CN105175625A - 一种温敏性聚合物载体、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种温敏性聚合物载体、制备方法及其应用,它由单体A和单体B在引发剂的作用下共聚而成,所述单体A的化学结构式为,所述单体B的化学结构式为。通过在其分子结构中引入两亲性离子官能团,不但创造了纳米颗粒表面的无污染性质,具有较强的抗蛋白吸附性能,而且具有温敏响应的性质,实现了低温包裹,高温快速释放药物的功能;本发明用无归共聚的方法合成了温度响应的磺酸甜菜碱-腺嘌呤纳米颗粒(即温敏性聚合物载体),不但过程简单,原料便宜,而且不会产生有害的中间产物,该温敏性聚合物载体能够和两亲性药物进行组装,形成稳定的药物纳米离子,不但可以降低药物的细胞毒性和提高酶的稳定性,还大大增强了药物的抗菌效果。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料领域,涉及一种聚合物载体,具体涉及一种温敏性聚合物载体、制备方法及其应用。
背景技术
1928年英国细菌学家弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素-青霉素,它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元,人类抵抗细菌性感染的能力大大增强。抗生素是由微生物或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物,能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。然而随着抗生素的应用过多,细菌对抗生素的耐药性增加,大大降低了它在细菌感染方面的治疗效果,而“超级细菌”的出现给人们敲起了警钟,因此寻找新的有效的治疗药物尤为重要。
抗菌肽被认为是很好的替代药,它对于广泛的病原微生物都有着显著的抑制作用,且不易产生耐药性问题。抗菌肽原指昆虫体内经诱导而产生的一类具有抗菌活性的碱性多肽物质,分子量在2000~7000左右,由20~60个氨基酸残基组成。抗菌肽是通过作用于细菌细胞膜,破坏膜的完整性,使细胞内外屏障丧失,造成细胞内容物泄漏,从而杀死细胞。因此这类活性多肽多数具有强碱性、热稳定性以及广谱抗菌等特点。抗菌肽的广泛的生物学活性显示了其在医学上良好的应用前景。然而,通常多肽类药物的半衰期短,需多次给药,且在体内的稳定性差,易被酶分解。研究人员调查发现,用脂质体包裹抗菌肽可以很好的解决多肽药物的酶切稳定性和细胞毒性问题。但是由于脂质体本身较低的膜稳定性和生物可利用性,从而限制了这项应用。
近年来,由于突出的稳定、化学功能性和生物相容性,聚合物纳米载体在药物传输中具有巨大的潜力。近年来,利用纳米载体负载抗菌肽的方法,不仅可以提高抗菌肽的分散性以及实现药物缓释,还能够降低抗菌肽的细胞毒性和增加它的酶稳定性。因此,研究新型的聚合物载体用于抗菌肽的负载是十分重要的研究。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种温敏性聚合物载体。
为达到上述目的,本发明采用的技术方案是:一种温敏性聚合物载体,它由单体A和单体B在引发剂的作用下共聚而成,所述单体A的化学结构式为所述单体B的化学结构式为
优化地,所述单体A和所述单体B的摩尔比为3:1~1:1。
优化地,它的重均分子量为20600~24900g/mol,PDI为1.58~1.78。
本发明的又一目的在于提供一种上述温敏性聚合物载体的制备方法,它包括以下步骤:
(a)将单体A、单体B和引发剂溶于第一溶剂中,在65~75℃、无氧条件下,搅拌反应70~74小时,得磺酸甜菜碱-腺嘌呤溶液;
