CN108299316B - 一种抗流感病毒化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗流感病毒化合物及其制备方法和应用，属于医药合成技术领域。本发明所述的化合物含有奥司他韦及法匹拉韦结构，具有如下式II所示的结构。本发明用奥司他韦与氯甲酸氯甲酯通过缩合反应得到化合物(I)(3R，4R，5S)‑4‑乙酰胺‑5‑[氯甲氧羰基]氨基‑3‑(1‑丙氧乙酯)‑1‑环己烷‑1‑羧酸乙酯；然后将化合物(I)与法匹拉韦通过亲核取代反应连接，得到目标化合物(II)。化合物(II)对H5N2、H5N6、H5N8具有不同程度的抑制作用，对H5N2的体外抗病毒活性较好，因此本发明还提供式Ⅱ所示的化合物在制备抗流感病毒药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗流感病毒化合物及其制备方法，并进行了其抗病毒活性和代谢稳定性实验，属于医药合成技术领域。
背景技术
流行性感冒(简称流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播。典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。该病是由流感病毒引起，可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，甲型病毒经常发生抗原变异，传染性大，传播迅速，极易发生大范围流行。甲型H1N1也就是甲型一种。本病具有自限性，但在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。
奥司他韦(Oseltamivir)，化学名为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯磷酸盐，是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。奥司他韦于1996年首次合成，1998年2月26日获得美国专利，1999年10月首次在瑞典推出，随后进入加拿大、欧盟和美国市场，2002年获准在中国推出。
法匹拉韦(favipiravir)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是由日本福山化学研制的一种RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂类广谱抗病毒药物,它由宿主酶转换为三磷酸盐，作为核苷类药物有选择性地抑制病毒性核糖核酸聚合酶。2014年3月，在日本被批准用于新发或复发流感的治疗。另外，法匹拉韦对埃博拉病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、黄病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、甲病毒、肠道病毒和里夫特裂谷热病毒都有很好的体内或体外抗病毒作用，是一个很有前途的广谱抗病毒药物。
本发明将奥司他韦与法匹拉韦通过化学合成连接在一个结构中，以期发挥奥司他韦及法匹拉韦的协同抗病毒作用。此结构在现有技术中尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种潜在的具有抗流感病毒的化合物，此化合物结构中含有奥司他韦及法匹拉韦结构片段，本发明同时提供了其制备方法及应用。
本发明技术方案如下：
一、抗流感病毒的化合物
本发明所述的抗流感病毒的化合物为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-[4-N-(6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺)氧羰基]氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯，具有如下式Ⅱ所示的结构：
二、抗流感病毒的化合物的制备方法
本发明式Ⅱ所示的抗流感病毒的化合物的制备方法，包括步骤：
(1)用奥司他韦与氯甲酸氯甲酯于溶剂中通过缩合反应得到化合物(I)(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-(氯甲氧羰基)氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯；
(2)将化合物(I)与法匹拉韦于溶剂中通过亲核取代反应连接，得到目标化合物(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-[4-N-(6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺)氧羰基]氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(II)；
其化学方程式如下：
根据本发明优选的，步骤(1)的缩合反应时使用溶剂为二氯甲烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种。
根据本发明优选的，步骤(1)的缩合反应时使用有机碱缚酸剂，所述有机碱缚酸剂为三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基乙胺或吡啶中的一种或多种。
根据本发明优选的，步骤(1)的缩合反应时奥司他韦与氯甲酸氯甲酯的摩尔比例为1:1～5，进一步优选1:1～1.5。
根据本发明优选的，步骤(1)的缩合反应时反应温度为0～50℃，更优选10～30℃。
根据本发明优选的，步骤(1)的缩合反应时反应时间为1～8小时，更优选3～5小时。
根据本发明优选的，步骤(2)亲核取代反应时使用的溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种。
根据本发明优选的，步骤(2)亲核取代反应时使用无机碱缚酸剂，所述无机碱缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或多种。
根据本发明优选的，步骤(2)亲核取代反应时法匹拉韦与步骤(1)中的奥司他韦的摩尔比例为1:0.5～2.5，进一步优选1:0.8～1.2。
