CN102391095B - 大黄素衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种大黄素衍生物。本发明还涉及该大黄素衍生物的用途。本发明大黄素衍生物，具有良好的抗菌、抗炎、抗肿瘤作用，并且，其药效显著优于大黄素，为临床用药提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及大黄素衍生物及其用途。属药物领域。
背景技术
大黄素为蒽醌类化合物，主要来源于掌叶大黄、虎杖的根茎，其结构式为
天然蒽醌类化合物中，还存在一些大黄素的衍生物，如芦荟大黄素、大黄酸、大黄素甲醚等，据研究表明，大黄素及其已知的衍生物具有一定的药理作用如：抗菌，抗炎，抗病毒等。其中大黄素具有抗癌的药理作用；此外，还具有免疫调节、利尿、保护肝肾、抗氧化、清除自由基、抑制血小板聚集、改善微循环、降低血液粘度等作用。
目前，已有研究者对大黄素进行结构修饰，以便研发出具有更强活性的大黄素衍生物。有研究表明，在大黄素结构的基础上，进行一些结构的改变，合成出的衍生物表现出了不同的药理作用，如
对该衍生物进行抑制HIV-1RNA酶的作用考察，当R为Br时使其抑制作用增加2.5-3倍，R为Cl，其抑制作用很小，R为H时使其无抑制作用(Chemistry ofNatural Compounds，Vol.45，No.4，2009)；发明专利20010112459.2，对大黄素的6位和8位进行了改造，引入含氮的基团，所得衍生物对多种肿瘤细胞有抑制作用。
发明内容
本发明技术方案的目的在于提供具有更为优良的药效作用的大黄素衍生物，以及该类衍生物的用途；本发明另一目的在于提供一种药物组合物。
本发明提供了如通式1所示的大黄素衍生物，
其中：
R1为S或O；
R2、R3为-H、卤素、-OH、-SH、-NH2、-OY、-SY、-NY2、-CN、-N3、或Y，其中，Y为C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10链炔基或C1-C10酰基；
R4为H、糖基、C1-C10烷基、C1-C10链烯基、C1-C10链炔基、C1-C10酰基，或被卤素、N3中的一种取代基取代的C1-C10烷基、C1-C10链炔基；
R5、R6为H或卤素。
其中，R1为O；R2、R3、R5、R6为H或卤素，不同时为H；R4为H。
进一步地，所述衍生物的结构式如下：
该类大黄素衍生物的制备方法为：取大黄素、卤素，进行卤代反应，即得；其中，所述的卤代反应在碱性条件下进行。
其中，R1为O，R2、R5、R6为H，R3为卤素，R4为C1-C10烷基、C1-C10链炔基，或卤素取代的C1-C10烷基、C1-C10链炔基。
进一步地，所述衍生物的结构式如下：
该类大黄素衍生物的制备方法为：
如式2所示的衍生物的制备方法为：取大黄素、卤素，进行卤代反应，制备得到一卤代大黄素，再取该一卤代大黄素和卤素反应，即得；
进一步地，所述衍生物的结构式如下：
其中，R1为O；R3为链炔基；R2、R4、R5、R6为H。
该类大黄素衍生物的的制备方法为：
取大黄素、卤素，进行卤代反应，制备得到一卤代大黄素，再取该一卤代大黄素与炔烃，通过亲核取代反应，制备得到；其中，R9为C1-C8的烷基或炔基。其中，所述的亲核取代反应中，采用pdCl2作为催化剂，炔烃为1，7-辛二炔。
进一步地，所述衍生物结构式如下：
进一步地，取大黄素、卤代脱氧核糖，在四丁基溴化铵催化作用下，反应生成可生成化合物22，所述衍生物的结构式如下：
本发明还提供了上述大黄素衍生物或其溶剂化物或其盐在制备抗菌药物中的用途。
进一步地，所述药物是抗革兰式阳性菌的药物。
本发明还提供了上述大黄素衍生物在或其溶剂化物或其盐制备治疗细菌性感染的药物中的用途。
其中，所述药物是治疗角膜炎的药物。进一步地，是治疗细菌性角膜炎的药物。
本发明还提供了上述大黄素衍生物或其溶剂化物或其盐在制备抗炎类药物中的用途。
本发明还提供了上述大黄素衍生物或其溶剂化物或其盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
进一步地，所述的药物是治疗卵巢癌的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述大黄素衍生物或其溶剂化物或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备得到的制剂。
