CN102775291A - 一种大黄素衍生物及其在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种大黄素衍生物及其在制备抗菌药物中的应用，本发明所述的大黄素衍生物的化学结构式如式Ⅰ所示，R1、R2、R3、R4为-F、-Cl、-Br、-I或-NO2；R5、R6、R7、为-H、-CH3、-CH2CH3、-COCH3，本发明所提供的大黄素及其衍生物，是以天然大黄素为母体的化合物，根据药物分子学的原理进行结构修饰，设计出的高活性化合物，实验证明本发明的大黄素衍生物具有良好的抗耐药菌和抗超级细菌作用，其药效显著优于大黄素，为临床用药提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及大黄素衍生物及其用途，属药物领域。
背景技术
自1928年弗莱明发现青霉素至今，人类已经发现的抗生素多达数千种。一方面，抗生素的诞生挽救了无数生命，另一方面，随着抗生素的广泛使用，微生物的耐药问题日趋严重，多药耐药微生物的快速蔓延更是将人类逼到了几近无药可用的绝境。然而近40年来新抗生素的发现速度明显放缓，只有一种新结构的脂肽类抗生素达托霉素(daptomycin)成功用于临床，研发新型抗生素应对致病菌的耐药问题刻不容缓。
目前临床应用的抗菌药物大部分是在1936~1968年间发现的，过去的40余年仅发现了3种具有新型抗菌作用机制的药物，即利奈唑胺、达托霉素和Mutilins。有限的抗菌药物资源和抗菌药物滥用使得细菌迅速获得耐药性，细菌对抗菌药物的耐药性已成为全球性问题，给抗感染治疗带来了严峻挑战。由于抗生素的广泛使用，特别是不合理的临床误用，造成耐药性致病菌种类的不断增加，如耐甲氧西林的金葡球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、耐万古霉素的肠球菌(VRE)和多耐药性结核杆菌(MDRMT)等。即使新近上市的抗菌药物如“奎奴普丁／达福普丁”也已发现有部分临床分离菌耐药；而临床应用时间并不太长的喹诺酮类药物，因国内广泛使用，使其耐药程度严重加剧。因此，开发化学结构独特、作用机制新颖、对耐药菌有效的抗感染药物是各国政府、科研机构和临床医师所共同面临的紧迫任务。进入21世纪后，抗菌药物的研究与开发处于相对低谷，新型抗菌药物的上市非常稀少，参与抗菌药物研究开发的大型跨国制药企业也相对较少。
本研究所先前已报道了有关大黄素衍生物的制备、抗炎、抗肿瘤、抗革兰氏阳性菌方面的活性研究（黄文，何杨，吴晓华.大黄素衍生物及其用途[P].中国专利：201110230199,2011-08-11）。大黄素为蒽醌类化合物，为大黄、虎杖等传统中药的主要活性成分。研究显示，大黄素及其衍生物不但具有良好的致泻作用，而且还具有一定的免疫调节、抗氧化、清除自由基、抑制血小板聚集活性，同时还具有抗菌、抗炎、抗病毒、抑制肿瘤细胞生长等作用。大黄素结构式如下所示：
在此基础上，我们通过化学方法又合成出一系列新的大黄素衍生物，并发现化合物2和化合物3对甲氧西林耐药葡萄球菌、万古霉素耐药肠球菌、结核杆菌敏感株以及结核杆菌耐药株等有一定抗菌作用。而且此类大黄素衍生物，原料丰富、反应条件温和、结构新颖，与目前上市的抗菌药物结构无明显相似性，不会与上市药物产生交叉耐药性。
发明内容
本发明技术方案的目的在于提供具有更为优良的药效作用的大黄素衍生物，以及该类衍生物在抗耐药菌方面的用途:
如通式1所示的大黄素衍生物，
其中：
R1、R2、R3、R4为-F、-Cl、-Br、-I或-NO3；
R5、R6、R7、为-H、-CH3、-CH2CH3、-COCH3。
通式1所示大黄素衍生物，其特征在于：
R5、R6、R7同时为H时，R1、R2、R3、R4不同时为H。
通式1所示大黄素衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构式如下：
本申请同时提供了上述9种大黄素衍生物的制备方法。
本申请同时提供了上述9种大黄素衍生物的在制备抗耐药菌和抗超级细菌药物方面的用途，所述细菌优选为金黄色葡萄球菌、甲氧西林耐药葡萄球菌、万古霉素耐药肠球菌、结核杆菌敏感株以及结核杆菌耐药株，其中化合物2和化合物3为优选衍生物。
本发明大黄素衍生物，具有良好的抗耐药菌作用，并且其药效显著优于大黄素，为临床用药提供了新的选择。
下面结合具体实施方式对本发明进行详细描述。本领域的普通技术人员可以理解，实施例仅仅是举例说明的目的，本发明的范围并不以具体实施方法为限，而是由权利要求的范围加以限定。
具体实施方案
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 4-氯-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌（3）和4,7-二氯-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌（6）、4,5-二氯-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌（10）的合成
