CN111297841B - 一种蒽醌化合物在制备治疗抗病毒药物中的应用 - Google Patents

一种蒽醌化合物在制备治疗抗病毒药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种蒽醌化合物在制备治疗抗病毒药物中的应用，为研发新的抗病毒药物提供了新的方向。本发明的蒽醌化合物在制备治疗抗病毒药物中的应用，蒽醌化合物具有抗病毒活性，所述的病毒包括但不限于冠状病毒、流感病毒、轮状病毒、HIV病毒和疱疹病毒。该类化合物具有优良的药理活性，将蒽醌化合物用于制备治疗抗病毒药物中，丰富了蒽醌化合物的生物药理活性，为抗病毒先导化合物的筛选提供新方向，同时能有效防治病毒，增加蒽醌类衍生物的应用价值。

Description

一种蒽醌化合物在制备治疗抗病毒药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种蒽醌化合物在制备治疗抗病毒药物中的应用。
背景技术
病毒是一类不具细胞结构，具有遗传、复制等生命特征的微生物，病毒同所有生物一样，具有遗传、变异、进化的特性。病毒是一种体积非常微小，结构极其简单的生命形式，病毒有高度的寄生性，完全依赖宿主细胞的能量和代谢系统来获取生命活动所需的物质和能量。离开宿主细胞，病毒只是一个大化学分子，停止活动，可制成蛋白质结晶，为一个非生命体；遇到宿主细胞，病毒会通过吸附，进入、复制、装配、释放子代病毒而显示典型的生命体特征。因此，病毒是介于生物与非生物的一种原始的生命体。病毒的感染严重危害全球公众健康，影响社会稳定和经济发展。
目前，临床上治疗病毒感染的主要方法是使用广谱抗病毒类药物和免疫调节剂，例如阿昔洛韦和利巴韦林等。多数抗病毒药物都是病毒聚合酶抑制剂，主要通过抑制或干扰裂解期病毒DNA的合成，从而抑制病毒的生长和繁殖。但是，病毒自身的结构简单，且蛋白含量较少，长期使用抗病毒药物干预后，其具有较高的耐药性，导致目前临床常用的抗病毒药物效果并不十分理想。因此，亟待研发新型有效的抗病毒治疗药物。
发明内容
本发明的其中一个目的是提出一种蒽醌化合物在制备治疗抗病毒药物中的应用，为研发新的抗病毒药物提供了新的方向。本发明优选技术方案所能产生的诸多技术效果详见下文阐述。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供的蒽醌化合物在制备治疗抗病毒药物中的应用，所述蒽醌化合物具有抗病毒活性，并且所述蒽醌化合物具有如下结构之一：
Figure GDA0002817808540000021
优选的，所述的蒽醌化合物还包括上述结构的蒽醌化合物在药学上接受的盐或药学上接受的载体。更优选的，蒽醌化合物在药学上接受的盐为上述结构的化合物与氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钠镁和氨水中的一种或多种反应生成的盐。蒽醌化合物在药学上接受的载体为靶向纳米载体。
根据一个优选实施方式，所述的抗病毒药物包括具有病毒感染及其并发症功效的药物。
根据一个优选实施方式，所述的病毒为冠状病毒。
根据一个优选实施方式，所述的冠状病毒包括COVID-19、HCoV-OC43、HCoV-NL63、MERS-CoV、PEDV、TGEV和PRCV。冠状病毒不限于此，还可以是其余的冠状病毒。
根据一个优选实施方式，所述的病毒为流感病毒。
根据一个优选实施方式，所述的流感病毒包括H1N1、H3N2、H7N9、H5N1、H9N2和B/Lee/40。流感病毒不限于此，还可以是其余的流感病毒。
根据一个优选实施方式，所述的病毒为轮状病毒。
根据一个优选实施方式，所述的轮状病毒包括OSU和RV-A。轮状病毒不限于此，还可以是其余的轮状病毒。
根据一个优选实施方式，所述的病毒为HIV病毒。
根据一个优选实施方式，所述的病毒为疱疹病毒。
根据一个优选实施方式，所述的疱疹病毒包括HSV-1和HSV-2。疱疹病毒不限于此，还可以是其余的疱疹病毒。
本发明提供的蒽醌化合物在制备治疗抗病毒药物中的应用至少具有如下有益技术效果：
本发明提供的一系列蒽醌类骨架化合物具有广谱的抗冠状病毒、抗流感病毒、抗轮状病毒、抗HIV病毒和抗疱疹病毒的活性，该类化合物具有优良的药理活性。本发明提供的蒽醌化合物在制备治疗抗病毒药物中的应用，丰富了蒽醌化合物的生物药理活性，为抗病毒先导化合物的筛选提供新方向，同时能有效防治病毒，增加蒽醌类衍生物的应用价值。
本发明提供的蒽醌化合物应用在制备治疗抗病毒药物中，研究表明，蒽醌类骨架的化合物具有显著的药理活性，同时优于临床常用的抗病毒阳性药物，为抗病毒新型药物开发提供了更多选择。以此为基础，还能为化学、生物学和医学等领域新药的制备开发、活性筛选提供更多有价值的理论依据和数据支撑，在生物医药领域具有广阔的应用前景。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，包括对蒽醌类衍生物抗病毒感染活性的延伸研究，都属于本发明所保护的范围。
