CN111228275B

CN111228275B - 一种化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用

Info

Publication number: CN111228275B
Application number: CN202010079255.7A
Authority: CN
Inventors: 黄文�; 张伯礼; 李幼平; 张俊华; 钮海; 辛光
Original assignee: Tianjin University of Traditional Chinese Medicine; West China Hospital of Sichuan University
Current assignee: Tianjin University of Traditional Chinese Medicine; West China Hospital of Sichuan University
Priority date: 2020-02-03
Filing date: 2020-02-03
Publication date: 2021-05-07
Anticipated expiration: 2040-02-03
Also published as: CN111228275A

Abstract

本发明公开了一种化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用，涉及医药技术领域，解决了现有技术中缺乏新型抗病毒药物的技术问题。本发明的化合物包括如下式1结构的嘌呤化合物和/或式2结构的蒽醌衍生物。本发明式1结构的嘌呤化合物和式2结构的蒽醌衍生物不论单独使用，还是联合使用均表现出优越的抗病毒性肺炎作用；利用本发明提供的化合物制备的治疗病毒性肺炎的药物，与临床一线药物相比活性更为显著，优于利巴韦林、奥司他韦等药物。

Description

一种化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用。

背景技术

病毒性肺炎是经上呼吸道感染病毒后向下蔓延造成的肺部炎症。病毒性肺炎可发生于一年四季任何时候，但于冬、春季节暴发且流行，主要临床表现是发热、头痛、全身酸痛、干咳及肺浸润等症状。病毒性肺炎的发生率常与病毒毒力、感染途径、宿主的年龄、免疫状态等有关。该病高发于老年人和小儿。急性呼吸道感染时，病毒感染率可高达90％，以上呼吸道途径感染为主，分为普通感冒、咽炎、喉-气管-支气管炎、细支气管炎以及流行性胸痛等疾病。可造成肺炎的病毒较少，以流行性感冒的病毒最为常见。

病毒性肺炎的传播途径主要是吸入性感染，经由飞沫途径进行人与人传染，主要是因为其上呼吸道的病毒感染会向下蔓延，常伴气管-支气管炎，而且，家畜如马、猪等有时带有某种流行性感冒病毒，也会偶见接触传染。粪经口传染见于肠道病毒，呼吸道合胞病毒通过尘埃传播。器官移植的病例可由多次输血或供者器官导致病毒传播。血液传播的病毒性肺炎不会伴有气管-支气管炎。病毒性肺炎的主要病理改变为肺泡水平的气体交换失常，病毒感染所致急性肺损伤，可造成患者的呼吸窘迫以及严重的低氧血症。已有研究表明，单核细胞浸润和肺泡水肿都可导致肺毛细血管的通透性增高及肺水肿，进而病毒感染诱发肺损伤，表现为呼吸困难，严重者可致急性呼吸窘迫综合征，甚至死亡。

因此，针对日益增多的病毒疫情，探寻新型抗病毒药物是十分必要的。

发明内容

本发明的其中一个目的是提出一种化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用，解决了现有技术中缺乏新型抗病毒药物的技术问题。本发明优选技术方案所能产生的诸多技术效果详见下文阐述。

为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供的化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用，所述化合物包括如下式1结构的嘌呤化合物和/或式2结构的蒽醌衍生物：

根据一个优选实施方式，式1结构的嘌呤化合物和式2结构的蒽醌衍生物按照重量比为1∶1的比例联用。

根据一个优选实施方式，所述的病毒包括甲型流感病毒、H1N1、H3N2、H5N1、H7N9、乙型流感病毒、丙型流感病毒和冠状病毒。

根据一个优选实施方式，所述的冠状病毒包括HcoV-OC43、HcoV-229E、HcoV-HKU1、HcoV-NL63。

根据一个优选实施方式，所述的化合物包括式1结构的嘌呤化合物在药学上接受的盐和药学上接受的载体和/或式2结构的蒽醌衍生物在药学上接受的盐和药学上接受的载体。

根据一个优选实施方式，式1结构的嘌呤化合物在药学上接受的盐为：式1结构的嘌呤化合物与氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和/或氨水反应后生成的盐；式2结构的蒽醌衍生物在药学上接受的盐为：式2结构的蒽醌衍生物与氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和/或氨水反应后生成的盐。

根据一个优选实施方式，式1结构的嘌呤化合物和/或式2结构的蒽醌衍生物在药学上接受的载体为靶向纳米载体。

根据一个优选实施方式，将式1结构的嘌呤化合物和/或式2结构的蒽醌衍生物制备成医用喷雾剂外用剂以及制备成口服制剂、喷雾制剂、含片制剂、注射制剂中的一种或多种。

根据一个优选实施方式，所述的治疗病毒性肺炎药物包括具有治疗病毒性感染肺炎及其并发症功效的药物。

本发明提供的化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用至少具有如下有益技术效果：

本发明式1结构的嘌呤化合物和式2结构的蒽醌衍生物不论单独使用，还是联合使用均表现出优越的抗病毒性肺炎作用；与单给药相比，式1结构的嘌呤化合物和式2结构的蒽醌衍生物的组合物具有更强的抗病毒、抗炎活性。

利用本发明提供的化合物制备的治疗病毒性肺炎的药物，与临床一线药物相比活性更为显著，优于利巴韦林、奥司他韦等药物。

另外，本发明提供的化合物具有制备方法简单，原材料经济，具有成本低，且便于工业化生产的特点。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。

据现有报道，从1982年至2002年，全球被批准上市的药物中，大于50％是源于天然产物。本申请报道了一种可以防治病毒性肺炎的药物组合，已通过病毒性实验筛选实验证实其有效性。下面结合实施例1～4对本发明的化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用进行详细说明。

实施例1

本实施例提供了组合药物对冠状病毒肺炎的影响。

实验方法：C57BL/6小鼠(20～25g)，通过体重不同随机分为5组，分别是：A组，空白对照组；B组，HcoV-OC43病毒模型组；C组，HcoV-OC43病毒化合物1组；D组，HcoV-OC43病毒化合物2组；E组，HcoV-OC43病毒化合物1和2组合组(低剂量)；F组，HcoV-OC43病毒化合物1和2组合组(高剂量)；G组，阳性药利巴韦林组；H组，阳性药奥司他韦组。所有组动物均采用丙泊酚尾静脉麻醉，除了空白对照组外，都通过滴鼻感染HcoV-OC43病毒液(30μL)。随后处理如下：

A组小鼠：灌胃给予药物干预组同等剂量的生理盐水；

B组小鼠：灌胃给予药物干预组同等剂量的生理盐水；

C组小鼠:灌胃给予100mg/kg/d的化合物1；

D组小鼠：灌胃给予100mg/kg/d的化合物2；

E组小鼠:灌胃给予50mg/kg/d的化合物1和化合物2(低剂量组)；

F组小鼠：灌胃给予100mg/kg/d的化合物1和化合物2(高剂量组)；

G组小鼠：灌胃给予100mg/kg/d的利巴韦林；

H组小鼠:灌胃给予100mg/kg/d的奥司他韦。

各组小鼠连续给药四天。冠状病毒处理96h后，称重，眼球取血，测血清IL-1β、IL-6、NF-κB和TNF-α水平，分离左右肺组织于-80℃保存，用于测肺组织中炎性因子IL-1β、IL-6、NF-κB和TNF-α水平、血凝滴度、肺炎性因子等指标。A～G组小鼠的检测结果如表1所示。

表1 A～G组小鼠的指标检测结果

从表1的实验结果显示：化合物1、化合物2、化合物1和2的组合，均显著降低血清和肺组织中的IL-1β、IL-6、NF-κB和TNF-α水平，表明化合物1、化合物2以及化合物1和2的组合均可显著改善冠状病毒性肺炎。从表1的结果还可得知，化合物1和2的组合效果优于单独使用化合物1和单独使用化合物2干预，并且组合药物高剂量组效果优于低剂量组。

本实施例所说的化合物1是指具有式1结构的嘌呤化合物，化合物2是指具有式2结构的蒽醌衍生物。

实施例2

本实施例提供了组合药物对甲型流感病毒性肺炎的影响。

实验方法：C57BL/6小鼠(20～25g)，按体重随机分为：5组分别是：A组，空白对照组，B组，H1N1病毒模型组，C组，H1N1病毒化合物1组，D组，H1N1病毒化合物2组，E组，H1N1病毒化合物1和2组合组(低剂量)，F组，H1N1病毒化合物1和2组合组(高剂量)，G组，阳性药利巴韦林组，H组，阳性药奥司他韦组。动物经丙泊酚尾静脉麻醉，除空白对照组外，均经滴鼻感染H1N1病毒液(30μL)。随后操作：

A组小鼠：药物灌胃给予干预组同等剂量的生理盐水；

B组小鼠：药物灌胃给予干预组同等剂量的生理盐水；

C组小鼠：灌胃给予100mg/kg/d的化合物1；

D组小鼠：灌胃给予100mg/kg/d的化合物2；

E组小鼠：灌胃给予50mg/kg/d的化合物1和化合物2(低剂量组)；

F组小鼠：灌胃给予100mg/kg/d的化合物1和化合物2(高剂量组)；

G组小鼠：灌胃给予100mg/kg/d的利巴韦林；

H组小鼠：灌胃给予100mg/kg/d的奥司他韦。

各组小鼠连续给药四天。冠状病毒处理96h后，称体重，眼球取血，检测血清中IL-1β、IL-6、NF-κB和TNF-α水平，分离左右肺组织置于-80℃冰箱保存，用于检测肺组织中的炎性因子IL-1β、IL-6、NF-κB和TNF-α水平，血凝滴度，肺炎性因子等指标。A～G组小鼠的检测结果如表2所示。

表2 A～G组小鼠的指标检测结果

从表2的实验结果显示：化合物1、化合物2、化合物1和2的组合，均可明显减少血清和肺组织中的IL-1β、IL-6、NF-κB和TNF-α水平，表明化合物1、化合物2以及化合物1和2的组合均可明显改善甲型流感病毒性肺炎病情。从表2的结果还可得知，化合物1和2的组合效果优于单独使用化合物1和单独使用化合物2干预，并且组合药物高剂量组效果优于低剂量组。

实施例3

本实施例提供了式1结构的嘌呤化合物(1-乙基-3-7-二甲基黄嘌呤)的合成方法。

取可可碱540mg(3mmoL)、NaH720mg(30mmol)溶入80mLDMF中，在搅拌下滴加2mL碘乙烷(24.7mmol)。反应4小时后加水淬灭反应减压旋干，硅胶柱分离(流动相；石油醚：CH₃CH₂OCOCH₃＝3∶1)即得产物化合物1-乙基-3-7-二甲基黄嘌呤(495mg，2.5mmol，85％)。

实施例4

本实施例提供了式2结构的蒽醌衍生物(4-氯-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌)的合成方法。

方法一：取4.46g大黄素(14.8mmol)、300ml无水乙酸、30ml浓盐酸于85℃的油浴中搅拌10min，然后滴加1.6ml30％的双氧水(16mmol)(分8次添加，每隔5分钟滴加一次，每次缓慢滴加200μl)。滴加完反应20分钟后终止反应，冷却后加入250ml的纯净水中马上有黄色沉淀析出，减压抽滤，后用纯净水水洗2次烘干，用石油醚∶二氯甲烷＝2∶1的洗脱剂过硅胶柱即得黄色固体产物(2.7g，60％)，Rf为0.7(二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸＝9∶1∶0.025)。

方法二：取4.46g大黄素(14.8mmol)、2.9gN-氯代丁二酰亚胺(22.2mmol)、300ml四氢呋喃于500ml烧瓶中，反应四个小时后终止反应，加水淬灭减压抽滤烘干，用石油醚∶二氯甲烷＝2∶1的洗脱剂过硅胶柱即得黄色固体产物(3.6g，80％)，Rf为0.7(二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸＝9∶1∶0.025)。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims

1.一种化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用，其特征在于，所述化合物包括如下式1结构的嘌呤化合物和/或式2结构的蒽醌衍生物：

，

所述的病毒为冠状病毒；其中，

式1结构的嘌呤化合物所针对的冠状病毒为HcoV-229E、HcoV-HKU1、HcoV-NL63；

式2结构的蒽醌衍生物、以及式1结构的嘌呤化合物和式2结构的蒽醌衍生物联用所针对的冠状病毒为HcoV-OC43、HcoV-229E、HcoV-HKU1、HcoV-NL63。

2.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用，其特征在于，式1结构的嘌呤化合物和式2结构的蒽醌衍生物按照重量比为1∶1的比例联用。

3.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用，其特征在于，所述的化合物包括式1结构的嘌呤化合物在药学上接受的盐和药学上接受的载体和/或式2结构的蒽醌衍生物在药学上接受的盐和药学上接受的载体。

4.根据权利要求3所述的化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用，其特征在于，式1结构的嘌呤化合物在药学上接受的盐为：式1结构的嘌呤化合物与氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和/或氨水反应后生成的盐；

式2结构的蒽醌衍生物在药学上接受的盐为：式2结构的蒽醌衍生物与氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和/或氨水反应后生成的盐。

5.根据权利要求3所述的化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用，其特征在于，式1结构的嘌呤化合物和/或式2结构的蒽醌衍生物在药学上接受的载体为靶向纳米载体。

6.根据权利要求3所述的化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用，其特征在于，将式1结构的嘌呤化合物和/或式2结构的蒽醌衍生物制备成口服制剂、喷雾制剂、注射制剂中的一种或多种。