CN110304986A - 一种1-溴代金刚烷的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1‑溴代金刚烷的制备方法，其特征在于：以金刚烷为起始原料，1，3‑二溴‑5，5‑二甲基海因为绿色溴代试剂，在三氯甲烷中进行温和的溴代反应，得到高纯度的目标产物。本发明合成工艺绿色环保、操作方便、原料价低易得，适合大规模工业化生产。

Description

一种1-溴代金刚烷的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，具体是指一种1-溴代金刚烷的制备方法。
背景技术：
1-溴代金刚烷(1-Bromoadamantane)是合成金刚烷胺盐酸盐的重要中间体，而金刚烷胺盐酸盐为一抗毒药物，对于治疗亚洲A2型流感有很大效用。此种药物在国内医药工业生产厂家很少，国外药物又价格昂贵，市场上供不应求。因此，具有良好的市场前景和巨大的经济及社会效益。目前相关报道中的合成方法由溴素溴代的方法居多，如在J.Am.Soc.Chem.1980,102,712中Barfield,M.报道了合成1-溴代金刚烷的方法为金刚烷在溴素中回流，反应完成后倒入四氯化碳中处理，多余溴素用饱和的亚硫酸氢钠溶液除去，再经过水洗，浓缩，重结晶，升华得到产物。而在CN201511018636.X中报道了金刚烷混合溴素与冰醋酸的混合液，程序升温至110℃反应，反应完成后，降温回收减压蒸馏溴素与冰醋酸混合液，回收束后加入冰醋酸溶液降温结晶，过滤，水洗滤饼得产物。上述方法都用到溴素，对设备的腐蚀比较大，环境污染比较严重，操作也较为繁复等不足。
发明内容：
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于设计提供一种安全、绿色、技术上可行和操作上简便的1-溴代金刚烷的高效率合成方法。
本发明采取的技术方案如下：
一种1-溴代金刚烷的制备方法，其特征在于：以金刚烷为起始原料，1,3-二溴-5,5-二甲基海因为溴代试剂，在溶剂中进行溴代反应，得到1-溴代金刚烷。
进一步的设置如下：
所述反应溶剂为有机溶剂或水，有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，氯乙烷，二氯乙烷，特别优选为三氯甲烷；
所述反应温度优选为30～70℃；
所述反应时间优选为24-48h；
所述金刚烷与二溴海因的反应摩尔比例为0.83～2；
所述有机溶剂用量为20～50mL；
特别优选的，当反应温度为65℃，溶剂三氯甲烷的使用量为25ml，金刚烷与二溴海因的摩尔比为1:1时，溴代反应的产率最高，达到91％。旋蒸反应液得到混合产物，甲醇重结晶纯化产物。
本发明涉及的反应方程式如下：
本发明具有以下有益效果：
1、本发明中，溴代试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因，具有稳定性好、含溴量高和反应活性高且价格低廉易得等特点。反应体系比较绿色环保和效益高的同时，生产成本较低。
2、反应的条件温和：未用到溴素，且反应温度不高，易于控制反应。
3、反应的操作过程及后处理简单。
4、反应收率高：优选反应条件后最高产率可达91％。
综上：采用本发明方法，其一可以使整体的制备工艺更绿色环保，更适合工业化生产，其二，降低制备成本并且可以获得良好收率和纯度的目标产物，具有突出的生态效益和经济价值。
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
附图说明：
图1为本发明实施例制备1-溴代金刚烷的气相色谱；(气相条件：色谱柱：(30m×0.32mm×0.25um)；气体流量恒压：100.0kPa；载气：氮气，流量50.0mL/min；进样口温度：250℃，分流进样；检测器温度250℃。程序升温：40℃，2min；30℃/min升温至250℃，保持5min。进样量1.0uL；尾吹：30mL/min。图中7.110min为1-溴金刚烷峰，7.601min为2-溴金刚烷峰，9.518min为仪器自带杂峰)。
图2为标准产物1-溴金刚烷的气相色谱；(气相条件：色谱柱：(30m×0.32mm×0.25um)；气体流量恒压：100.0kPa；载气：氮气，流量50.0mL/min；进样口温度：250℃，分流进样；检测器温度250℃。程序升温：40℃，2min；30℃/min升温至250℃，保持5min。进样量1.0uL；尾吹：30mL/min。图中7.110min为1-溴金刚烷峰，7.601min为2-溴金刚烷峰，9.518min为仪器自带杂峰)。
具体实施方式：
实施例1：
将1.36g金刚烷(0.01mol),1.43g(0.005mol)二溴海因(分为3批投入)加入到50ml三口瓶中，再加入25ml二氯甲烷，常温搅拌30分钟，加热至沸点温度℃回流。反应24h后，关闭加热与搅拌，冷却至室温，冰浴加入饱和亚硫酸氢钠溶液至溴黄色消失，搅拌15min，过滤除去析出固体，滤液分液得有机相，100mL水洗三次后干燥，浓缩得到粗产物。粗产物由甲醇重结晶得到白色的1-溴代金刚烷晶体1.47g,产率为68％。熔点为115.2-117.3℃。替换例1-1～1-8：
制备方法同实施例1，区别在于，调整溶剂种类以测试其对反应的影响，结果如表1所示。
表1、
序号 反应溶剂 产率/％
替换例1-1 四氢呋喃 27
替换例1-2 三氯甲烷 69
替换例1-3 二氯乙烷 64
替换例1-4 四氯化碳 37
替换例1-5 甲醇 /
替换例1-6 二甲基亚砜 /
替换例1-7 甲苯 /
替换例1-8 水 /
。
如表1所示：在1-溴代金刚烷的合成中，溶剂种类影响产物的生成，不同的反应溶剂对于反应有较大影响，从表中可见，采用三氯甲烷作溶剂反应效果最佳。
实施例2:
将1.36g金刚烷(0.01mol),1.43g(0.005mol)二溴海因(分为3批投入)加入到50ml三口瓶中，再加入25ml三氯甲烷，常温搅拌30分钟，加热至30℃回流。反应24h后，关闭加热与搅拌，冷却至室温，冰浴加入饱和亚硫酸氢钠溶液至溴黄色消失，搅拌15min，过滤除去析出固体，滤液分液得有机相，100mL水洗三次后干燥，浓缩得到粗产物。粗产物由甲醇重结晶得到米白色的1-溴代金刚烷晶体0.94g,产率为44％。熔点为116.0-116.8℃。替换例2-1～2-15：
制备方法同实施例2，区别在于，调整反应温度、反应时间、溶剂(三氯甲烷)使用量、金刚烷(1.36g)与二溴海因的反应比例等，并分别测试其对反应的影响，结果如表2所示。
表2、
如表2所示：在1-溴代金刚烷的合成中，反应温度、溶剂(三氯甲烷)使用量、金刚烷与二溴海因的反应比例对反应的产率有较大影响，从数据中可以看出：当反应温度为65℃，溶剂三氯甲烷的使用量为25ml，金刚烷与二溴海因的摩尔比为1:1，反应30h时，溴代反应的产率最高，为91％。
实施例3：放大反应(5倍)
将6.81g金刚烷(0.05mol),14.30g(0.05mol)二溴海因(分为3批投入)加入到250ml三口瓶中，再加入125ml三氯甲烷，常温搅拌30分钟，加热至65℃回流。反应30h后，关闭加热与搅拌，冷却至室温，冰浴加入饱和亚硫酸氢钠溶液至溴黄色消失，搅拌15min，过滤除去析出固体，滤液分液得有机相，500mL水洗三次后干燥，浓缩得到粗产物。粗产物由甲醇重结晶得到1-溴代金刚烷米白色晶体9.61g,产率为89％。熔点为114.6-115.0℃。
结合以上实施例可以得出：
1、本发明通过1,3-二溴-5,5-二甲基海因作为溴化试剂来进行溴代反应，合成1-溴代金刚烷。二溴海因在溶剂中缓慢释放出溴，避免了直接使用液溴带来的环境污染，并且可以提高产品收率。而溴代之后的副产物可随过滤，水洗及重结晶过程基本除去，操作安全且简便。
2、通过筛选影响合成1-溴代金刚烷产率的因素，提高了二溴海因溴化，本发明的合成工艺，最高可达91％(替换例2-8)，且通过放大反应，产率仍有89％，非常适合工业化生产。

