CN102603535A - 一种富马酸福莫特罗中间体溴化物的合成方法 - Google Patents

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霍志甲
王丽红
张瑜
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Abstract

本发明涉及富马酸福莫特罗关键中间体溴化物的合成方法，它包括a.在催化剂存在的有机溶剂中使苄醚化物与二溴海因反应，得到溴化物。采用本发明方法合成的中间体溴化物，具有操作简便，生产周期短，耗能少，成本低，无腐蚀性，安全性高，质量好的特点。同时所得到的中间体溴化物，收率高达80％以上，更适合大规模的工业化生产富马酸福莫特罗。

Description

一种富马酸福莫特罗中间体溴化物的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及药物关键中间体的制备方法，更具体的说是富马酸福莫特罗关键中间体：4-苄氧基-3-硝基-α-溴乙酰苯酮(简称“溴化物”)的合成方法。
背景技术
富马酸福莫特罗是β2拟交感神经药，具有所有拟交感神经药的典型基本结构，为肾上腺素衍生物。本品关具有高度的β2受体选择性，这是由于在氨基型氮上的取代基。在许多其他β2拟交感神经药（非诺特罗，特布他林，沙丁胺醇，沙美特罗）存在的酚羟基上用甲酚胺基取代。它的四大显著特点是：长效，高选择性，较强的抗炎作用，轻微的副作用。药理与临床研究表明：吸入或口服福莫特罗，作用均可维持12小时以上，对于控制哮喘的发作尤其是夜间哮喘的发作带来可喜效果；在显示支气管扩张作用的最小有效剂量时，即通过抑制哮喘病理过程中的多个环节和抑制炎性介质的释放，从而发挥抗炎作用和抑制肺水肿的作用，这是其它支气管扩张剂所不能比拟的。
富马酸福莫特罗的化学名称为：N-[2-羟基-5-[（RS）-1-羟基-2-[（RS）-2-（4-甲氧苯基）-1-甲乙氨基]乙基]苯基]}甲酰胺富马酸盐二水合物。富马酸福莫特罗的合成以对羟基苯乙酮为原料，需经过十一步反应才能制得成品，工艺非常复杂，总体收率较低，特别是溴化物，它是富马酸福莫特罗的关键中间体，再经过缩合、羰基还原、硝基还原、甲酰化、拆分、游离、氢化、成盐就可以制得富马酸福莫特罗。
溴化物合成路线在专利J.P56,115751和文献J.Med.Chem   17(1),1974,49  ； Chem. Pharem. Bull  25(6)1368-1377中都已公开，其中典型的溴化物的合成路线为：
Figure 16398DEST_PATH_IMAGE001
发明内容
上述的合成方法存在如下不足：（1）工艺操作复杂繁琐，需要经过先经过光照引发，引发效果直接影响反应过程，生产中不易控制（2）该方法采用的溴化试剂—液溴，具有强腐蚀性，易挥发，对人体伤害大，对环境有很强的污染性，操作不易控制，工业化生产非常危险（3）收率较低只有50％～60％，杂质含量较高，异构体杂质含量过高会严重影响富马酸福莫特罗产品的内在质量控制。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的缺点与不足，提供一种工艺操作简便，安全性高，耗能少，成本低，质量好，对环境友好，易于生产的富马酸福莫特罗关键中间体“溴化物”的合成方法。
为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种富马酸福莫特罗关键中间体溴化物的合成方法，其特征在于该方法包括如下的步骤：
a.在催化剂存在的有机溶剂中，使化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）反应，得到化合物（Ⅰ）；
Figure 144192DEST_PATH_IMAGE002
             （Ⅱ）                                       
 
