CN104224775A - 一种包含四苯乙烯衍生物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物,其包含四苯乙烯衍生物和药学上可接受的辅料。所述四苯乙烯衍生物具有四苯乙烯结构,所述四苯乙烯结构中至少一个苯环上有取代基,其不仅能够抵抗多药耐药细菌,特别地,其还能够抵抗浮游细菌和生物膜细菌,并可有效地清除生物膜,且细胞毒性低,无溶血副作用,能够治愈普通菌和多药耐药菌感染的动物模型,在制备抗菌药物领域具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,涉及一种包含四苯乙烯衍生物的药物组合物,具体涉及包含苯环上具有对位取代基的四苯乙烯衍生物的药物组合物。
背景技术
现有抗菌药物具有多种类型,包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、氯霉素类、大环内脂类、糖肽类和四环素类等。随着临床抗菌药物的使用甚至是滥用,抗菌药物耐药性问题越来越严重。近年超级细菌的出现更是引起了人们的极大恐慌。因此对抗耐药抗菌药物的研发仍然是迫在眉睫。
除了细菌耐药性这一待解决难题外,抗浮游细菌或生物膜细菌也是本领域一个悬而未决的问题。一直持续到20世纪80年代末期,人们对细菌的认识也仅限于细菌处于单细胞生物时期的生命活动状态。然而,随着对细菌致病机制的深入了解,越来越多的研究人员发现,一些慢性和难治的感染性疾病与浮游细菌粘附到受体表面后形成生物膜的状态有关。这些具有粘附特性的细菌一旦吸附于物体表面,便开始向菌体外分泌粘液样物质,形成粘膜层,包裹并生活于生物膜之中,生物膜一词由此而生。研究人员把这类能形成生物膜的细菌称为生物膜细菌,1991年,加拿大国立水研究所的John R1Lawrence与萨斯喀彻温大学的Douglas E1Calbdwell和Costerton在研究生物膜结构的项目中,应用激光共聚焦扫描显微镜技术,首次发现了细菌生物膜的三维结构,细菌在生物膜中只占不足1/3,其余部分均是细菌分泌的粘性物质。目前,对细菌生物膜的定义是:生物膜是一种微生物细胞的聚合体,与某一表面呈不可逆转的联合并包裹在主要由多糖物质组成的基质中。
浮游细菌与生物膜细菌在形态和生理特性上与普通细菌均有着显著的区别。生物膜细菌由于膜的包裹,其对抗菌药物的抵抗力要比自由存在的单个细菌高1000倍以上,并且用常规的消毒方法很难将其除掉。生物膜内的表层菌与里层菌,也存在着较大差异。表层菌与浮游菌相似,它们易获得氧气,代谢物也易于排泄,故代谢率较高,菌体体积亦较大。里层菌则不同,它们对营养物质的获取和代谢物的排泄,只能通过周围的间质水道进行,代谢率较低,里层菌多处于休眠状态,一般不进行频繁分裂,菌体体积较小。由于表层和里层细菌的代谢方式不同,它们对环境的反应亦不同。里层细菌对环境变化多不敏感,尤其是对抗菌药物的敏感性显著降低。
现在已知,生物膜细菌可在人体组织如牙齿、牙龈、皮肤、肺、尿道及其他器官的表面形成生物膜,引起诸如牙周病、龋齿、慢性支气管炎、败血病、血栓性静脉炎、难治性肺部感染和内膜炎等疾病。细菌生物膜一般不在液体中形成,但当含有营养成分的液体被细菌污染后,液体流经的物体表面,就可形成细菌生物膜。这些细菌还可在人体内人工医疗装置(如隐型眼镜、人工关节和心脏人工瓣膜)等无生命物体的表面形成生物膜。此外,生物膜细菌还可污染与人类生活相关的设拖,如空调系统、供水系统和食品加工设备等,由此造成传染病的流行。据估计,大约65%人类细菌性感染是由生物膜细菌引起的。
由此可见,本领域需要一种抗菌药物,其不仅能够抵抗普通细菌,同时也能抵抗多药耐药细菌,特别地,其还能够抵抗浮游细菌和生物膜细菌。
发明内容
本发明的目的在于提出一种包含四苯乙烯衍生物的药物组合物,所述四苯乙烯衍生物不仅能够抵抗普通细菌,同时也能抵抗多药耐药细菌,特别地,其还能够抵抗浮游细菌和生物膜细菌,并且能够治愈普通菌和多药耐药菌感染的动物模型。
为达此目的,本发明采用以下技术方案:
