁基氟化铵(TABF)和100mmol N,N-二甲基-4-硝基苯甲酰胺，持续通入氩气以形成惰性保护氛围，继续加入400ml甲苯和有机硅试剂500mmol PhSiH₃，于120℃下密封搅拌反应36h,反应完毕后加入2mol/L的氢氧化钠800ml于室温下继续搅拌30min，加入乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥、旋蒸和过柱纯化，最后真空干燥得到N,N-二甲基-4-硝基苯乙胺，收率为94%。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃,)δ:8.18–8.01(m,2H),7.45–7.33(m,2H),3.42(s,2H),2.14(s,6H)。

MS m/z：180.06(M+1,100)。

实施例3

在反应容器内依次加入10mmol有机硼酸D、10mmol四正丁基氟化铵(TABF)和50mmol N-对溴苯基-苯甲酰胺，持续通入氩气以形成惰性保护氛围，继续加入150ml甲苯和有机硅试剂100mmol PhSiH₃，于130℃下密封搅拌反应24h，反应完毕后加入2mol/L的氢氧化钠400ml于室温下继续搅拌30min，加入乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥、旋蒸和过柱纯化，最后真空干燥得到N-对溴苯基-苯乙胺，收率为90%。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.39–7.35(m,3H),7.17–7.04(m,4H),6.78-6.65(m,2H),6.61–6.47(m,2H),4.20(s,1H)。

MS m/z：263.02(M+1,100)。

实施例4

在反应容器内依次加入12mmol有机硼酸C、6mmol四正丁基氟化铵(TABF)和120mmol对甲氧基苯甲酰胺，持续通入氩气以形成惰性保护氛围，继续加入480ml甲苯和有机硅试剂250mmol Ph₂SiH₂，于150℃下密封搅拌反应48h，反应完毕后加入2mol/L的氢氧化钠600ml于室温下继续搅拌30min，加入乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥、旋蒸和过柱纯化，最后真空干燥得到对甲氧基苯乙胺，收率为88%。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ:8.59(m,2H),7.28-7.15(m,2H),6.79-6.57(m,2H),4.11(s,2H),3.69(s,3H)。

MS m/z：248.11(M+1,100)。

实施例5

在反应容器内依次加入15mmol有机硼酸D、15mmol四正丁基氟化铵(TABF)和100mmol2-甲基丁酰胺，持续通入氩气以形成惰性保护氛围，继续加入150ml甲苯和有机硅试剂200mmol PhSiH₃，于140℃下密封搅拌反应40h，反应完毕后加入2mol/L的氢氧化钠600ml于室温下继续搅拌30min，加入乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥、旋蒸和过柱纯化，最后真空干燥得到2-甲基丁胺，收率为89%。

¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.06-7.39(m,2H),2.88-2.85(m,1H),2.77-2.72(m,1H),1.66-1.53(m,1H),1.55-1.51(m,1H),1.49-1.45(m,1H),0.87(d,J=2.6Hz,3H),0.84(d,J=2.6Hz,3H)。

MS m/z：87.11(M+1,100)。

实施例6

在反应容器内依次加入10mmol有机硼酸C、5mmol四正丁基氟化铵(TABF)和100mmol2-噻吩甲酰胺，持续通入氩气以形成惰性保护氛围，继续加入400ml甲苯和有机硅试剂200mmol Ph₂SiH₂，于120℃下密封搅拌反应30h，反应完毕后加入2mol/L的氢氧化钠700ml于室温下继续搅拌30min，加入乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥、旋蒸和过柱纯化，最后真空干燥得到2-噻吩乙胺，收率为87%。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ：8.38(m,2H)，7.28-7.23(m,2H)，6.84-6.78(m,1H)，4.16(s,2H)。

MS m/z：113.08(M+1,100)。

实施例7-18

分别以实施例1的相同方式进行了实施例7-8、以实施例2的相同方式进行了实施例9-10、以实施例3的相同方式进行了实施例11-12、以实施例4的相同方式进行了实施例13-14、以实施例5的相同方式进行了实施例15-16、以实施例4的相同方式进行了实施例17-18，区别之处在于采用不同的反应溶剂和/或有机硼酸。具体结果见下表1。

表1.采用不同溶剂下的产品收率

实施例19-22

分别以实施例1的相同方式进行了实施例19-22，区别之处在于采用不同的有机硼酸，具体结果见下表2。

表2.采用不同的有机硼酸催化下的产品收率

实施例23-30

分别以实施例1-6的相同方式进行了实施例23-30，区别之处在于还向反应体系中添加了不同的助剂，其中实施例23-25中助剂与式(II)化合物的摩尔比为1:1，实施例26-28中助剂与式(II)化合物的摩尔比为2:1，实施例29、30、31中助剂与式(II)化合物的摩尔比分别为1:1、2:1和3:1。采用液相色谱(正十六烷作内标)检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，并确定反应收率，具体对应关系和结果见下表3。