其中，所述的盐优选锂、钠、钾盐等，优选钠盐。
其中，所述的制剂为口服制剂、注射制剂或外用制剂；其中，外用制剂优选为滴眼剂、洗剂和膏剂。其中，膏剂为烫伤膏。
本发明大黄素衍生物，具有良好的抗菌、抗炎、抗肿瘤作用，并且，其药效显著优于大黄素，为临床用药提供了新的选择。
附图说明
图1式2、5和22所示的大黄素衍生物对体内卵巢癌(SK-OV-3)抑制作用的示意图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 2-碘-1，3，8-三羟基-6-甲基-9，10-蒽醌的合成
在500ml反应瓶中，加入(4g，14.8mmol)大黄素、I2(3.77g，14.9mmol)，H2O(150ml)，THF(150ml)，在冰水浴中，搅拌下缓慢加NaHCO3(3.76g，44.8mmol)，除去冰浴当温度升至室温后，搅拌10min，反应溶液用CH2Cl2萃取后，有机相静置，带沉淀完全后，抽滤得到的滤饼即为反应产物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.08(s，1H)，12.26(s，1H)，11.85(s，1H)，7.47(s，1H)，7.20(s，1H)，7.16(s，1H)，2.51(s，3H).
EIMS(M+H)396.9576.
实施例2 2-叠氮-1，3，8-三羟基-6-甲基-9，10-蒽醌的合成
在25ml反应瓶中加入实施例1制备得到的化合物(792mg，2mmol)、丙酮10ml、水2ml、叠氮钠(378mg，6mmol)，回流36h，用0.1mol/L的盐酸洗涤后，水相用CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，用硅胶柱分离纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.28(s，1H)，12.08(s，1H)，11.06(s，1H)，7.33(s，1H)，7.12(s，1H)，7.03(s，1H)，2.46(s，3H)。
EIMS(M+H)312.0563.
实施例3 3-(2-溴乙氧基)-1，8-二羟基-6-甲基-9，10-蒽醌的合成
在50ml反应瓶中加入大黄素(270mg，1mmol)、水3ml、NaOH(80mg，2mmol)；取四丁基溴化铵(264mg，0.8mmol)溶解于4mlCHCl3和4mlH2O中，然后加入到反应瓶中，反应瓶内的温度升至40℃；取1，2-二溴乙烷(1.7ml，20mmol)溶解于10mlCHCl3中，然后滴加到反应瓶内，将反应瓶温度升至40℃后继续反应12h。TLC点板检测，硅胶柱层析纯化，得到化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.47(s，1H)，12.38(s，1H)，7.52(s，1H)，7.24(s，1H)，7.02(s，1H)，6.48(s，1H)，3.34(d，J＝4.8Hz，2H)，1.86(m，1H)，1.66(d，J＝12.2Hz，1H)，1.22(s，6H)，0.85(t，J＝6.4Hz，1H)。
EIMS(M+H)377.9538.
实施例4 3-(2-叠氮乙氧基)-1，8-二羟基-6-甲基-9，10-蒽醌的合成
在25ml反应瓶中加入实施例3制备得到的化合物(376mg，1mmol)、丙酮5ml、水1ml、叠氮钠(189mg，3mmol)，回流36h，用0.1mol/L的盐酸洗涤后，水相用CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，用硅胶柱分离纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.38(s，1H)，12.44(s，1H)，7.35(s，1H)，7.08(s，1H)，6.53(s，1H)，3.44(d，J＝4.8Hz，2H)，1.78(m，1H)，1.54(d，J＝12.2Hz，1H)，1.32(s，6H)，0.96(t，J＝6.4Hz，1H).
EIMS(M+H)340.0899.