本发明提供一种包含四苯乙烯衍生物的药物组合物,其包含四苯乙烯衍生物和药学上可接受的辅料。所述四苯乙烯衍生物具有四苯乙烯结构,所述四苯乙烯结构中至少一个苯环上有取代基。例如,所述四苯乙烯结构中的一个苯环有取代基;所述四苯乙烯结构中的任意两个苯环有取代基;所述四苯乙烯结构中的三个苯环有取代基;所述四苯乙烯结构中的四个苯环有取代基。
所述药学上可接受的辅料为崩解剂、润滑剂、润湿剂、悬浮剂、矫味剂以及任意一种在药学领域中药物活性成分形成剂型时所需要的添加剂,且所述辅料与本发明的四苯乙烯衍生物是生物相容性的。本领域技术人员可从本领域内的已知辅料中进行选择。
所述苯环上的取代基为对位取代基。所述取代基为-OR、聚二醇基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和/或取代乙烯基。
其中,-OR取代基中的R基团选自氢、烷基、季铵基烷基或聚氨基酸N-羰基烷基。
优选地,所述烷基为甲基;
优选地,所述季铵基烷基为N,N,N-三甲基铵-丙基,这种情况下-OR基团的结构如式1所示:
优选地,所述聚氨基酸N-羰基烷基为聚苯丙氨酸N-羰基甲基,进一步优选为二聚苯丙氨酸N-羰基甲基,这种情况下-OR基团的结构如式2所示:
优选地,所述聚二醇基为聚乙二醇基,其聚合度为优选为6,这种情况下其结构式如式3所示:
优选地,所述芳基为苯基,所述取代芳基为对羧基苯基;
优选地,所述杂芳基为吡啶基,所述取代杂芳基为取代吡啶基;优选地,所述取代杂芳基为N-甲基吡啶,结构式如式4所示:
优选地,所述取代乙烯基为芳基取代乙烯基或杂芳基取代乙烯基,更优选地,其结构式分别如式5或式6所示:
本发明利用四苯乙烯为原料合成一系列的四苯乙烯衍生物,这些化合物必需具有四苯乙烯结构,如下:
结合前文中对所述的苯环上取代基的限定,本发明的四苯乙烯衍生物优选为具有以下结构的化合物中的一种或至少两种的混合物。
本发明的四苯乙烯衍生物可根据任何本领域已公开的方法合成,以四-对(对羧基苯基)四苯乙烯为例,其合成方法可如下:
本发明的目的还在于提供所述的药物组合物在制备抗菌药物中的应用。
本发明测定了所述四苯乙烯衍生物对多药耐药细菌和普通细菌感染动物的治疗效果,其在低剂量下具有与阳性对照万古霉素相同的抑菌效果。通过对浮游细菌的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)测定,证实了对浮游细菌有良好的抑制作用。并向具有生物膜的微生物中加入所述四苯乙烯衍生物,根据染料荧光强度测定加药前后的生物膜量,证实了本发明的四苯乙烯衍生物可清除成熟的生物膜。同时还通过细胞毒性和溶血性质证实了所述四苯乙烯衍生物细胞毒性低且不具有溶血副作用。
综上所述,本发明提供一种包含四苯乙烯衍生物的药物组合物及所述药物组合物在制备抗菌药物中的应用。其有益效果包括:
(1)良好的对多药耐药细菌感染动物的治疗效果:400μg/kg的剂量下,给药四苯乙烯衍生物的多耐药菌感染动物可获得100%的存活率,具有与1000μg/kg剂量的阳性对照万古霉素相同的抑菌效果;
(2)良好的抵抗浮游细菌效果:体外抵抗浮游细菌的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)最小值均为0.08μg/mL;
(3)良好的对细菌生物膜的清除能力:0.31μg/mL的四苯乙烯衍生物能够清除50%的成熟生物膜,高浓度80μg/mL的四苯乙烯衍生物能够清除100%的成熟生物膜;
(4)低细胞毒性:LC50为34μg/mL,是MIC的425倍,在125倍MIC浓度(10μg/mL),仍有80%以上的细胞存活率;
(5)无溶血副作用:浓度高达80μg/mL时,仍然不会导致红细胞溶血。
由此可见,所述四苯乙烯衍生物不仅能够抵抗多药耐药细菌,特别地,其还能够抵抗浮游细菌和生物膜细菌,并可有效地清除生物膜,且细胞毒性低、无溶血副作用,能够治愈普通菌和多药耐药菌感染的动物模型,在制备抗菌药物领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为生物膜含量随四苯乙烯衍生物浓度变化图。
图2为细胞活性随四苯乙烯衍生物的浓度变化图。
