CN114949253B - 一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统,以介孔聚多巴胺(mPDA)为核心,将具有分子运动能力的阳离子化聚轮烷(PR‑PHEA)对其表面进行修饰得到阳离子化聚轮烷纳米材料(mPDA@PR‑PHEA),得到克霉唑和NO双药联载的聚轮烷纳米递药系统(Clo@mPDA@PR‑PHEA/NONOate)。本发明的一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统可有效加速并增强NO递药系统与真菌的充分接触,增强材料本身与真菌的相互作用,在此基础上提升NO及负载药物的生物利用度,进一步实现NO与药物的协同联合作用,对白色念珠菌等相关疾病具有治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域,尤其涉及一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统及其制备方法与应用。
背景技术
外阴阴道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)又称念珠菌性阴道炎、霉菌性阴道炎,是常见的女性下生殖道黏膜感染疾病,主要由机会性多态真菌白色念珠菌引起,患者临床主要表现外阴灼痛、瘙痒、白带增多,严重时伴有尿频、尿急、尿痛或性交痛,严重影响患者的正常生活。由于外源性真菌感染,临床上多以局部抗生素涂抹、清洗等局部用药为主,部分严重者需要口服氟康唑等抗菌药物。然而,局部抗生素用药,药物流失严重,难以达到有效浓度,导致治疗次数增加,从而导致白色念珠菌对现有的抗生素等药物耐受性增加,菌丝转换能力增强。据统计,氟康唑耐药的白色念珠菌菌株分离率逐年提高(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2002,46(6):1704-1713;Journal ofApplied Microbiology 2018,131:1364-5072;Infect Genet Evol 2021,93:104937),同时大量使用抗生素可导致全身及引导局部菌群失衡,免疫降低,一些治病霉菌乘机大量繁殖,严重影响机体健康。
近年来的大量的研究发现,一氧化氮(NO)及其氧化产物可破坏白色念珠菌等真菌的细胞膜和基因信息、阻止白色念珠菌获得能量,使得NO在抗白色念珠菌、特别是抗耐药白念真菌方面具有天然的自身优势。近日,Cleare等人制备了一种可有效产生NO的纳米粒子NAC-SNO-np,实验结果证明NO可有效杀灭白色念珠菌,同时对于其白色念珠菌的生物膜形成具有良好的抑制和根除效果,该纳米粒子在治疗因白色念珠菌而引发的真菌感染疾病中具有巨大的潜力(Journal of Fungi 2020,6(2),85)。Privett等人制备得到了一种负载磺胺嘧啶银和NO的双药联载的干凝胶,实验结果证明NO可有效抑制白色念珠菌向菌丝转化的趋势,并在低浓度下可持续抑制白色念珠菌粘附。相比较于单独的NO或磺胺嘧啶银作用而言,双药联载的干凝胶在磺胺嘧啶银与NO相互协同作用下,对白色念珠菌及生物膜消散表现出更加有效的杀伤效果,且同样抗菌效果下所需要的各组分药物浓度也更低。因此,该实验结果证明NO和药物双药联载系统,可有效提升白色念珠菌药物敏感性,对于因白色念珠菌而诱发的感染而言,是一个高效且安全的治疗策略(The Journal of Bioadhesion andBiofilm Research 2010,26(8):973-983)。
但是,当前围绕如何提高NO递药系统的抗菌性能,除了单一利用刺激响应型材料实现NO的控释、利用多尺度结构材料实现NO的缓释以及NO与其它抗生素或抗菌剂联用外,从递药系统“结构与性能”的关系入手,对NO递药系统的化学结构进行设计,从根本上提高材料与真菌的相互作用,进而通过多重策略,进一步协同提升NO递药系统的抗真菌性能,目前尚未有所报到。
聚轮烷是由多个环状分子与一个链状分子组成的分子集合,其链分子作为轴穿过环的空腔,链分子两端以体积较大的分子封端以防止环的滑出,从而形成了具有独特分子运动特性的轮烷结构。环糊精聚轮烷则是以环糊精(CD)为主体分子(环)、通过其与聚合物客体分子(链)的主客体相互作用制得的一类聚轮烷材料,因其具有分子运动灵活、可修饰位点多(环糊精的大量羟基)、生物相容性好等特点,不仅可改善材料的初始响应性能,还可与所作用的对象(如药物、基因、细胞等)通过多点的同时作用而协同增强两者之间的相互作用,进而影响作用对象的功能、甚至影响细胞骨架的形成,在生物医学工程领域受到广泛关注(Journal of Materials Chemistry B 2019,7(13):2123-2129;AdvancedFunctional Materials 2020,30(44):1909049)。Yui等制备了一种RGD修饰的聚轮烷分子,相对于接枝共聚物等其它结构的聚合物材料,聚轮烷因其更加灵活的分子运动(环糊精的滑动与转动)使得其与细胞的作用位点更多、亲和力更强,表现出多点同时作用细胞的“多点协同锚定”作用(Journal of the American Chemical Society 2013,135(15):5513-5516)。该材料可根据细胞膜上受体的位置动态地进行结构调整,从而实现更好的亲和作用,且其亲和作用与聚轮烷分子上CD的数量和灵活性有关。