取大黄素4.46g（14.8mmol）、无水乙酸300ml、浓盐酸30ml于85℃的油浴中搅拌10min，混合均匀，然后再滴加1.6ml（16mmol）的30%的双氧水：
1）分批8次添加，每次缓慢滴加200μl，每5分钟滴加一次。滴加完毕继续搅拌20分钟后终止反应，待反应液冷却后加入250ml的水中，立即有黄色沉淀生成，减压抽滤，硅胶柱分离得化合物3（4.02g,13.22mmol，89%）
2）一次性全部添加，滴加完毕继续搅拌20分钟后终止反应，待冷却后将反应液缓慢倒入250ml水中，立即有黄色沉淀生成，减压抽滤，硅胶柱分离。得化合物6（3.5g,10.3mmol，69%）和化合物3（0.28g,0.92mmol,6.2%）。
化合物3：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),11.77(s,1H),7.46(s,1H),7.16(s,1H),6.79(s,1H),2.42(s,3H)。
化合物6：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.17(s,1H),12.12(s,1H),7.32(s,1H),6.70(s,1H),2.42(s,3H)。
实施例2 2-碘-4-氯-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌（7）的合成
取2-碘-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌0.8g（本实验室自己合成，见文献：黄文，何杨，吴晓华.大黄素衍生物及其用途[P].中国专利：201110230199,2011-08-11，2mmol）、无水乙酸60ml、浓盐酸10ml于250ml的圆底烧瓶中，85℃油浴中搅拌10分钟混合均匀后，然后滴加300μl30%的双氧水（分5次添加，每5分钟滴加一次。）滴加完20分钟终止反应，冷却后加入250ml的水中马上会发现黄色沉淀，减压抽滤然后用清水洗2遍，减压抽滤烘干即可得化合物7（0.82g，90%）。
化合物7：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.83(s,1H),11.67(s,1H),7.45(s,1H),7.16(s,1H),2.42(s,3H)。
实施例3 2,4,7-三氯-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌（4），
2,4,5,7-四氯-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌（5）和
2,4,5-三氯-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌（8）的合成
取大黄素0.54g（2mmol）、盐酸10ml、冰醋酸35ml、二氧化锰0.82g（8mmol）依次加入150ml的圆底烧瓶中，室温下反应约15分钟，点板反应完全，然后倒入200ml水中，速度产生沉淀，减压抽滤，滤饼水洗两次以除去乙酸，柱分离，得化合物4（456mg,1.22mmol,61.0%）,5（182mg,0.45mmol,22%）和8（84mg,0.23mmol,12%）。
化合物4：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.10(s,1H),12.10(s,1H),7.26(s,1H),2.52(s,3H)。
化合物5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.90(s,1H),12.85(s,1H),2.69(s,3H)。
化合物8：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.61(s,1H),13.07(s,1H),7.55(s,1H),2.46(s,3H)。
实施例4 2,4-二碘-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌（2）合成
1000ml烧瓶中，依次加入大黄素（4g，14.8mmol）、碘（7.6g，30mmol）、四氢呋喃（150ml）、水（150ml）、冰水浴下搅拌，缓慢加NaHCO3(9.2g，110mmol)，加完后，去除冰水浴，升至室温下反应10min,停止反应。再用CH2Cl2萃取，有机相静置，沉淀完全后，抽滤得到滤饼，即目标化合物2，产率为70%。
化合物2：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.86(d,J=9.0Hz,1H),12.38(s,1H),11.58(s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=8.6Hz,1H),2.39(d,J=8.0Hz,3H).