(b)将所述磺酸甜菜碱-腺嘌呤溶液倾入沉淀剂中,过滤后干燥即可。
优化地,所述第一溶剂为二甲亚砜,所述沉淀剂为丙酮。
优化地,所述单体B的制备方法包括以下步骤:
(S1)将2-溴乙醇、甲基丙烯酰氯和三乙胺溶于二氯甲烷中,搅拌反应17.5~18.5小时得混合溶液;
(S2)过滤所述混合溶液,向滤液中加入冰水混合后静置封层;取下层清液,再向其中加入冰水重复洗涤多次后,蒸发除去二氯甲烷得2-溴乙醇丙烯酸甲酯;
(S3)将腺嘌呤、氢化钠和所述2-溴乙醇丙烯酸甲酯溶于N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌反应11.5~12.5小时,过滤后用丙酮沉淀,干燥即可。
进一步地,所述2-溴乙醇、所述甲基丙烯酰氯和所述三乙胺的摩尔比为1:1~1.2:1~1.2,所述腺嘌呤、所述2-溴乙醇丙烯酸甲酯和所述氢化钠的摩尔比为1:1~1.2:1~1.2。
本发明的再一目的在于提供一种上述温敏性聚合物载体用于包裹组装两亲性药物。
优化地,它包括以下步骤:
(Q1)将所述温敏性聚合物载体溶于去离子水中得纳米颗粒预混液,将两亲性药物溶于第二溶剂中得药物预混液;
(Q2)将所述纳米颗粒预混液和所述药物预混液混合后倾入透析袋中,置于去离子水组装23~25小时,再倾入另一透析袋中除去未组装的两亲性药物即可。
进一步地,所述纳米颗粒预混液和所述药物预混液的体积比为1:0.2~1;所述纳米颗粒预混液的浓度为0.1~2g/L,所述两亲性药物的浓度为1~5g/L。
由于上述技术方案运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:本发明温敏性聚合物载体,通过在其分子结构中引入两亲性离子官能团,不但创造了纳米颗粒表面的无污染性质,具有较强的抗蛋白吸附性能,而且具有温敏响应的性质,实现了低温包裹,高温快速释放药物的功能;本发明用无归共聚的方法合成了温度响应的磺酸甜菜碱-腺嘌呤纳米颗粒(即温敏性聚合物载体),不但过程简单,原料便宜,而且不会产生有害的中间产物,所得产品生物相容性好,可用于药物载体,该温敏性聚合物载体能够和两亲性药物进行组装,形成稳定的药物纳米离子,不但可以降低药物的细胞毒性和提高酶的稳定性,还大大增强了药物的抗菌效果。
附图说明
附图1为本发明温敏性聚合物载体的反应流程图;
附图2为本发明温敏性聚合物载体中单体B的反应流程图;
附图3为实施例1中制得的温敏性聚合物载体的性能参数:(A)1H-NMR图,(B)GPC图和(C)温度响应图;
附图4为实施例1中制得的温敏性聚合物载体与抗菌肽丙甲菌素组装得到的药物纳米颗粒在不同温度环境下的体外释放图;
附图5为实施例1中制得的温敏性聚合物载体与抗菌肽丙甲菌素组装得到的药物纳米颗粒对人成纤维细胞活力的影响图;
附图6为实施例1中制得的温敏性聚合物载体在不同浓度下与抗菌肽丙甲菌素组装得到的药物纳米颗粒对细菌生长曲线的抑制图。
具体实施方式
本发明温敏性聚合物载体,它由单体A和单体B在引发剂的作用下共聚而成,所述单体A的化学结构式为所述单体B的化学结构式为共聚方法可以采用常规共聚方法即可,例如无规共聚、嵌段共聚等,由于无规共聚的成本较低、工艺简单、易于操作,一般选用无规共聚即可。所述单体A和所述单体B的摩尔比为3:1~1:1,从而提高了温敏性聚合物载体的性能;并且单体A和单体B的摩尔比为1:1时,温敏性聚合物载体和两亲性药物组装效果最好。温敏性聚合物载体的重均分子量为20600~24900g/mol,PDI为1.58~1.78,此时其聚合物分子链的分布比较均匀,质量稳定。