目前,尚无关于通过对NO递药系统的化学结构设计,实现NO递药系统与真菌的充分接触,增强材料本身与真菌的相互作用,在此基础上提升NO生物利用度,进一步实现NO与药物的协同联合的研究报道。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷,本发明的目的是提出一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统及其制备方法与应用,通过对介孔聚多巴胺(mPDA)进行聚轮烷化修饰,并进一步对其进行阳离子化改性,得到一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统,实现对白色念珠菌药物和NO协同杀菌和相关疾病的治疗效果。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现:
本发明的目的之一在于提供一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统的制备方法,包括以下步骤:
步骤1)介孔聚多巴胺mPDA的合成:
将盐酸多巴胺与三嵌段聚合物聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PEG-PPG-PEG)溶于去离子水与乙醇的混合液中,超声振动溶解,加入1,3,5-三甲苯,超声稳定5min-10min后,加入浓度为28%的氨水溶液,密封反应1h-4h后,离心后收集产物,并分别用水和乙醇间隔洗涤、离心,分散至纯水中保存;
步骤2)聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺mPDA-PEG的合成:
将一端羧基一端氨基的聚乙二醇溶于pH为8-10的Tris-HCl缓冲液中,10min-20min后加入步骤1)制备得到的介孔聚多巴胺mPDA,继续反应12h-36h后,离心、纯水洗涤后,于40℃-60℃真空干燥,得到聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA-PEG;
步骤3)聚轮烷结构的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR的合成:
将步骤2)制备得到的mPDA-PEG分散于纯水中,超声分散稳定5min-10min后,加入α-环糊精(α-CD),继续超声稳定10min-20min后,室温搅拌12h-24h,离心、纯水洗涤后,冷冻干燥;
将上述产物分散至无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,超声分散稳定5min-10min后,加入卡特缩合剂(BOP)和N,N-二异丙基乙胺(EDIPA),继续反应10min-20min后,加入1-金刚烷甲胺,室温下避光反应12h-36h,离心、无水DMF洗涤后,于50℃-70℃真空干燥,得到聚轮烷结构的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR;
步骤4)阳离子化聚轮烷的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR-PEHA的合成:
将步骤3)制备得到的mPDA@PR分散至无水二甲基亚砜(DMSO)中,加入三乙胺,超声稳定5min-10min,加入N,N-羰基二咪唑(CDI),继续反应6h-12h后,离心、DMSO洗涤,重新分散至无水DMSO溶液中,继续超声稳定5min-10min,在3h-5h内缓慢滴加五乙烯六胺(PEHA)的DMSO混合溶液,滴加结束后,室温下继续反应12h-24h,离心、无水DMSO洗涤后,重悬至无水甲醇中,继续离心,无水甲醇洗涤后,于40℃-60℃真空干燥,得到阳离子化聚轮烷的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR-PEHA;
步骤5)双药联载聚轮烷纳米递药系统
Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate的合成:
将步骤4)制备得到的mPDA@PR-PEHA分散至无水甲醇中,室温超声稳定5min-10min,加入克霉唑和甲醇钠,继续超声分散10min-30min,放置于高压反应釜密封并检测气密性;反应釜内通20psi-50psi的高纯氮气15min-20min,排除反应釜内的空气,然后通入80psi-120psi NO气体,室温下反应3天-5天;反应结束后,用20psi-50psi的高纯氮气将NO排出,并继续通气30min-60min后打开反应釜,取出反应产物;然后离心、无水甲醇洗涤,于室温真空干燥,得到双药联载聚轮烷纳米材料Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate。
进一步的,步骤1)-5)中,所述室温为5℃-35℃,所述超声功率为200W-700W;所述离心的转速为10000rpm-15000rpm,每次离心时间为30min-40min。
进一步的,步骤1)中所述PEG-PPG-PEG的分子量分布为2900~14600;
步骤2)中所述一端胺基一端羧基的聚乙二醇分子量分布为2000-5000。