通过对天然产物化学和药物化学研究，已经开发出许多植物内源性化合物及衍生物。以天然产物为基础，进行结构改造和优化，得到具有更优良药理活性的新型化合物。本发明对一系列蒽醌类衍生物进行了广谱抗病毒活性检测，证实此类化合物具有显著的抗病毒活性，效果明显优于临床常用的抗病毒阳性药物，也优于其母核化合物大黄素以及大黄素的两种衍生物。
下面结合实施例1～7对本发明提供的蒽醌化合物在制备治疗抗病毒药物中的应用进行详细说明。
实施例1
本实施例对化合物1～化合物12的制备方法进行详细说明。
化合物1的制备
取大黄素1mmol，浓HCl 1mmol，溶于35mL冰醋酸中，加热至78℃而后加入二氧化锰2mmol，1.5h后反应完全，冷却后倒入200ml水中，会速度沉淀，而后过滤，减压抽滤，并用清水洗涤两次以除去乙酸得化合物1。
化合物1的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),2.48(s,3H)。
化合物2的制备
取大黄素1mmol，浓HCl 1mmol，溶于35mL冰醋酸中，加热至78℃而后滴加双氧水0.5mmol，30分钟后反应完全，冷却后倒入200ml水中，会速度沉淀，而后过滤，减压抽滤，并用清水洗涤两次以除去乙酸得化合物2。
化合物2的核磁共振检测数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.69(s,1H),11.69(s,1H),7.37(s,1H),7.07(s,1H),6.72(s,1H),2.39(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ189.08(s),180.53(s),162.84(s),162.10(s),160.74(s),148.45(s),133.71(s),129.97(s),123.23(s),120.41(s),116.01(s),112.68(s),109.74(s),107.82(s).21.59(s).HRMS(ESI-)Calc.for C15H8Cl1O5:303.0139[M-H]-；Found 303.0061[M-H]-。
化合物3和化合物4的制备
①将大黄素(1mmol)与发烟硝酸和浓硫酸(100mL)反应3h先硝基化，可得到2位和4位取代的硝基化大黄素；②再1mmol硝基化的大黄素与盐酸(150mL)、铁(4mmol)反应3h还原为胺基大黄素；③然后用1mmol胺基大黄素在2mmol亚硝酸钠和150mL盐酸条件下进行重氮化；④用1mmol重氮大黄素与150mL盐酸，3mmol四氟硼酸反应4h，然后加热分解得化合物3和化合物4。
化合物3的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.68(s,1H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),2.43(s,3H)。
化合物4的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.68(s,1H),6.91(q,J＝0.9Hz,1H),6.75(s,1H),2.24(d,J＝1.1Hz,4H)。
化合物5的制备
取1mmol化合物3，浓HCl 1mmol，溶于35mL冰醋酸中，加热至78℃而后滴加双氧水0.5mmol，30分钟后反应完全，冷却后倒入200ml水中，会速度沉淀，而后过滤，减压抽滤，并用清水洗涤两次以除去乙酸得化合物5。
化合物5的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.57(s,1H),7.61(d,J＝2.7Hz,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),2.46(s,3H)。
化合物6的制备
取1mmol
Figure GDA0002817808540000051
与1mmol
Figure GDA0002817808540000052
在DMF溶液中于80℃反应4h即可得到化合物6。
化合物6的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.51(d,J＝2.7Hz,1H),7.08(d,J＝2.7Hz,1H),6.51(s,1H),2.46(s,4H)。
化合物7的制备
取1mmol
Figure GDA0002817808540000053
与1mmol
Figure GDA0002817808540000054
在DMF溶液中于80℃反应4h即可得到化合物7。