Figure 688437DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅲ）
          
（Ⅰ）
本发明所述的合成方法中，步骤a中化合物（Ⅲ）与化合物（Ⅱ）的摩尔比为：1～5：1。
本发明所述的合成方法中，步骤a中催化剂与化合物（Ⅱ）的摩尔比为；0.1～1:1有机溶剂与化合物（Ⅱ）的重量份数比为：3～30:1；
本发明所述的合成方法中，其中的催化剂为：对甲苯磺酸或甲磺酸及其混合物等等。优选对甲苯磺酸。其中对甲苯磺酸与甲磺酸重量分数比为1：1。
本发明所述的合成方法中，其中化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）反应的时间为2～10小时；反应温度为30～80℃。
本发明所述的合成方法中，其中化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）反应的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、无水乙醇及其混合物等。
优选三氯甲烷、无水乙醇，更加优选为三氯甲烷与无水乙醇混合物。
为了得到更好的效果，本发明优选化合物（Ⅲ）与化合物（Ⅱ）的摩尔比为：1～3：1，催化剂与化合物（Ⅱ）的摩尔比为；0.5～1:1，有机溶剂与化合物（Ⅱ）的重量份数比为：3～20:1；优选反应时间为4～8小时，优选反应温度为40～50℃。
优选化合物（Ⅲ）与化合物（Ⅱ）的摩尔比为：1.5：1，催化剂与化合物（Ⅱ）的摩尔比为；0.5:1，有机溶剂与化合物（Ⅱ）的重量份数比为：17:1；优选反应时间为4小时，优选反应温度为40～45℃。
本发明的反应过程如下：
Figure 186863DEST_PATH_IMAGE005
本发明富马酸福莫特罗中间体溴化物的合成方法与现有技术公开的内容相比所具有的优点和特点在于：
（1）本发明富马酸福莫特罗中间体溴化物的合成步骤采用新型的溴试剂—二溴海因替代液溴作为溴化试剂，二溴海因为水体消毒剂，无腐蚀性，低毒，操作安全方便，降低了反应的危险性，增强了可操作性；
（2）采用本发明方法合成的中间体溴化物，具有操作简便，生产周期短，耗能少，安全性高，质量好，易于工业化生产的特点；
（3）采用本发明方法合成的中间体溴化物，收率高达80％以上，更适合富马酸福莫特罗的大规模工业化生产。
具体实施方式：
为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。以下结合较佳实施例，对本发明的富马酸福莫特罗关键中间体“溴化物”合成方法加以进一步说明，特别加以说明的是苄醚化物（Ⅱ）可以参考文献〈〈德国化学会志〉〉1961，94，26 Chem.Ber，J.Med.Chem. 10,462  (1967)进行制备或从市场上买到，二溴海因化合物（Ⅲ）可以从市场上买到。
实施例1
分别向反应瓶中加入3g（0.011 mol）苄醚化物，1.1g（0.011 mol）甲磺酸，90g二氯甲烷，升温至30℃，缓慢加入15.8g（0.055mol）二溴海因,保温反应10小时，反应毕。蒸除反应液中的二氯甲烷45g，过滤得“溴化物”3.3g，收率85.1﹪，含量为97.60﹪。
实施例2
分别向反应瓶中加入3g（0.011 mol）苄醚化物，0.5g（0.0029 mol）对甲苯磺酸，0.5g（0.005mol）甲磺酸，10g三氯甲烷，升温至60℃，缓慢加入9.5g（0.033mol）二溴海因,保温反应6小时，反应毕。蒸除反应液中的三氯甲烷5g，过滤得“溴化物”3.3g，收率85.1﹪，含量为97.10﹪。
实施例3
分别向反应瓶中加入3g（0.011 mol）苄醚化物，1g（0.0058 mol）对甲苯磺酸，30g二氯甲烷，30g无水乙醇，升温至40℃，缓慢加入3.5g（0.013mol）二溴海因,保温反应8小时，反应毕。蒸除反应液中的混合溶剂30g，过滤得“溴化物”3.4g，收率87.7﹪，含量为97.50﹪。
实施例4
分别向反应瓶中加入3g（0.011 mol）苄醚化物，0.2g（0.0011 mol）对甲苯磺酸，52g无水乙醇，升温至回流(78~80℃)，缓慢加入3.5g（0.013mol）二溴海因,保温反应2小时，反应毕。蒸除反应液中的无水乙醇26g，过滤得“溴化物”3.1g，收率80.0﹪，含量为98.50﹪。
实施例5
分别向反应瓶中加入3g（0.011 mol）苄醚化物，1g（0.0058 mol）对甲苯磺酸，40g三氯甲烷，10g无水乙醇，升温至回流40℃，缓慢加入3.5g（0.013mol）二溴海因,保温反应4小时，反应毕。蒸除反应液中的混合溶剂25g，过滤得“溴化物”3.5g，收率90.3﹪，含量为98.90﹪。
实施例6
分别向反应瓶中加入3g（0.011 mol）苄醚化物，1g（0.0058 mol）对甲苯磺酸，52g无水乙醇，升温至70℃，缓慢加入3.5g（0.013mol）二溴海因,保温反应4小时，反应毕。蒸除反应液中的无水乙醇26g，过滤得“溴化物”3.2g，收率82.6﹪，含量为97.90﹪。
实施例7
分别向反应瓶中加入3g（0.011 mol）苄醚化物，1g（0.0058 mol）对甲苯磺酸，25g三氯甲烷，5g无水乙醇，升温至50℃，缓慢加入3.5g（0.013mol）二溴海因,保温反应6小时，反应毕。蒸除反应液中的混合溶剂15g，过滤得“溴化物”3.4g，收率87.7﹪，含量为98.50﹪。
实施例8
分别向反应瓶中加入3g（0.011 mol）苄醚化物，1g（0.0058 mol）对甲苯磺酸，80g三氯甲烷，10g无水乙醇，升温至40℃，缓慢加入3.5g（0.013mol）二溴海因,保温反应7小时，反应毕。蒸除反应液中的混合溶剂45g，过滤得“溴化物”3.3g，收率85.1﹪，含量为98.20﹪。
实施例9
分别向反应瓶中加入3g（0.011 mol）苄醚化物，0.6g（0.0033 mol）对甲苯磺酸，30g三氯甲烷，3g无水乙醇，升温至50℃，缓慢加入3.5g（0.013mol）二溴海因,保温反应5小时，反应毕。蒸除反应液中的混合溶剂15g，过滤得“溴化物”3.3g，收率85.1﹪，含量为97.90﹪。
实施例10
采用实施例5制备的溴化物9.4g，加入13.7g侧链胺（4-甲氧基-α-甲基-N-苯甲基-苯乙胺）进行缩合反应，得到12.8g缩合物，然后再利用该缩合物，经过羰基还原、硝基还原、甲酰化、拆分、游离、氢化、成盐，最终得到富马酸福莫特罗成品4g，熔点：138.5~140℃（分解），含量99.5%，水分：4.2%，元素分析：C：60.18%，H：6.76%，N：6.63%（计算值为：C：59.99%，H：6.71%，O：6.66%），制备方法请参见专利J.P56,115751和J.Med.Chem   17(1),1974,49  ； Chem. Pharem. Bull  25(6)1368-1377文献报道；所得产品的检测结果与中检所所购买对照品的检测结果相符合。熔点：138.5~140℃（分解），含量99.8%，水分：4.3%，元素分析：C：60.28%，H：6.73%，N：6.61%。
 
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。

Claims (6)

1.一种富马酸福莫特罗关键中间体溴化物的合成方法，其特征在于该方法按如下的步骤：
a.在催化剂存在的有机溶剂中，使化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）反应，得到化合物（Ⅰ）：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅱ）                                    
（Ⅲ）
Figure 232845DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
                （Ⅰ）
其中a中化合物（Ⅲ）与化合物（Ⅱ）的摩尔比为：1～5:1；其中催化剂与化合物（Ⅱ）的摩尔比为：0.1～1:1；有机溶剂与化合物（Ⅱ）的重量份数比为：3～30:1。
2.权利要求1所述的合成方法，其中所述的催化剂为：对甲苯磺酸或甲磺酸及其混合物。
3.如权利要求1所述的合成方法，其中化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）反应的时间为2～10小时；反应温度为30～80℃。
4.权利要求1所述的合成方法，其中化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）反应的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、无水乙醇及其混合物。
5.权利要求2所述的合成方法，其中对甲苯磺酸与甲磺酸重量分数比为1：1。
6.权利要求4所述的合成方法，其中混合物为三氯甲烷与无水乙醇或二氯甲烷与无水乙醇，其重量份数比均为1～10:1。
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