进一步的,步骤1)中所述盐酸多巴胺、PEG-PPG-PEG和1,3,5-三甲苯的质量比为1:0.3-1:0.6-1.2;所述去离子水与乙醇的混合液中乙醇和水的体积比为1:1-2;所述氨水溶液用量为每10mL去离子水与乙醇的混合液中加入200μL-500μL的氨水溶液计;
步骤2)中所述聚乙二醇与mPDA的质量比为1:0.5-2;所述Tris-HCl缓冲液的用量以每10mL所述Tris-HCl缓冲液中加入50mg-100mg的mPDA计;
步骤3)中所述mPDA-PEG、α-CD、1-金刚烷甲胺、BOP和EDIPA的质量比为1:5-20:1-1.5:2-4:0.5-1;所述纯水用量以每10mL所述纯水中加入200mg-500mg的mPDA-PEG计;所述无水DMF用量以每10mL所述无水DMF中加入100mg-200mg的1-金刚烷甲胺计;
步骤4)中所述mPDA@PR、CDI和PEHA的质量比为1:10-20:20-40;所述三乙胺的用量以每100mg mPDA@PR中加入50μL-100μL计;
步骤5)中所述mPDA@PR-PEHA、克霉唑和甲醇钠的质量比为1:1-5:0.5-1;所述无水甲醇的用量以每10mL所述无水甲醇中加入20mg-50mg mPDA@PR-PEHA计。
进一步的,步骤3)中所述无水DMF的制备方法为:将氢化钙加入到DMF中,搅拌6h-24h,然后减压蒸馏,得到无水DMF;所述氢化钙的加入量以每500mL DMF中加入1g-2g计。
进一步的,步骤4)中所述无水DMSO的制备方法为:将氢化钙加入到DMSO中,搅拌6h-24h,然后减压蒸馏,得到无水DMSO;所述氢化钙的加入量以每500mL DMSO加入1g-2g计。
进一步的,步骤4)和步骤5)中所述无水甲醇的制备方法为:将氢化钙加入到甲醇中,搅拌6h-24h,然后常压蒸馏,得到无水甲醇;所述氢化钙的加入量以每500mL甲醇加入1g-2g计。
本发明的另一个目的是提供上述双药联载的聚轮烷纳米递药系统的制备方法制备得到的一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统。
本发明的再一个目的是提供一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统在制备治疗外阴阴道念珠菌感染的抗真菌药物中的应用。
本发明的突出效果为:
1、本发明采用阳离子化后的聚轮烷结构作为NO供体,相较于直接以介孔PDA而言,NO负载量提升了一倍,从而有利于提升材料的抗真菌和生物膜消散效果;
2、本发明以具有灵活的分子运动能力的聚轮烷结构作为纳米聚多巴胺的表面修饰物,并对其进行阳离子化改性,从而对带负电的真菌的作用效果得到了极大地改善,进一步提高了对真菌的作用位点,亲和作用加强,对真菌表现出多点同时作用细胞的“多点协同锚定”作用,可有效加速并增强NO递药系统与真菌的充分接触,增强材料本身与真菌的相互作用,在此基础上提升NO及负载药物的生物利用度,进一步实现NO与药物的协同联合作用;
3、本发明提供了一种全新的抗真菌策略,相比较于单一的NO或是克霉唑而言,共同负载了NO和克霉唑的聚轮烷纳米递药系统(Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate)对抗真菌,逆转真菌菌丝转化和消散真菌生物膜能力具有极大地提升。本发明有效地改善了对抗生素的高浓度、高频率给药的依赖性,极大地改善了真菌耐药的问题;
4、本发明的NO和克霉唑双药联载的聚轮烷纳米递药系统(Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate)可以有效杀灭小鼠阴道内白色念珠菌,并有效改善阴道内部炎症环境,因此可用于治疗白色念珠菌感染的阴道炎症;
5、本发明的NO供体材料mPDA@PR-PHEA/NONOate,是以介孔聚多巴胺为核心,对其表面进行阳离子化的聚轮烷修饰后得到的纳米递药系统,可负载其他多种抗生素或药物,极大地增加此纳米递药系统多样性和对其他相关疾病治疗,在生物材料领域应用范围广泛。
以下便结合实施例,对本发明的具体实施方式作进一步的详述,以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
附图说明
图1为本发明实施例7双药联载的聚轮烷纳米递药系统Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate制备过程的结构形貌变化图;
图2A-图2C为本发明实施例8双药联载的聚轮烷纳米递药系统Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate制备过程的红外光谱图;
图2D为本发明实施例8双药联载的聚轮烷纳米递药系统Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate制备过程的电位变化图,a-d分别代表mPDA、mPDA-PEG、mPDA@PR、mPDA@PR-PHEA;
图3为本发明实施例9双药联载的聚轮烷纳米递药系统Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate制备过程以及NO释放后与格里斯试剂反应液的紫外光谱图;
图4为本发明实施例10在模拟人体生理条件下,双药联载的聚轮烷纳米递药系统Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate释放NO和克霉唑(Clo)动态过程图;
图5A-图5B为本发明实施例11的mPDA@PR-PHEA、Clo@mPDA@PR-PHEA、mPDA@PR-PHEA/NONOate和Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate对白色念珠菌的杀菌效果的实验结果照片及数据对比图;
图6为本发明实施例12双药联载的聚轮烷纳米递药系统Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate对治疗小鼠外阴阴道念珠菌感染的治疗效果的显微镜图;
图7为本发明NO和克霉唑双药联载的聚轮烷纳米递药系统Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate的合成路线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。
本发明中,步骤3)中所述无水DMF的制备方法为:将氢化钙加入到DMF中,搅拌6h-24h,然后减压蒸馏,得到无水DMF;所述氢化钙的加入量以每500mL DMF中加入1g-2g计。
步骤4)中所述无水DMSO的制备方法为:将氢化钙加入到DMSO中,搅拌6h-24h,然后减压蒸馏,得到无水DMSO;所述氢化钙的加入量以每500mL DMSO加入1g-2g计。
步骤4)和步骤5)中所述无水甲醇的制备方法为:将氢化钙加入到甲醇中,搅拌6h-24h,然后常压蒸馏,得到无水甲醇;所述氢化钙的加入量以每500mL甲醇加入1g-2g计。
本发明的合成双药联载聚轮烷纳米递药系统(Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate)的合成路线如图7所示。
实施例1
合成介孔聚多巴胺(mPDA)
取一定量的盐酸多巴胺与三嵌段聚合物聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PEG-PPG-PEG)溶于去离子水与乙醇的混合液中,超声振动溶解,加入1,3,5-三甲苯,超声稳定10min后,加入一定量氨水溶液(氨水浓度为28%),密封反应4h后,得到介孔聚多巴胺(mPDA),高速离心收集产物,并分别用水和乙醇间隔洗涤、离心多次,分散至纯水中保存。所述三嵌段聚合物聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)(PEG-PPG-PEG)的分子量分布为2900;所述盐酸多巴胺、PEG-PPG-PEG和1,3,5-三甲苯的质量比为1:0.5:0.6;所述乙醇和水混合溶剂中乙醇和水的体积比为1:1;所述氨水溶液用量为每10mL乙醇和水的混合溶液中加入200μL的氨水溶液计;所述超声功率为700W;所述高速离心洗涤的转速为10000rpm,每次离心时间为30min。
实施例2
合成聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺(mPDA-PEG)
将一定量的一端羧基一端氨基的聚乙二醇溶于Tris-HCl缓冲液中(pH范围8~10),10min后加入一定量的mPDA,继续反应36h后,离心,纯水洗涤3次后,60℃真空干燥,得到聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA-PEG。所述一端胺基一端羧基的聚乙二醇分子量分布为2000;所述聚乙二醇与mPDA的质量比为1:2;所述Tris-HCl缓冲液用量以每10mL溶液中加入100mg的mPDA计;所述超声功率为500W;所述高速离心洗涤的转速为10000rpm,每次离心时间为30min。
实施例3
合成聚轮烷结构的介孔聚多巴胺纳米粒子(mPDA@PR)
将一定量的mPDA-PEG分散于纯水中,超声分散稳定10min后,加入一定量的α-环糊精(α-CD),继续超声稳定20min后,室温25℃搅拌24h,离心,纯水洗涤3次,冷冻干燥;
将上述得到的产物分散至一定量的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,超声分散稳定10min后,加入一定量的卡特缩合剂(BOP)和N,N-二异丙基乙胺(EDIPA),继续反应20min后,加入一定量的1-金刚烷甲胺后,室温25℃避光反应36h后,离心,无水DMF洗涤多次后,70℃真空干燥得聚轮烷结构的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR。所述mPDA-PEG、α-CD、1-金刚烷甲胺、BOP和EDIPA的质量比为1:20:1.5:4:1;所述纯水用量为每10mL溶液中加入500mg的mPDA-PEG计;所述无水DMF用量为每10mL溶液中加入200mg的1-金刚烷甲胺计;所述超声功率为700W;所述高速离心洗涤的转速为10000rpm,每次离心时间为30min。
实施例4
合成阳离子化聚轮烷的介孔聚多巴胺纳米粒子(mPDA@PR-PEHA)
将上述产物mPDA@PR分散至一定量无水二甲基亚砜(DMSO)中,加入一定量的三乙胺,超声稳定10min后,加入一定量的N,N-羰基二咪唑(CDI),继续反应12h后,离心,无水DMSO洗涤多次后,重新分散至一定量的DMSO溶液中,继续超声稳定10min后,5h内缓慢滴加一定量的五乙烯六胺(PEHA)的DMSO混合溶液,滴加结束后,室温继续反应24h后,离心,无水DMSO洗涤3次,重悬至无水甲醇中,继续离心,无水甲醇洗涤3次后,60℃真空干燥得到阳离子化聚轮烷的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR-PEHA。所述mPDA@PR、CDI和五乙烯六胺的质量比为1:20:40;所述三乙胺的用量为每100mg mPDA@PR中加入100μL计;所述超声功率为700W;所述高速离心洗涤的转速为10000rpm,每次离心时间为30min。
实施例5
合成双药联载聚轮烷纳米递药系统(Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate):
将干燥的上述产物mPDA@PR-PEHA分散至一定量的无水甲醇中,室温超声稳定10min后,加入一定量的克霉唑,然后加入一定量的干燥的甲醇钠,继续超声分散30min后放置于高压反应釜密封并检测气密性。反应釜内通高纯氮气(50psi)20min,排除反应釜内的空气,然后通入NO气体(120psi),室温下反应5天。反应结束后,用50psi的高纯氮气将NO排出,并继续通气30min后打开反应釜,取出反应产物。然后离心,使用无水甲醇洗涤3次,室温真空干燥,最终得到双药联载聚轮烷纳米材料Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate。所述mPDA@PR-PEHA、克霉唑和甲醇钠的质量比为1:5:1;所述无水甲醇用量为每10mL溶液中加入50mgmPDA@PR-PEHA计;所述超声功率为700W;所述高速离心洗涤的转速为10000rpm,每次离心时间为30min。
实验例6
1、单载克霉唑的聚轮烷纳米递药材料Clo@mPDA@PR-PEHA的制备:
将干燥的实施例4得到的mPDA@PR-PEHA分散至一定量的无水甲醇中,室温超声稳定10min后,加入一定量的克霉唑,室温搅拌24h后,离心,甲醇洗涤3次,60℃真空干燥得到单载克霉唑的聚轮烷纳米递药材料Clo@mPDA@PR-PEHA。所述mPDA@PR-PEHA和克霉唑的质量比为1:5;所述无水甲醇用量为每10mL溶液中加入50mg mPDA@PR-PEHA计;所述超声功率为700W;所述高速离心洗涤的转速为10000rpm,每次离心时间为30min。
2、单载NO的聚轮烷纳米递药材料mPDA@PR-PEHA/NONOate的制备:
将干燥的实施例4得到的mPDA@PR-PEHA分散至一定量的无水甲醇中,室温超声稳定10min后,然后加入一定量的干燥的甲醇钠,继续超声分散30min后放置于高压反应釜密封并检测气密性。反应釜内通高纯氮气(50psi)20min,排除反应釜内的空气,然后通入NO气体(120psi),室温下反应3~5天。反应结束后,用50psi的高纯氮气将NO排出,并继续通气30min后打开反应釜,取出反应产物。然后离心,使用无水甲醇洗涤3次,室温真空干燥,最终得到单载NO的聚轮烷纳米递药材料mPDA@PR-PEHA/NONOate。所述mPDA@PR-PEHA和甲醇钠的质量比为1:1;所述无水甲醇用量为每10mL溶液中加入50mg mPDA@PR-PEHA计;所述超声功率为700W;所述高速离心洗涤的转速为10000rpm,每次离心时间为30min。
实施例7:
分别取5mg实施例1、实施例2、实施例3、实施例4以及实施例5经各种修饰的聚多巴胺纳米粒子分散到10mL乙醇溶液中,超声分散均匀后滴加到铜网上进行观察,结果如图1所示,在得到实施例5Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate纳米粒子的过程中,纳米粒子粒径始终保持均一,尺寸稳定,但是随着反应的进程,不同阶段的纳米粒子表面粗糙度有了明显变化,证明阳离子化聚轮烷改性以及NO的负载对于纳米粒子的形貌有一定的影响,因此也充分证明阳离子化聚轮烷和NO的成功修饰。
实施例8
将实施例1所得mPDA、聚乙二醇(PEG)、α-环糊精、实施例2所得mPDA-PEG、实施例3所得mPDA@PR、实施例4所得mPDA@PR-PEHA以及实施例5所得的Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate通过溴化钾压片法进行红外光谱表征,同时取一定量的上述实施例样品分散于1mL纯水后测定不同纳米粒子表面电位变化。结果如图2A所示,与mPDA的近红外峰对比发现,mPDA-PEG在1000cm-1~1500cm-1处出现明显的C-O-C骨架振动峰以及C-H面内弯曲振动峰,这与PEG近红外特征峰类型相同,证明mPDA表面已成功修饰PEG,且mPDA-PEG反应前后电位变化相对较小。对于聚轮烷结构的mPDA@PR而言,实验结果如图2B所示,在1100cm-1处出现明显的α-环糊精上C-O伸缩振动峰。同时,对mPDA@PR反应前后的电位进行分析发现,α-环糊精的成功修饰可使其电位出现明显的提升,电负性降低。进一步对聚轮烷化的mPDA进行阳离子修饰,并使其阳离子化后的聚轮烷mPDA@PR-PHEA作为NO载体,对其以上产物进行近红外光谱表征,结果如图2C所示,在3265cm-1为N-H的吸收峰;2940cm-1和2840cm-1为-CH2-的不对称伸缩振动和对称伸缩振动吸收峰;1650cm-1和1560cm-1是酰胺基的特征谱带,分别称为酰胺Ⅰ和酰胺Ⅱ谱带,前者为羧基伸缩振动引起的,后者是-CONH-中的N-H键弯曲变形振动和C-N键的伸缩振动引起的;1120cm-1和1035cm-1分别为伯胺和叔胺的伸缩振动峰,这两个吸收峰均较弱。