化合物7的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.51(d,J＝2.2Hz,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,1H),6.53(s,1H),2.44(s,3H)。
化合物8的制备
取1mmol
Figure GDA0002817808540000061
与1mmol
Figure GDA0002817808540000062
在DMF溶液中于80℃反应4h即可得到化合物8。
化合物8的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),5.95(s,1H),2.44(s,3H)。
化合物9的制备
取1mmol
Figure GDA0002817808540000063
与1mmol
Figure GDA0002817808540000064
在DMF溶液中于80℃反应4h即可得到化合物9。
化合物9的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(s,1H),2.45(s,3H)。
化合物10的制备
取1mmol
Figure GDA0002817808540000065
与1mmol
Figure GDA0002817808540000066
在DMF溶液中于80℃反应4h即可得到化合物10。
化合物10的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J＝2.2Hz,1H),7.01(d,J＝1.8Hz,1H),3.72(s,2H),2.43(s,3H)。
化合物11的制备
①将大黄素(1mmol)与发烟硝酸和浓硫酸(100mL)反应12h先硝基化，可得到2位、4位取代的硝基化大黄素；②再1mmol硝基化的大黄素与盐酸(150mL)、铁(4mmol)反应3h还原为胺基大黄素；③然后用1mmol胺基大黄素在2mmol亚硝酸钠与150mL盐酸条件下进行重氮化；④用1mmol重氮大黄素与150mL盐酸，3mmol四氟硼酸反应4h，然后加热分解得化合物11。
化合物11的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.05(s,1H),7.65(d,J＝2.7Hz,1H),7.13–7.07(m,1H),2.41(s,3H)。
化合物12的制备
取1mmol
Figure GDA0002817808540000071
与1mmol
Figure GDA0002817808540000072
在DMF溶液中于80℃反应4h即可得到化合物12。
化合物12的核磁共振检测数据为：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.50(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(d,J＝2.7Hz,1H),3.21(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例2
本实施例对实施例1制得的化合物1～12的抗冠状病毒活性进行检测。
为了测定化合物1～化合物12的抗冠状病毒活性，发明人使用衍生自非洲绿猴肾细胞的Vero细胞进行体外试验，检测对病毒增殖的抑制活性。
例如，检测针对猪流行性腹泻病毒(PEDV)的抑制活性，将Vero细胞在96孔细胞板上培养至每个孔的底部被细胞完全覆盖。除去剩余的培养基并用磷酸盐缓冲剂冲洗每个孔两次，向每个孔加入PEDV溶液。将溶解于二甲亚砜的以下物质加入到每个孔，浓度梯度为0.001-100μg/mL的最终浓度。所述物质包括：蒽醌类化合物1-12，类似物大黄素、4-碘-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-二氢蒽-9,10-二酮(4-碘-大黄素)和2-碘-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-二氢蒽-9,10-二酮(2-碘大黄素)，阳性抗病毒药利巴韦林、阿昔洛韦。
在培养48小时之后，用显微镜观察Vero细胞。在加入100μL的70％丙酮之后，将孔板在-20℃保持1小时。在干燥器中干燥之后，加入溶解0.4％(w/v)SRB(磺酰罗丹明B)的乙酸溶液。染色30分钟后，用1％乙酸洗涤4次。干燥后，向每孔加入100μL的10mM Tris溶液(pH10.5)，然后测量562nm吸光度来评价抗病毒活性。只用DMSO处理和用DMSO和PEDV处理的细胞作为对照组。只用DMSO处理和用DMSO和PEDV处理的细胞作为对照组。蒽醌类化合物对猪传染性胃肠炎病毒(TGEV)和猪呼吸性冠状病毒(PRCV)的抗病毒活性检测方法同上，区别是将Vero细胞换成了猪睾丸细胞(ST细胞)。结果见下表1。
