CN101823946B - 一种制备2-卤代-1-(2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2-卤代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮如结构式(I)的制备方法。即以式(II)1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮为起始原料，与卤化试剂如结构式(III)在一定溶剂中于30-50℃温度下反应得到；其中卤化试剂的用量优选为化合物(II)摩尔用量的0.8～1.0倍。该化合物用于制备阿巴芬净(Abafungin)，反应转化率95％，纯度85-90％，所得产品不经纯化可直接用于阿巴芬净的合成。该方法污染小，操作简便，适合工业化生产。

Description

一种制备2-卤代-1-(2-(2,4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮的方法
技术领域
本发明涉及合成有机化学和药学领域，具体涉及一种制备2-卤代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮改进方法。
技术背景
阿巴芬净(Abafungin，Abasol)，结构式如(A)，化学名：N-(4-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)-1，3-噻唑-2-基)-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-胺，它是第一个氨基噻唑类抗真菌药，由York Pharma公司开发。阿巴芬净具有双重抗真菌作用，即能抑制真菌又能杀死真菌，阿巴芬净具有广谱抗菌活性，适应症包括指(趾)甲真菌病，阴道念珠菌感染，细菌合并真菌感染外阴阴道炎，各种皮肤细菌性皮炎以及某些座疮。
式(A)
目前，阿巴芬净的报道合成方法主要是通过四氢嘧啶基硫脲与2-卤代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮缩合制备而得(如美国专利公开号US4956370)。具体路线如下：
式(I)                            式(A)
2-卤代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮，如结构式(I)是关键中间体之一。US4956370报道，以磺酰氯为氯化试剂制备2-氯-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮，而2-溴-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮目前无文献报道其制备方法。
根据US4956370，试验中以磺酰氯为氯化试剂，发现反应转化率低，且同时有二氯代副产物生成；另外，2-氯-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮和二氯代副产物难以分离，难以制得足够纯的2-氯代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮用于阿巴芬净的制备，因此我们认为该方法转化率低，纯度差，同时反应中磺酰氯转化为磺酸，环境污染大，不适合工业化生产。
皱新琢等人报道了α-单氯代酮类化合物的一种快速制备方法(见中国专利公开号CN101429082)，在硅胶存在下，与二氯海因反应制得。该方法适用于通式(IV)，如下：
其中R1为苯基，或者含有-CH3、-C2H5、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、CN、NO2、Cl、Br、I取代基中的1～3个非邻位取代基苯基中的一个；R2为-H、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COCH3、苯基或取代苯中基中的一个。同时还指出R1为取代苯基时，4-位取代时收率最好，3-位取代时收率明显降低，作者未报道该方法是否适用于R1为2-位取代苯基类化合物。
α-单溴代酮的制备常以液溴为溴化试剂，由于目的物如结构式(I)中存在苄位甲基，与液溴也会反应，因此该方法无法得到较纯的2-溴-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮。以硅胶为催化剂，以二溴海因为溴化剂能否顺利制得目标物，需进一步研究。
2-卤代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮是合成阿巴芬净关键中间体，探索适合于工业化生产的方法极为必要。
发明内容
本发明的目的在于提供2-卤代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮一种新的制备方法。该方法反应条件温和，转化率高，产物纯度高，污染小，适 合于工业化生产。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
以1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮为原料，如结构式(II)，如结构式(III)即二氯海因或二溴海因为卤代试剂，可选择在硅胶催化下进行反应制得目标产物。
由于1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮中除了羰基α位甲基外，还存在苄位甲基，因此存在多个位点发生反应的情况。一是羰基α位卤化后进一步卤化产生副产物；一是苄位甲基卤化产生杂质。为此对反应条件进行了优化。
卤代试剂的用量为原料的0.5～1.1倍，优选为0.8～1.0倍；用量少于0.5倍时反应不完全，过多会有较多杂质生成。
催化剂为市售硅胶，其用量为原料质量的0.01～1.0倍；反应中使用的溶剂可以为醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇等；或醇类溶剂与乙腈等混合溶剂。
制备2-氯代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮，反应温度为10-100℃，具体为20-80℃，优选为为30～50℃。在较高温度时反应快，杂质较多；在低于20℃反应时，反应较慢。反应时间为0.5-10小时。
制备2-溴代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮，反应温度为10-65℃，具体为15-50℃，优选为为25～35℃。二溴海因较二氯海因活泼，在较高温度时极易产生杂质，且二溴海因最好滴加入。反应时间为0.5-10小时。
本发明积极效果在于：探索发现了一种制备阿巴芬净关键中间体2-卤代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮适合工业化生产，收率高，所得产品不经纯化可直接用于阿巴芬净的合成，该方法是污染小的有效制备方法，具有潜在的经济价值。
附图说明：
附图1磺酰氯法柱层析纯化产物
附图2磺酰氯法柱层析纯化杂质
附图3二氯海因法制得的产物
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中
具体实施例
实施例1：化合物(I，X＝Cl)的制备
参照US4956370方法，将如式(II)所示原料2.4克，用二氯甲烷20ml溶解，在25℃下，加入磺酰氯1.5克，然后在25℃反应，2小时后原料未反应。35℃条件下继续反应28小时，HPLC显示原料转化率为70％，其中有二氯代杂质生成。柱层析分离得产物0.75g(M+Na，297，附图1)，二氯代杂质0.68g(M+Na，331，附图2)。
实施例2：化合物(I，X＝Cl)的制备
如式(II)所示原料24.2克，硅胶(200-300目)1.3克，甲醇350ml，二氯海因20.0克依次置于反应瓶中，加热至60℃，1小时后TLC显示反应完全。减压浓缩去除甲醇，然后加入水，乙酸乙酯，搅拌，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物28克，HPLC纯度85.74％。质谱与结构相符。
实施例3：化合物(I，X＝Cl)的制备
如式(II)所示原料24.2克，硅胶(200-300目)1.3克，甲醇350ml，置于反应瓶中，加热至50℃，分批加入二氯海因20.0克，在1小时内加完，加完后半小时TLC显示反应完全。减压浓缩去除甲醇，然后加入水，乙酸乙酯，搅拌，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物27.6克，HPLC纯度90.43％。质谱与结构相符
实施例4：化合物(I，X＝Cl)的制备
如式(II)所示原料2.5克，硅胶(200-300目)0.25克，甲醇10ml，二氯海因2.0克，10℃反应，2小时后，HPLC显示仅有22.5％原料反应。
实施例5：化合物(I，X＝Cl)的制备
如式(II)所示原料2.44克，硅胶(200-300目)0.23克，甲醇20ml，二氯海因2.0克，置于反应瓶中，加热至30℃，2小时后TLC显示反应完全。减压浓缩去除甲醇，然后加入水，乙酸乙酯，搅拌，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物2.8克，HPLC纯度92.57％，质谱与结构相符。
实施例6：化合物(I，X＝Cl)的制备
如式(II)所示原料4.8克，硅胶(200-300目)0.5克，乙腈20ml，甲醇10ml，依次置于反应瓶中，加热至40℃，滴加入二氯海因乙腈溶液3.8克(用乙腈30ml溶解)，滴加1小时，滴加完后半小时，TLC显示反应完全。减压浓缩去除溶剂，然后加入水，乙酸乙酯，搅拌，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物5.3克，HPLC纯度89.74％。质谱与结构相符。
实施例7：化合物(I，X＝Br)的制备
如式(II)所示原料2.44克，硅胶(200-300目)0.23克，甲醇20ml，置于反应瓶中，加热至30℃，分批加入二溴海因2.9克，1小时内加完，滴加完半小时后TLC显示反应完全。减压浓缩去除甲醇，然后加入水，乙酸乙酯，搅拌，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物3.2克，HPLC纯度85.23％
实施例8：化合物(I，X＝Br)的制备
如式(II)所示原料2.44克，硅胶(200-300目)0.23克，甲醇20ml，置于反应瓶中，加热至40℃，分批加入二溴海因2.9克，1小时内加完，滴加完半小时后TLC显示反应完全。减压浓缩去除甲醇，然后加入水，乙酸乙酯，搅拌，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物3.5克，HPLC纯度80.45％。

Claims (1)

1.一种制备如式(I)所示的2-卤代-1-(2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基)乙酮的方法，具体如下：如式(II)所示原料4.8克，200-300目的硅胶0.5克，乙腈20mL，甲醇10mL，依次置于反应瓶中，加热至40℃，滴加入二氯海因乙腈溶液3.8克，用乙腈30mL溶解，滴加1小时，滴加完后半小时，TLC显示反应完全，减压浓缩去除溶剂，然后加入水，乙酸乙酯，搅拌，分层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物5.3克，HPLC纯度89.74％，质谱与结构相符；
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