CN111018902A - 一种福莫特罗重要中间体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种福莫特罗重要中间体及其合成方法，其合成方法的原料为2‑溴‑4'‑羟基苯乙酮，将原料溶解于浓硫酸中加入硝酸获得中间体I，该中间体I溶解于二氯甲烷中，加入叔丁基二甲基氯硅烷和三乙胺得中间体II，该中间体II溶解于无水四氢呋喃中，并加入(R)‑2‑甲基‑CBS‑恶唑硼烷和硼烷四氢呋喃得手性中间体III，该中间体III溶解于无水1,4‑二氧六环中，加入甲醇钠得最终产物。本发明的有益效果是，合成方法成本较低，操作过程简单，合成难度较低，产品收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，特别是一种福莫特罗重要中间体及其合成方法。
背景技术
福莫特罗是一种直接作用于拟交感神经的药物，主要具有刺激β-肾上腺受体的活性，尤其是β2受体激动。性质类似于沙丁胺醇，但是如同沙美特罗，它的作用持续时间延长至12h，故不适合用于急性发作的支气管痉挛症状的缓解，用于需要规律使用长效β2受体激动药治疗可逆性气道阻塞，如慢性气喘或某些慢性阻塞性肺疾病。
富马酸福莫特罗吸入胶囊的常用剂量是12μg，每日2次，严重疾病必要时可增加至24μg，每日2次。干粉吸入剂的定量剂量以能进入吸入器的量来计算(每吸量6μg的倍数)或是按从口状吸入器中吸出的总量(相当于每吸量4.5μg的倍数)来计算的。使用剂量按送入口状吸入器的量来计，常用剂量为6～12μg，每日1次或2次，必要时严重疾病可增加至24μg，每日2次。喷雾剂的定量剂量也可以进入口状吸入器中的总量(每吸量12μg)来计算或是按从口状吸入器中吸出的总量(相当于每吸量10.1μg)。常用剂量为每日2次，1吸或2吸。富马酸福莫特罗也可以通过雾化器吸入给药，20μg的剂量，每日2次。成人口服剂量为80μg，每日2次。但是已有的技术中，福莫特罗的成本较高，合成难度较大。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述问题，设计了一种福莫特罗重要中间体及其合成方法。
实现上述目的本发明的技术方案为，一种福莫特罗重要中间体及其合成方法，该合成步骤所需原料包括2-溴-4'-羟基苯乙酮，合成方法的步骤包括：
S1:将原料溶解于硫酸中，将所得溶液A降温并滴加硝酸进行反应，待反应完成后进行处理得到中间体I。
S2:将所述中间体I溶解于二氯甲烷中，往所得溶液B中加入叔丁基二甲基氯硅烷和三乙胺进行反应，后处理得中间体II。
S3:将所述中间体II溶解于无水四氢呋喃中，往所得溶液C中滴加(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷进行反应，得到中间体III。
S4:将所述中间体III溶解于无水1,4-二氧六环中，往所得溶液D中加入甲醇钠进行反应，后处理得最终产物。
其中，合成步骤中S1中滴加所述硝酸温度条件优选0℃，滴加完所述硝酸进行反应，反应温度优选室温，反应时间优选3小时，反应完成后优选在冰水条件下进行出料，对出料所得的产物进行离心，对离心后得到的固体进行烘干，得到中间体I；合成步骤中S2中反应温度优选室温，反应时间优选6小时；合成步骤中S3中，加入所述硼烷四氢呋喃优选滴加的方式，滴加温度条件优选-50℃，滴加时间优选3小时，滴加完所述硼烷四氢呋喃后反应温度优选-10℃，反应时间优选5小时；合成步骤中S4中反应温度优选50℃，反应时间优选6小时。
其有益效果在于，本发明提供了一种名为福莫特罗的重要中间体及其采用不对称合成方法的合成步骤。通过采用2-溴-4'-羟基苯乙酮为原料溶解于浓硫酸中加入硝酸获得中间体I：
该中间体I溶解于二氯甲烷中，加入叔丁基二甲基氯硅烷和三乙胺得中间体II：
该中间体II溶解于无水四氢呋喃中，并加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷四氢呋喃得手性中间体III：
该中间体III溶解于无水1,4-二氧六环中，加入甲醇钠得最终产物：
在本发明中采用了不对称合成法合成了福莫特罗中间体，与现有技术相比合成方法成本较低，操作过程简单，合成难度较低，产品收率较高。
附图说明
图1是本发明的合成路线示意图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更清楚的了解本发明，下面将对发明的合成步骤进行具体说明：
S1：将2.13kg的原料2-溴-4'-羟基苯乙酮(1个当量)，其结构式为：
