CN110527108A - 一种聚轮烷结构no供体材料及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种聚轮烷结构NO供体材料及其制备方法与应用。所述聚轮烷结构NO供体材料是由阳离子化的β‑环糊精分子套在哑铃状的PEG‑PPG‑PEG线型分子上形成的内锁型超分子，其中β‑环糊精分子可在PEG‑PPG‑PEG线型分子上自由滑动。该内锁型超分子作为NO供体材料可以有效抑制细菌和真菌的生长和繁殖，对常见的致病菌、皮肤癣菌、伤口感染菌等具有显著的抑制效果，并具有促进伤口愈合和消炎等功能，可应用于制备生物医药工程材料。

Description

一种聚轮烷结构NO供体材料及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医学工程材料领域，具体涉及一种聚轮烷结构NO供体材料及其制备方法与应用。
背景技术
细菌对抗生素产生耐药性而对人类健康造成的危害日益增长。抗菌药物不合理的使用会导致细菌对抗菌药物敏感性减小甚至消失，使抗菌药物疗效降低甚至无效，产生细菌耐药性。细菌耐药会导致一系列严重的问题，如耐药性细菌感染患者会面临更加复杂的治疗问题，使住院时间延长病死率增加，个人和社会经济负担加大。细菌耐药性可能会导致无药可用；无药可治的多重耐药，造成传染病的疫情，威胁人类和健康和安全。2015年12月，获得诺贝尔生理医学奖的中国科学家屠呦呦在她的获奖演说中特别指出，在东南亚的大湄公河流域，青蒿素的抗药性已经产生。早在2005年，柬埔寨西部的病例首次证实了疟疾对青蒿素出现抗药性，尽管这尚未导致青蒿素治疗的完全失败，但它的确延缓了青蒿素清除病患体内的恶性疟原虫，这种原本治疗疟疾的特效药正面临失效的潜在危险。因此，细菌耐药性对人类生命健康造成了巨大威胁，寻找新型的能够克服细菌耐药性的抗菌材料，己成为目前解决细菌感染的重要途径。
近年来研究发现，一氧化氮(NO)已被证实可抑制非常广泛的致病微生物包括病毒、细菌、真菌及寄生虫等，并且因其高效抑菌及不易产生耐药性等特性，在抗菌领域显示出重要的应用前景。Lei等发现外源性NO具有分散和直接杀灭细菌的能力，是一种很有吸引力的抗菌药物并且对一系列NO供体材料进行详细分析和比较，证明NO确实是一个良好的杀菌剂(Adv.Healthcare Mater.2018,1800155)。Hasan等发现NO已经成为一种伤口愈合促进剂和一种新的抗菌药物，可以有效规避抗生素的耐药性问题(International Journal ofNanomedicine 2015:10 3065–3080)。Junghong等成功合成一种NO的释放材料，并对革兰氏阴性大肠杆菌和耐药性金黄色葡萄球菌进行了抗菌研究，结果发现该NO对抗耐药细菌感染是一个非常简单而且高效的策略(Biomaterials 34(2013)8766-8775)。
但是，目前大量的研究工作者将NO供体材料的载药量和长的释放周期作为NO抗菌剂在抗菌领域应用的突破口，从而忽略了供体材料本身所具备特殊的结构性能而带来的NO供体材料更加高效的抗菌效果。β-环糊精等环状分子和线性聚合物骨架Pluronic之间通过包合作用形成多轮烷，由于相邻β-环糊精分子之间的氢键作用以及主客体分子之间的空间匹配，从而使环糊精分子不仅可以围绕线性骨架转动，还可以沿着线状骨架移动的这一特殊功能。基于此我们设计并制备一种主体分子在客体分子上自由滑动的聚轮烷结构NO供体材料即阳离子化的β-环糊精分子套在哑铃状的Pluronic线型分子上而形成的内锁型超分子作为NO供体材料，并对其进行抗菌和伤口感染愈合方面进行研究，这对于各种细菌性疾病的治疗和人们健康水平的提高有重要的意义。
发明内容
为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种聚轮烷结构NO供体材料。该材料是由一种阳离子化的β-环糊精分子套在哑铃状的PEG-PPG-PEG线型分子上而形成的内锁型超分子作为NO供体材料(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)，其中的主体分子在客体分子上可以自由滑动，该供体材料本身所具备特殊的结构性能能使得NO供体材料具有更高的抗菌效果。
本发明的另一目的在于提供上述一种聚轮烷结构NO供体材料的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述一种聚轮烷结构NO供体材料的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种聚轮烷结构NO供体材料(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)，为由阳离子化的β-环糊精分子套在哑铃状的PEG-PPG-PEG线型分子上形成的内锁型超分子，其中β-环糊精分子可在PEG-PPG-PEG线型分子上自由滑动，其结构式如下：
其中，X代表环糊精个数，X＝(8～15)；即为NO气体；PEG-PPG-PEG线型分子的结构式为：
式中，m：n为1：0.5～4。
上述一种聚轮烷结构NO供体材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)在氮气或惰性气体条件下，将三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG溶于有机溶剂中，在5～20℃条件下加入对甲苯磺酰氯，搅拌20～30min后，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(NeT3)，反应48～72h，洗涤，干燥，得到对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG(PEG-PPG-PEG-(OTs)2)；
