CN114478579B - 一种具有抗流感病毒作用的小分子化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抗流感病毒作用的小分子化合物。为开发具有全新结构的流感病毒聚合酶抑制剂化合物，为抗流感提供新的药物，本发明公开了一种具有抗流感病毒作用的小分子化合物，该小分子化合物(Ⅰ)对流感病毒具有抑制活性，能够抑制流感病毒的增殖，从而使MDCK细胞的死亡数减少，进而达到抗流感的作用。因此，可将本发明的小分子化合物作为活性物与医药上可接受的载体制备成抗流感药物用于治疗流感。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抗流感病毒作用的小分子化合物。
背景技术
流感病毒(Influenza)，简称流感(Flu)，属于正粘病毒科类，根据高度保守的内部蛋白基质蛋白1(M1)、膜基质蛋白(M2)和核蛋白(NP)，流感病毒主要分为A、B、C、D四种类型，其中A型流感病毒和B型流感病毒的危害较大，容易引起大流行病，经常导致发生季节性流行病和偶尔的呼吸道流行病。世界卫生组织(WTO)的数据分析表明，流感每年可导致二十五到六十五万人死亡，三千到五千万感染，而当遇到大流行时，死亡及感染人数也会大幅度上升，带来了极大的经济损失。
当前，通过研究已经得到了高分辨率的流感病毒聚合酶的结构，发现流感聚合酶(FluPol)是一个由PB1，PB2，PA(在C、D型流感病毒中为P3)亚基组成的异质三聚体，总体呈现U型结构。其中，U型突出的一端为PB2 cap-binding结构域，往下依次是mid结构域、cap-627linker、627结构域和NLS结构域，另一端为PA-N结构域，最底部为PA-C，且PA-N和PA-C通过长长的linker连接。夹在PA-N和PA-C中间的主体部分为PB1亚基，PB1作为聚合酶的催化核心，除了含有具有重要作用的pre-Amotif和A-E motifs外，同时呈现出典型的右手样结构，包含拇指(Thumb)结构域、手指(Fingers)结构域和手掌(Palm)结构域。
流感病毒的正常复制周期分为六个阶段：吸附、侵入、脱壳、生物合成、组装和释放。其中，在生物合成阶段，需要流感病毒聚合酶来负责转录和复制，以合成所需的蛋白质以及子代RNA。因此，可以通过研发针对流感病毒聚合酶的抗流感药物，通过抑制流感病毒聚合酶的转录复制功能来抑制流感病毒的增殖，从而达到抗流感的效果。而且，目前已经有研究表明通过抑制流感病毒聚合酶的功能来防治流感是行之有效的。
目前，市场上的抗流感病毒药物主要包括流感疫苗、M2离子通道抑制剂(金刚烷胺甲基金刚烷胺)和NA蛋白抑制剂(奥司他韦等)，但因药物种类较少，并且病毒表面的抗原易发生抗原转变和抗原漂移而导致病毒发生变异，导致病毒发生耐药性，使大多数抗病毒药物逐渐失效。近年来，虽然有不少以流感病毒聚合酶为靶点的小分子抑制剂被筛选出来，但这些抑制剂仍需要进行进一步的结构和功能修饰改造才能使用。因此，基于流感病毒聚合酶在四个流感属中的高度保守位点筛选具有全新结构的流感病毒聚合酶抑制剂化合物，对开发抗流感新的药物具有重要的意义。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种具有抗流感病毒作用的小分子化合物，该小分子化合物具有良好的体外抑制A型流感病毒的效果，有望开发为抑制A型流感病毒的药物。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案来为：
一种具有抗流感病毒作用的小分子化合物，所述小分子化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
本发明在充分调研已有流感病毒聚合酶抑制剂的结构特征以及流感病毒聚合酶与化合物的晶体复合物结合位点的基础上，辅之以合理的筛选方式，开展了大规模虚拟筛选新结构类型流感病毒聚合酶抑制剂的研究工作，最后成功发现了具有较好抑制流感病毒的小分子化合物(Ⅰ)。
本发明还提供了所述的小分子化合物在制备抗流感药物中的应用。
本发明还提供了所述的小分子化合物在制备流感病毒抑制剂中的应用。
本发明经研究发现，小分子化合物(Ⅰ)具有良好的体外抑制A型流感病毒的效果，有开发为抑制A型流感病毒药物的潜力。
优选地，所述小分子化合物还包括其药学上可接受的盐。
优选地，所述流感病毒为A型流感病毒。
本发明还提供了一种抗流感药物或流感病毒抑制剂，所述药物或抑制剂以所述的小分子化合物为主要活性成分。
优选地，还包括能与所述的小分子化合物起协同抗流感作用的其他药学上可接受的化合物。
优选地，还包括药学上可接受的载体。进一步地，所述载体包括但不限于药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体以及润滑剂。
优选地，所述药物或抑制剂的剂型包括片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、注射剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
为开发具有全新结构的流感病毒聚合酶抑制剂化合物，为抗流感提供新的药物，本发明公开了一种具有抗流感病毒作用的小分子化合物，该小分子化合物(Ⅰ)对流感病毒具有抑制活性，能够抑制流感病毒的增殖，从而使MDCK细胞的死亡数减少，进而达到抗流感的作用。因此，可将本发明的小分子化合物作为活性物与医药上可接受的载体制备成抗流感药物用于治疗流感。