实施例5 2,4-二氯-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌（9）和4,5-二氯-1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽醌（10）的合成
取大黄素0.54g（2mmol），盐酸10ml，冰醋酸35ml，二氧化锰0.41g（4mmol）依次加入150ml的圆底烧瓶中，常温下反应约15分钟点板可反应完全，然后冷却倒入200ml水中，迅速产生沉淀，减压抽滤，并用清水洗涤两次以除去乙酸，，硅胶柱分离，得化合物9（324mg,0.96mmol,48%）和化合物10（298mg,0.88mmol,44%）。
化合物9：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.66(s,1H),11.92(s,1H),7.24(s,1H),7.14(s,1H),2.42(s,3H)。
化合物10：1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.76(s,1H),12.16(s,1H),7.37(s,1H),7.05(s,1H),2.38(s,3H)。
实施例6：大黄素衍生物的抑菌活性
1.试验方法：
微量稀释法测定MIC:将用LB液体培养基稀释到不同浓度的药物加入聚丙烯96孔板中，调整体积至100μl，每个被试孔加入100μl菌悬液，每个被试浓度重复3次，每个浓度设置3个未加入菌悬液的调零孔，36℃孵育24小时后，在600nm下测试各孔的吸光度值。
琼脂药平板法测定MBC:将采用LB液体培养基稀释到不同浓度的药物加入聚丙烯12孔板中，每孔加入2mlLB琼脂培养基，琼脂培养基加入前保持在45-50℃。待琼脂培养基凝固后，每孔接种受试菌1.5μl，菌悬液浓度为微量稀释培养的500倍，每一浓度重复三次以减少误差。12孔板在36℃孵育24小时后肉眼观察是否有菌落形成。本发明金黄色葡萄球菌为ATCC25923。
2.化合物抑制金黄色葡萄球菌生长的MIC值（表1）
表1.化合物2-10对金黄色葡萄球菌的MIC结果
其中，化合物2-10的抑菌作用显著优于大黄素，说明化合物2-10对金黄色葡萄球菌都具有良好的抑制效果，优选化合物2、3做进一步耐药实验。
实施例7：抗耐药菌和超级细菌活性试验
1.试验菌株
1)标准质控菌株5株：
金黄色葡萄球菌ATCC29213，粪肠球菌ATCC29212，肺炎链球菌ATCC49619，铜绿假单胞菌ATCQ:27853，脆弱拟杆菌ATCC25285。
2)临床分离菌169株：
甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MSSA(15株)
甲氧西林耐药金黄色葡萄菌MRSA(15株)
甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSSE(13株)
甲氧西林耐药表皮葡萄球菌MRSE(15株)
万古霉素敏感粪肠球菌(15株)
万古霉素敏感屎肠球菌(15株)
万古毒素耐药屎肠球菌(15株)
肺炎链球菌(18株)
铜绿假单胞菌(12株)
脆弱拟杆菌(18株)
消化链球菌(18株)
3）结核分枝杆菌敏感株（11株），结核分枝杆菌耐药株（10株）
每株细菌在试验前都经过平板转活分纯，以新鲜菌体用于试验。每次实验均用标准菌株作为敏感实验质控菌；用不含抗菌药物的平皿做为试验菌株生长对照。
2.培养基与孵育条件
