CN107141404A - 基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体及其制备方法。该载体的结构式为：。本发明的温敏阳离子聚合物氨基基元采用树枝化结构，对于siRNA的吸附能力较强；采用了烷氧醚树枝化基元作为温敏基元，具有较高的温度敏感性、接近人体体温的相变温度和可调的温敏区间。聚合物通过由烷氧醚树枝化侧链引导的相变过程来控制siRNA与氨基基元的结合能力，达到温度控制siRNA吸附与释放的目的。事实上将温敏性能与氨基基元同时引入siRNA聚合物载体有着重要的实际应用前景，比如通过局部体温的差异来实现药物的区域靶向释放以及应用于基因治疗的智能化药物载体的开发等。

Description

基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体及其制备方法。
背景技术
作为一种有效的序列特异性转录后基因沉默手段，RNA干扰开辟了研究基因功能以及治疗遗传性疾病的新方法。作为RNA干扰的重要效应因子，siRNA已经逐渐成为重要的基因治疗药物。但是，siRNA由于其在体内易被核酸酶分解、细胞吸收效率低等因素导致其难以独立完成基因治疗的任务，因此优异的siRNA载体材料近年来受到科学家的广泛关注。
目前siRNA载体主要分为病毒载体和非病毒载体两大类，其中更加安全易得的非病毒载体成为目前的主要研究目标。siRNA的非病毒载体的发展过程中，聚合物载体展现了广阔的应用前景。
siRNA的聚合物载体是近年来被广泛研究的siRNA载体材料。因其安全性高，对siRNA易操作，价格低廉，尤其是结构易于改造等优点，聚合物载体被广泛应用于基因治疗的研究。而通过对聚合物结构的智能化改造使载体具备特定的功能是目前聚合物载体研究的热门。Jingguo Li等合成了具有pH和氧化还原双重响应的三嵌段聚合物PEG-PAsp(MEA)-PEI，该聚合物在高浓度还原性谷胱甘肽的环境下发生二硫键的断裂从而释放siRNA，而偏酸性的pH环境可以使复合物表面变为正电荷从而更易进入细胞(J.Li,etal.Adv.Mater.2014,26,8217-8224)。Mingming Wang等在5代PAMAM表面修饰上PBA和pNIPAM，使载体具有温敏性能，可通过pNIPAM的温敏相变调节siRNA与PAMAM表面氨基的吸附能力，达到相变后吸附siRNA及降低温度恢复到相变前状态可使siRNA脱落的目的，从而起到温度控制siRNA释放的作用(M.Wang,et al.Bioconjugate Chem.2016,27,495-499)。
siRNA的聚合物载体往往是通过阳离子基元与本身带负电的siRNA通过静电吸附相结合，通过聚合物本身的屏蔽作用来保护siRNA免受各种环境因素的影响，其次，也可以聚入某些功能性基元来实现聚合物载体的智能化。氨基作为在中性条件下可以较高质子化程度的基团，在聚合物与siRNA的静电作用中起到了重要作用。而树枝化烷氧醚作为温敏基元由于其灵敏的温敏特性和相变前后的位阻差异可以为siRNA的吸附与释放提供良好的可控性。
目前有报道设计的siRNA聚合物载体越来越多的实现了载体的智能化，可以对pH、温度、氧化还原等因素具有一定的刺激响应性能。其中温敏载体的设计较少，缺少在人体体温附近释放siRNA的温敏载体，主要是因为人体体温的区间较窄以及所涉及的温敏基元缺乏足够的灵敏度，因此，良好的温敏控释载体仍然缺少足够的研究。
发明内容
为了解决现有技术问题，本发明的目的之一在于克服已有技术存在的缺陷，提供一种基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体。
本发明的目的之二在于提供该载体的制备方法。
本发明采用以二代烷氧醚树枝化基元为温敏基元，参见W.Li,et al.ChemCommun.2008,45,5948-5950，通过与合成的树枝化氨基基元进行无规共聚，得到含有温敏基元与氨基基元的聚合物。利用氨基基元与siRNA之间的静电引力实现对siRNA的吸附，而由烷氧醚树枝化结构的升温塌陷特性来对siRNA进行释放。通过烷氧醚树枝化聚合物对温度的敏感性实现聚合物对siRNA吸附状态的调控，使本发明具有在基因治疗、可控释药等领域的应用前景。
树枝化氨基基元单体的合成步骤为：
为了实现以上发明目的，本发明采用下述技术方案：
一种基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体，其特征在于该聚合物的结构式为：
其中m：n＝3～5，m＝10～15，n＝3～5，X＝MeO-或X＝EtO-中的任意一种。
一种制备上述的基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体的方法，其特征在于该方法的具体步骤：
a.在惰性气氛下，将氨基封端树枝化基元单体、二代烷氧醚树枝化单体和偶氮类引发剂以1：10～1：20的摩尔比溶于N，N-二甲基甲酰胺中，70℃～75℃反应10～12h，冷却至室温，加入二氯甲烷溶解，分离提纯，得到含有叔丁氧羰基的聚合物1，其结构式为：
b.将步骤a所得含有叔丁氧羰基的聚合物1和三氟乙酸1:50～1：100质量比溶于二氯甲烷，常温反应3～4h，脱去氨基基元封端的叔丁氧羰基，结束后向反应溶液中加入甲醇溶解，并蒸干甲醇，抽真空得到聚合物2即基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体。
上述的氨基封端树枝化基元单体的具体制备方法为：
a.将2-[2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇溶于四氢呋喃中，加入氢氧化钠水溶液混溶均匀，2-[2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇与氢氧化钠质量比为3：1～5：1，冰浴冷却，缓慢滴加对甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，2-[2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇与对甲苯磺酰氯的质量比为1：1～1：1.3，反应3～4h，蒸干四氢呋喃并加入二氯甲烷与水萃取，经分离提纯得到化合物1，化合物1结构式为：
b.在惰性气氛下，将步骤a所得化合物1、没食子酸甲酯、干燥碳酸钾和干燥碘化钾以质量比10：1.3：10：0.8～10：1.5：15：1的比例混合并溶于N，N-二甲基甲酰胺中，80℃～85℃反应22～24h，蒸干溶剂，加入二氯甲烷与水萃取，经分离提纯得到化合物2，化合物2结构式为：
c.在惰性气氛下，冰浴中，将步骤b所得将化合物2溶于干燥的四氢呋喃之中，缓慢滴入氢化锂铝粉末的四氢呋喃悬浊液，所述的化合物2与氢化铝锂的质量比为11：1～9：1，搅拌反应进行3～4h，加甲醇终止反应，过滤并蒸干四氢呋喃，用二氯甲烷与水萃取，分离提纯得到化合物3，化合物3结构式为：
d.在惰性气氛下，冰浴中，将步骤c所得化合物3、三乙胺和4-二甲氨基吡啶按8：1：1～8：2：1.5的质量比溶于干燥的二氯甲烷中，缓慢加入甲基丙烯酰氯，其中化合物3与甲基丙烯酰氯的质量比为4：1～5：1，反应时间为3～4小时，用甲醇终止反应，加入水进行萃取，然后分离提纯得到氨基基元单体，其结构式为：
上述的基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体的应用，其特征在于在相变前对siRNA进行吸附且通过升温相变释放siRNA。
本发明采用氨基封端树枝化基元为氨基基元单体，与二代烷氧醚树枝化单体发生聚合反应，合成具有温度响应性的阳离子聚合物。该聚合物在相变温度以下可以实现对siRNA的吸附，温度上升到相变温度以上可以实现对siRNA的释放。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的实质性特点和显著优点：
1.本发明采用温度敏感的树枝化烷氧醚为超分子主体，利用其灵敏的温敏特性，来构筑一类新型的温度响应载体，结构新颖；
2.本发明通过选择不同比例的单体比进行聚合反应，即可制备不同相变区间的温敏载体，且相变温度可根据实际需求情况进行设计；
3.与其它类型的siRNA聚合物载体相比，具有吸附效率高，释放条件简单和温度响应灵敏等优势，有望应用于基因治疗及药物控释等领域；
附图说明
图1氨基基元单体的核磁谱图；1H NMR(CDCl3):δ＝1.45(s,27H,CH3),1.98(s,3H,CH3)，3.33–4.19(m,2H,CH2),5.09(s,2H,CH2),5.61(s,H,CH)，6.16(s,H,CH)，6.63(s,2H,Ar–H)。
图2聚合物1的核磁图谱；1H NMR(DMSO-d6):δ＝1.07(br,CH3),1.33(s,27H,CH3),3.44-4.05(br,CH2),4.34(br,CH2),6.56(s,2H,Ar-H)。
图3聚合物2的核磁图谱；1H NMR(DMSO-d6):δ＝1.10(br,CH3),3.44-4.12(br,CH2),4.42(br,CH2),6.64(br,Ar-H)。
图4聚合物相变过程的紫外吸收谱图；
图5 25℃下的凝胶电泳成像；
图6 55℃下的凝胶电泳成像。
具体实施方式
本发明的优选实施例详述如下：
实施例一：基于烷氧醚树枝化结构的氨基基元单体的制备：
a.将2-[2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇溶于四氢呋喃中，加入氢氧化钠水溶液混溶均匀，2-[2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇与氢氧化钠质量比为3：1～5：1，冰浴冷却，缓慢滴加对甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，2-[2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇与对甲苯磺酰氯的质量比为1：1～1：1.3，反应3～4h，蒸干四氢呋喃并加入二氯甲烷与水萃取，经分离提纯得到化合物1，化合物1结构式为：
b.在惰性气氛下，将步骤a所得化合物1、没食子酸甲酯、干燥碳酸钾和干燥碘化钾以质量比10：1.3：10：0.8～10：1.5：15：1(的比例混合并溶于N，N-二甲基甲酰胺中，80℃～85℃反应22～24h，蒸干溶剂，加入二氯甲烷与水萃取，经分离提纯得到化合物2，化合物2结构式为：
c.在惰性气氛下，冰浴中，将步骤b所得将化合物2溶于干燥的四氢呋喃之中，缓慢滴入氢化锂铝粉末的四氢呋喃悬浊液，所述的化合物2与氢化铝锂的质量比为11：1～9：1，搅拌反应进行3～4h，加甲醇终止反应，过滤并蒸干四氢呋喃，用二氯甲烷与水萃取，分离提纯得到化合物3，化合物3结构式为：
d.在惰性气氛下，冰浴中，将步骤c所得化合物3、三乙胺和4-二甲氨基吡啶按8：1：1～8：2：1.5的质量比溶于干燥的二氯甲烷中，缓慢加入甲基丙烯酰氯，其中化合物3与甲基丙烯酰氯的质量比为4：1～5：1，反应时间为3～4h，用甲醇终止反应，加入水进行萃取，然后分离提纯得到氨基基元单体，其结构式为：
其中氨基基元单体的的核磁图如图1所示。
2.氨基基元单体与乙氧基末端的温敏基元单体的无规共聚物的制备：
a.在惰性气氛下，将氨基封端树枝化基元单体、二代烷氧醚树枝化单体和偶氮类引发剂以1：10～1：20的摩尔比溶于N，N-二甲基甲酰胺中，70℃～75℃反应10～12h，冷却至室温，加入二氯甲烷溶解，分离提纯，得到含有叔丁氧羰基的聚合物1，其结构式为：
所得的无规共聚物中两种基元摩尔比例m：n＝3～5，其中聚合物1的核磁图如图2所示。
b.将步骤a所得含有叔丁氧羰基的聚合物1和三氟乙酸1:50～1：100质量比(溶于二氯甲烷，常温反应3～4h，脱去氨基基元封端的叔丁氧羰基，结束后向反应溶液中加入甲醇溶解，并蒸干甲醇，抽真空得到聚合物2即基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体。其结构式为：
其中聚合物2的核磁图如图3所示。
聚合物相变温度的测试：将温敏聚合物溶于水中，由于烷氧醚具有温敏行为，所以加热到某一温度时，其水溶液会变浑浊，降温后溶液又回复澄清状态。采用变温UV/vis跟踪其在中性水溶液中的相变过程。测得不同浓度温敏聚合物浊度相变曲线如图4所示。浓度为2.5mg/mL时，聚合物的相变温度为43℃。
在相变前后聚合物与siRNA结合状态的测试：取聚合物配制浓度为10mg/mL的水溶液，与10μM的siRNA溶液以不同氮磷比混合，室温静置10～15分钟制得复合物溶液，在25℃下做琼脂糖凝胶电泳测试，结果如图5所示。其后将复合物溶液置于55℃水浴中加热10～15分钟，在55℃下做琼脂糖凝胶电泳测试，结果如图6所示。
在室温下，温敏聚合物处于相变前状态，siRNA与氨基接触，以静电作用相结合，在凝胶电泳图像上显示在足够高氮磷比条件下基本聚集在原点空槽处，无法泳出siRNA条带；在55℃条件下，聚合物完全相变聚集，使得氨基被屏蔽，siRNA与氨基之间的接触被阻隔，从而导致聚合物对siRNA的结合能力被削弱，使得siRNA在电泳过程中有条带泳出。该结果显示了所制备的温敏阳离子聚合物对siRNA具有良好的吸附性能，并且可以通过升温相变过程使siRNA被释放。
上面结合附图对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明基于树枝化烷氧醚温敏聚合物的siRNA控释载体、其制备方法和应用的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体，其特征在于该聚合物的结构式为：
其中m：n＝3～5，m＝10～15，n＝3～5，X＝MeO-或X＝EtO-中的任意一种。
2.一种制备根据权利要求1所述的基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体的方法，其特征在于该方法的具体步骤：
a.在惰性气氛下，将氨基封端树枝化基元单体、二代烷氧醚树枝化单体和偶氮类引发剂以1：10～1：20的摩尔比，溶于N，N-二甲基甲酰胺中，70℃～75℃反应10～12h，冷却至室温，加入二氯甲烷溶解，分离提纯，得到含有叔丁氧羰基的聚合物，其结构式为：
所述的氨基封端树枝化基元单体的结构式为：
所述的二代烷氧醚树枝化单体的结构式为：
b.将步骤a所得含有叔丁氧羰基的聚合物和三氟乙酸1：50～1：100的质量比溶于二氯甲烷，常温反应3～4h，脱去氨基基元封端的叔丁氧羰基，结束后向反应溶液中加入甲醇溶解，并蒸干甲醇，抽真空得到基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的氨基封端树枝化基元单体的具体制备方法为：
a.将2-[2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇溶于四氢呋喃中，加入氢氧化钠水溶液混溶均匀，2-[2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇与氢氧化钠质量比为3：1～5：1，冰浴冷却，缓慢滴加对甲苯磺酰氯的四氢呋喃溶液，2-[2-(2-t-Boc-氨基乙氧基)乙氧基]乙醇与对甲苯磺酰氯的质量比为1：1～1：1.3，反应3～4h，蒸干四氢呋喃并加入二氯甲烷与水萃取，经分离提纯得到化合物1，化合物1结构式为：
b.在惰性气氛下，将步骤a所得化合物1、没食子酸甲酯、干燥碳酸钾和干燥碘化钾以质量比10：1.3：10：0.8～10：1.5：15：1的比例混合并溶于N，N-二甲基甲酰胺中，80℃～85℃反应，22～24h，蒸干溶剂，加入二氯甲烷与水萃取，经分离提纯得到化合物2，化合物2结构式为：
c.在惰性气氛下，冰浴中，将步骤b所得将化合物2溶于干燥的四氢呋喃之中，缓慢滴入氢化锂铝粉末的四氢呋喃悬浊液，所述的化合物2与氢化铝锂的质量比为11：1～9：1，搅拌反应进行3～4h，加甲醇终止反应，过滤并蒸干四氢呋喃，用二氯甲烷与水萃取，分离提纯得到化合物3，化合物3结构式为：
d.在惰性气氛下，冰浴中，将步骤c所得化合物3、三乙胺和4-二甲氨基吡啶按8：1：1～8：2：1.5的质量比溶于干燥的二氯甲烷中，缓慢加入甲基丙烯酰氯，其中化合物3与甲基丙烯酰氯的质量比为4：1～5：1，反应时间为3～4小时，用甲醇终止反应，加入水进行萃取，然后分离提纯得到氨基基元单体，其结构式为：
4.一种权利要求1中所述的基于温敏阳离子聚合物的siRNA载体的应用，其特征在于在相变前对siRNA进行吸附且通过升温相变释放siRNA。
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