图3为水、生理盐水和不同浓度的四苯乙烯衍生物溶液溶血试验后的吸光度比较图。
图4为四苯乙烯溶液与生理盐水、水对照组的孵育后溶液离心照片。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1:四苯乙烯衍生物的合成
以四-对(对羧基苯基)四苯乙烯为例,其合成方法如下:
具体步骤为:
1)将5g化合物1平铺放置在一干净保干器上层,保干器底部平铺约7.5mL溴素,反应一周,将反应后的固体溶于二氯甲烷,甲醇做不良溶剂重结晶。抽滤得化合物2共8.2g。
2)将644mg(1mmol)化合物2、1.44g(8mmol)化合物3、70mg(0.05mmol)Pd(PPh3)4、190mg TBAB、5mL的2M K2CO3溶液和35mL THF加入到反应瓶中,加热回流,氮气保护,反应温度70℃。反应48h后,冷却至室温,水洗3次,收集有机相。拌硅胶旋干,柱层析,得化合物4共700mg。
3)600mg化合物4和过量NaOH在甲醇/水的混合溶液中,加热80℃反应24h,冷却至室温,过滤得滤液,往滤液中滴加盐酸得460mg四-对(对羧基苯基)四苯乙烯。
其他四苯乙烯衍生物可通过任何本领域已知方法合成,或通过改变上述方法的原料和反应条件来合成。
实施例2:四苯乙烯衍生物对多药耐药细菌和普通细菌感染动物的治疗效果
首先将106CFU/mL的多药耐药细菌500μL注射入小鼠腹腔,模拟腹腔感染模型。选用生理盐水为阴性对照,万古霉素为阳性对照。建模半小时后尾静脉注射四苯乙烯衍生物的生理盐水溶液、阴性对照和阳性对照各100μL,8小时后再次注射100μL。观察并记录老鼠存活率。测量结果如表1。
表1
可见在不用药动物全部死亡的情况下,400μg/kg剂的四苯乙烯衍生物可使多耐药菌感染动物获得100%的存活率,具有与1000μg/kg剂量的阳性对照万古霉素相同的抑菌效果。
按照上述步骤,多普通细菌进行测定,效果类似。
实施例3:四苯乙烯衍生物对浮游细菌的抑制作用
四苯乙烯衍生物对浮游细菌的抑制作用通过体外抵抗浮游细菌的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)来表示。
选用五种不同的细菌S.aureus、MRSA、S.epidermidis、MRSE和B.subtilis进行测定。将不同浓度的四苯乙烯衍生物加入五组细菌培养基中,然后分别向其中加入终浓度为104CFU/mL的上述细菌,37℃培养24小时、48小时,观察细菌是否生长,能够保证细菌不生长的最低的四苯乙烯衍生物的浓度即为该化合物的最小抑菌浓度。将最小抑菌浓度的菌液和2倍、4倍、8倍于MIC的菌液涂板,同时涂板无四苯乙烯化合物的空白对照的菌液,24小时后菌落计数,能够减少99.9%细菌菌落数的化合物浓度为最小杀菌浓度。实验结果如表2所示。
表2
可见所述四苯乙烯衍生物的体外抵抗浮游细菌的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)最低可达到0.08μg/mL,与本领域的已知活性化合物相比具有显著进步。
实施例4:对成熟生物膜的清除作用
首先在96孔板中长培养具有生物膜的细菌长出成熟生物膜,再向其中加入不同浓度的四苯乙烯衍生物的溶液,37℃孵育24小时,去除上清液,缓冲液洗板两次,再向其中加入商用测定细菌存活率和生物膜量的荧光染料,根据染料荧光强度增加确定生物膜量。将生物膜含量随四苯乙烯衍生物浓度变化制图,如图1所示。根据实验结果0.31μg/mL的化合物都能够清除50%的成熟生物膜。高浓度80μg/mL的化合物能够清除100%的成熟生物膜。
实施例5:细胞毒性实验
为了研究四苯乙烯衍生物的细胞毒性,采用人脐静脉内皮细胞进行测试。首先在96孔板中加入数目为104的细胞,待细胞贴壁后向其中加入不同浓度的四苯乙烯衍生物,孵育24小时后用商用细胞活性测试试剂盒进行检测。将细胞活性随四苯乙烯衍生物浓度变化制图,如图2所示。可看出该化合物细胞毒性不大,LC50为34μg/mL,是MIC的425倍,在125倍MIC浓度(10μg/mL),仍有80%以上的细胞存活率。
实施例6:溶血实验