表3.采用不同助剂作用下的产品收率

实施例32-37

分别以实施例1-6的相同方式进行了实施例32-37，区别之处在于还向反应体系中添加了不同的助剂且反应温度不同，其中助剂与式(II)化合物的摩尔比均为1.5:1。采用液相色谱(正十六烷作内标)检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，并确定反应收率，具体对应关系和结果见下表4。

表4.采用不同助剂作用下低温反应的产品收率

实施例38-42

分别以实施例4的相同方式进行了实施例38-42，区别之处在于采用不同的有机硅还原剂，具体结果见下表5。

表5.采用不同的有机硅还原剂作用下的产品收率

由此可见：

1、由上述实施例1-6可知，采用TABF与有机硼酸的共催化体系，使反应获得了较高收率，尤其是实现高收率地由一级酰胺的选择性还原制备伯胺，证实了TABF与有机硼酸的协同催化性能。

2、由上述表1可看出，采用本发明特定的催化体系，溶剂与有机硼酸的选择可显著地影响着产物收率。

3、由上述表2可看出，各种不同的有机硼酸对该反应均有催化性能，通过实验筛选，令人欣喜地是有机硼酸C和有机硼酸D能够实现高于90%的反应收率，效果显著。

4、由上述表3可看出，当向反应体系中加入各种吡啶类助剂时，有效地缩短了反应时间，在一定程度上加速了反应的进行和底物的转化，而对于吡咯和咪唑类助剂则起到了截然相反的作用，证明本发明的吡啶类助剂取得了预料不到的技术效果。

5、由上述表4可看出，当向反应体系中加入各种吡啶类助剂时，高效地降低了反应所需的活化能，促使了低温反应的可能性，并实现了在较低温度下反应达到了相当的反应收率。

6、由上述表5可看出，合适的有机硅还原剂显著的促进反应的进行，其中，Ph₂SiH₂和PhSiH₃效果最为突出。

综上所述，与现有技术相比，本发明新型共催化体系(有机硼酸/TABF)的使用，扩大了底物(芳香族和脂肪族的各级酰胺)的适用范围，提高了反应收率，尤其是对于一级酰胺的选择性还原取得了突破性进展。此外，反应溶剂不局限于单一种类，丰富了溶剂范畴；助剂的特定选择，优化了工艺条件，铸就了工业化应用的优势。本发明是通过校企联合研发而获得的最佳方案，取得了意想不到的技术效果，对于碳酰胺转化为胺类化合物中间体的工业化生产具有很强的实用性和经济价值，对于医药、农业、化工中间体的研发合成大有裨益。

应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种胺类化合物的制备方法，所述方法包括：在反应器内依次加入有机硼酸、四正丁基氟化铵和式(II)化合物，通入惰性气体形成惰性保护氛围，继续加入有机溶剂和有机硅试剂，密封搅拌反应制备得到式(I)化合物，

其中，R₁、R₂、R₃各自独立地选自C₁-C₁₂烷基、带有取代基或未取代的C₆-C₁₂芳基、带有取代基或未取代的C₄-C₁₂杂芳基；所述取代基为卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、硝基、氨基；

所述有机硅试剂为Ph₂SiH₂、PhSiH₃中的任意一种；

所述有机硼酸为如下所示硼酸C-D中的任意一种，

所述有机溶剂为甲苯、乙腈、甲醇、二氧六环、二甲基亚砜中的一种；

还向反应体系中进一步添加助剂，所述助剂为N-甲基吡啶四氟硼酸盐、N-丁基吡啶四氟硼酸盐、N-乙基吡啶四氟硼酸盐、N-丁基吡啶溴盐、N-丁基吡啶对甲苯磺酸盐、N-乙基吡啶溴盐中的任意一种；其中，助剂与式(II)化合物的摩尔比为1-3:1。

2.根据权利要求1所述一种胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述C₆-C₁₂芳基为苯基；所述取代基为卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、硝基。

3.根据权利要求1或2所述一种胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述有机硼酸的用量为式(II)化合物摩尔量的5-20％。

4.根据权利要求1或2所述一种胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述有机硼酸与四正丁基氟化铵的摩尔比为1:0.5-1.5。

5.根据权利要求1或2所述一种胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述式(II)化合物与有机硅试剂的摩尔比为1:2-5。

6.根据权利要求1或2所述一种胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂用量与式(II)化合物的体积摩尔比为1-4ml/mmol。

7.根据权利要求1或2所述一种胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应的反应温度为60-150℃。