本发明进一步优选的，本发明式Ⅱ所示的抗流感病毒的化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)在烧瓶中依次加入30mL二氯甲烷，3.12g奥司他韦，1.55g氯甲酸氯甲酯和1.52g三乙胺，10℃条件下搅拌4小时，反应完毕，将反应液倒入30mL水中萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得到白色固体3.58g，即为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-(氯甲氧羰基)氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(I)粗品，该产物直接用于下一步反应；
(2)将步骤1得到的(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-(氯甲氧羰基)氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(I)粗品溶于15mL乙腈中，依次加入1.38g碳酸钾、1.57g法匹拉韦，加热至回流搅拌5小时，反应完毕，过滤，减压蒸除有机溶剂，浓缩得到化合物(II)的粗品，用柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇体积比20/1，浓缩得到白色固体，即为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-[4-N-(6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺)氧羰基]氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(II)3.78g，两步收率72％。
三、抗流感病毒的化合物的应用
本发明的化合物结构中含有奥司他韦及法匹拉韦结构片段，是一种潜在的具有抗流感病毒的化合物。本发明通过实验可以看出，化合物II对H5N2、H5N6、H5N8具有不同程度的抑制作用，对H5N2的体外抗病毒活性较好，因此本发明还提供式Ⅱ所示的化合物在制备抗流感病毒药物中的应用。
本发明还提供一种抗流感病毒的药物组合物，包括本发明的化合物II和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的描述。实施例中所使用的原料均为市场可购。
实施例1：抗流感病毒化合物(II)的制备
步骤(1)(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-(氯甲氧羰基)氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(I)的制备
该反应方程式为：
在烧瓶中依次加入乙腈(30mL)，奥司他韦(3.12g,10.0mmol)，氯甲酸氯甲酯(1.94g,15.0mmol)和N,N-二甲基乙胺(1.10g,15.0mmol)，20℃条件下搅拌3小时，反应完毕，将反应液倒入30mL水中萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得到白色固体3.45g，即为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-(氯甲氧羰基)氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(I)粗品，该产物直接用于下一步反应；
步骤(2)(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-[4-N-(6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺)氧羰基]氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(II)的制备
该反应方程式为：
将步骤1得到的(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-(氯甲氧羰基)氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(I)粗品溶于乙腈(15mL)中，依次加入碳酸钾(1.38g，10.0mmol)、法匹拉韦(1.26g，8.0mmol)，加热至回流搅拌5小时，反应完毕，过滤，减压蒸除有机溶剂，浓缩得到化合物(II)的粗品，用柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝20/1，浓缩得到白色固体，即为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-[4-N-(6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺)氧羰基]氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(II)3.64g，两步收率69％。1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.19(d,2H,pyrazine H),6.80(s,1H,CH),6.15(s,2H,CH2),4.22(q,2H,CH2),4.09(m,1H,CH),4.03(d,1H,CH),3.88(m,1H),3.39(m,1H),2.76(dd,1H),2.40(m,1H),1.94(s,3H,COCH3),1.15～1.54(m,4H,2CH2),1.29(t,3H,CH3),0.85～0.90(m,6H,2CH3).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ9.28,9.43,14.18,23.01,25.73,26.22,30.45,36.16,50.36,53.81,61.04,65.59,75.09,82.23,83.35,129.08,130.95,132.23,137.48,154.31,155.18,163.14,166.00,171.72.HRMS(m/z):526.2305[M+H]+.