以水、生理盐水为对照,将不同浓度的四苯乙烯衍生物溶液(5、10、20、40、80μg/mL)和兔子的血红细胞孵育,通过观察颜色和测定540nm处的吸光度值来判断该化合物是否溶血。其结果如图3所示。可见测量范围之内的四苯乙烯衍生物溶液均不引起溶血。将孵育后溶液进行离心,四苯乙烯衍生物组产生大量红细胞沉淀,沉淀多于生理盐水组,而使用水的对照组则完全溶血。图4为最大浓度80μg/mL四苯乙烯溶液与生理盐水、水对照组的孵育后溶液离心照片,浓度高达80μg/mL时,仍然不会导致红细胞溶血。
所述四苯乙烯衍生物不仅能够抵抗多药耐药细菌,特别地,其还能够抵抗浮游细菌和生物膜细菌,并可有效地清除生物膜,且细胞毒性低、无溶血副作用,能够治愈普通菌和多药耐药菌感染的动物模型,在制备抗菌药物领域具有广阔的应用前景。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法,但本发明并不局限于上述详细方法,即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含四苯乙烯衍生物和药学上可接受的辅料,所述四苯乙烯衍生物具有四苯乙烯结构,所述四苯乙烯结构中至少一个苯环上有取代基。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述苯环上的取代基为对位取代基。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于,所述取代基为-OR、聚二醇基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和/或取代乙烯基。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述-OR取代基中的R基团选自氢、烷基、季铵基烷基或聚氨基酸N-羰基烷基。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述烷基为甲基;
优选地,所述季铵基烷基为N,N,N-三甲基铵-丙基,-OR基团的结构如式1所示:
优选地,所述聚氨基酸N-羰基烷基为聚苯丙氨酸N-羰基甲基,进一步优选为二聚苯丙氨酸N-羰基甲基,-OR基团的结构如式2所示:
6.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述聚二醇基为聚乙二醇基,优选地,所述聚乙二醇基的聚合度为6,结构式如式3所示:
7.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述芳基为苯基,所述取代芳基为对羧基苯基;
优选地,所述杂芳基为吡啶基,所述取代杂芳基为取代吡啶基;优选地,所述取代杂芳基为N-甲基吡啶,结构式如式4所示:
8.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述取代乙烯基为芳基取代乙烯基或杂芳基取代乙烯基,优选地,其结构分别如式5或式6所示:
9.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于,所述四苯乙烯衍生物为具有以下结构的化合物中的一种或至少两种的混合物:
10.根据权要求1-9所述的药物组合物在制备抗菌药物中的应用。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Jiang Xingyu Inventor after: Chen Wenwen Inventor before: Jiang Xingyu Inventor before: Chen Wenwen Inventor before: Wang Zhuo |
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COR | Change of bibliographic data | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |