CN100554269C - 一种制备三唑嘧啶类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备三唑嘧啶类化合物的方法，反应式如下：式中：R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C6环烷基或C4-C10烯基，R2选自氢、卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R3选自氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。由通式(II)所示的亚胺制备通式(I)所示的三唑嘧啶类化合物的胺化反应在路易斯酸催化剂存在下、于有机溶剂中、80℃至反应液的回流温度下进行。该方法产品收率高、含量高，反应条件温和、对设备及人身安全，并可适用于其它保护胺基的反应。

Description

一种制备三唑嘧啶类化合物的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备三唑嘧啶类化合物的方法。
背景技术
百草枯是目前世界农药产品销售量排名第二位的除草剂。鉴于百草枯对人有较高的毒性及高的死亡率，国际保护人权组织和世界卫生组织要求，应用除草剂百草枯必须添加有效的解毒剂，否则将阻止该产品在世界范围内的流通。
三唑嘧啶类化合物之一(2-胺基-6-甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5-酮)是百草枯专用的特效解毒剂。
三唑嘧啶类化合物的合成方法，早期报道可见GB1235834，GB1284485，Fr2523963，JP63222171，US3689488等专利文献。上述文献中的合成方法或者存在反应不容易进行、反应温度高、反应收率低、产品含量低等缺点；或者仅适用于实验室内的制备、不能满足工业化规模生产的需要。
美国专利US6570014B1报道了一种三唑嘧啶类化合物新的制备方法，反应式如下：
Figure C20061004664900031
式中：取代基R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C6环烷基、C4-C10烯基；R2选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；R3选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
虽然该制备方法比早期文献报道的方法有了很大的改进，但是本工艺仍然存在一个主要缺点：最后一步胺化反应过程中使用大量盐酸，致使工业化生产时不但设备腐蚀严重，而且反应条件不易控制、三废量大、易造成环境污染或增加生产成本。
发明内容
本发明的目的在于开发一种收率高、质量好、成本低，并且安全、环保的制备如通式(I)所示的三唑嘧啶类化合物的方法，以克服现有技术中存在的不足。
Figure C20061004664900041
式中：R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C6环烷基或C4-C10烯基；R2选自氢、卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R3选自氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
现已发现，在最后一步胺化反应制备通式(I)化合物的过程中加入适宜的催化剂可以保证反应在温和的条件下完成，同时避免使用大量盐酸，使反应取得令人满意的意想不到的突出效果。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种制备三唑嘧啶类化合物的方法，反应式如下：
Figure C20061004664900042
式中：R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C6环烷基或C4-C10烯基；R2选自氢、卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；R3选自氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
反应首先以如通式(IV)所示的1，2，4-三唑-3，5-二胺为原料，甲苯为反应溶剂，经过与苯甲醛缩合反应，得到如通式(III)所示的中间体亚胺。
然后向该中间体亚胺的甲苯溶液中加入丙烯酸酯或取代的丙烯酸酯，在回流条件下发生环化反应，得到如通式(II)所示的亚胺基嘧啶酮。
由通式(II)所示的亚胺基嘧啶酮制备通式(I)所示的三唑嘧啶类化合物的胺化反应在催化剂存在下、于有机溶剂中、80℃至反应液的回流温度下进行。
胺化反应溶剂及生成的苯甲醛可以回收套用。
胺化反应中适宜的催化剂为路易斯酸，催化剂的加入量以通式(II)所示的亚胺基嘧啶酮的摩尔数计为0.01％-5％。反应在有机溶剂中于80℃至反应液回流温度下2-4小时完成。
较优选的催化剂选自三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、三氟化硼等；进一步优选的催化剂选自三氯化铝或四氯化锡。
胺化反应较优选的溶剂为甲醇、乙醇、苯、甲苯、氯苯或二甲苯，进一步优选的溶剂为甲苯。溶剂的用量以1-5升/摩尔亚胺基嘧啶酮为宜。优选反应温度为反应液的回流温度，这样既方便控制反应，又可以适当加快反应速度。例如使用甲苯作溶剂回流反应，以三氯化铝作催化剂，可以获得令人满意的目的产物。
反应所用原料部分有市售或者可以按照已知方法制备，例如参照美国专利US6570014B1报道的方法制备通式(II)所示的亚胺基嘧啶酮。
本发明提供的制备方法具有以下优点：1.保证胺化反应在温和的条件下完成，以通式(II)所示的亚胺基嘧啶酮计，合成收率可以达到95％以上，产品含量可以达到98％以上，无需进一步精制即可满足应用需要。2.避免在胺化反应中使用大量盐酸，对设备及人身安全，并有利于环境保护。3.适合于大规模工业化生产，具有商业化开发前景。4.该制备方法可以适用于其它保护胺基的反应。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明进行说明，但是，本发明并不受限于下述实施例。
实施例1
2-苄烯基胺基-6-甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5-酮的合成
Figure C20061004664900051
1000毫升三口瓶中加入甲苯400毫升，搅拌下加入5-(N-丙基)1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺59.4克(0.4摩尔)，苯甲醛46.6克(0.44摩尔)，缓慢升温至回流，并分出反应生成的水，液相色谱跟踪分析，直至5-(N-丙基)1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺含量小于0.2％为反应终点，反应时间约6小时。降至室温，加入无水碳酸钾56克(0.4摩尔)，甲基-甲氧基丙烯酸甲酯60克(0.4摩尔)，缓慢升温至回流，并分出反应生成的低沸物，液相色谱跟踪分析，直至5-(N-丙基)-3-(N-苄烯基)1H-[1，2，4]三唑-3，5-二胺含量小于1％为反应终点，总反应时间约10～12小时。降至室温，加入水350毫升，过滤、水洗、干燥得到黄色固体产物93克，含量98.5％，收率77.6％。
实施例2
2-胺基-6-甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5-酮的合成：
500毫升三口瓶中加入由实施例1制备的2-苄烯基胺基-6-甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5-酮61.5克(0.2摩尔)，甲苯200毫升，搅拌，加入三氯化铝0.5克，缓慢升温至回流，液相色谱跟踪分析控制反应终点，总反应时间约3小时。降温，加入20毫升水，过滤。滤液中分出的有机层为溶剂和副产苯甲醛，经定量分析后可以直接用于实例1的反应中。滤饼干燥得到白色固体产物41克，含量98.8％，收率97.8％，熔点：163-164℃。
产物的化学结构经核磁和红外分析得到证实。
核磁：
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ0.901(t 3H)，1.694(q 2H)，1.954(S 3H)，3.973(t 2H)，8.236(S1H)。
红外：IR(KBr)3380，1680，1640，1560，1440，1360，870，760cm-1。
实施例3
2-胺基-6-甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5-酮的合成：
将实例2中的三氯化铝0.5克替换为四氯化锡1克，其余加料及操作条件同实例2。得到白色固体产物40.8克，含量98.1％，收率96.7％，熔点：163-164℃。
对照例：(参考美国专利US6570014B1报道的方法，制备2-胺基-6-甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5-酮)
500毫升三口瓶中加入由实施例1制备的2-苄烯基胺基-6-甲基-4-丙基-4H-[1，2，4]三唑[1，5-a]嘧啶-5-酮61.5克(0.2摩尔)，2N盐酸250毫升，搅拌，缓慢升温至65-70℃，反应40分钟后减压蒸馏，苯甲醛完全蒸出后，反应液降温，用40％氢氧化钠中和至pH＝7-8，过滤、干燥得到黄色固体产物37克，含量94.4％，收率84.4％，熔点：161-166℃。

Claims (3)

1、一种制备三唑嘧啶类化合物的方法，反应式如下：
Figure C2006100466490002C1
式中：R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C6环烷基或C4-C10烯基，R2选自氢、卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基，R3选自氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；其特征在于：由通式(II)所示的亚胺基嘧啶酮制备通式(I)所示的三唑嘧啶类化合物的胺化反应在路易斯酸催化剂存在下、于有机溶剂中、80℃至反应液的回流温度下进行，所述的路易斯酸催化剂选自三氯化铝或四氯化锡。
2、按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：催化剂三氯化铝或四氯化锡加入量为通式(II)所示的亚胺基嘧啶酮的0.01％-5％摩尔；所述的有机溶剂选自苯、甲苯、氯苯或二甲苯。
3、按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自甲苯。
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