上述温敏性聚合物载体的制备方法,它包括以下步骤:(a)将单体A、单体B和引发剂溶于第一溶剂中,在65~75℃、无氧条件下,搅拌反应70~74小时,得磺酸甜菜碱-腺嘌呤溶液;(b)将所述磺酸甜菜碱-腺嘌呤溶液倾入沉淀剂中,过滤后干燥即可。所述第一溶剂优选为二甲亚砜,所述沉淀剂优选为丙酮,所述引发剂选用现有的即可,其量根据单体A和单体B的总量予以确定。
所述单体B的制备方法包括以下步骤:(S1)将2-溴乙醇、甲基丙烯酰氯和三乙胺溶于二氯甲烷中,搅拌反应17.5~18.5h得混合溶液;(S2)过滤所述混合溶液,向滤液中加入冰水混合后静置封层;取下层清液,再向其中加入冰水重复洗涤多次后,蒸发除去二氯甲烷得2-溴乙醇丙烯酸甲酯;(S3)将腺嘌呤、氢化钠和所述2-溴乙醇丙烯酸甲酯溶于N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌反应11.5~12.5h,过滤后用丙酮沉淀,真空干燥即可。所述2-溴乙醇、所述甲基丙烯酰氯和所述三乙胺的摩尔比为1:1~1.2:1~1.2,所述腺嘌呤、所述2-溴乙醇丙烯酸甲酯和所述氢化钠的摩尔比为1:1~1.2:1~1.2。
上述温敏性聚合物载体能够用于包裹组装两亲性药物,具体包括以下步骤:(Q1)将所述温敏性聚合物载体溶于去离子水中得纳米颗粒预混液,将两亲性药物溶于第二溶剂中得药物预混液;(Q2)将所述纳米颗粒预混液和所述药物预混液混合后倾入透析袋中,置于去离子水组装23~25小时,再倾入另一透析袋中除去未组装的两亲性药物即可。所述纳米颗粒预混液和所述药物预混液的体积比为1:0.2~1;所述纳米颗粒预混液的浓度为0.1~2g/L,所述两亲性药物的浓度为1~5g/L。
下面将结合附图实施例对本发明进行进一步说明。
实施例1
本实施例提供一种温敏性聚合物载体,其制备如图1所示,具体为:按照1:1摩尔比,将0.35mmolSBMA(结构式如图1所示,美国Sigma公司,97%)、0.35mmolAEM(结构式如图1所示,上海百灵威公司,98%)、0.0055gAIBN(国药集团化学试剂有限公司,化学纯)加入到4.0mL无水DMSO(国药集团化学试剂有限公司,纯度≥99.0%)中,在室温条件下搅拌,直至溶质完全溶解,得到混合溶液;将上述混合溶液置于安倍瓶中,通氩气以除去溶解的氧气,然后封口放入70℃的油浴锅中,反应72h;反应结束后的产物用丙酮沉淀三次,真空干燥,得到聚合物,简写为P(SBMA-co-AEM),其表征如图3和图4所示,图3(A)为1H-NMR(400M,D2O)谱图,图3(B)为GPC谱图,图3(C)为温度响应的粒径图。P(SBMA-co-AEM)的SEM和粒径图谱如图2所示。
1、药物组装和含药纳米颗粒的表征。
以抗菌肽丙甲菌素(J&K百灵威)作为模型,进行P(SBMA-co-AEM)材料和药物的组装,具体步骤如下所述:准确称取1mgP(SBMA-co-AEM),高温溶解在2mL去离子水中,得到P(SBMA-co-AEM)预混液;准确称取1mg丙甲菌素,溶解于1mL乙醇中,得到丙甲菌素预混液;将两种预混液混合并振荡,以便使其充分混合;振荡完毕后,将混合液置于透析袋(MWCO=1000Da)中,室温的条件下让其在去离子水中组装24h;组装结束后将透析袋中的混合液放入另外一种透析袋(MWCO=3500Da)中,在去离子水中搅拌除去未组装的抗菌肽,即可得到P(SBMA-co-AEM)纳米颗粒包裹的丙甲菌素,其表征如图5所示,(A)为扫描电子显微镜(SEM)拍摄到的共组装药物纳米颗粒的图片;(B)为纳米粒度分析仪测到的共组装药物纳米颗粒的直径,其中平均209nm。
2、药物的载药率的考察。
由于丙甲菌素没有特征谱图,所以很难测出其在溶液中的浓度,为了考察P(SBMA-co-AEM)对它的包封率,我们用FITC(异硫氰酸荧光素)标记的丙甲菌素进行了一个模型实验,具体步骤如下所述:首先,称取5mg的丙甲菌素溶在1mL的乙醇中,调整溶液的pH值到9,随后加入称取的5mgFITC,在室温下充分搅拌反应4h。反应结束后将溶液置于透析袋(MWCO=1000Da)中,乙醇透析除去未标记的FITC。用紫外-可见光分光光度计测出其在下490nm的吸光度,通过绘制FITC标记的丙甲菌素的标准曲线,即可计算出载体包裹的丙甲菌素的浓度。接着,将FITC标记的丙甲菌素缓慢的加入P(AEM-co-SBMA)水溶液(2mg/mL,5mL)中,置于分子量为1000的透析袋搅拌组装24h,然后置于分子量为3500的透析袋除去未包裹的丙甲菌素。依照下式计算含药纳米颗粒的包封率。
紫外测定结果如下:包封率为28.81%。
3、药物的体外释放实验
由于聚合物载体是温敏性的,当温度高于某个阈值时,聚合物溶解可以释放包裹的药物,所以药物体外释放实验过程如下:将上述过程得到的药物纳米颗粒溶液采用透析法进行药物体外释放实验,释放介质是PBS(磷酸缓冲溶液),在固定的时间点测出透析袋里溶液的紫外吸收值,并计算药物的剩余率(%),其结果如图6所示,为药物纳米颗粒在不同温度环境下的体外释放实验。实验结果表明,在温度高于阈值(37℃)的环境下,药物体现了快速释放的特点,且在6小时以内全部释放出来;在温度低于阈值(25℃)的环境下,药物大多保留在载体内部没有释放出来。
4、药物共聚物的细胞学实验。
4.1、药物共聚物对人成纤维细胞HDF生长的影响(MTT法)。
将处于对数生长期的HDF细胞用0.25%胰酶消化后,用完全培养基悬浮制成单细胞悬液,计数调整细胞浓度为5×103个/ml,按照200μL/孔的剂量接种于96孔板中,待细胞贴壁后,吸出培养基,并换成含有不同药物(单纯的P(SBMA-co-AEM)、包裹丙甲菌素的P(SBMA-co-AEM)、单纯的丙甲菌素)的培养基,每组均设置5个平行孔。在37℃,5%CO2培养箱中培养48h后,每孔加入30μLMTT(质量浓度为5mg/mL),于37℃继续培养4h后,每孔再加入150μLDMSO,于37℃充分溶解后,在酶标仪中于590nm下测定吸光值,并计算相对细胞活力(%),P(SBMA-co-AEM)与丙甲菌素共聚物对HDF细胞活力的影响。
实验结果表明,包裹在纳米颗粒中的丙甲菌素明显降低了对HDF细胞产生的毒性作用,而单纯的丙甲菌素对于HDF细胞生长抑制效果明显。此外,单纯的P(SBMA-co-AEM)载体可以促进细胞的生长,这印证了该载体材料的生物相容性。
4.2、药物共聚物的酶稳定性测试。
为了测定药物共聚物的酶稳定性,药物共聚物和丙甲菌素用酶(胰蛋白酶和胃蛋白酶)预先处理30分钟,然后加入到稀释至105CFU/mL的金黄色葡萄球菌菌液中,同时设立对照组。于37℃,150r/min培养24h后测定菌液的浓度(OD600nm)。
4.3、药物共聚物对金黄色葡萄球菌的杀伤能力测试。
4.3.1药物共聚物的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)的考察。
用肉汤培养基将实验组(药物载体、药物共聚物、单纯的丙甲菌素、以及丙甲菌素和载体的混合物)倍比稀释共稀释10次;同时设空白对照和阴性对照。取对数生长期的金黄色葡萄球菌培养液稀释使其菌体浓度为105CFU/mL,分别加入100μL菌液至上述稀释后的实验组中,于37℃,150r/min培养18-20h后观察金黄色葡萄球菌的生长情况,以金黄色葡萄球菌不生长的最小稀释度的实验组浓度即位最小抑菌浓度(MIC)。将上述透明的菌药液吸取0.1mL加入琼脂培养基灭菌平板涂布,置于37℃电热恒温培养箱培养24h。若没有菌生长则该实验组浓度为最小杀菌浓度(MBC)。实验结果表明,药物共聚物的MIC和MBC明显低于单纯的丙甲菌素以及两者的混合物(8μMvs.32μM;32μMvs.128μM)。还有单纯的药物载体对金黄色葡萄球菌的生长没有影响。