附图说明
图1为小分子化合物(Ⅰ)及对照组形成的病毒空斑数图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到。
实施例1抗流感病毒小分子化合物的筛选
(1)采用分子对接软件Schrodinger的Glide模块对化合物库Enamine中的三百四十万化合物以HTVS、SP、XP模式逐级进行分子对接筛选(具体筛选方法参照文献“Zong,K.；Xu,L.；Hou,Y.et al.Virtual Screening and Molecular Dynamics Simulation Studyof Influenza Polymerase PB2 Inhibitors.Molecules 2021,26,6944.”)，并采用分子对接软件MOE2019对化合物库Chemdiv中的一百五十万化合物经类药五规则初步筛选后再进行分子对接筛选(具体筛选方法参照文献“Hua,G.et al.Virtual screening to identifypotent sepiapterin reductase inhibitors.Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 2020,30,126793.”)，然后在打分函数靠前的化合物中挑选九十个化合物进行细胞病变抑制试验及空斑减数试验。
(2)细胞病变抑制试验
采用常规的CCK8法验证进行化合物的细胞病变抑制试验(Cytopathic EffectReduction Assay)，具体的操作方法如下：
1)细胞系：MDCK(NBL-2)(ATCC-34TM)细胞系，用MEM培养基(Gibco)培养，培养基内添加10％胎牛血清(Gibco)、1％青霉素(Gibco)及1％链霉素(Gibco)。
2)病毒株：A型流感病毒A/Puerto Rico/8/1934(H1N1)(PR8)，保存于实验室-80℃冰箱，使用时用9日龄SPF鸡胚扩增繁殖，并用MDCK细胞测定扩繁后的病毒滴度。
3)仪器：酶标仪(Bio-Tek美国)。
4)试验方法：将生长状态良好的MDCK细胞经细胞计数后，以2.5×105个/mL的密度接种于96孔板中，其中每孔加入100μL细胞悬液，在5％CO2，37℃培养箱中培养18小时后，弃掉培养基，用PBS清洗两遍，然后用只含1μg/mL TPCK-trypsin(Gibco)的MEM培养基稀释A型流感病毒，调整病毒至病毒感染复数MOI为0.1时用于感染细胞1h。接着将化合物的终浓度调整为10μM，弃掉病毒感染液后每孔加入100μL化合物，每个化合物设置5个复孔，并设置阳性对照组和阴性对照组，也是各5个复孔。在37℃，5％CO2培养箱中培养72h后，每孔加入10uL CCK8，再放入培养箱中反应1-4小时，待孔溶液颜色变深后，用酶标仪测定各孔的OD值，运用Bliss法计算化合物的抑制率。
本试验筛选得到一种对A型流感病毒具有抑制作用的小分子化合物，其结构如式(Ⅰ)所示，该化合物对A型流感病毒的IC50为25.6μM。
(3)空斑减数试验
用空斑减数试验进一步评估受试化合物(Ⅰ)的抗流感病毒作用，具体操作如下：
将生长状态良好的MDCK细胞，以3.5×105个细胞/mL的密度铺到6孔板中，其中每孔加入2mL细胞悬液，并置于5％CO2，37℃培养箱中进行培养。待培养至细胞融合度为95％以上后弃掉培养基，用PBS清洗两遍。接着用MEM培养基将病毒滴度调整为100pfu/mL，并往每孔加入1mL感染MDCK细胞。感染1h后弃掉病毒感染液，用PBS清洗1遍，分别加入2mL添加有琼脂糖的2×MEM培养基【含终浓度为50、25μM的化合物(Ⅰ)】，并设置病毒对照组和空白对照，其中，病毒对照组不含化合物，空白对照只含培养基，待琼脂糖凝固(MEM培养基)后，倒置于5％CO2，37℃培养箱中进行培养。培养72h后加入1mL4％多聚甲醛固定，然后弃掉固定液和琼脂糖，并加入1mL结晶紫染液染色30min，冲洗染液后进行观察。
如图1的空斑减数试验评估结果，相比于对照组，受试化合物(Ⅰ)的病毒空斑数减少。
综上所示，小分子化合物(Ⅰ)具有良好的体外抑制A型流感病毒的效果，有开发为抑制A型流感病毒药物的潜力。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.小分子化合物或其药学上的盐在制备抗流感药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
2.小分子化合物或其药学上的盐在制备流感病毒抑制剂中的应用，其特征在于，所述小分子化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述流感病毒为A型流感病毒。
4.一种抗流感药物或流感病毒抑制剂，其特征在于，以小分子化合物为主要活性成分，所述小分子化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
5.根据权利要求4所述的一种抗流感药物或流感病毒抑制剂，其特征在于，还包括药学上可接受的载体。
6.根据权利要求4所述的一种抗流感药物或流感病毒抑制剂，其特征在于，所述药物或抑制剂的剂型选自片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、注射剂。
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