Claims (9)

1.一种1-溴代金刚烷的制备方法，其特征在于：以金刚烷为起始原料，1,3-二溴-5,5-二甲基海因为溴代试剂，在溶剂中进行溴代反应，得到1-溴代金刚烷。
2.根据权利要求1所述的一种1-溴代金刚烷的制备方法，其特征在于：所述溶剂为有机溶剂或水。
3.根据权利要求2所述的一种1-溴代金刚烷的制备方法，其特征在于：有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，氯乙烷或二氯乙烷。
4.根据权利要求3所述的一种1-溴代金刚烷的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为三氯甲烷。
5.根据权利要求1或2所述的一种1-溴代金刚烷的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂用量为20～50mL。
6.根据权利要求1所述的一种1-溴代金刚烷的制备方法，其特征在于：所述反应温度为30～70℃。
7.根据权利要求1所述的一种1-溴代金刚烷的制备方法，其特征在于：所述反应时间为24-48h。
8.根据权利要求1所述的一种1-溴代金刚烷的制备方法，其特征在于：所述金刚烷与二溴海因的反应摩尔比例为0.83～2。
9.根据权利要求1所述的一种1-溴代金刚烷的制备方法，其特征在于：所述反应温度为65℃，溶剂三氯甲烷的使用量为25ml，金刚烷与二溴海因的摩尔比为1:1时，溴代反应的产率最高，达到91%。
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