实施例2：抗流感病毒化合物(II)的制备
步骤(1)(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-(氯甲氧羰基)氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(I)的制备
该反应方程式为：
在烧瓶中依次加入四氢呋喃(30ml)，奥司他韦(3.12g,10.0mmol)，氯甲酸氯甲酯(1.29g,10.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.94g,15.0mmol)，室温条件下搅拌5小时，反应完毕，将反应液倒入30ml水中萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除有机溶剂，得到白色固体3.82g，即为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-(氯甲氧羰基)氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(I)粗品，该产物直接用于下一步反应。
步骤(2)(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-[4-N-(6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺)氧羰基]氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(II)的制备
该反应方程式为：
将步骤1得到的(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-(氯甲氧羰基)氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(I)粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，依次加入碳酸铯(3.26g，10.0mmol)、法匹拉韦(1.88g，12.0mmol)，加热至回流搅拌5小时，反应完毕，过滤，减压蒸除有机溶剂，浓缩得到化合物(II)的粗品，用柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝20/1，浓缩得到白色固体，即为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-[4-N-(6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺)氧羰基]氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(II)3.54g，两步收率67％。
实施例3：含有奥司他韦及法匹拉韦结构的化合物(II)体外抗病毒活性实验
(1)测试方法
鸡胚成纤维细胞接种于96孔培养板，加入含有流感病毒与待测化合物的培养液，于37℃，5％CO2中培养48h后，加入cck-8试剂10μL以及90μL含有1％FBS的DMEM基质，37℃下继续培养90min，观察细胞病变(CPE)，确定各化合物对流感病毒的抑制作用。以奥司他韦羧酸盐为阳性对照。
(2)测试结果
表1化合物II体外抗病毒活性测试结果
由上表可以看出，化合物II对H5N2、H5N6、H5N8具有不同程度的抑制作用，对H5N2的体外抗病毒活性较好。
实施例4：含有奥司他韦及法匹拉韦结构的化合物(II)肝微粒体代谢稳定性试验
(1)测试方法
测试化合物II(1μM)在37℃水浴条件下，在0.5mg/mL的肝微粒体及还原性辅酶Ⅱ(DADPH)再生体系作用下的稳定性。在孵育时间为5、10、20、30和60分钟时，分别加入终止溶液结束反应，并对样品进行LC-MS/MS分析。以目标化合物在没有还原性辅酶Ⅱ再生体系存在下与与人肝微粒体孵育60分钟作为阴性对照实验，以睾丸酮(Testosterone，3A4底物)、丙胺苯丙酮(Propafenone，2D6底物)、双氯芬酸(Diclofenac，2C9底物)为阳性对照。
(2)测试结果
表2肝微粒体稳定性试验结果
*NCF:no co-factor，无共同因素。60min孵育时间内向NCF样品中加入不包含还原性辅酶Ⅱ的再生体系(以缓冲液代替)。如果NCF剩余小于60％，则出现NADPH非依赖性。
上述测试结果表明，目标化合物II的半衰期T1/2为52.7min，固有清除率CLint(mic)为26.3μL/min/mg，优于三个阳性对照药物(睾丸酮，T1/2为20.3min，CLint(mic)为68.3μL/min/mg；双氯芬酸，T1/2为12.6min，CLint(mic)为109.6μL/min/mg；丙胺苯丙酮，T1/2为6.3min，CLint(mic)为220.9μL/min/mg)。这一结果充分说明了化合物II在肝微粒体内具有中等稳定性，具有进一步研究潜力。
实施例5：含有奥司他韦及法匹拉韦结构的化合物(II)血浆微粒体代谢稳定性试验
(1)测试方法
试验前将冰冻血浆置于37℃水浴中解冻。血浆在4000rpm下离心5min，移除血块。如有需要将pH调至7.4±0.1。
待测化合物溶液制备：取5μL贮备液用45μL DMSO稀释，得到浓度为1mM的中间溶液。同时取5μL丙胺太林贮备液以45μL超纯水稀释得到浓度为1mM的中间溶液，作为阳性对照。分别取10μL上述两种药物的中间溶液(1mM)用90μL 45％MeOH/H2O进行稀释，得到它们浓度为100μM的定量溶液。
在196μL空白血浆中添加4μL定量溶液，得浓度为2μM的最终溶液，一式两份，置于37℃水浴中孵育。在不同时间点(0、10、30、60和120min)加入80μL终止液(200ng/mL甲苯磺丁脲和200μg/mL)使蛋白沉淀并充分混合。4000rpm下离心样品盘10min，移除100μL上清液，加入200μL超纯水。样品在800rpm下震荡10min后，进行LC-MS/MS分析。
(2)测试结果
表3血浆微粒体稳定性试验结果
结果表明，化合物II在人血浆中较为稳定，其半衰期大于2h。在10min时，有近10％的化合物被代谢，而在30min后其代谢速度明显减慢，化合物剩余量曲线趋于平稳，在2h时在血浆中仍有84.4％的化合物存留。
Claims (13)