溶解于10L(5倍体积)甲醇中，将所得溶液A降温至0℃，并往溶液A中滴加0.63kg的硝酸，待滴加完成后将所得反应体系在室温条件下反应3小时，待反应完成后，在冰水条件下进行出料，对出料所得的产物进行离心，采用离心机所产生的离心力将出料所得的产物中的液体和固体颗粒进行分离，并对所得的固体颗粒进行烘干，得到2.59kg的中间体I，中间体I为硝基化合物，其结构式为：
该步骤中通过将2-溴-4'-羟基苯乙酮为原料溶解于浓硫酸中加入硝酸获得中间体I，反应收率为100％。
S2:将2.59kg的中间体I(1个当量)溶解于26L二氯甲烷(10倍体积)中，往所得溶液B中加入1.65kg叔丁基二甲基氯硅烷(1.1个当量)和1.5kg三乙胺(1.5个当量)，在室温条件下反应6小时，后处理得3.5kg的中间体II，其结构式为：
该步骤中叔丁基二甲基氯硅烷进行羟基保护，中间体I溶解于二氯甲烷中，加入叔丁基二甲基氯硅烷和三乙胺得中间体II，反应收率为94.5％。
S3:将3.5kg的中间体II(1个当量)溶解于35L无水四氢呋喃(10倍体积)中，往所得溶液C中加入0.35L的(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(0.1倍体积)，得到相应的反应体系，然后将反应体系降温至-50℃并滴加10L的硼烷四氢呋喃(1个当量)，滴加3小时，待滴加完成后在-10℃条件下反应5小时，后处理得3.05kg的中间体III，其结构式为：
该步骤中采用(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷作为催化剂，(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷具有较好的稳定性，并且它能在四氢呋喃作用下将前手性酮以高立体选择性还原成相应的手性仲醇，因此采用中间体II溶解于无水四氢呋喃中并加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和硼烷四氢呋喃得手性中间体III，反应收率为88％。
S4:将3.05kg的中间体III(1个当量)溶解于30L无水1,4-二氧六环(10倍体积)中，往所得溶液D中加入0.68kg甲醇钠(1.5个当量)，在50℃条件下反应6小时，后处理得1.9kg的最终产物，其结构式为：
该步骤中中间体III溶解于无水1,4-二氧六环中，加入甲醇钠得最终产物，反应收率为80％。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种福莫特罗重要中间体及其合成方法，其特征在于，其合成方法的步骤为：
S1:将原料溶解于硫酸中，将所得溶液A降温并滴加硝酸进行反应，待反应完成后进行处理得到中间体I。
S2:将所述中间体I溶解于二氯甲烷中，往所得溶液B中加入叔丁基二甲基氯硅烷和三乙胺进行反应，后处理得中间体II。
S3:将所述中间体II溶解于无水四氢呋喃中，往所得溶液C中加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷和四氢呋喃进行反应，后处理得中间体III。
S4:将所述中间体III溶解于无水1,4-二氧六环中，往所得溶液D中加入甲醇钠进行反应，后处理得最终产物。
2.根据权利要求1所述的一种福莫特罗重要中间体及其合成方法，其特征在于，所述最终产物结构式如下：
3.根据权利要求1所述的一种福莫特罗重要中间体及其合成方法，其特征在于，所述原料包括2-溴-4'-羟基苯乙酮，其结构式为:
4.根据权利要求1所述的一种福莫特罗重要中间体及其合成方法，其特征在于，合成步骤中S1中滴加所述硝酸温度条件优选0℃，滴加完所述硝酸进行反应，反应温度优选室温，反应时间优选3小时，反应完成后优选在冰水条件下进行出料，对出料所得的产物进行离心，对离心后得到的固体进行烘干，得到中间体I。
5.根据权利要求1所述的一种福莫特罗重要中间体及其合成方法，其特征在于，合成步骤中S2中反应温度优选室温，反应时间优选6小时。
6.根据权利要求1所述的一种福莫特罗重要中间体及其合成方法，其特征在于，合成步骤中S3中，加入所述硼烷四氢呋喃优选滴加的方式，滴加温度条件优选-50℃，滴加时间优选3小时，滴加完所述硼烷四氢呋喃后反应温度优选-10℃，反应时间优选5小时。
7.根据权利要求1所述的一种福莫特罗重要中间体及其合成方法，其特征在于，合成步骤中S4中反应温度优选50℃，反应时间优选6小时。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20200417 |