实施例5 2-碘-3-(2-溴乙氧基)-1，8-二羟基-6-甲基-9，10-蒽醌的合成
取一卤代大黄素和二卤代烷，在四丁基溴化铵催化作用下，反应生成。具体操作为：在50ml反应瓶中加入实施例1制得的化合物(396mg，1mmol)、水3ml、NaOH(80mg，2mmol)；取四丁基溴化铵(264mg，0.8mmol)溶解于4mlCHCl3和4mlH2O中，然后加入到反应瓶中，反应瓶内的温度升至40℃；再取1，2-二溴乙烷(1.7ml，20mmol)溶解于10mlCHCl3中，然后滴加到反应瓶内，反应瓶温度升至40℃后继续反应12h。TLC点板检测，硅胶柱层析纯化，得到化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.47(s，1H)，12.38(s，1H)，7.37(s，1H)，7.22(s，1H)，6.98(s，1H)，3.58(d，J＝4.8Hz，2H)，2.05(m，1H)，1.89(d，J＝12.2Hz，1H)，1.57(s，6H)，1.23(t，J＝6.4Hz，1H).
EIMS(M+H)504.8856.
实施例6 2-碘-3-(2-丙炔氧基)-1，8-二羟基-6-甲基-9，10-蒽醌的合成
取一卤代大黄素和卤代炔烃，在催化剂作用下，反应生成。
具体操作如下：在25ml反应瓶中加入实施例1制备得到的化合物(396mg，1mmol)、丙酮10ml、K2CO3(138mg，1mmol)、溴丙炔(77.6ul，1mmol)，反应瓶内的温度升至50℃，继续反应4.5h。TLC点板检测，硅胶柱层析纯化，得到化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.08(s，1H)，12.26(s，1H)，7.26(s，1H)，7.02(s，1H)，6.58(s，1H)，4.68(s，2H)，2.51(s，3H)，1.81(s，1H).
EIMS(M+H)434.9661.
实施例7 1，7-二碘-1，6，8-三羟基-3-甲基-9，10-蒽醌的合成
1000ml烧瓶中，依次加入大黄素(4g，14.8mmol)、I2(7.6g，30mmol)、THF(150ml)、H2O(150ml)、冰水浴下搅拌，缓慢加NaHCO3(9.2g，110mmol)，加完后，去除冰水浴，升至室温下反应10min，停止反应。再用CH2Cl2萃取，有机相静置，带沉淀完全后，抽滤的到的滤饼即为反应产物得目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.86(d，J＝9.0Hz，1H)，12.38(s，1H)11.58(s，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，2.39(d，J＝8.0Hz，3H).
EIMS(M+H)522.8532.
其他卤代化合物也可以通过实施例1、7相似的卤代方法得到。
实施例8 炔取代碘的反应
反应通式如下：
1.2-(1，7-辛二炔)-1，3，8-三羟基-6-甲基-9，10-蒽醌
在25ml反应瓶中，加入实施例1制备得到的化合物、pdCl2(3.43mg，0.15mmol)、3mlH2O和3ml吡咯烷，在50℃条件下反应5min，然后加入1，7-辛二炔(1.3ml)，然后继续反应24h。再用0.1mol/L的盐酸洗涤后，水相用CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，用硅胶柱分离纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.47(s，1H)，12.38(s，1H)，12.23(s，1H)，7.52(s，1H)，7.02(s，1H)，6.48(s，1H)，3.34(d，J＝4.8Hz，2H)，1.86(m，1H)，1.66(d，J＝12.2Hz，1H)，1.22(s，6H)，0.85(t，J＝6.4Hz，1H).
EIMS(M+H)375.3865.
2.2-正戊炔-1，3，8-二羟基-6-甲基-9，10-蒽醌
在25ml反应瓶中，加入实施例1制备得到的化合物、pdCl2(3.43mg，0.15mmol)、3mlH2O和3ml吡咯烷，在50℃条件下反应5min，然后加入正戊炔(1.12ml)，然后继续反应24h。用0.1mol/L的盐酸洗涤后，水相用CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，用硅胶柱分离纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.47(s，1H)，12.38(s，1H)，12.23(s，1H)，7.52(s，1H)，7.02(s，1H)，6.48(s，1H)，3.68(d，J＝4.8Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.95(m，1H)，1.72(d，J＝12.2Hz，1H)，1.35(s，3H).
EIMS(M+H)337.0002.