4.3.2药物共聚物对金黄色葡萄球菌生长曲线的影响。
取对数生长期的金黄色葡萄球菌培养液稀释使其菌体浓度为106CFU/mL,加入药物纳米颗粒使得最后药物浓度分别为1,2,3倍的MIC,同时设立对照组。于37℃,150r/min培养24h,每隔2h用紫外分光光度计测定各组的吸收值(OD600nm)。实验结果表明,药物共聚物对金黄色葡萄球菌的生长有明显抑制作用,且随着药物浓度增加,抑制效果更加明显。
实施例2
本实施例提供一种温敏性聚合物载体,其制备方法与实施例1中的基本相同,不同的是单体A和单体B的摩尔比为3:1。
实施例3
本实施例提供一种温敏性聚合物载体,其制备方法与实施例1中的基本相同,不同的是单体A和单体B的摩尔比为2:1。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围,凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种温敏性聚合物载体,它由单体A和单体B在引发剂的作用下共聚而成,其特征在于:所述单体A的化学结构式为,所述单体B的化学结构式为。
2.根据权利要求1所述的温敏性聚合物载体,其特征在于:所述单体A和所述单体B的摩尔比为3:1~1:1。
3.根据权利要求1所述的温敏性聚合物载体,其特征在于:它的重均分子量为20600~24900g/mol,PDI为1.58~1.78。
4.权利要求1至3中任一所述温敏性聚合物载体的制备方法,其特征在于,它包括以下步骤:
(a)将单体A、单体B和引发剂溶于第一溶剂中,在65~75℃、无氧条件下,搅拌反应70~74小时,得磺酸甜菜碱-腺嘌呤溶液;
(b)将所述磺酸甜菜碱-腺嘌呤溶液倾入沉淀剂中,过滤后干燥即可。
5.根据权利要求4所述温敏性聚合物载体的制备方法,其特征在于:所述第一溶剂为二甲亚砜,所述沉淀剂为丙酮。
6.根据权利要求4所述温敏性聚合物载体的制备方法,其特征在于,所述单体B的制备方法包括以下步骤:
(S1)将2-溴乙醇、甲基丙烯酰氯和三乙胺溶于二氯甲烷中,搅拌反应17.5~18.5小时得混合溶液;
(S2)过滤所述混合溶液,向滤液中加入冰水混合后静置封层;取下层清液,再向其中加入冰水重复洗涤多次后,蒸发除去二氯甲烷得2-溴乙醇丙烯酸甲酯;
(S3)将腺嘌呤、氢化钠和所述2-溴乙醇丙烯酸甲酯溶于N,N-二甲基甲酰胺中,搅拌反应11.5~12.5小时,过滤后用丙酮沉淀,干燥即可。
7.根据权利要求6所述温敏性聚合物载体的制备方法,其特征在于:所述2-溴乙醇、所述甲基丙烯酰氯和所述三乙胺的摩尔比为1:1~1.2:1~1.2,所述腺嘌呤、所述2-溴乙醇丙烯酸甲酯和所述氢化钠的摩尔比为1:1~1.2:1~1.2。
8.权利要求1至3中任一所述温敏性聚合物载体用于包裹组装两亲性药物。
9.根据权利要求8所述温敏性聚合物载体的应用,其特征在于,它包括以下步骤:
(Q1)将所述温敏性聚合物载体溶于去离子水中得纳米颗粒预混液,将两亲性药物溶于第二溶剂中得药物预混液;
(Q2)将所述纳米颗粒预混液和所述药物预混液混合后倾入透析袋中,置于去离子水组装23~25小时,再倾入另一透析袋中除去未组装的两亲性药物即可。
10.根据权利要求9所述温敏性聚合物载体的应用,其特征在于:所述纳米颗粒预混液和所述药物预混液的体积比为1:0.2~1;所述纳米颗粒预混液的浓度为0.1~2g/L,所述两亲性药物的浓度为1~5g/L。
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