红外光谱的分析结果表明,该样品中含有-NH2、-CH2-、-CONH-等特征基团,与PHEA结构特征相符,结果证明聚轮烷mPDA@PR表面成功修饰PHEA,也就是说阳离子化的聚轮烷mPDA@PR-PHEA成功制备。同样的,通过对其纳米粒子表面电位分析,结果如图2D所示,mPDA@PR-PHEA电位由负升至+15左右,该结果进一步证明mPDA@PR-PHEA的成功制备。进一步的,可以发现,负载NO后的Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate纳米粒子在1450cm-1处明显出现了NONOate特征吸收峰出现,以上结果证明Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate纳米粒子成功制备。
实施例9
将实施例4、实施例5以及实施例6所得的mPDA@PR-PEHA、Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate和mPDA@PR-PEHA/NONOate分散于蒸馏水中配置成浓度为0.1mg/ml的水溶液,进行紫外光谱测定,结果如图3所示,Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate(2号曲线)和mPDA@PR-PEHA/NONOate(3号曲线)相比于没有负载NO的mPDA@PR-PEHA(1号曲线)而言,在252nm处出现了一个明显的NONOate紫外特征吸收峰;将mPDA@PR-PEHA@Clo/NONOate溶解于PBS缓冲液中配置成0.1mg/ml的水溶液,一段时间后与与格里斯试剂进行反应,由于mPDA@PR-PEHA@Clo/NONOate释放出NO后,并进一步与格里斯试剂反应生成偶氮类化合物,从而在紫外光谱图中540nm处出现明显偶氮类染料吸收峰,如4号曲线所示。以上实验结果充分证明,NO载体材料mPDA@PR-PEHA/NONOate和Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate的成功制备。
实施例10
称取1mg实施例5所得双药联载聚轮烷纳米递药系统Clo@mPDA@PR-PHEA/NONOate分散于10ml的柠檬酸盐缓冲液(pH7.4)在37℃,每隔一段时间5000rpm离心5min后取100μL上清液溶液,其中取50μL与50μLPBS缓冲液混合,然后加入100μL格里斯试剂,避光保存15min,在540nm波长下使用酶标仪测定其吸光度(使用NO标准曲线(Y=0.0052X-0.0118,R2=0.999;其中X代表NO摩尔浓度,Y代表使用OD540的吸光度),计算出每个时间点NO释放量并绘制释药曲线,同时将剩余的50μL稀释5倍后,使用HPLC测定释放液中克霉唑的含量(甲醇与水比例为7:3,流速1ml/min,进样量为20μL,检测波长为250nm)。结果如图4所示,NO释放速度相对较快,且释放半衰期在1~1.5h左右,释放周期为10h,然而Clo的释放速率相对较慢,10h左右基本上只有5μg左右的释放。由此可以推测是由于克霉唑与聚多巴胺之间的π-π共轭作用,导致抗生素释放速率降低,释放周期变长,药物缓释能力显著。同时由于其特殊的双药释放机制,可实现NO与药物的相互协同,对后续的抗菌应用具有潜在的优势。
实施例11
为了探究和评估实施例5所得双药联载聚轮烷纳米递药系统Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate的抗菌性能,本实施例将上述各个实施例得到的各组材料与相同浓度的白色念珠菌共培养后进行抗菌效果的对比。结果如图5A-5B所示,mPDA@PR-PEHA对于白色念珠菌具有一定的抗菌效果,这是由于mPDA@PR-PEHA表面带有大量的正电荷,使其可以很好地吸附在负电性的白色念珠菌表面,使Ca2+,Mg2+等在白色念珠菌表面的阳离子的浓度减小,进而导致结构变形,白色念珠菌死亡。mPDA@PR-PEHA经负载NO和克霉唑后,其抗菌效果均得到一定提升,二者对白色念珠菌的抗菌活力均达到了40%左右,这取决于NO和克霉唑在抗白色念珠菌方面所表现出来的优势。相较于Clo@mPDA@PR-PEHA和mPDA@PR-PEHA/NONOate而言,Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate对白色念珠菌的抗菌效果更为明显,当Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate浓度为50μg/mL时,其对白色念珠菌的抗菌活力已达到80%,浓度直至100μg/mL时,对白色念珠菌的抗菌活力则超过90%,这一结果证明了NO和克霉唑的协同抗菌作用。进一步探究不同浓度的Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate对白色念珠菌的抗菌效果,其结果如图5A-B所示,随着Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate的浓度升高,其抗菌效果逐渐增强。
实施例12