实施例9 3-O-β-D-(2’-脱氧核糖苷)-1，8-二羟基-6-甲基-9，10-蒽醌的合成
取大黄素、卤代脱氧核糖，在四丁基溴化铵催化作用下，反应生成。具体操作如下：在50ml反应瓶中加入大黄素(1.08g，4mmol)、水12ml、K2CO3(1.56g，1.2mmol)；取四丁基溴化铵(164mg，0.4mmol)溶解于4mlCHCl3和4mlH2O中，然后加入到反应瓶中，反应瓶内的温度升至40℃；再取脱氧核糖(1.552g，4mmol)溶解于8ml CHCl3中，然后滴加到反应瓶内，反应瓶温度升至40℃后继续反应2h。TLC点板检测，硅胶柱层析纯化，然后用0.1mol/L的甲醇钠脱保护得化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.01(d，J＝21.2Hz，1H)，11.92(s，1H)，7.46(d，J＝12.5Hz，1H)，7.21(m，2H)，6.83(s，1H)，6.07(dd，J＝19.2，4.5Hz，1H)，5.22(dd，J＝40.6，4.5Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.51(m，1H)，3.99(m，1H)，3.56(m，2H)，2.57(m，3H)，1.05(t，J＝7.0Hz，2H)。
EIMS(M+H)409.0902.
实施例10 1，3，8-三羟基-6-甲基-9-硫-10-蒽醌
取大黄素、P2S5，在缚酸剂作用下，反应生成。
具体操作如下：在100ml反应瓶中加入大黄素(540mg，2mmol)、无水吡啶64ml，加热至90℃，加入P2S5(770mg，3.47mmol)，在90℃条件下继续反应4h，停止反应，冷却至室温后，加入200mlCH2Cl2稀释，用0.1mol/L的盐酸洗涤后，水相用CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，用硅胶柱分离纯化，得到化合物22。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.98(s，1H)，12.05(s，1H)，11.78(s，1H)，7.52(s，1H)，7.34(s，1H)，7.21(s，1H)，7.06(s，1H)，2.51(s，3H).
EIMS(M+H)287.0333.
实施例11 2-溴-1，3，8-三羟基-6-甲基-9，10-蒽醌的合成
在50ml反应瓶中，加入270mg(1mmol)大黄素、Br2(0.159g，1mmol)，H2O(10ml)，THF(10ml)，在冰水浴中，搅拌下缓慢加NaHCO3(230mg，2.74mmol)，除去冰浴当温度升至室温后，搅拌10min，反应溶液用CH2Cl2萃取后，有机相静置，带沉淀完全后，抽滤的到的滤饼即为反应产物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.28(s，1H)，12.46(s，1H)，11.67(s，1H)，7.32(s，1H)，7.16(s，1H)，6.98(s，1H)，2.47(s，3H).
EIMS(M+H)348.9645.
以下通过试验例具体说明本发明有益效果。
试验例1 本发明大黄素衍生物的抑菌活性
一、抗菌活性初步筛选试验
1.试验方法：
微量稀释法测定MIC：将用LB液体培养基稀释到不同浓度的药物加入聚丙烯96孔板中，调整体积至100μl，每个被试孔加入100μl菌悬液，每个被试浓度重复3次，每个浓度设置3个未加入菌悬液的调零孔，36℃孵育24小时后，在600nm下测试各孔的吸光度值。
琼脂药平板法测定MBC：将采用LB液体培养基稀释到不同浓度的药物加入聚丙烯12孔板中，每孔加入2mlLB琼脂培养基，琼脂培养基加入前保持在45-50℃。待琼脂培养基凝固后，每孔接种受试菌1.5μl，菌悬液浓度为微量稀释培养的500倍，每一浓度重复三次以减少误差。12孔板在36℃孵育24小时后肉眼观察是否有菌落形成。本发明金黄色葡萄球菌为ATCC 25923。
2.化合物抑制金黄色葡萄球菌生长的MIC值
结果见表1：
表1
其中，式2、5、8、9、21、22化合物的抑菌作用显著优于大黄素，优选式2、5、8、9化合物，更优选式2化合物，其作用与万古霉素相当。
二、抗菌活性的优选试验
取上述实验中优选的式2、8、9化合物以及式2化合物的钠盐进行进一步地的抗菌活性筛选。
试验方法：
采用琼脂平皿二倍稀释法(Two-fold agar dilution method)测定式2化合物及其钠盐、式8、9化合物对临床分离40株细菌(金葡菌MRSA 3株、金葡菌MSSA 3株、表葡菌MRSE 3株、表葡菌MSSE 3株、链球菌属5株、粪肠球菌3株、3株；大肠埃希菌ESBLs-、3株、大肠埃希菌ESBLs+ 3株；肺炎克雷伯菌ESBLs- 3株、肺炎克雷伯菌ESBLs+ 3株和铜绿假单胞菌3株)及2株标准质控菌(金葡菌ATCC 25923和大肠埃希菌ATCC 25922)的MIC(minimum inhibitory coneentration，MIC)。
实验结果见表2。
表2.体外抗菌试验结果
其中，大肠E-：为大肠埃希菌ESBLs-(产超广谱β-内酰酶阴性)；
大肠E+：为大肠埃希菌ESBLs+(产超广谱β-内酰酶阳性)；
肺克E-：为肺炎克雷伯菌ESBLs-(产超广谱β-内酰酶阴性)；
肺克E+：为肺炎克雷伯菌ESBLs+(产超广谱β-内酰酶阳性)；
铜绿：铜绿假单胞菌；
金葡菌MRSA：甲氧西林耐药金葡菌；金葡菌MSSA：甲氧西林敏感金葡菌；
表葡菌MRSE：甲氧西林耐药表葡菌；表葡菌MSSE：甲氧西林敏感表葡菌。
由实验结果可知，本发明大黄素衍生物能够有效抑制耐药菌的生长，其中，式2、8、9化合物以及式2化合物的钠盐均对革兰氏阳性耐药菌有较强的抑制作用，而对革兰氏阴性耐药菌而言，式2、9化合物的抑菌作用较好，优于式8化合物，并且，对于耐药肺炎克雷伯菌、耐药大肠埃希菌的抑制作用由于头孢西丁，进一步表明式2、9化合物具有良好的抑菌作用，其中更以式2化合物为佳。
试验例2 本发明大黄衍生物抗肿瘤活性
一、体外抗肿瘤实验
细胞试验
实验方法：
1)、收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入100ul，铺板使待测细胞调密度2000-3000孔，(边缘孔用无菌PBS填充)。
2)、5％CO2，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，加入浓度梯度的药物，原则上，细胞贴壁后即可加药，或两小时，或半天时间，但我们常在前一天下午铺板，次日上午加药。一般5-7个梯度，每孔100ul，设3个复孔。
3)、5％CO2，37℃孵育16-48小时，倒置显微镜下观察。
4)、每孔加入20ulMTT溶液(5mg/ml，即0.5％MTT)，继续培养4h。若药物与MTT能够反应，可先离心后弃去培养液，小心用PBS冲2-3遍后，再加入含MTT的培养液。
5)、终止培养，小心吸去孔内培养液。
6)、每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD570nm处测量各孔的吸光值。
7)、同时设置调零孔(培养基、MTT、二甲基亚砜)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜)。
采用卵巢癌细胞株(SK-OV-3)筛选大黄素衍生物抗癌活性，结果见表3：
表3
其中，式2、5、8、22化合物的抗肿瘤作用显著优于大黄素，优选式2、5、22化合物，更优选式5化合物。
二、体内抗肿瘤实验
1、将处于对数生长期的卵巢癌(SK-OV-3)细胞配成细胞悬液，细胞浓度为107/ml。
2、取19～23g(6--8周龄)的雄性BALB/C小鼠，用酒精棉将背部靠近右后肢处消毒，皮下注射SK-OV-3细胞悬液50ul，约7天后肿瘤可长出。
3、检测指标
第一次给药前称量小鼠体重，按体重给药(大黄素与其他3种衍生物同等剂量)。以后一周称量两次，记录体重变化。