(2)将对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG溶于有机溶剂中，加入三(2-氨基乙基)胺，在70～90℃下反应48～72h，纯化，得到胺基化的PEG-PPG-PEG；
(3)将胺基化的PEG-PPG-PEG加入到β-环糊精水溶液中，超声10～20min后，在室温下反应12～24h，冷冻干燥，得到聚准轮烷复合物(β-CD@PEG-PPG-PEG-NH2)；
(4)将聚准轮烷复合物加入到2,4-二硝基氟苯(DNFB)有机溶液中，氮气或惰性气体条件下反应24～36h，洗涤，干燥，得到内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)；
(5)将内锁型超分子聚轮烷溶于有机溶剂中，加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)，反应12～24h，在氮气或惰性气体条件下，加入五乙烯六胺，继续反应12～24h，洗涤，冷冻干燥，得到阳离子化内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA)；
(6)将阳离子化内锁型超分子聚轮烷加入到甲醇中，搅拌均匀后加入甲醇钠，继续搅拌均匀后，排除空气，通入NO气体，并在80～120psi下反应5～7天，洗涤，干燥，得到内锁型超分子聚轮烷NO供体(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)，即聚轮烷结构NO供体材料。
步骤(1)所述有机溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的至少一种，优选为二氯甲烷；更优选为无水二氯甲烷。
所述无水二氯甲烷由以下方法制得：将氢化钙加入到二氯甲烷中，搅拌6～24小时，然后常压蒸馏，得到无水二氯甲烷，其中所述氢化钙的加入量以每500mL二氯甲烷中加入1～2克计。
步骤(1)所述三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG不含水，由以下方法制得：将三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG溶于甲苯中，使用分水器冷凝回流，然后60～80℃真空干燥除去甲苯，最终得到干燥好的三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG，所述甲苯的使用量以每100mL溶解5～10gPEG-PPG-PEG计。
步骤(1)所述三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG的数均分子量(Mn)为1000～15000，结构式为：
式中，m：n为1：0.5～4。
步骤(1)所述三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG在有机溶剂中的浓度为0.5～2g/10mL。
步骤(1)所述三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG、对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺的摩尔比为1：(2～10)：(0.05～0.1)：(5～15)。
步骤(1)所述洗涤指用饱和NaHCO3洗涤2～3次；洗涤后，旋蒸除去有机溶剂。所述干燥为：在50～60℃、真空条件下干燥24～36h。
步骤(2)所述有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷和二甲基亚砜中的至少一种，优选为二甲基甲酰胺，更优选为无水二甲基甲酰胺。
所述无水二甲基甲酰胺由以下方法制得：将氢化钙加入到DMF中，搅拌6～24小时，然后减压蒸馏，得到无水DMF，所述氢化钙的加入量以每500mL DMF中加入1～2克计。
步骤(2)所述对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG在有机溶剂中的浓度为0.5～2g/10mL。
步骤(2)所述对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG和三(2-氨基乙基)胺的摩尔比为1：10～100。
步骤(2)所述纯化的方法为：使用乙酸乙酯对产物混合液进行萃取，然后用1mol/L的NaOH洗涤1～2次，用饱和NaCl水溶液洗涤1～2次，旋蒸除去有机溶剂后，在50～60℃、真空条件下干燥24～36h。
步骤(3)所述β-环糊精水溶液的浓度为0.1～0.5g/10mL。
步骤(3)所述胺基化的PEG-PPG-PEG与β-环糊精水溶液中的β-环糊精的摩尔比为1：50～300。
步骤(3)所述冷冻干燥的温度为-80℃，干燥时间为2～3天。
步骤(4)所述2,4-二硝基氟苯(DNFB)有机溶液中2,4-二硝基氟苯的浓度为0.5～2g/10mL。所述有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷和二甲基亚砜中的至少一种，优选为二甲基甲酰胺，更优选为无水二甲基甲酰胺。
步骤(4)所述聚准轮烷复合物与2,4-二硝基氟苯(DNFB)有机溶液中2,4-二硝基氟苯的摩尔比为1：10～50。
步骤(4)所述反应的温度为室温(15～35℃)。
步骤(4)所述洗涤为用乙醚洗涤2～3次；所述干燥为在室温下真空下干燥24～48h。
步骤(5)所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷中的至少一种，优选为二甲基亚砜，更优选为无水二甲基亚砜。
所述无水二甲基亚砜由以下方法制得：将氢化钙加入到DMSO中，搅拌6～24小时，然后减压蒸馏，得到无水DMSO，所述氢化钙的加入量以每500mL DMSO中加入1～2克计。
步骤(5)所述内锁型超分子聚轮烷、N,N'-羰基二咪唑(CDI)和五乙烯六胺的摩尔比为1：(50～500)：(100～500)。所述N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中的浓度为1～5g/10mL。
步骤(5)所述反应的温度均为室温(15～35℃)。
步骤(5)所述洗涤为用四氢呋喃(THF)洗涤2～3次；所述冷冻干燥的温度为-80℃，干燥时间为2～3天。
步骤(6)所述阳离子化内锁型超分子聚轮烷与甲醇钠的摩尔比为1：200～500。所述甲醇钠在甲醇中的浓度为0.1～0.5g/10mL。
步骤(6)所述甲醇为无水甲醇，由以下方法制得：将氢化钙加入到甲醇中，搅拌6～24小时，然后常压蒸馏，得到无水乙醇，所述氢化钙的加入量以每500mL乙醇中加入1～2克计。
步骤(6)所述搅拌均匀的时间均为15～30min。
步骤(6)所述反应的温度为室温(5～35℃)。
步骤(6)所述排除空气指往装有阳离子化内锁型超分子聚轮烷、甲醇和甲醇钠的反应器中通入20～50psi氮气15～20min，排除掉反应器中的空气。
步骤(6)所述反应结束后，往反应器中通入20～50psi氮气，将NO排出，继续通入氮气30～60min，NO彻底排出后，打开反应器，取出反应产物。
步骤(6)所述洗涤指用乙醚洗涤2～3次；所述干燥为室温真空干燥6～48h，其中室温指15～35℃。
本发明所述聚轮烷结构NO供体材料的具体合成过程如下所示：
上述一种聚轮烷结构NO供体材料在生物医学工程材料中的应用。
所述应用为：上述聚轮烷结构NO供体材料在制备抗菌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
(1)本发明所述β-环糊精等环状分子和线性聚合物骨架泊洛沙姆之间通过包合作用形成多轮烷，由于相邻β-环糊精分子之间的氢键作用以及主客体分子之间的空间匹配，从而使环糊精分子不仅可以围绕线性骨架转动，还可以沿着线状骨架移动的这一特殊功能。依此特殊结构的材料为NO供体，能极大地增加与细菌的相互作用，进一步增加NO供体材料的抗菌效果。
(2)本发明以多种封端剂(例如Ce6光敏剂、抗生素等)进行封端，可实现材料光热(PPT)、光动力(PDT)和多种抗生素药物相联合多功能化治疗手段。
(3)本发明所述内锁型超分子作为NO供体材料(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)可以有效抑制细菌和真菌的生长和繁殖，对常见的致病菌、皮肤癣菌、伤口感染菌等具有显著的抑制效果，并具有促进伤口愈合和消炎等功能，为其在制备生物医药工程材料的应用提供支持。
附图说明
图1为实施例1制得的β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB的核磁氢谱图。
图2为实施例1中PEG-PPG-PEG(原料)、PEG-PPG-PEG-NH2、β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB和β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate的红外光谱图。
图3为实施例3中PEG-PPG-PEG、PEG-PPG-PEG-NH2、β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB、β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA和β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate的电位图。
图4为实施例4在模拟人体生理条件下，内锁型超分子作为NO供体材料(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)释放NO动态过程。
图5为实施例5中PEG-PPG-PEG-NH2、β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB、β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA和β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate在对浮游状态下大肠杆菌杀菌效果图。
图6为实施例6中生理盐水处理和内锁型超分子作为NO供体材料(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)处理对治疗因金黄色葡萄球菌伤口感染和促伤口愈合效果图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本申请实施例所述无水甲醇均由以下方法制得：将氢化钙加入到甲醇中，搅拌12小时，然后常压蒸馏，得到无水甲醇，所述氢化钙的加入量以每500mL甲醇中加入2克计。
所述无水乙醚均由以下方法制得：将氢化钙加入到乙醚中，搅拌6～24小时，然后常压蒸馏，得到无水乙醚，所述氢化钙的加入量以每500mL乙醚中加入2克计。
所述无水二氯甲烷均由以下方法制得：将氢化钙加入到二氯甲烷中，搅拌12小时，然后常压蒸馏，得到无水二氯甲烷，所述氢化钙的加入量以每500mL二氯甲烷中加入2克计。
所述无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)均由以下方法制得：将氢化钙加入到DMF中，搅拌12小时，然后减压蒸馏，得到无水DMF，所述氢化钙的加入量以每500mL DMF中加入2克计。
所述大鼠为SD大鼠(200g)，购买于广州南方医科大学动物实验中心。
所述无水三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG的结构式为：
实施例1
(1)在氮气保护条件下将无水三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG加入到无水二氯甲烷中并使其被完全溶解。然后在5℃条件下加入对甲苯磺酰氯继续搅拌稳定20min后，继续加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(NeT3)后继续反应48h，结束反应，使用30mL饱和NaHCO3洗涤2次，旋蒸除去二氯甲烷后在50℃下真空干燥24h，得到对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG(PEG-(OTs)2)；
其中无水三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG的数均分子量为1000，m：n为1:0.5；无水三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG、对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(NeT3)的摩尔比为1:2:0.05:5；所述无水二氯甲烷用量以每10mL溶解0.5g无水三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG计；
所述无水三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG由以下方法制得：将三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG溶于甲苯中，使用分水器冷凝回流，然后60℃真空干燥除去甲苯，最终得到干燥好的三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG；所述甲苯的使用量以每100mL溶解5g PEG-PPG-PEG计。
(2)取步骤(1)所得对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG(PEG-(OTs)2)溶于无水DMF中，然后加入三(2-氨基乙基)胺，升高温度至70℃继续反应48h后，使用200mL乙酸乙酯萃取，继续取30mL浓度为1mol/L的NaOH洗涤1次，然后再使用50mL饱和NaCl水溶液进行洗涤1次，旋蒸除去溶剂，在50℃下真空干燥24h，得到胺基化PEG-PPG-PEG；
其中对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG(PEG-(OTs)2)和三(2-氨基乙基)胺摩尔比为1:10；DMF用量以每10mL溶解0.5g对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG(PEG-(OTs)2)计。
(3)将胺基化PEG-PPG-PEG加入到β-环糊精水溶液中，超声稳定20min后在室温下继续搅拌12h，沉淀经-80℃冷冻干燥2天后，得到聚准轮烷复合物(β-CD@PEG-PPG-PEG-NH2)；
其中胺基化PEG-PPG-PEG和β-环糊精摩尔比1:50；β-环糊精水溶液中的去离子水用量以每10mL溶解0.1gβ-环糊精计。
(4)室温15℃条件下将步骤(3)所得聚准轮烷复合物加入到2,4-二硝基氟苯(DNFB)的无水DMF溶液中，氮气保护下搅拌24h后，加入乙醚来沉淀并洗涤2次收集产物，在室温高真空下干燥24h，得到内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)；
其中聚准轮烷复合物和2,4-二硝基氟苯(DNFB)摩尔比为1:10；DMF用量以每10mL溶解0.5g的DNFB计。
(5)室温25℃条件下，将步骤(4)得到的内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)在无水DMSO中溶解，然后加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)后搅拌反应12h；氮气保护条件下，向上述混合溶液中缓慢加入五乙烯六胺，继续搅拌12h，然后将产物使用四氢呋喃(THF)洗涤2次，-80℃冷冻干燥2天，得到棕色固体聚合物即为阳离子化内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA)；
其中内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)中β-CD的个数X为10；内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)和五乙烯六胺的摩尔比为1：50：100；DMSO用量以每10mL溶解1g CDI计。
(6)室温15℃条件下，将阳离子化内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA)加入到无水甲醇中，搅拌稳定15min后加入干燥的甲醇钠，继续搅拌稳定15min后，放置于高压反应釜密封并检测气密性；反应釜内通高纯氮气(20psi)15min，排除反应釜内的空气，然后通入NO气体(80psi)，室温下反应5天；反应结束后，用20psi的高纯氮气将NO排出，并继续通气30min后打开反应釜，取出反应产物；然后使用无水乙醚洗涤2次，室温真空干燥(15℃干燥24h)，最终得到目标产物即为内锁型超分子聚轮烷NO供体(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)；
其中阳离子化内锁型超分子聚轮烷和甲醇钠的摩尔比1:200；无水甲醇用量以每10mL溶解0.1g甲醇钠计。
实施例2
PEG-PPG-PEG胺基化(PEG-PPG-PEG-NH2)制备
(1)在氮气保护条件下将无水三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG加入到无水二氯甲烷中并使其被完全溶解；然后在20℃条件下加入对甲苯磺酰氯继续搅拌稳定30min后，继续加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(NeT3)后继续反应72h，结束反应，使用60mL饱和NaHCO3洗涤3次，旋蒸除去二氯甲烷后在60℃下真空干燥36h，得到对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG(PEG-(OTs)2)；
其中无水三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG的数均分子量为15000，m：n为1:1.5；无水三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG、对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(NeT3)摩尔比为1:10:0.1:15；所述二氯甲烷用量以每10mL溶解2g无水三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG计；
所述无水三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG由以下方法制得：将三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG溶于甲苯中，使用分水器冷凝回流，然后80℃真空干燥除去甲苯，最终得到干燥好的三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG，所述甲苯的使用量以每100mL溶解10g PEG-PPG-PEG计。
(2)取步骤(1)所得对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG(PEG-(OTs)2)溶于无水DMF中，然后加入三(2-氨基乙基)胺，升高温度至90℃继续反应72h后，使用300mL乙酸乙酯萃取，继续取50mL浓度为1mol/L的NaOH洗涤2次，然后再使用100mL饱和NaCl水溶液进行洗涤2次，旋蒸除去溶剂，在60℃下真空干燥36h，得到胺基化的PEG-PPG-PEG；
其中对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG(PEG-(OTs)2)和三(2-氨基乙基)胺摩尔比为1:100；DMF用量以每10mL溶解2g对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG(PEG-(OTs)2)计。
(3)将胺基化的PEG-PPG-PEG加入到β-环糊精水溶液中，超声稳定20min后在室温下继续搅拌24h；沉淀经-80℃冷冻干燥3天后，得到聚准轮烷复合物(β-CD@PEG-PPG-PEG-NH2)；
其中胺基化的PEG-PPG-PEG和β-环糊精摩尔比1:300；β-环糊精水溶液中的去离子水用量以每10mL溶解0.5gβ-环糊精计。
(4)室温25℃条件下将步骤(3)所得聚准轮烷复合物加入2,4-二硝基氟苯(DNFB)的无水DMF溶液中，氮气保护下搅拌36h后，加入乙醚来沉淀并洗涤3次收集产物，在室温高真空下干燥48h，得到内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)；
其中聚准轮烷复合物和2,4-二硝基氟苯(DNFB)摩尔比为1:50；DMF用量以每10mL溶解2g的DNFB计。
(5)室温35℃条件下，将步骤(4)得到的内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)在无水DMSO中溶解，然后加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)后搅拌反应24h；氮气保护条件下，向上述混合溶液中缓慢加入五乙烯六胺，继续搅拌24h，然后将产物使用四氢呋喃(THF)洗涤3次，-80℃冷冻干燥2天，得到棕色固体聚合物即为阳离子化内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA)；
其中内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)中β-CD的个数X为10；内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)和五乙烯六胺的摩尔比为1：500：500；DMSO用量以每10mL溶解5g CDI计。
(6)室温35℃条件下，将阳离子化内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA)加入到无水甲醇中，搅拌稳定30min后加入干燥的甲醇钠，继续搅拌稳定30min后，放置于高压反应釜密封并检测气密性；反应釜内通高纯氮气(50psi)20min，排除反应釜内的空气，然后通入NO气体(120psi)，室温下反应7天；反应结束后，用50psi的高纯氮气将NO排出，并继续通气60min后打开反应釜，取出反应产物；然后使用无水乙醚洗涤3次，室温真空干燥(35℃干燥2天)，最终得到目标产物即为内锁型超分子聚轮烷NO供体(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)；
其中阳离子化内锁型超分子聚轮烷和甲醇钠的摩尔比1:500；无水甲醇用量以每10mL溶解0.5g甲醇钠计。
核磁测试：
取1mg实施例1所得内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)溶解于1mL氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)中，溶液澄清、透明、无悬浮物或杂志，用干净的核磁共振专用样品管于核磁共振仪(NMR-Bruker-300)上检测。引用氘代溶剂残留峰：(DMSO-d6为2.50ppm)。实验结果如图1所示，β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB的核磁峰表述如下，(DMSO,300MHz)δ8.74(s,4H),8.25(s,4H),7.2(s,4H),5.75(s,90H,O(2)H of CD),5.70(m 90H,O(3)H of CD),4.85(s,90H,H(1)H of CD),4.3(d,90H,O(6)H of CD),3.00-4.00(m,540H,H(3),H(6),H(5),H(2)and H(4)of CD,107H,-CH2CH2O-of PEG,91H,-CH2CHO-of PPG),1.04(m,91H,-CH3ofPPG)，实验结果验证内锁型超分子聚轮烷β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB的成功制备。
红外测试：
分别取1mg三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG(实施例1中原料)以及实施例1制得的胺基化PEG-PPG-PEG(PEG-PPG-PEG-NH2)、内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)和内锁型超分子聚轮烷NO供体(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)通过溴化钾压片法进行红外光谱表征。结果如图2所示，与三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG相比较，在胺基化PEG-PPG-PEG(PEG-PPG-PEG-NH2)红外谱谱图的1650cm-1和1560cm-1出现了酰胺基的特征谱带，分别称为酰胺Ⅰ和酰胺Ⅱ谱带，前者为羧基伸缩振动引起的，后者是-CONH-中的N-H键弯曲变形振动和C-N键的伸缩振动引起的，实验结果证明胺基化PEG-PPG-PEG(PEG-PPG-PEG-NH2)的成功制备。同样的，在内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)的红外谱图中，发现3280cm-1处-NH2的伸缩振动峰的消失，3800cm-1处羟基(-OH)伸缩振动峰的出现，以及1450cm-1和1650cm-1处苯环骨架特征峰的出现，可以确定内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)的成功制备。然而从内锁型超分子聚轮烷NO供体(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)近红外谱图峰，可知在1250cm-1处(虚线框标注)为NONOate红外特征峰，最终可以证明目标材料内锁型超分子聚轮烷NO供体(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)的成功制备。
实施例3
分别取1mg三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG(实施例1中原料)以及实施例1制得的胺基化PEG-PPG-PEG(PEG-PPG-PEG-NH2)、内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)、阳离子化内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA)和内锁型超分子聚轮烷NO供体(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)分散于1mL纯水中，测定对应材料的表面电位变化，结果如图3所示，发现经胺基化修饰的PEG-PPG-PEG的电位发生明显变化，证明成功将三(2-氨基乙基)胺修饰到PEG-PPG-PEG两端。将环糊精与胺基化的PEG-PPG-PEG形成内锁型超分子并使用2,4-二硝基氟苯(DNFB)封端后得到的内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)的电位相比较于胺基化PEG-PPG-PEG(PEG-PPG-PEG-NH2)又有明显的降低，且明显低于PEG-PPG-PEG，这样的结果证明将环糊精成功串联到PEG-PPG-PEG链上并进行有效封端。然后继续将五乙烯六胺修饰到环糊精上后得到阳离子化内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA)，发现电位由原来的低电位向高电位变化，证明五乙烯六胺成功修饰到环糊精表面，形成阳离子化内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA)。NO负载后得到的内锁型超分子聚轮烷NO供体(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)的电位又发生了明显的反转，这是由于NO的成功负载导致五乙烯六胺中伯胺基团发生变化，从而导致电位下降，这样的结果充分证明内锁型超分子聚轮烷NO供体(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)成功制备。
实施例4
取10mg实施例1所得内锁型超分子聚轮烷NO供体(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)分散于10mL磷酸盐缓冲溶液(PBS，pH＝7.4)缓冲液中，并置于37℃恒温摇床中将内锁型超分子聚轮烷NO供体震荡均匀，每隔一段时间取1mL上述震荡均匀后的混合溶液进行离心，取离心后的上清，使用格里斯试剂比色法测定上清液(即β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate释放混合液)在OD＝540nm处的吸光度，并使用NO标准曲线(Y＝0.0052X-0.0118,R2＝0.999；其中X代表NO摩尔浓度，Y代表使用OD540的吸光度)计算出最终β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate在每个时间点的NO释放量。实验结果如图4所示，发现NO释放半衰期在2h左右，释放周期为20h，释放速度相对较快，具有明显的突释效果，推测这是由于阳离子化的β-CD在PEG-PPG-PEG上快速滑动与转动，从而有利于加速NO的释放，对后期抗菌效果的提升具有良好的结构优势。这也间接证明此β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate材料在抗菌方面的潜在优势。
实施例5
分别取1mg四种材料即实施例1制得的胺基化PEG-PPG-PEG(PEG-PPG-PEG-NH2)、内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)、阳离子化内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA)和内锁型超分子聚轮烷NO供体(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)加入到1mL相同浓度且处于相同生长对数期的大肠杆菌(E.coli，ATCC25922)培养液中(细菌浓度为1.0*108CFU/mL)，并继续培养4h后，离心去除材料，将余下的细菌液进行铺板并置于培养箱中继续培养12h，计算琼脂板上细菌数量，结果如图5所示，发现相较于内锁型超分子聚轮烷(β-CD@PEG-PPG-PEG-DNFB)而言，阳离子化的的β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA在抗菌效果上要明显的增强，但是杀菌效果依然不明显，然而将NO负载后的β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate杀菌效果有了明显的提升。这说明相较于阳离子化的抗菌方式而言，将NO和阳离子化的内锁型超分子聚轮烷一起作用于细菌所表现出的协同效果较为显著，这也直观的证明了材料设计合理性。
实施例6
构建大鼠皮肤伤口感染模型(金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC 29213创伤感染模型)，利用实施例1所得内锁型超分子聚轮烷NO供体(β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate)对大鼠伤口进行处理共10天，10天后对大鼠皮肤伤口部位进行苏木精-伊红(H&E)染色病理分析，分析材料对伤口的愈合性能；相同条件下，以生理盐水处理的大鼠伤口愈合速率作为空白对照。实验结果如图6所示，从切片中可以清楚看到大鼠伤口感染处出现黄色脓水和组织水肿，与空白对照组(对各个伤口持续用生理盐水处理)伤口相比较发现，在对各个伤口持续给药(内锁型超分子聚轮烷NO供体)10天后，观察伤口恢复的整个过程，从切片中可以看到伤口已经有大量的肉芽组织组织，毛囊组织明显，证明伤口伤口愈合率达到90％左右，皮肤已基本恢复正常功能，实验结果证明β-CD@PEG-PPG-PEG@PEHA/NONOate的抗菌材料具有高效的体内外抗菌和显著的伤口愈合效果，有望成为一种新型的智能抗菌敷料。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种聚轮烷结构NO供体材料，其特征在于，为由阳离子化的β-环糊精分子套在哑铃状的PEG-PPG-PEG线型分子上形成的内锁型超分子，其中β-环糊精分子可在PEG-PPG-PEG线型分子上自由滑动，其结构式如下：
其中，X代表环糊精个数，X＝(8～15)；即为NO气体；PEG-PPG-PEG线型分子的结构式为：
式中，m：n为1：0.5～4。
2.权利要求1所述一种聚轮烷结构NO供体材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在氮气或惰性气体条件下，将三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG溶于有机溶剂中，在5～20℃条件下加入对甲苯磺酰氯，搅拌20～30min后，加入4-二甲氨基吡啶和三乙胺，反应48～72h，洗涤，干燥，得到对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG；
(2)将对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG溶于有机溶剂中，加入三(2-氨基乙基)胺，在70～90℃下反应48～72h，纯化，得到胺基化的PEG-PPG-PEG；
(3)将胺基化的PEG-PPG-PEG加入到β-环糊精水溶液中，超声10～20min后，在室温下反应12～24h，冷冻干燥，得到聚准轮烷复合物；
(4)将聚准轮烷复合物加入到2,4-二硝基氟苯有机溶液中，氮气或惰性气体条件下反应24～36h，洗涤，干燥，得到内锁型超分子聚轮烷；
(5)将内锁型超分子聚轮烷溶于有机溶剂中，加入N,N'-羰基二咪唑，反应12～24h，在氮气或惰性气体条件下，加入五乙烯六胺，继续反应12～24h，洗涤，冷冻干燥，得到阳离子化内锁型超分子聚轮烷；
(6)将阳离子化内锁型超分子聚轮烷加入到甲醇中，搅拌均匀后加入甲醇钠，继续搅拌均匀后，排除空气，通入NO气体，并在80～120psi下反应5～7天，洗涤，干燥，得到内锁型超分子聚轮烷NO供体，即为聚轮烷结构NO供体材料。
3.根据权利要求2所述一种聚轮烷结构NO供体材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG、对甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶和三乙胺的摩尔比为1：(2～10)：(0.05～0.1)：(5～15)；
步骤(2)所述对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG和三(2-氨基乙基)胺的摩尔比为1：10～100；
步骤(3)所述胺基化的PEG-PPG-PEG与β-环糊精水溶液中的β-环糊精的摩尔比为1：50～300。
4.根据权利要求2所述一种聚轮烷结构NO供体材料的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述聚准轮烷复合物与2,4-二硝基氟苯有机溶液中2,4-二硝基氟苯的摩尔比为1：10～50；
步骤(5)所述内锁型超分子聚轮烷、N,N'-羰基二咪唑和五乙烯六胺的摩尔比为1：(50～500)：(100～500)；
步骤(6)所述阳离子化内锁型超分子聚轮烷与甲醇钠的摩尔比为1：200～500。
5.根据权利要求3或4所述一种聚轮烷结构NO供体材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG在有机溶剂中的浓度为0.5～2g/10mL；
步骤(2)所述对甲苯磺酰化PEG-PPG-PEG在有机溶剂中的浓度为0.5～2g/10mL；
步骤(3)所述β-环糊精水溶液的浓度为0.1～0.5g/10mL。
6.根据权利要求3或4所述一种聚轮烷结构NO供体材料的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述2,4-二硝基氟苯有机溶液中2,4-二硝基氟苯的浓度为0.5～2g/10mL；
步骤(5)所述N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中的浓度为1～5g/10mL；
步骤(6)所述甲醇钠在甲醇中的浓度为0.1～0.5g/10mL。
7.根据权利要求3或4所述一种聚轮烷结构NO供体材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述三嵌段共聚物PEG-PPG-PEG的数均分子量为1000～15000，结构式为：
式中，m：n为1：0.5～4；步骤(4)、(5)和(6)所述反应的温度均为室温；步骤(6)所述搅拌均匀的时间均为15～30min。
8.根据权利要求3或4所述一种聚轮烷结构NO供体材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述洗涤指用饱和NaHCO3洗涤2～3次；洗涤后，旋蒸除去有机溶剂；所述干燥为：在50～60℃、真空条件下干燥24～36h；所述有机溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
步骤(2)所述纯化的方法为：使用乙酸乙酯对产物混合液进行萃取，然后用1mol/L的NaOH洗涤1～2次，用饱和NaCl水溶液洗涤1～2次，旋蒸除去有机溶剂后，在50～60℃、真空条件下干燥24～36h；所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二氯甲烷和二甲基亚砜中的至少一种；
步骤(3)所述冷冻干燥的温度为-80℃，干燥时间为2～3天；
步骤(4)所述洗涤为用乙醚洗涤2～3次；所述干燥为在室温下真空下干燥24～48h；所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二氯甲烷和二甲基亚砜中的至少一种；
步骤(5)所述洗涤为用四氢呋喃洗涤2～3次；所述冷冻干燥的温度为-80℃，干燥时间为2～3天；所述有机溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的至少一种；
步骤(6)所述排除空气指往装有阳离子化内锁型超分子聚轮烷、甲醇和甲醇钠的反应器中通入20～50psi氮气15～20min，排除掉反应器中的空气；所述洗涤指用乙醚洗涤2～3次；所述干燥为室温真空干燥6～48h。
9.权利要求1所述一种聚轮烷结构NO供体材料在生物医学工程材料中的应用。
10.根据权利要求9所述一种聚轮烷结构NO供体材料在生物医学工程材料中的应用，其特征在于，聚轮烷结构NO供体材料在制备抗菌药物中的应用。
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