构建小鼠外阴阴道白色念珠菌感染模型,将实施例5所得的合成双药联载聚轮烷纳米递药系统Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate注入小鼠阴道,连续给药7天。相同条件下,以生理盐水处理的小鼠阴道作为空白对照组。末次给药次日对各小鼠进行阴道灌洗,阴道灌洗后脱臼处死小鼠,解剖分离小鼠阴道组织,常规石蜡包埋,进行HE染色和PAS染色,然后显微镜下观察小鼠阴道组织病理变化,分析本发明双药联载聚轮烷纳米递药系统Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate对小鼠外阴阴道白色念珠菌感染的抗菌效果,实验结果如图6所示。实验结果表明,小鼠阴道被白色念珠菌感染后产生炎症反应,空白对照组的小鼠阴道组织通过H&E病理切片发现,空白组阴道粘膜水肿较明显甚至炎性增生,粘膜上皮增厚,可见中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞浸润,而经Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate处理后的小鼠阴道组织无明显水肿,粘膜上皮并未显著性增厚,中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞较少。进一步通过PAS还可观察到空白组有较为明显的白色念珠菌侵染及菌丝附着(箭头所指),而Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate处理后的小鼠阴道无白色念珠菌粘附。因此,最终实验结果证明Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate具有高效的体内外抗白色念珠菌效果。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
步骤1)介孔聚多巴胺mPDA的合成:将盐酸多巴胺与三嵌段聚合物聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)、1,3,5-三甲苯反应,得到介孔聚多巴胺mPDA;
步骤2)聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺mPDA-PEG的合成:将一端羧基一端氨基的聚乙二醇和介孔聚多巴胺mPDA反应,得到聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA-PEG;
步骤3)聚轮烷结构的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR的合成:将mPDA-PEG和α-环糊精、卡特缩合剂、N,N-二异丙基乙胺和1-金刚烷甲胺反应,得到聚轮烷结构的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR;
步骤4)阳离子化聚轮烷的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR-PEHA的合成:将mPDA@PR和三乙胺、N,N-羰基二咪唑、五乙烯六胺反应,得到阳离子化聚轮烷的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR-PEHA;
步骤5)双药联载聚轮烷纳米递药系统Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate的合成:在mPDA@PR-PEHA中加入克霉唑和甲醇钠,在高压反应釜密中通入NO气体,反应后得到双药联载聚轮烷纳米材料Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate。
2.如权利要求1所述的一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统的制备方法,其特征在于:步骤1)介孔聚多巴胺mPDA的合成:
将盐酸多巴胺与三嵌段聚合物聚(乙二醇)-聚(丙二醇)-聚(乙二醇)溶于去离子水与乙醇的混合液中,超声振动溶解,加入1,3,5-三甲苯,超声稳定5min-10min后,加入浓度为28%的氨水溶液,密封反应1h-4h后,离心后收集产物,并分别用水和乙醇间隔洗涤、离心,分散至纯水中保存;
步骤2)聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺mPDA-PEG的合成:
将一端羧基一端氨基的聚乙二醇溶于pH为8-10的Tris-HCl缓冲液中,10min-20min后加入步骤1)制备得到的介孔聚多巴胺mPDA,继续反应12h-36h后,离心、纯水洗涤后,于40℃-60℃真空干燥,得到聚乙二醇修饰的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA-PEG;
步骤3)聚轮烷结构的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR的合成:
将步骤2)制备得到的mPDA-PEG分散于纯水中,超声分散稳定5min-10min后,加入α-环糊精,继续超声稳定10min-20min后,室温搅拌12h-24h,离心、纯水洗涤后,冷冻干燥;
将上述产物分散至无水N,N-二甲基甲酰胺中,超声分散稳定5min-10min后,加入卡特缩合剂和N,N-二异丙基乙胺,继续反应10min-20min后,加入1-金刚烷甲胺,室温下避光反应12h-36h,离心、无水DMF洗涤后,于50℃-70℃真空干燥,得到聚轮烷结构的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR;
步骤4)阳离子化聚轮烷的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR-PEHA的合成:
将步骤3)制备得到的mPDA@PR分散至无水二甲基亚砜中,加入三乙胺,超声稳定5min-10min,加入N,N-羰基二咪唑,继续反应6h-12h后,离心、DMSO洗涤,重新分散至无水DMSO溶液中,继续超声稳定5min-10min,在3h-5h内缓慢滴加五乙烯六胺的DMSO混合溶液,滴加结束后,室温下继续反应12h-24h,离心、无水DMSO洗涤后,重悬至无水甲醇中,继续离心,无水甲醇洗涤后,于40℃-60℃真空干燥,得到阳离子化聚轮烷的介孔聚多巴胺纳米粒子mPDA@PR-PEHA;
步骤5)双药联载聚轮烷纳米递药系统Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate的合成:
将步骤4)制备得到的mPDA@PR-PEHA分散至无水甲醇中,室温超声稳定5min-10min,加入克霉唑和甲醇钠,继续超声分散10min-30min,放置于高压反应釜密封并检测气密性;反应釜内通20psi-50psi的高纯氮气15min-20min,排除反应釜内的空气,然后通入80psi-120psi NO气体,室温下反应3天-5天;反应结束后,用20psi-50psi的高纯氮气将NO排出,并继续通气30min-60min后打开反应釜,取出反应产物;然后离心、无水甲醇洗涤,于室温真空干燥,得到双药联载聚轮烷纳米材料Clo@mPDA@PR-PEHA/NONOate。
3.如权利要求2所述的一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统的制备方法,其特征在于:步骤1)-5)中,所述室温为5℃-35℃,所述超声功率为200W-700W;所述离心的转速为10000rpm-15000rpm,每次离心时间为30min-40min。
4.如权利要求1所述的一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统的制备方法,其特征在于:步骤1)中所述PEG-PPG-PEG的分子量分布为2900~14600;
步骤2)中所述一端胺基一端羧基的聚乙二醇分子量分布为2000-5000。
5.如权利要求2所述的一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统的制备方法,其特征在于:步骤1)中所述盐酸多巴胺、PEG-PPG-PEG和1,3,5-三甲苯的质量比为1:0.3-1:0.6-1.2;所述去离子水与乙醇的混合液中乙醇和水的体积比为1:1-2;所述氨水溶液用量为每10mL去离子水与乙醇的混合液中加入200μL-500μL的氨水溶液计;
步骤2)中所述聚乙二醇与mPDA的质量比为1:0.5-2;所述Tris-HCl缓冲液的用量以每10mL所述Tris-HCl缓冲液中加入50mg-100mg的mPDA计;
步骤3)中所述mPDA-PEG、α-CD、1-金刚烷甲胺、BOP和EDIPA的质量比为1:5-20:1-1.5:2-4:0.5-1;所述纯水用量以每10mL所述纯水中加入200mg-500mg的mPDA-PEG计;所述无水DMF用量以每10mL所述无水DMF中加入100mg-200mg的1-金刚烷甲胺计;
步骤4)中所述mPDA@PR、CDI和PEHA的质量比为1:10-20:20-40;所述三乙胺的用量以每100mg mPDA@PR中加入50μL-100μL计;
步骤5)中所述mPDA@PR-PEHA、克霉唑和甲醇钠的质量比为1:1-5:0.5-1;所述无水甲醇的用量以每10mL所述无水甲醇中加入20mg-50mg mPDA@PR-PEHA计。
6.如权利要求2所述的一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统的制备方法,其特征在于:步骤3)中所述无水DMF的制备方法为:将氢化钙加入到DMF中,搅拌6h-24h,然后减压蒸馏,得到无水DMF;所述氢化钙的加入量以每500mL DMF中加入1g-2g计。
7.如权利要求2所述的一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统的制备方法,其特征在于:步骤4)中所述无水DMSO的制备方法为:将氢化钙加入到DMSO中,搅拌6h-24h,然后减压蒸馏,得到无水DMSO;所述氢化钙的加入量以每500mL DMSO加入1g-2g计。
8.如权利要求2所述的一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统的制备方法,其特征在于:步骤4)和步骤5)中所述无水甲醇的制备方法为:将氢化钙加入到甲醇中,搅拌6h-24h,然后常压蒸馏,得到无水甲醇;所述氢化钙的加入量以每500mL甲醇加入1g-2g计。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的制备方法制备得到的双药联载的聚轮烷纳米递药系统。
10.根据权利要求9所述的一种双药联载的聚轮烷纳米递药系统在制备治疗外阴阴道念珠菌感染的抗真菌药物中的应用。
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