1.一种抗流感病毒的化合物为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-[4-N-(6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺)氧羰基]氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯，具有如下式Ⅱ所示的结构：
2.如权利要求1所述的抗流感病毒的化合物的制备方法，包括步骤：
(1)用奥司他韦与氯甲酸氯甲酯于溶剂中通过缩合反应得到化合物(I)(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-(氯甲氧羰基)氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯；
(2)将化合物(I)与法匹拉韦于溶剂中通过亲核取代反应连接，得到目标化合物(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-[4-N-(6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺)氧羰基]氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(II)。
3.如权利要求2所述的抗流感病毒的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)的缩合反应时使用溶剂为二氯甲烷、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种；步骤(1)的缩合反应时使用有机碱缚酸剂，所述有机碱缚酸剂为三乙胺、三甲胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基乙胺或吡啶中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的抗流感病毒的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)的缩合反应时奥司他韦与氯甲酸氯甲酯的摩尔比例为1:1～5。
5.如权利要求4所述的抗流感病毒的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)的缩合反应时奥司他韦与氯甲酸氯甲酯的摩尔比例为1:1～1.5。
6.如权利要求2所述的抗流感病毒的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)的缩合反应时反应温度为0～50℃；步骤(1)的缩合反应时反应时间为1～8小时。
7.如权利要求6所述的抗流感病毒的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)的缩合反应时反应温度为10～30℃；步骤(1)的缩合反应时反应时间为3～5小时。
8.如权利要求2所述的抗流感病毒的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)亲核取代反应时使用的溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；步骤(2)亲核取代反应时使用无机碱缚酸剂，所述无机碱缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种或多种。
9.如权利要求2所述的抗流感病毒的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)亲核取代反应时法匹拉韦与步骤(1)中的奥司他韦的摩尔比例为1:0.5～2.5。
10.如权利要求9所述的抗流感病毒的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)亲核取代反应时法匹拉韦与步骤(1)中的奥司他韦的摩尔比例为1:0.8～1.2。
11.如权利要求2所述的抗流感病毒的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在烧瓶中依次加入30mL二氯甲烷，3.12g奥司他韦，1.55g氯甲酸氯甲酯和1.52g三乙胺，10℃条件下搅拌4小时，反应完毕，将反应液倒入30mL水中萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得到白色固体3.58g，即为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-(氯甲氧羰基)氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(I)粗品，该产物直接用于下一步反应；
(2)将步骤1得到的(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-(氯甲氧羰基)氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(I)粗品溶于15mL乙腈中，依次加入1.38g碳酸钾、1.57g法匹拉韦，加热至回流搅拌5小时，反应完毕，过滤，减压蒸除有机溶剂，浓缩得到化合物(II)的粗品，用柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇体积比20/1，浓缩得到白色固体，即为(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-[4-N-(6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺)氧羰基]氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-环己烷-1-羧酸乙酯(II)3.78g，两步收率72％。
12.如权利要求1所述的抗流感病毒的化合物在制备抗流感病毒药物中的应用。
13.一种适于口服或胃肠外给药的药物组合物，包含权利要求1所述的5-甲基-1H-吡唑衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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