葡萄球菌、肠球菌和铜绿假单胞菌在M-H培养基，35℃孵育16-20h;肺炎链球菌在血培养基（M-H培养基中加入5%脱纤维羊血制成)上，35℃5%C02环境。
3.最低抑菌浓度(MIC)测定
采用标准平皿二倍稀释法。抗菌药物测定浓度范围256-0.125mg/L。被试菌悬液用多点接种仪接种、每点接种量为104CFU。测定各抗菌药物对各种致病菌的最低抑菌浓度。
通过实验表明：化合物2和化合物3对5株标准质控菌株及169株临床分离菌株的MIC结果见表2和表3。头孢西丁对标准菌株金黄色葡萄球菌ATCC29213的MIC范围为1-4mg/L本次测定结果为2mg/L；万古霉素对标准菌株粪肠球菌ATCC29212的MIC范围为1-4mg/L，本次试验测定结果为2mg/L;青霉素对标准菌株肺炎链球菌ATCC49619的MIC范围是0.25-1mg/L，本次试验测定结果为0.5mg/L；哌拉西林对标准菌株铜绿假单胞菌ATCC27853的MIC范围1-8mg/L，本次试验测定结果为4mg/L；克林霉素对标准菌株ATCC25285的MIC范围为0.5-2mg/L，本次试验测定结果为1mg/L。本次试验上述药物对所测标准菌株的MIC值均在标准范围内，表明测定结果可用。
化合物2对葡萄球菌和肠球菌表现出一定的抗菌作用。对于葡萄球菌，MIC值集中在4-8mg/L。虽然此MIC高于头孢西丁对甲氧西林敏感葡萄球菌(MSS)的MIC值2-4倍，但由于化合物2与头孢西丁间不存在交叉耐药，故对于MRS，具有与MSS同样的抗菌效果。化合物2对肠球菌MIC值在8-16mg/L。对于万古霉素敏感和耐药的屎肠球菌，具有相同的抗菌作用。
化合物3对金黄色葡萄球菌有一定抗菌作用，与化合物2相似。
化合物2和化合物3对11株结核分枝杆菌敏感株10株结核分枝杆菌耐药株的MIC结果如表3所示。总之，化合物2和化合物3作为一种新化合物，从测定结果看，与头孢西丁、万古霉素间均不存在交叉耐药，对甲氧西林耐药葡萄球菌、万古霉素耐药肠球菌、结核分枝杆菌敏感株和结核分枝杆菌耐药株均有一定抗菌作用。
表2.化合物2和化合物3对5株标准质控菌株的MIC结果
表3.化合物2和化合物3及对照药对169株菌的MIC结果
表3.化合物2和化合物3对结核分枝杆菌的MIC结果
Claims (7)
1.如通式1所示的大黄素衍生物，
其中：
R1、R2、R3、R4任选为-F、-Cl、-Br、-I或-NO2之一；
R5、R6、R7、任选为-H、-CH3、-CH2CH3、-COCH3之一。
2.根据权利要求1所述的大黄素衍生物，其特征在于：
R5、R6、R7均为H时，R1、R2、R3、R4不同时为H。
3.根据权利要求2所述的大黄素衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构式如下之一所示：
4.权利要求3任意一项所述的大黄素衍生物的制备方法。
5.权利要求3任意一项所述的大黄素衍生物在制备抗耐药菌和抗超级细菌的药物用途。
6.权利要求5的用途，其中所述耐药菌和超级细菌为金黄色葡萄球菌、甲氧西林耐药葡萄球菌、万古霉素耐药肠球菌、结核分枝杆菌敏感株和结核分枝杆菌耐药株。
7.权利要求5所述的用途，其中所述的大黄素衍生物为权利要求3中所述的化合物2和化合物3。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| AD01 | Patent right deemed abandoned |
Effective date of abandoning: 20160720 |
|
| C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |