CN104825390B - 一种有机/无机杂化材料POSS/PNIPAM‑b‑PDMAEMA可控释放喜树碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种有机/无机杂化材料POSS/PNIPAM‑b‑PDMAEMA可控释放喜树碱的制备方法。本发明利用自组装后POSS/PNIPAM‑b‑PDMAEMA胶束的这些特点，采用物理包埋的方法使POSS/PNIPAM‑b‑PDMAEMA携带难溶性的抗癌药物喜树碱，利用POSS/PNIPAM‑b‑PDMAEMA的温度和pH响应性来达到喜树碱药物靶向释放的目的，并且POSS/PNIPAM‑b‑PDMAEMA的低临界共溶温度可达36.8℃，与人体温度接近。本发明具有温度和pH敏感性的有机/无机杂化材料POSS/PNIPAM‑b‑PDMAEMA是一种很好的药物载体，它能达到携载抗癌药物、靶向杀死癌变细胞、尽量少地破坏活体正常细胞的目的，符合靶向给药的特点。本发明具有操作简便、制备产率高、对环境无污染和应用前景光明等优点，是新一代高性能智能材料产品，可应用于抗癌药物喜树碱的可控释放等领域。
Description
技术领域
本发明属于化工及新材料技术领域，具体涉及一种有机/无机杂化材料POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA可控释放喜树碱的制备方法。
背景技术
喜树碱(简写为CPT)是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到，其不仅对胃肠道和头颈部癌等有较好的疗效，还具有抗肿瘤，免疫抑制，抗病毒，抗早孕等药理作用，同时在紫外光下表现出强烈的蓝色荧光，所以便于跟踪和检测。但由于其极难溶于水，只能溶于乙醇、甲醇、氯仿等少数有机溶剂中，所以在临床应用上受到了极大地限制。因此，如何将喜树碱注入癌变部位近年来吸引了无数生物医学工作者的注意。
聚合物胶束药物载体的稳定性好、载药能力强、粒径小，是一类很有潜力的药物传输系统，它有力地拓展了胶体系统在药物控释、靶向等方面的应用。聚合物胶束系指两亲性聚合物在水介质中能够自组装成具有核-壳结构的纳米胶束，具有热力学和动力学稳定、可脱水贮存及自然水合等突出特点，且在体内具有长循环特征，能够将药物靶向到肿瘤等组织，增强细胞膜渗透。聚合物胶束作为抗肿瘤药物的靶向载体有着很好的前景：①疏水性内核可以包封难溶性药物，载药量大，对药物具有控释作用；②纳米结构以及亲水的外壳使其由于增强渗透滞留效应而易于在肿瘤组织蓄积，实现被动靶向；③亲水的外壳还为胶束的进一步修饰(如连接靶向配基)提供了合适的活性基团，有可能实现智能靶向。因此，抗癌药物的负载和靶向释放成为近年来研究的热点，寻求一种简单、高效、可控的药物载体更是该领域重要的研究方向。
针对这一问题，本发明提出一种使用具有温度和pH敏感性的有机/无机杂化材料POSS/ 聚（N-异丙基丙烯酰胺）-b-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯（POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA）可控释放喜树碱的制备方法，该方法利用POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA胶束的物理包埋性负载喜树碱抗癌药物，并利用有机/无机杂化材料的温度和pH敏感性，实现在特定温度或pH条件下喜树碱抗癌药物的可控释放。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种有机/无机杂化材料POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA可控释放喜树碱的制备方法。
本发明提出了一种有机/无机杂化材料POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA可控释放喜树碱的制备方法，该方法首先通过硫醇-烯点击化学和RAFT法联用合成一种具有温度和pH敏感性的有机/无机杂化材料POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA；再将POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA与喜树碱溶解于有机溶剂中，并进行去离子水透析，制备得到一种POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束；通过破坏该POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA胶束的结构，使抗癌药物释放并进行载药量的测定；因为POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA胶束具有温度和pH敏感性，所以可通过控制温度和pH等条件来对喜树碱抗癌药物进行可控释放。
本发明提出的一种有机/无机杂化材料POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA可控释放喜树碱的制备方法，所说的有机部分为两嵌段聚合物聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-b-聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PDMAEMA-b-PNIPAM），无机部分为八乙烯基POSS（n=1～8），其中PDMAEMA-b-PNIPAM和八乙烯基POSS的化学结构式分别如下所示：
n为50～5000，m为50～5000；
有机部分的结构式
八乙烯基POSS的结构式
具体步骤如下：
（1）具有温度和pH敏感性的有机/无机杂化材料POSS/ PDMAEMA-b-PNIPAM的合成
称取5～20 g甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯（DMAEMA）单体于25～100 mL单口烧瓶中，称取90～120 mg 4-氰基-4-（硫代苯甲酰）戊酸和15～30 mg偶氮二异丁腈, 然后加入5～25 mL二氧六环溶解完全，在氮气保护下置于80～100℃油浴下搅拌反应6～24 h，反应结束后将烧瓶冷却至室温后通大气，将冷却后的溶液在40～60℃下真空旋转蒸发除去溶剂得到样品，再将样品溶于5～15 mL二氯甲烷，滴加到200～600 mL石油醚中，静置2～8 h，除去上层液体，得到底部粘稠物质，重复以上步骤1～3次，最后在40～60℃下真空干燥12～48h，得到橙色的PDMAEMA-CTA。
把上述PDMAEMA-CTA作为大分子链转移剂使用，称取0.5～5 g PDMAEMA-CTA、1～10 mg偶氮二异丁腈、0.5～5 g N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）单体置于25～100 mL的单口瓶中，然后加入5～15 mL二氧六环溶解完全，0℃通氮气30 min，升温至60～90℃，磁力搅拌反应4～24 h，反应结束后将烧瓶冷却至室温后通大气，将冷却后的溶液在40～60℃下真空旋转蒸发除去溶剂得到样品，将样品溶于5～15 mL二氯甲烷，滴加到200～600 mL石油醚中，静置2～8 h，除去上层液体，得到底部粘稠物质，重复以上步骤1～3次，最后在40～60℃下真空干燥12～48 h，得到橙色的两嵌段共聚物PDMAEMA-b-PNIPAM。
称取2～5 g上述PDMAEMA-b-PNIPAM，0.02～0.25 g八乙烯基POSS，置于25～100mL单口烧瓶中，用5～25 mL四氢呋喃将其溶解，单口烧瓶用橡胶塞密封，再加入140～160 μL二甲基苯基膦，磁力搅拌使其溶解，氮气回流30～60 min后，加入160～190 μL正己胺，继续通氮气30～60 min后将通气管拔下，室温下密封反应6～24 h，反应结束后，在40～60℃下真空旋蒸除去溶剂得到样品，将样品溶于5～15 mL二氯甲烷，滴加到200～600 mL石油醚中，静置2～8 h，除去上层液体，得到底部粘稠物质，重复以上步骤1～3次，最后在40～60℃下真空干燥12～48 h，得到淡黄色的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA。
（2）POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的制备
将1～10 mg喜树碱（CPT）与10～100 mg上述POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA溶解在1～15 mL二甲基甲酰胺中，随后装入截留分子量为3500道尔顿（Da）的透析袋中，在15~35℃ 条件下，于1000 mL去离子水中透析12～48 h，透析结束后得到负载有喜树碱的POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA胶束溶液，将其冷冻干燥6～72 h后得到POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束。
本发明中，所述POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的载药量和包封率的测定，具体步骤如下：
喜树碱标准曲线的测定：配置一些列不同浓度的喜树碱溶液，测定其在365 nm处紫外光吸收强度与浓度的关系，绘制喜树碱的标准曲线；再称取6 mg冻干的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束，溶于5 mL二甲基甲酰胺中，以此破坏胶束结构，使得喜树碱药物完全释放出来，再利用紫外-可见光光度计测定该POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药溶液在365 nm处的吸光度；通过上述喜树碱的标准曲线中计算得到喜树碱的浓度，可进一步计算得到POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA对喜树碱的包封率（EE%）及载药量（LC%），其计算公式如下：
包封率（EE%）= [（CPT总量-CPT未被载入的量）/CPT总量]*100%
载药量（LC%）= 载药胶束中CPT的质量/ 载药胶束的质量*100%
本发明中，不同温度条件下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的可控释放的测定，具体步骤如下：
称取0.5～5 mg的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束溶于0.5～10 mL磷酸盐水溶液（PBS）配置成浓度为1～10 mg/mL的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA溶液，然后称取3 mL该POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA溶液放置于截留分子量为3500 Da的透析袋中，在25℃和45℃条件下，分别浸入15 mL PBS（pH=7.4）缓冲溶液中，在设定的时间间隔下量取5 mL释放液，再补充5 mL新鲜的PBS溶液，即置换量为5 mL，用紫外-可见光光度计测试释放液中CPT的紫外吸收强度，再计算POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA对喜树碱的包封率（EE%）及载药量（LC%），其计算公式如下：
包封率（EE%）= [（CPT总量-CPT未被载入的量）/CPT总量]*100%
载药量（LC%）= 载药胶束中CPT的质量/ 载药胶束的质量*100%。
本发明中，不同pH值条件下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的可控释放的测定，具体步骤如下：
称取0.5～5 mg的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束，溶于0.5～10 mL pH=5.0和7.4的磷酸盐水（PBS）溶液中，配置成浓度为1～10 mg/mL的负载喜树碱药物的POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA胶束溶液，然后称取3 mL POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA胶束溶液置于截留分子量为3500 Da的透析袋中，在温度25～45℃条件下，浸入15 mL PBS缓冲溶液中，在设定的时间间隔下量取5 mL释放液，再补充5 mL新鲜的PBS溶液，即置换量为5 mL，用紫外-可见光光度计测试释放液中CPT的紫外吸收强度，再计算POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA对喜树碱的包封率（EE%）及载药量（LC%）。
与现有技术相比，本发明的优点是：①本发明使用RAFT聚合和硫醇-烯点击化学相结合的方法合成有机/无机杂化材料POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA，具有产率高、反应的立体选择性强、反应条件简单、原料和反应试剂易得等优点；②本发明的有机/无机杂化材料POSS/PNIPAM-b-PDMAEMA药物载体具有温度和pH敏感性，易于发生自组装行为，而自组装后的胶束具有良好的组织渗透性、增容效果好等优点，它能携载抗癌药物，靶向杀死癌变细胞，尽量少地破坏活体正常细胞的目的，符合靶向给药的特点，可以在特定的温度和pH条件下靶向释放抗癌药物，且释放速率可控，具有潜在的生物医学价值；③喜树碱是一种难溶于水的抗癌药物，在临床应用上受到了极大地限制，而使用两亲性胶束负载可以有效解决该问题，且POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA的低临界共溶温度（LCST）可达36.8℃，与人体温度接近；④本发明的制备方法具有操作简便、制备产率高、对环境无污染和应用前景光明等优点，是新一代高性能智能材料产品，可应用于抗癌药物喜树碱的可控释放等领域。
附图说明
图1是喜树碱标准曲线。
图2是不同温度下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA的喜树碱药物释放曲线(pH=7.4)。
图3不同pH下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA的喜树碱药物释放曲线（温度=37℃）。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
（１）具有温度和pH敏感性的有机/无机杂化材料POSS/ PDMAEMA-b-PNIPAM的合成：取5.56 g甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯单体于25 mL单口圆底烧瓶中。取100 mg 4-氰基-4-（硫代苯甲酰）戊酸和20.42 mg偶氮二异丁腈粉末于50 mL烧杯中, 加入10 mL二氧六环溶解。然后将两者混合，通过“T型”三通，对单口烧瓶在0℃下抽真空，并通入氮气。在氮气保护下置于90℃油浴下反应12 h，均匀磁力搅拌。反应结束后将烧瓶冷却至室温后通大气，将冷却后的溶液在45℃下真空旋蒸除去溶剂。将样品溶于10 mL二氯甲烷，滴加到300 mL冰石油醚中，静置4h，除去上层液体，得到底部粘稠样品。重复以上步骤两次，最后将样品在40℃下真空干燥48 h。得到橙色的PDMAEMA-CTA样品。
将上述PDMAEMA-CTA作为大分子链转移剂使用，称取1.66 g PDMAEMA-CTA、6.6 mg偶氮二异丁腈、1.19 g N-异丙基丙烯酰胺单体置于25 mL的单口瓶中，然后加入10 ml二氧六环溶解。完全溶解后0℃通氮气30 min，磁力搅拌，70℃油浴下反应12 h，结束反应后将反应瓶冷却至室温后再通大气，将反应产物减压蒸馏除去溶剂。再将样品溶于10 mL二氯甲烷，滴加到300 mL冰石油醚中，静置4 h，除去上层液体，得到底部粘稠样品。重复以上沉淀步骤两次，最后将样品在40℃下真空干燥48 h，得到橙色的PDMAEMA-b-PNIPAM样品。
称取2.83 g上述PDMAEMA-b-PNIPAM试样，0.149 g八乙烯基POSS，置于25 mL单口圆底烧瓶中。用10 mL四氢呋喃将其溶解，单口瓶用橡胶塞密封，再加入150 μL二甲基苯基膦。磁力搅拌使其溶解，氮气回流30 min后，加入175 μL正己胺，继续通氮气30 min后将通气管拔下，室温下密封反应12 h。反应结束后，将溶液在25℃下真空旋蒸除去溶剂。将样品溶于10 mL二氯甲烷，滴加到300 mL冰石油醚中，静置4h，除去上层液体，得到底部粘稠样品。重复以上步骤两次，最后将样品在40℃下真空干燥24 h。得到淡黄色POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA样品。
（２）POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的制备：称取3 mg喜树碱（CPT）与30 mg的上述POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA溶解在5 mL的二甲基甲酰胺中，随后装入截留分子量为3500道尔顿（Da）的透析袋中，在25℃下，于1000 mL去离子水中透析24 h，透析结束后得到负载有喜树碱的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA胶束水溶液，将其进行冷冻干燥48 h。
（３）POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的载药量和包封率的测定：配置不同浓度的喜树碱溶液，测定其在365 nm处紫外吸收强度与浓度的关系，绘制喜树碱的标准曲线，如图1所示。称取6 mg上述冻干的负载有喜树碱的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA胶束，溶于5 mL二甲基甲酰胺中，以此破坏胶束结构，使得药物完全释放出来。利用紫外可见光光度计测定了该溶液在365 nm处的吸光度，再从喜树碱的标准曲线计算出喜树碱的浓度，进一步计算包封率（EE%）及载药量（LC%W/W）。其计算公式如下：
包封率（EE%）= [（CPT总量-CPT未被载入的量）/CPT总量]*100%
载药量（LC%W/W）= 载药胶束中CPT的质量/载药胶束的质量*100%
计算得出求得该6 mg冻干的载药胶束含有CPT 0.071 mg，载药量（LC%）为1.2%。由于在制备载药胶束时使用了3 mg CPT和30 mg聚合物，可以计算得出CPT的包封率（EE%）为12%。
（4）不同温度条件下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的可控释放：称取2 mg的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束溶于1 mL磷酸盐水溶液（PBS）配置成浓度为2 mg/mL的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA溶液，然后称取3 mL该POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA溶液放置于截留分子量为3500 Da的透析袋中，在25℃和45℃条件下，分别浸入15 mL PBS（pH=7.4）缓冲溶液中，在设定的时间间隔下量取5 mL释放液，再补充5 mL新鲜的PBS溶液，即置换量为5 mL，用紫外-可见光光度计测试释放液中CPT的紫外吸收强度，再计算POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA对喜树碱的包封率（EE%）及载药量（LC%）。
测试结果如图2所示，结果表明该POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的低临界共溶温度（LCST）为36.8℃，当环境温度（25℃）在LCST以下时只有很少量的药物从胶束中扩散出来，药物释放的过程非常缓慢，14 h后药物的累积释放率仅为20%，48 h后大约仍有70%的药物留在胶束内核中；当环境温度（45℃）高于LCST的环境下，稳定的胶束壳核结构遭到破坏，药物的释放过程也明显加快，14 h后，约有61%的药物从胶束中释放出来，48 h以后，约有80%的药物从胶束内核中释放出来。结果表明，通过改变载药胶束所处的释放环境的温度，我们可以对胶束的药物释放速率进行有效调控。
（5）不同pH值条件下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的可控释放：称取2 mg的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束，溶于2 mL pH=5.0和7.4的磷酸盐水（PBS）溶液中，配置成浓度为1 mg/mL的负载喜树碱药物的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA胶束溶液，然后称取3 mLPOSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA胶束溶液放置于截留分子量为3500 Da的透析袋中，在温度37℃条件下，浸入15 mL PBS缓冲溶液中，在设定的时间间隔下量取5 mL释放液，再补充5 mL新鲜的PBS溶液，即置换量为5 mL，用紫外-可见光光度计测试释放液中CPT的紫外吸收强度，再计算POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA对喜树碱的包封率（EE%）及载药量（LC%）。测试结果如图3所示，结果表明其中，在pH=5.0的条件下，12 h内，喜树碱的释放速率较快，在12 h时累积释放量可达70%左右；12 h后，释放速率变慢；在32 h时，有82%的药物从胶束内核中释放出来。在pH=7.4的条件下，试样在12 h时的累积释放量仅达到50%，32 h时的累积释放量为71%。其中，pH=5.0为酸性环境，pH=7.4是仿正常人体环境。
实施例2
与实施例1相同，但是将步骤（2）POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的制备中透析温度变为15℃。
实施例3
与实施例1相同，但是将步骤（2）POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的制备中透析温度变为35℃。
实施例4
与实施例1相同，但是将步骤（2）POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的制备中透析时间变为36 h。
实施例5
与实施例1相同，但是将步骤（2）POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的制备中透析时间变为48 h。
实施例6
与实施例1相同，但是将步骤（4）不同温度条件下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的可控释放中载药胶束的浓度变为3 mg/mL。
实施例7
与实施例1相同，但是将步骤（4）不同温度条件下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的可控释放中载药胶束的浓度变为1 mg/mL。
实施例8
与实施例1相同，但是步骤（4）不同温度条件下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的可控释放中载药胶束释放温度变为25℃和50℃。
实施例9
与实施例1相同，但是步骤（4）不同温度条件下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的可控释放中载药胶束释放温度变为25℃和55℃。
实施例10
与实施例1相同，但是将步骤（5）不同pH下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的可控释放中磷酸盐水的pH变为5.0 和8.0。
实施例11
与实施例1相同，但是将步骤（5）不同pH下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的可控释放中磷酸盐水的pH变为5.0 和8.5。
实施例12
与实施例1相同，但是将步骤（5）不同pH下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的可控释放中磷酸盐水的pH变为4.0 和7.4。
实施例13
与实施例1相同，但是将步骤（5）不同pH下POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的可控释放中磷酸盐水的pH变为5.5 和7.4。
实施例2-13中使用具有温度和pH敏感性的有机/无机杂化材料POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA胶束对喜树碱药物的可控释放能力与实施例1类似。
Claims (1)
1.一种有机/无机杂化材料POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA可控释放喜树碱的制备方法，其特征在于，所说的有机部分为两嵌段聚合物聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-b-聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PDMAEMA-b-PNIPAM），无机部分为八乙烯基POSS，其中有机部分和八乙烯基POSS的化学结构式分别如下所示：
n为50～5000，m为50～5000；
有机部分的结构式
八乙烯基POSS的结构式
具体步骤如下：
（1）具有温度和pH敏感性的有机/无机杂化材料POSS/ PDMAEMA-b-PNIPAM的合成
称取5～20 g甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯单体于25～100 mL单口烧瓶中，称取90～120mg 4-氰基-4-（硫代苯甲酰）戊酸和15～30 mg偶氮二异丁腈, 然后加入5～25 mL溶剂二氧六环溶解完全，在氮气保护下置于80～100℃油浴下搅拌反应6～24 h，反应结束后将烧瓶冷却至室温后通大气，将冷却后的溶液在40～60℃下真空旋转蒸发除去溶剂得到样品，再将样品溶于5～15 mL二氯甲烷，滴加到200～600 mL石油醚中，静置2～8 h，除去上层液体，得到底部粘稠物质，重复以上步骤1～3次，最后在40～60℃下真空干燥12～48 h，得到橙色的PDMAEMA-CTA；
以上述PDMAEMA-CTA作为大分子链转移剂使用，称取0.5～5 g PDMAEMA-CTA、1～10 mg偶氮二异丁腈和0.5～5 g N-异丙基丙烯酰胺单体置于25～100 mL的单口瓶中，然后加入5～15 mL二氧六环溶解完全，0℃通氮气30 min，升温至60～90℃，磁力搅拌反应4～24 h，反应结束后将烧瓶冷却至室温后通大气，将冷却后的溶液在40～60℃下真空旋转蒸发除去溶剂得到样品，将样品溶于5～15 mL二氯甲烷，滴加到200～600 mL石油醚中，静置2～8 h，除去上层液体，得到底部粘稠物质，重复以上步骤1～3次，最后在40～60℃下真空干燥12～48h，得到橙色的两嵌段共聚物PDMAEMA-b-PNIPAM；
称取2～5 g上述PDMAEMA-b-PNIPAM，0.02～0.25 g八乙烯基POSS，置于25～100 mL单口烧瓶中，用5～25 mL四氢呋喃将其溶解，单口烧瓶用橡胶塞密封，再加入140～160 μL二甲基苯基膦，磁力搅拌使其溶解，氮气回流30～60 min后，加入160～190 μL正己胺，继续通氮气30～60 min后将通气管拔下，室温下密封反应6～24 h，反应结束后，在40～60℃下真空旋蒸除去溶剂得到样品，将样品溶于5～15 mL二氯甲烷，滴加到200～600 mL石油醚中，静置2～8 h，除去上层液体，得到底部粘稠物质，重复以上步骤1～3次，最后在40～60℃下真空干燥12～48 h，得到淡黄色的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA；
（2）POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束的制备
将1～10 mg喜树碱与10～100 mg步骤（1）得到的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA溶解在1～15 mL二甲基甲酰胺中，随后装入截留分子量为3500道尔顿的透析袋中，在15~35℃ 条件下，于1000 mL去离子水中透析12～48 h，透析结束后得到负载有喜树碱的POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA胶束溶液，将其冷冻干燥6～72 h后得到POSS/ PNIPAM-b-PDMAEMA载药胶束。
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| RAFT合成pH和温度响应的双亲水嵌段共聚物;彭志平，等;《精细化工》;20110630;第28卷(第6期);第529-534页 * |
| Synthesis and Characterization of Polyhedral Oligomeric Silsesquioxane Hybrid Co-crosslinked Poly(N-isopropylacrylamide-co-dimethylaminoethyl methacrylate) Hydrogels;Yi Chen,et.al;《JOURNAL OF POLYMER SCIENCE, PART B: POLYMER PHYSICS》;20131231;第51卷;第1495-1504页 * |
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