第一次给药前测量肿瘤长短径，以后每四天测量一次肿瘤体积，计算肿瘤体积后绘制肿瘤生长曲线。以长/短径按下列公式计算肿瘤体积：
体积(mm3)＝1/2长(mm)×宽2(mm2)
由图1可知，大黄素衍生物式2、5和22对体内卵巢癌(SK-OV-3)均有抑制作用，并且，对肿瘤的抑制效果均优于大黄素，其中，式2化合物效果还明显优于其他两个化合物。
试验例3 式2化合物治疗角膜炎实验
综合考虑试验例1、2可知，本发明大黄素衍生物中，式2化合物药效最佳，因此，本试验例中对式2化合物的药理活性作进一步研究。
一、材料
1.健康新西兰白兔20只，2-2.5kg，雌雄各半；
2.金黄色葡萄球菌(ACTT25923)，浓度1.5×1010个/ml；
3.抗感染药物：实施例7所得到的式2化合物及其钠盐，分别配制成三个浓度(低，中，高)；
4.诺氟沙星滴眼液；
5.3％戊巴比妥钠；
6.生理盐水。
二、实验方法
1.细菌性角膜炎模型建立
(1).金黄色葡萄球菌型角膜炎：取新西兰兔9只，3％戊巴比妥钠注射麻醉后，将0.1ml金黄色葡萄球菌菌液自角膜近中央处注入角膜实质内，造成约4mm直径白色水泡，然后分笼饲养。
2.动物分组
将上述角膜炎模型兔各分成3组：治疗组10只(20只眼，其中低浓度，中浓度各4只兔，高剂量2只兔)，阳性对照组4只(8只眼)，模型组4只(8只眼)。
3.给药方法及评分标准
上述两种角膜炎模型兔(接种细菌6h后)分别进行给药处理：治疗组用抗感染药物，阳性对照组用诺氟沙星滴眼液，模型组用生理盐水，每天早上9点开始至晚上19点给药，每次2滴，2h一次，给药6次。给药第2天开始，观察记录一般情况和积脓、红肿、角膜浑浊、溃疡等角膜炎症表现，并予以分级评分，进行统计学分析。
4.待药物组新西兰兔角膜恢复或基本恢复正常后停止给药(估计6天左右)，处死动物，摘取眼球。一侧9只眼角膜作切片HE染色，于显微镜下观察角膜厚度、溃疡、炎细胞浸润、成纤维细胞增生等炎症表现。另一侧9只眼角膜作24h细菌培养，计数金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌的集落形成。
5.药物刺激性实验(2只)
取两只健康新西兰白兔(共4只眼)，用同样浓度药物滴眼，每天观察角膜情况。
三、研究结果
1.结膜病变：高(3mg/ml)、中(1.5mg/ml)、低(0.8mg/ml)浓度式2化合物及其钠盐滴眼剂组在治疗后第3、5、7天与诺氟沙星滴眼液组和模型组有显著性差异。
2.角膜病变：高浓度式2化合物及其钠盐滴眼剂组在治疗后第3、4和5天，中浓度式2化合物及其钠盐滴眼剂组在第3、4、5和7天，低浓度式2化合物及其钠盐滴眼剂组在第6天，与模型组有显著性差异。诺氟沙星滴眼液组在治疗后第10天与模型组有差异。
3.细菌培养：诺氟沙星组、模型组、式2化合物及其钠盐高浓度组、式2化合物及其钠盐中浓度组、式2化合物及其钠盐低浓度组角膜培养的金黄色葡萄球菌阳性率分别为50.0％、58.3％、0％、0.0％、10.7％。
结论：
式2化合物及其钠盐滴眼剂可抑制金葡萄球菌性角膜炎造成的角膜病变和结膜病变，并可抑制细菌在角膜上的繁殖。
对于细菌性角膜炎局部应用药物可有效的达到作用部位，使药物能够发挥最大的疗效，式2化合物及其钠盐滴眼剂的浓度为0.8mg/ml以上。实验证明，式2化合物及其钠盐可应用治疗细菌性角膜炎。
综上所述，本发明所得大黄素衍生物，具有良好的抗菌、抗炎、抗肿瘤作用，并且，其药效显著优于大黄素，为临床用药提供了新的选择。
Claims (3)
1. 如下结构式所示的大黄素衍生物，
2 、
5 、
9 、
或 21
2.权利要求1所述的大黄素衍生物在制备抗菌、抗炎、抗肿瘤的药物中的用途。
3.一种药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1所述的大黄素衍生物或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备得到的制剂。
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