表1
化合物/IC50(μg/mL) PRCV TGEV PEDV
利巴韦林 7.25 68.20 58.60
阿昔洛韦 40.52 88.30 76.33
大黄素 57.46 61.23 48.55
4-碘-大黄素 55.32 60.32 45.03
2-碘-大黄素 50.93 58.12 43.23
化合物1 3.51 1.83 0.44
化合物2 1.24 0.78 0.56
化合物3 0.45 0.88 0.17
化合物4 0.08 0.47 0.39
化合物5 0.03 0.27 0.33
化合物6 0.76 0.24 0.55
化合物7 1.04 4.33 0.79
化合物8 0.66 0.87 0.20
化合物9 0.07 0.16 0.09
化合物10 0.14 0.33 0.48
化合物11 1.28 0.37 0.60
化合物12 0.45 0.44 0.09
从表1可知，实施例1制得的化合物1～化合物12具有显著的抗冠状病毒的活性，且效果优于临床常用的抗病毒药物利巴韦林和阿昔洛韦，也优于其类似物大黄素、大黄素衍生物4-碘-大黄素和2-碘-大黄素。
实施例3
本实施例对实施例1制得的化合物1～12的抗新型冠状病毒活性进行检测。
为了测定化合物1～化合物12的抗新型冠状病毒活性，发明人使用衍生自非洲绿猴肾细胞的Vero细胞进行体外试验，检测对病毒增殖的抑制活性。
例如，检测针对新型冠状病毒(COVID-19)的抑制活性，将Vero细胞在96孔细胞板上培养至每个孔的底部被细胞完全覆盖。除去剩余的培养基并用磷酸盐缓冲剂冲洗每个孔两次，向每个孔加入COVID-19溶液。将溶解于二甲亚砜的以下物质加入到每个孔，浓度梯度为0.001-100μg/mL的最终浓度。所述物质包括：蒽醌类化合物1-12，类似物大黄素、4-碘-大黄素和2-碘-大黄素，阳性抗病毒药利巴韦林、磷酸氯喹。
在培养48小时之后，用显微镜观察Vero细胞。在加入100μL的70％丙酮之后，将孔板在-20℃保持1小时。在干燥器中干燥之后，加入溶解0.4％(w/v)SRB(磺酰罗丹明B)的乙酸溶液。染色30分钟后，用1％乙酸洗涤4次。干燥后，向每孔加入100μL的10mM Tris溶液(pH10.5)，然后测量562nm吸光度来评价抗病毒活性。只用DMSO处理和用DMSO和COVID-19处理的细胞作为对照组，结果见下表2。
表2
组别 利巴韦林 磷酸氯喹 大黄素
化合物/IC50(μg/mL) 37.2 0.58 43.58
组别 4-碘-大黄素 2-碘-大黄素 -
化合物/IC50(μg/mL) 40.21 38.54 -
组别 化合物1 化合物2 化合物2
化合物/IC50(μg/mL) 6.52 2.10 0.85
组别 化合物4 化合物5 化合物6
化合物/IC50(μg/mL) 0.22 0.07 0.04
组别 化合物7 化合物8 化合物9
化合物/IC50(μg/mL) 0.14 0.25 0.05
组别 化合物10 化合物11 化合物12
化合物/IC50(μg/mL) 0.03 1.08 0.88
从表2可知，实施例1制得的化合物1～化合物12具有显著的抗新型冠状病毒(COVID-19)的活性，且效果优于临床常用的抗病毒药物利巴韦林，也优于其类似物大黄素、大黄素衍生物4-碘-大黄素和2-碘-大黄素，部分化合物效果优于临床常用的抗病毒药物磷酸氯喹。
实施例4
本实施例对实施例1制得的化合物1～12的抗流感病毒活性进行检测。
为了测定化合物1～化合物12的抗流感病毒活性，发明人使用衍生自狗肾的MDCK细胞进行体外试验，检测针对甲型流感病毒(H1N1)的抑制活性。
例如，将MDCK细胞在96孔细胞板上培养至每个孔的底部被细胞完全覆盖。除去剩余的培养基并用磷酸盐缓冲剂冲洗每个孔两次，向每个孔加入H1N1溶液。将溶解于二甲亚砜的以下物质加入到每个孔，浓度梯度为0.001-100μg/mL的最终浓度。所述物质包括：蒽醌类化合物1-12，类似物大黄素、4-碘-大黄素和2-碘-大黄素，阳性抗病毒药利巴韦林、阿昔洛韦。
在培养48小时之后，用显微镜观察MDCK细胞。在加入100μL的70％丙酮之后，将孔板在-20℃保持1小时。在干燥器中干燥之后，加入溶解0.4％(w/v)SRB(磺酰罗丹明B)的乙酸溶液。染色30分钟后，用1％乙酸洗涤4次。干燥后，向每孔加入100μL的10mM Tris溶液(pH10.5)，然后测量562nm吸光度来评价抗病毒活性。只用DMSO处理和用DMSO和病毒处理的细胞作为对照组。蒽醌类化合物对乙型流感(B/Lee/40)病毒的抗病毒活性检测方法同上。结果见下表3。
表3
化合物/IC50(μg/mL) H1N1 B/Lee/40
利巴韦林 7.35 5.48
阿昔洛韦 21.87 32.24
大黄素 54.22 37.24
4-碘-大黄素 50.32 32.72
2-碘-大黄素 58.19 40.21
化合物1 4.21 1.77
化合物2 1.24 1.03
化合物3 0.88 0.75
化合物4 0.44 0.12
化合物5 0.08 0.07
化合物6 0.09 0.15
化合物7 0.03 0.07
化合物8 0.04 0.10
化合物9 0.07 0.02
化合物10 0.14 0.33
化合物11 0.08 0.15
化合物12 0.42 0.22
从表3可知，实施例1制得的化合物1～化合物12具有显著的抗甲型流感病毒和乙型流感病毒的活性，且效果优于临床常用的抗病毒药物利巴韦林和阿昔洛韦，也优于其类似物大黄素、大黄素衍生物4-碘-大黄素和2-碘-大黄素。
实施例5
本实施例对实施例1制得的化合物1～12的抗轮状病毒的活性进行检测。
为了测定化合物1～化合物12的抗轮状病毒活性，发明人使用衍生自猪肾的MA014细胞进行体外试验，检测对病毒增殖的抑制活性。
例如，检测针对轮状病毒(OSU)的抑制活性，将MA014细胞在96孔细胞板上培养至每个孔的底部被细胞完全覆盖。除去剩余的培养基并用磷酸盐缓冲剂冲洗每个孔两次，向每个孔加入OSU溶液。将溶解于二甲亚砜的以下物质加入到每个孔，浓度梯度为0.001-100μg/mL的最终浓度。所述物质包括：蒽醌类化合物1-12，类似物大黄素、4-碘-大黄素和2-碘-大黄素，阳性抗病毒药利巴韦林、阿昔洛韦。
在培养48小时之后，用显微镜观察MA014细胞。在加入100μL的70％丙酮之后，将孔板在-20℃保持1小时。在干燥器中干燥之后，加入溶解0.4％(w/v)SRB(磺酰罗丹明B)的乙酸溶液。染色30分钟后，用1％乙酸洗涤4次。干燥后，向每孔加入100μL的10mM Tris溶液(pH10.5)，然后测量562nm吸光度来评价抗病毒活性。只用DMSO处理和用DMSO和病毒处理的细胞作为对照组。结果见下表4。
表4
组别 利巴韦林 阿昔洛韦 大黄素
化合物/IC50(μg/mL) 8.5 93.4 32.5
组别 4-碘-大黄素 2-碘-大黄素 -
化合物/IC50(μg/mL) 40.66 32.58 -
组别 化合物1 化合物2 化合物3
化合物/IC50(μg/mL) 4.66 2.14 0.74
组别 化合物4 化合物5 化合物6
化合物/IC50(μg/mL) 0.52 0.07 0.12
组别 化合物7 化合物8 化合物9
化合物/IC50(μg/mL) 0.08 0.05 0.03
组别 化合物10 化合物11 化合物12
化合物/IC50(μg/mL) 0.05 0.23 0.14
从表4可知，实施例1制得的化合物1～化合物12具有显著的抗轮状病毒的活性，且效果优于临床常用的抗病毒药物利巴韦林和阿昔洛韦，也优于其类似物大黄素、大黄素衍生物4-碘-大黄素和2-碘-大黄素。
实施例6
本实施例对实施例1制得的化合物1～12的抗HIV病毒的活性进行检测。
为了测定化合物1～化合物12的抗HIV病毒的活性，利用VSVG/HIV重组病毒模型技术，将表达水泡性口膜炎病毒外壳蛋白和表达HIV-1核心基因的质粒共转染到293T细胞中，细胞表达的VSV-G与HIV-1核心能够组装成重组病毒。此重组病毒仅能单次感染细胞并且不具有复制和繁殖的能力，可在常规实验室进行操作。
实验前一天，将293T细胞接种到24孔板中，将化合物1～12和阳性药物奈韦拉平和依法韦仑用DMSO溶解。在感染前15分钟将待测化合物和阳性药物加入，浓度梯度为0.001-100μg/mL，以奈韦拉平和依法韦仑作为阳性对照，同时化合物1～12的母核化合物大黄素以及大黄素的衍生物4-碘-大黄素和2-碘-大黄素也作为对照。再每孔加入0.5mL重组病毒液。感染48h后，去除培养基，并加入50μL细胞裂解液，再将20uL细胞裂解产物加入到30μL荧光素酶底物中，利用荧光检测器测定细胞中荧光素酶的相对活性，以DMSO作为空白对照。结果见下表5。
表5
组别 奈韦拉平 依法韦仑 大黄素
化合物/IC50(μg/mL) 13.4 0.36 34.22
组别 4-碘-大黄素 2-碘-大黄素 -
化合物/IC50(μg/mL) 28.36 30.43 -
组别 化合物1 化合物2 化合物3
化合物/IC50(μg/mL) 1.34 0.88 0.72
组别 化合物4 化合物5 化合物6
化合物/IC50(μg/mL) 0.24 0.14 0.08
组别 化合物7 化合物8 化合物9
化合物/IC50(μg/mL) 0.05 0.03 0.02
组别 化合物10 化合物11 化合物12
化合物/IC50(μg/mL) 0.04 0.09 0.11
从表5可知，实施例1制得的化合物1～化合物12具有显著的抗HIV病毒的活性，且效果优于临床常用的抗病毒药物奈韦拉平，也优于其类似物大黄素、大黄素衍生物4-碘-大黄素和2-碘-大黄素，部分化合物也优于临床常用的抗病毒药物依法韦仑。
实施例7
本实施例对实施例1制得的化合物1～12的抗疱疹病毒HSV-1、HSV-2的活性进行检测。
单纯疱疹病毒1型(HSV-1)、单纯疱疹病毒2型(HSV-2)的宿主细胞分别是非洲绿猴肾细胞(Vero)和人视网膜上皮细胞(ARPE-19)。细胞培养在10％的胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中。
首先，将Vero和ARPE-19细胞均以2×104个细胞/孔接种于96孔板中，培养过夜形成单层细胞，将待测化合物、阳性药物(阿昔洛韦)、化合物1～12的母核化合物大黄素以及大黄素的衍生物4-碘-大黄素和2-碘-大黄素加入，浓度梯度为0.001-100μg/mL。然后，细胞置于37℃、5％CO2培养箱中培养，48小时后检测细胞病变程度，计算统计出化合物的IC50，以DMS0作为空白对照。结果见下表6。
表6
化合物/IC50(μg/mL) HSV-1 HSV-2
阿昔洛韦 62.63 86.48
大黄素 82.44 118.66
4-碘-大黄素 70.32 75.89
2-碘-大黄素 40.66 32.58
化合物1 1.04 0.75
化合物2 0.22 0.34
化合物3 0.08 0.12
化合物4 0.09 0.25
化合物5 0.33 0.02
化合物6 0.14 0.34
化合物7 0.18 0.08
化合物8 0.24 0.13
化合物9 0.09 0.07
化合物10 0.17 0.09
化合物11 0.15 0.26
化合物12 0.07 0.25
从表6可知，实施例1制得的化合物1～化合物12具有显著的抗疱疹病毒的活性，且效果优于临床常用的抗病毒药物阿昔洛韦，也优于其类似物大黄素、大黄素衍生物4-碘-大黄素和2-碘-大黄素。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (3)

1.一种蒽醌化合物在制备治疗抗新冠病毒药物中的应用，其特征在于，所述蒽醌化合物具有抗新冠病毒活性，并且所述蒽醌化合物具有如下结构之一：
Figure FDA0002817808530000011
2.根据权利要求1所述的蒽醌化合物在制备治疗抗新冠病毒药物中的应用，其特征在于，所述的抗新冠病毒药物包括具有治疗新冠病毒感染及其并发症功效的药物。
3.根据权利要求1或2所述的蒽醌化合物在制备治疗抗新冠病毒药物中的应用，其特征在于，所述的新冠状病毒包括COVID-19。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007071159A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Shenzhen Green Frogs Biotechnology Co., Ltd. The use of anthraquinone derivatives for preparation of medicaments against influenza and “bird flu” viruse
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007071159A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Shenzhen Green Frogs Biotechnology Co., Ltd. The use of anthraquinone derivatives for preparation of medicaments against influenza and “bird flu” viruse
CN111233650A (zh) * 2020-02-03 2020-06-05 四川大学华西医院 一种抗病毒的蒽醌衍生物及其应用
CN111228275A (zh) * 2020-02-03 2020-06-05 四川大学华西医院 一种化合物在制备治疗病毒性肺炎药物中的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Antiviral activities of anthraquinones, bianthrones and hypericin derivatives from lichens;P. A.Cohen et al.;《experiential》;19961230;第52卷(第2期);第180-183页 *

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