CN105968019A - 盐酸氯普鲁卡因制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及盐酸氯普鲁卡因制备方法，包括，步骤一：将邻氯对硝基苯甲酸和2‑二乙胺基乙醇反应原料加入二甲苯反应溶剂中，通过加入对甲苯磺酸或固载化液体酸或弱酸性金属盐作为催化剂，加热至回流，反应一定时间，后处理，得到硝基氯卡因的水溶液；步骤二：将所述硝基氯卡因的水溶液加入氯化铵、并加入铁粉，加热反应，后处理，得到盐酸氯普鲁卡因粗品；精制，得到盐酸氯普鲁卡因。本发明直接酯化反应时间短，生产周期减少了30％以上，成品总收率大于30％，能耗减少了25％以上。盐酸氯普鲁卡因含量不少于99.0％，有关物质不大于1.0％，残留溶剂(二甲苯)不超过0.1％，本发明的制备方法适用于工业化生产。

Description

盐酸氯普鲁卡因制备方法
技术领域
本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及盐酸氯普鲁卡因制备方法。
背景技术
盐酸氯普鲁卡因属苯甲酸酯类的局部麻醉药，是在普鲁卡因的结构基础上引入Cl基团，其相对普鲁卡因的麻醉效能增加了4倍，其毒性相当于普鲁卡因的0.5，在化学结构上具有麻醉效应强、麻醉后恢复快的优点。根据大量文献报导，临床试验证实氯普鲁卡因在多项外科手术中显示出完善的麻醉效果，不仅起效快、持续时间长、停药后运动和感觉同步恢复快，同时还可以减少镇痛药的使用量，并减少相应的副作用，不良反应大大低于利多卡因、普鲁卡因、丁卡因等局麻药物。可以安全使用于硬膜外麻醉，口腔科、五官科、骨科的局部浸润麻醉和外周神经阻滞。由于其脂肪蓄积少，停药恢复快，极少透过胎盘，故对胎儿影响极少，特别适用于产科麻醉，儿童、老人均可安全使用。临床应用不需皮试、毒性反应少，镇痛和肌松作用完全，极少发生耐药现象。
近年来，国内外关于盐酸氯普鲁卡因药理方面的有关文献较多，有关盐酸氯普鲁卡因合成方面的有关文献不是很多，盐酸氯普鲁卡因的合成主要是氯普鲁卡因的合成，在氯普鲁卡因的合成基础上盐酸化即可得盐酸氯普鲁卡因。所以在路线选择上主要是选择氯普鲁卡因的合成，其合成的主要路线如下：
制备方法一，10g 2-氯-4-氨基苯甲酸与25ml氯化亚砜回流，用150ml的乙醚和盐酸冷却，得沉淀物2-氯-4-氨基苯甲酸的氯盐酸盐；在甲苯和四氯乙烷中，等摩尔量的酰氯化合物与二乙胺苯乙醇回流到盐酸停止挥发即得氯普鲁卡因。
氯化亚飒是无色或淡黄色发烟液体，有强刺激性气味。遇水或醇分解成二氧化硫和氯化氢能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。操作时须穿戴好防护用品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗，以该方法合成盐酸氯普鲁卡因对设备的要求较高，且对操作人员伤害较大。
制备方法二，在40-100mmHg条件下，2-氯-4-氨基苯甲酸与二乙胺乙醇以2∶5的比例混合，加热至80-85℃，反应3-4小时，即得氯普鲁卡因。该产物用盐酸酸化即为盐酸氯普鲁卡因。此方法合成盐酸氯普鲁卡因对设备的要求较高，要在有压力条件下合成。
制备方法三，在约85℃，2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯与二乙胺基乙醇反应，然后加压除去甲醇，蒸出过量的二乙胺基乙醇得产品，产率67.1％。该产物用盐酸酸化即为盐酸氯普鲁卡因。此路线合成盐酸氯普鲁卡因原料2-氯-4-硝基苯甲酸甲酯比较昂贵，不适合大规模生产，可用于实验室合成。
制备方法四，采用2-氯-4-硝基苯甲酸为原料，经还原、酯化、成盐(或酯化、还原、成盐)制得。
在上述制备盐酸氯普鲁卡因路线中，在第一步酯化中，需要的温度很高，而且反应时间8～10个小时，反应速度慢，需要的时间久，酯交换反应不完全，酯化收率也不高。另外，纯化需要进行大量的工艺处理，造成生产效率低，能耗增加的问题。
因此，如何改进盐酸氯普鲁卡因的工艺，提高反应速率，提高生产效率，降低能耗，是需要改进、研制的新工艺。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于现有技术中盐酸氯普鲁卡因制备过程中反应周期长、生产效率低的问题，以及降低反应能耗。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸氯普鲁卡因制备方法，其特征在于，包括
步骤一：将邻氯对硝基苯甲酸和2-二乙胺基乙醇反应原料加入二甲苯反应溶剂中，通过加入对甲苯磺酸或固载化液体酸或弱酸性金属盐作为催化剂，加热至回流，反应一定时间，后处理，得到硝基氯卡因的水溶液；
步骤二：将所述硝基氯卡因的水溶液加入氯化铵、并加入铁粉，加热反应，后处理，得到盐酸氯普鲁卡因粗品；精制，得到盐酸氯普鲁卡因。
具体地，所述步骤一的固载化液体酸为HF/Al2O3，所述弱酸性金属盐为硫酸铜。
进一步地，所述步骤一的邻氯对硝基苯甲酸和2-二乙胺基乙醇的摩尔比为1∶3。
具体地，所述步骤一的反应一定时间为2～8小时，反应温度为138～142℃。
具体地，所述步骤一的后处理为过滤，滤液用无机碱水溶液洗涤，再用无机酸水溶液萃取，调节至pH为3.4～4.0。
作为优选，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸。
具体地，所述步骤二的加热反应温度为25～80℃，反应时间为1～4小时。
具体地，所述步骤二的后处理为过滤，滤液用硫化钠调节pH至8～12，再过滤后浓缩结晶。
作为优选，所述步骤二的精制为连续分步结晶，所述连续分步结晶包括一次结晶，二次结晶和三次结晶。
具体地，所述一次结晶为将盐酸氯普鲁卡因粗品加入95％乙醇，再加入保险粉和活性炭，加热至45～70℃，搅拌，过滤，滤液冷藏结晶，得到一次结晶产物；所述二次结晶为一次结晶产物加入水，再加入保险粉和活性炭，加入至45～100℃，搅拌，过滤，滤液冷藏结晶，得到二次结晶产物；所述三次结晶为二次结晶产物加入无水乙醇，再加入的保 险粉和活性炭，加热至45～75℃，搅拌，过滤，滤液冷藏结晶，得到盐酸氯普鲁卡因。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
(1)本发明的盐酸氯普路卡因的制备方法，采用一锅法固相酸催化，具体的催化剂为对甲苯磺酸或固载化液体酸或弱酸性金属盐，通过催化剂催化酯化反应，使得反应速率提高、后处理简单。相比于浓硫酸等液体酸，具有使用方便安全，易于工艺控制，具有更少的反应时间和更高的反应收率，反应收率可达到95％以上，并避免了硫酸带来的氧化、碳化等影响，本发明使用的催化剂可回收再利用，只需进行过滤，清洗后可用于反应，节约了成本，可适用于工业化生产。
(2)本发明的盐酸氯普路卡因的制备方法，采用多级分步结晶精制工艺，进一步提高反应产率，得到高纯度的盐酸氯普鲁卡因。
(3)本发明的盐酸氯普路卡因的制备方法，直接酯化反应时间短，生产周期减少了30％以上，成品总收率大于30％，能耗减少了25％以上。盐酸氯普鲁卡因含量不少于99.0％，有关物质不大于1.0％，残留溶剂(二甲苯)不超过0.1％。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中
图1本发明核磁共振氢谱；
图2本发明质谱图谱；
图3本发明合成路线示意图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
如图3所示，步骤一：室温搅拌下，将1mol邻氯对硝基苯甲酸和3mol 2-二乙胺基乙醇溶于二甲苯，至溶液澄清，再加入对甲苯磺酸。将反应物加热至138～142℃，回流，反应2小时。反应结束后冷却至室温，过滤。滤液分别用NaOH水溶液洗涤3次。有机相用盐酸溶液萃取两次，合并萃取液调节pH至3.4～4.0，为中间体1(硝基氯卡因)的水溶液，备用。
步骤二：将中间体1的水溶液加入反应瓶，加入氯化铵，分批加入还原性铁粉。加热至68～70℃，搅拌反应2～3h。反应结束后趁热过滤，滤液经酸化后，滴加硫化钠饱和溶液至碱性后过滤。滤液浓缩至浑浊后降温析出固体，为盐酸氯普鲁卡因粗品，不经干燥进入纯化工序。
所谓纯化工序为精制，为连续多级分步结晶，具体包括：
一次结晶
搅拌下，将粗品加至三口烧瓶中，以1∶15(m/v)加95％乙醇，溶解后再加入适量保险粉和活性炭，加热至45℃，搅拌15min，趁热过滤，冷却析晶，固体转入第二道重结晶工序。
二次结晶
搅拌下，将第一次重结晶产品加至三口烧瓶中，以1∶10(m/v)加纯化水，加热至45℃，溶解后再加入适量保险粉和活性炭，搅拌15min，过滤，冷却析晶，固体转入第三道重结晶工序。
三次结晶
搅拌下，将第二次重结晶产品加至三口烧瓶中，以1∶15(m/v)加无水乙醇，溶解后再加入适量保险粉和活性炭，加热至45℃，搅拌15min，趁热过滤，冷却析晶。所得固体经干燥包装后得成品盐酸氯普鲁卡因。 盐酸氯普鲁卡因的产率大于30％，盐酸氯普鲁卡因含量大于99.0％。如图1和图2所示，所得产物通过了质谱和核磁共振氢谱鉴定，显示为盐酸氯普鲁卡因。
实施例2
步骤一：室温搅拌下，将1mol邻氯对硝基苯甲酸和3mol 2-二乙胺基乙醇溶于二甲苯，至溶液澄清，再加入对甲苯磺酸。将反应物加热至138～142℃，回流，反应4小时。反应结束后冷却至室温，过滤。滤液分别用NaOH水溶液洗涤3次。有机相用盐酸溶液萃取两次，合并萃取液调节pH至3.4～4.0，为中间体1(硝基氯卡因)的水溶液，备用。
步骤二：将中间体1的水溶液加入反应瓶，加入氯化铵，分批加入还原性铁粉。加热至80℃，搅拌反应1h。反应结束后趁热过滤，滤液经酸化后，滴加硫化钠饱和溶液至碱性后过滤。滤液浓缩至浑浊后降温析出固体，为盐酸氯普鲁卡因粗品，不经干燥进入纯化工序。
所谓纯化工序为精制，为连续多级分步结晶，具体包括：
一次结晶
搅拌下，将粗品加至三口烧瓶中，以1∶30(m/v)加95％乙醇，加热至回流，溶解后再加入适量保险粉和活性炭，加热至70℃，搅拌15min，趁热过滤，冷却析晶，固体转入第二道重结晶工序。
二次结晶
搅拌下，将第一次重结晶产品加至三口烧瓶中，以1∶10(m/v)加纯化水，加热至100℃，溶解后再加入适量保险粉和活性炭，搅拌15min，过滤，冷却析晶，固体转入第三道重结晶工序。
三次结晶
搅拌下，将第二次重结晶产品加至三口烧瓶中，以1∶15(m/v)加无水乙醇，加热至回流，溶解后后再加入适量保险粉和活性炭，加热至 75℃，搅拌15min，趁热过滤，冷却析晶，所得固体经干燥包装后得成品盐酸氯普鲁卡因。盐酸氯普鲁卡因的产率大于30％，盐酸氯普鲁卡因含量大于99.0％。
实施例3
步骤一：室温搅拌下，将1mol邻氯对硝基苯甲酸和3mol 2-二乙胺基乙醇溶于二甲苯，至溶液澄清，再加入固载化液体酸HF/Al2O。将反应物加热至138～142℃，回流，反应6小时。反应结束后冷却至室温，过滤。滤液分别用NaOH水溶液洗涤3次。有机相用盐酸溶液萃取两次，合并萃取液调节pH至3.4～4.0，为中间体1(硝基氯卡因)的水溶液，备用。
步骤二：将中间体1的水溶液加入反应瓶，加入氯化铵，分批加入还原性铁粉。25℃，搅拌反应4h。反应结束后，过滤，滤液经酸化后，滴加硫化钠饱和溶液至碱性后过滤。滤液浓缩至浑浊后降温析出固体，为盐酸氯普鲁卡因粗品，不经干燥进入纯化工序。
所谓纯化工序为精制，为连续多级分步结晶，具体包括：
一次结晶
搅拌下，将粗品加至三口烧瓶中，以1∶15(m/v)加95％乙醇，加热至回流，溶解后再加入适量保险粉和活性炭，加热至70℃，搅拌15min，趁热过滤，冷却析晶，固体转入第二道重结晶工序。
二次结晶
搅拌下，将第一次重结晶产品加至三口烧瓶中，以1∶10(m/v)加纯化水，溶解后再加入适量保险粉和活性炭，搅拌15min，过滤，冷却析晶，固体转入第三道重结晶工序。
三次结晶
搅拌下，将第二次重结晶产品加至三口烧瓶中，以1∶15(m/v)加无水乙醇，加热至回流，溶解后后再加入适量保险粉和活性炭，加热至 75℃，搅拌15min，趁热过滤，冷却析晶，所得固体经干燥包装后得成品盐酸氯普鲁卡因。盐酸氯普鲁卡因的产率大于30％，盐酸氯普鲁卡因含量大于99.0％。如图1和图2所示，所得产物通过了质朴和核磁共振氢谱鉴定，显示为盐酸氯普鲁卡因。
实施例4
步骤一：室温搅拌下，将1mol邻氯对硝基苯甲酸和3mol 2-二乙胺基乙醇溶于二甲苯，至溶液澄清，再加入弱酸性金属盐硫酸铜。将反应物加热至138～142℃，回流，反应8小时。反应结束后冷却至室温，过滤。滤液分别用NaOH水溶液洗涤3次。有机相用盐酸溶液萃取两次，合并萃取液调节pH至3.4～4.0，为中间体1(硝基氯卡因)的水溶液，备用。
步骤二：将中间体1的水溶液加入反应瓶，加入氯化铵，分批加入还原性铁粉。加热至68～70℃，搅拌反应2～3h。反应结束后趁热过滤，滤液经酸化后，滴加硫化钠饱和溶液至碱性后过滤。滤液浓缩至浑浊后降温析出固体，为盐酸氯普鲁卡因粗品，不经干燥进入纯化工序。
所谓纯化工序为精制，为连续多级分步结晶，具体包括：
一次结晶
搅拌下，将粗品加至三口烧瓶中，以1∶15(m/v)加95％乙醇，溶解后再加入适量保险粉和活性炭，加热至45℃，搅拌15min，趁热过滤，冷却析晶，固体转入第二道重结晶工序。
二次结晶
搅拌下，将第一次重结晶产品加至三口烧瓶中，以1∶10(m/v)加纯化水，溶解后再加入适量保险粉和活性炭，搅拌15min，过滤，冷却析晶，固体转入第三道重结晶工序。
三次结晶
搅拌下，将第二次重结晶产品加至三口烧瓶中，以1∶15(m/v)加无 水乙醇，加热至回流，溶解后后再加入适量保险粉和活性炭，加热至75℃，搅拌15min，趁热过滤，冷却析晶，所得固体经干燥包装后得成品盐酸氯普鲁卡因。盐酸氯普鲁卡因的产率大于30％，盐酸氯普鲁卡因含量大于99.0％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.盐酸氯普鲁卡因制备方法，其特征在于，包括
步骤一：将邻氯对硝基苯甲酸和2-二乙胺基乙醇反应原料加入二甲苯反应溶剂中，通过加入对甲苯磺酸或固载化液体酸或弱酸性金属盐作为催化剂，加热至回流，反应一定时间，后处理，得到硝基氯卡因的水溶液；步骤二：将所述硝基氯卡因的水溶液加入氯化铵、并加入铁粉，加热反应，后处理，得到盐酸氯普鲁卡因粗品；精制，得到盐酸氯普鲁卡因。
2.根据权利要求1所述的盐酸氯普鲁卡因制备方法，其特征在于，所述步骤一的固载化液体酸为HF/Al2O3，所述弱酸性金属盐为硫酸铜。
3.根据权利要求1所述的盐酸氯普鲁卡因制备方法，其特征在于，所述步骤一的邻氯对硝基苯甲酸和2-二乙胺基乙醇的摩尔比为1∶3。
4.根据权利要求1或3所述的盐酸氯普鲁卡因制备方法，其特征在于，所述步骤一的反应一定时间为2～8小时，反应温度为138～142℃。
5.根据权利要求1所述的盐酸氯普鲁卡因制备方法，其特征在于，所述步骤一的后处理为过滤，滤液用无机碱水溶液洗涤，再用无机酸水溶液萃取，调节至pH为3.4～4.0。
6.根据权利要求5所述的盐酸氯普鲁卡因制备方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸。
7.根据权利要求1所述的盐酸氯普鲁卡因制备方法，其特征在于，所述步骤二的加热反应温度为25～80℃，反应时间为1～4小时。
8.根据权利要求1所述的盐酸氯普鲁卡因制备方法，其特征在于，所述步骤二的后处理为过滤，滤液用硫化钠调节pH至8～12，再过滤后浓缩结晶。
9.根据权利要求1所述的盐酸氯普鲁卡因制备方法，其特征在于，所述步骤二的精制为连续分步结晶，所述连续分步结晶包括一次结晶，二次结晶和三次结晶。
10.根据权利要求9所述的盐酸氯普鲁卡因制备方法，其特征在于，所述一次结晶为将盐酸氯普鲁卡因粗品加入95％乙醇，再加入保险粉和活性炭，加热至45～70℃，搅拌，过滤，滤液冷藏结晶，得到一次结晶产物；所述二次结晶为一次结晶产物加入水，再加入保险粉和活性炭，加入至45～100℃，搅拌，过滤，滤液冷藏结晶，得到二次结晶产物；所述三次结晶为二次结晶产物加入无水乙醇，再加入保险粉和活性炭，加热至45～75℃，搅拌，过滤，滤液冷藏结晶，得到盐酸氯普鲁卡因。
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