CN104725632B - 一种葡聚糖‑聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方法和载药胶束 - Google Patents
一种葡聚糖‑聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方法和载药胶束 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种葡聚糖‑聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)或式(II)所示结构，能够在水环境中自组装成胶束，用于负载疏水性抗肿瘤药物。与现有技术相比，本发明提供的葡聚糖‑聚氨基酸嵌段共聚物，通过肟键或还原肟键将亲水链葡聚糖与疏水链聚氨基酸连接，使本发明提供的葡聚糖‑聚氨基酸嵌段共聚物在具有良好的生物相容性的同时，具有良好的pH响应性，所制备的载药胶束在肿瘤组织或细胞中，低pH值环境下能够快速释放药物，从而达到增强药效和降低毒性的目的。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用高分子材料技术领域，更具体地说，是涉及葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方法和载药胶束。
背景技术
肿瘤已经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。目前，临床上常用的癌症治疗手段有化学治疗、放射治疗和手术治疗等。其中，化学治疗是最常用和重要的治疗手段。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如：水溶性及稳定性差，药物毒副作用大等。为了解决这些问题，可将药物与药物载体结合，以改善药物的水溶性和稳定性，并达到对药物的控制释放，从而减小药物对正常组织的毒副作用，充分发挥药物的功效。
目前，常用的药物载体有无机材料纳米粒子、树枝状聚合物、脂质体、聚合物纳米水凝胶以及聚合物胶束等。其中，聚合物胶束是由具有亲水链段和疏水链段的两亲性共聚物在水中自发组装形成，其具有以下优点：聚合物胶束具有明显的核-壳结构，在自组装过程中，疏水嵌段构成胶束的内核，而亲水嵌段则在胶束内核的周围构成胶束的外壳，明显的核壳结构能够有效的提高药物的水溶性；聚合物胶束载体能够增强药物在血液循环中的稳定性，延长药物在体内的循环时间；聚合物胶束的粒径大小可控，合适的粒径大小有利于载体在肿瘤组织的聚集，实现其对肿瘤组织的被动靶向，提高药物的生物利用度，降低药物的毒副作用。因此，以聚合物胶束作为药物载体具有良好的应用前景。
公开号为CN102920649A的中国专利公开了一种载药纳米胶束，以聚乙二醇衍生物-聚赖氨酸-聚亮氨酸两亲性三嵌段共聚物为载体，在水溶液中自组装形成具有传输基因与药物的三层结构的纳米胶束；其中，聚亮氨酸之间的疏水作用使共聚物在水中形成胶束的核，用于包载疏水性药物多烯紫杉醇；聚赖氨酸使纳米胶束带正电荷，用于结合带负电的抗凋亡蛋白小干扰RNA；聚乙二醇用于保护载有药物和基因的纳米胶束的稳定性，延长纳米胶束在体内的循环时间。但是，上述载药胶束由于高分子化合物间化学键过于稳定，因而存在药物释放缺乏智能性的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物及其制备方法和载药胶束，本发明提供的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有良好的pH响应性。
本发明提供了一种葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)或式(II)所示结构：
其中，10≤n≤3125；10≤m≤200；
-R选自-H、-CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2SH、 -CH(OH)CH3、
本发明还提供了一种具有式(I)结构的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
A1)将葡聚糖、1,6-己二胺和缓冲溶液混合，进行反应，得到式(III)所示化合物；
B1)将式(III)所示化合物、氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂混合，进行反应，得到葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物；
所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有式(I)所示结构：
其中，10≤n≤3125；10≤m≤200；
-R选自-H、-CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2SH、 -CH(OH)CH3、
优选的，所述氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或组氨酸-N-内羧酸酐。
优选的，所述葡聚糖和1,6-己二胺的摩尔比为(0.5～1.5)：10。
优选的，所述缓冲溶液为醋酸盐缓冲溶液；所述缓冲溶液的pH值为2～7。
优选的，步骤A1)中所述反应的温度为20℃～65℃，时间为12h～120h。
优选的，步骤B1)中所述式(III)所示化合物与所述氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1：(10～40)。
本发明还提供了一种具有式(II)结构的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
A2)将葡聚糖、1,6-己二胺、氰基硼氢化钠和缓冲溶液混合，进行反应，得到式(IV)所示化合物；
B2)将式(IV)所示化合物、氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂混合，进行反应，得到葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物；
所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有式(II)所示结构：
其中，10≤n≤3125；10≤m≤200；
-R选自-H、-CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2SH、 -CH(OH)CH3、
优选的，所述葡聚糖、1,6-己二胺和氰基硼氢化钠的摩尔比为(0.5～1.5)：10：(2～4)。
本发明还提供了一种载药胶束，包括：上述技术方案所述的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物或上述技术方案所述的方法制备的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物；
负载在所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物上的抗肿瘤药物；所述抗肿瘤药物为阿霉素、喜树碱或紫杉醇。
本发明提供了一种葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，能够在水环境中自组装成胶束，用于负载疏水性抗肿瘤药物。与现有技术相比，本发明提供的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，通过肟键或还原肟键将亲水链葡聚糖与疏水链聚氨基酸连接，使本发明提供的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物在具有良好的生物相容性的同时，具有良好的pH响应性，所制备的载药胶束在肿瘤组织或细胞中，低pH值环境下能够快速释放药物，从而达到增强药效和降低毒性的目的。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例26和实施例31提供的葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)的红外吸收图谱；
图2为本发明实施例26和实施例31提供的葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例29提供的载药胶束进行体外释放试验的释放结果图；
图4为本发明实施例34提供的载药胶束进行体外释放试验的释放结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)或式(II)所示结构：
其中，10≤n≤3125；10≤m≤200；
-R选自-H、-CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2SH、 -CH(OH)CH3、
在本发明中，所述n为本发明提供的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物中葡聚糖的聚合度，所述m为本发明提供的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物中聚氨基酸的聚合度，其中，10≤n≤3125，优选为20≤n≤2500；10≤m≤200，优选为20≤m≤100，更优选为20≤m≤40。
在本发明中，所述-R选自-H、-CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2SH、-CH(OH)CH3、 优选为
本发明还提供了一种具有式(I)结构的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
A1)将葡聚糖、1,6-己二胺和缓冲溶液混合，进行反应，得到式(III)所示化合物；
B1)将式(III)所示化合物、氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂混合，进行反应，得到葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物；
所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有式(I)所示结构：
其中，10≤n≤3125；10≤m≤200；
-R选自-H、-CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2SH、 -CH(OH)CH3、
在本发明中，将葡聚糖、1,6-己二胺和缓冲溶液混合，进行反应，得到式(III)所示化合物。在本发明中，所述葡聚糖具有式(V)所示结构：
其中，n为葡聚糖的聚合度，10≤n≤3125，优选为20≤n≤2500；所述葡聚糖的数均分子量优选为1000g/mol～500000g/mol，更优选为2000g/mol～100000g/mol，最优选为5000g/mol～10000g/mol。本发明对所述葡聚糖的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述1,6-己二胺能够将葡聚糖末端氨基化，以实现氨基酸的聚合，同时在反应过程中与葡聚糖之间形成肟键，使本发明制备得到的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有pH响应性。本发明对所述1,6-己二胺的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述缓冲溶液优选为醋酸盐缓冲溶液，目的是使反应在一个稳定的pH值环境下进行，本发明对此没有特殊限制；所述缓冲溶液的pH值优选为2～7，更优选为4～5.5，最优选为5。
在本发明中，将葡聚糖、1,6-己二胺和缓冲溶液混合，进行反应的过程具体包括以下步骤：
将1,6-己二胺加入到缓冲溶液中进行溶解，再加入葡聚糖，进行肟化反应。
在本发明中，所述葡聚糖和1,6-己二胺的摩尔比优选为(0.5～1.5)：10，更优选为1：10。在本发明中，所述肟化反应的温度优选为20℃～65℃，更优选为30℃～60℃；所述肟化反应的时间优选为12h～120h，更优选为50h～80h，最优选为52h。
在本发明中，将葡聚糖、1,6-己二胺和缓冲溶液混合，进行反应后，优选还包括对反应得到的产物依次进行透析和冻干，得到式(III)所示化合物。在本发明中，所述透析采用本领域技术人员熟知的截留分子量为3500Dalton的透析袋，本发明对此没有特殊限制。所述透析的pH值优选为5～8.5，更优选为7.4；所述透析的温度优选为4℃～20℃，更优选为15℃；所述透析的时间优选为24h～72h，更优选为48h。
在本发明中，所述冻干为本领域技术人员熟知的技术手段，目的是得到式(III)所示化合物以进行进一步反应，本发明对此没有特殊限制。
在本发明中，将式(III)所示化合物、氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂混合，进行反应，得到葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物。在本发明中，所述氨基酸-N-内羧酸酐优选为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或组氨酸-N-内羧酸酐，更优选为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐或L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐。本发明对所述氨基酸-N-内羧酸酐的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述有机溶剂的作用是溶解式(III)所示化合物和氨基酸-N-内羧酸酐，从而为聚合反应提供介质环境，本发明对此没有特殊限制，优选为无水二甲基砜。
在本发明中，将式(III)所示化合物、氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂混合，进行反应的过程具体包括以下步骤：
将式(III)所示化合物进行前处理，再加入氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂进行溶解，聚合反应、沉降，得到葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物。
在本发明中，所述将式(III)所示化合物进行前处理的目的是除水，本发明对此没有特殊限制，如可采用本领域技术人员熟知的甲苯共沸除水的技术方案。
在本发明中，所述式(III)所示化合物与所述氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比优选为1：(10～40)，更优选为1：(20～30)。在本发明中，所述聚合反应的温度优选为20℃～65℃，更优选为25℃；所述聚合反应的时间优选为24h～120h，更优选为72h。
在本发明中，所述沉降为本领域技术人员熟知的技术手段，目的是得到葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，本发明对此没有特殊限制。
本发明还提供了一种具有式(II)结构的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
A2)将葡聚糖、1,6-己二胺、氰基硼氢化钠和缓冲溶液混合，进行反应，得到式(IV)所示化合物；
B2)将式(IV)所示化合物、氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂混合，进行反应，得到葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物；所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有式(II)所示结构：
其中，10≤n≤3125；10≤m≤200；
-R选自-H、-CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2SH、 -CH(OH)CH3、
在本发明中，将葡聚糖、1,6-己二胺、氰基硼氢化钠和缓冲溶液混合，进行反应，得到式(IV)所示化合物。在本发明中，所述葡聚糖、1,6-己二胺和缓冲溶液与上述技术方案中的相同，在此不再赘述。
在本发明中，所述氰基硼氢化钠具有式(VI)所示结构：
在本发明中，所述氰基硼氢化钠能够将1,6-己二胺与葡聚糖反应后形成的肟键进行还原，得到更加稳定的单键结构，使具有pH响应性的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物有更稳定的pH响应性。本发明对所述氰基硼氢化钠的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，将葡聚糖、1,6-己二胺、氰基硼氢化钠和缓冲溶液混合，进行反应的过程具体包括以下步骤：
将1,6-己二胺加入到缓冲溶液中进行溶解，再加入葡聚糖和氰基硼氢化钠，进行肟化与还原反应。
在本发明中，所述葡聚糖、1,6-己二胺和氰基硼氢化钠的摩尔比为(0.5～1.5)：10：(2～4)，更优选为1：10：3。在本发明中，所述肟化与还原反应的温度优选为20℃～65℃，更优选为30℃～60℃；所述肟化反应的时间优选为12h～120h，更优选为50h～80h，最优选为52h。
在本发明中，将葡聚糖、1,6-己二胺、氰基硼氢化钠和缓冲溶液混合，进行反应后，优选还包括对反应得到的产物依次进行透析和冻干，得到式(IV)所示化合物。在本发明中，所述透析采用本领域技术人员熟知的截留分子量为3500Dalton的透析袋，本发明对此没有特殊限制。所述透析的pH值优选为5～8.5，更优选为7.4；所述透析的温度优选为4℃～20℃，更优选为15℃；所述透析的时间优选为24h～72h，更优选为48h。
在本发明中，所述冻干为本领域技术人员熟知的技术手段，目的是得到式(IV)所示化合物以进行进一步反应，本发明对此没有特殊限制。
在本发明中，将式(IV)所示化合物、氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂混合，进行反应，得到葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物。在本发明中，所述氨基酸-N-内羧酸酐优选为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或组氨酸-N-内羧酸酐，更优选为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐或L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐。本发明对所述氨基酸-N-内羧酸酐的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所述有机溶剂的作用是溶解式(IV)所示化合物和氨基酸-N-内羧酸酐，从而为聚合反应提供介质环境，本发明对此没有特殊限制，优选为无水二甲基砜。
在本发明中，将式(IV)所示化合物、氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂混合，进行反应的过程具体包括以下步骤：
将式(IV)所示化合物进行前处理，再加入氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂进行溶解，聚合反应、沉降，得到葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物。
在本发明中，所述将式(IV)所示化合物进行前处理的目的是除水，本发明对此没有特殊限制，如可采用本领域技术人员熟知的甲苯共沸除水的技术方案。
在本发明中，所述式(IV)所示化合物与所述氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比优选为1：(10～40)，更优选为1：(20～30)。在本发明中，所述聚合反应的温度优选为20℃～65℃，更优选为25℃；所述聚合反应的时间优选为24h～120h，更优选为72h。
在本发明中，所述沉降为本领域技术人员熟知的技术手段，目的是得到葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，本发明对此没有特殊限制。
本发明还提供了一种载药胶束，包括：上述技术方案所述的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物或上述技术方案所述的方法制备的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物；
负载在所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物上的抗肿瘤药物；所述抗肿瘤药物为阿霉素、喜树碱或紫杉醇。
在本发明中，所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物为上述技术方案所述的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物或上述技术方案所述的方法制备的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，在此不再赘述。所述抗肿瘤药物为阿霉素、喜树碱或紫杉醇，优选为阿霉素。
在本发明中，所述载药胶束的制备方法优选具体为：
将所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，得到溶液A；同时，将所述抗肿瘤药物溶解于缓冲溶液中，得到溶液B；再将溶液B缓慢滴加到溶液A中，在一定温度条件下搅拌一段时间，透析，冻干，得到载药胶束。
在本发明中，所述缓冲溶液优选为磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液，目的是使所述抗肿瘤药物溶解在pH值稳定的环境中，本发明对此没有特殊限制；所述缓冲溶液的pH值优选为5～8，更优选为7.4。
在本发明中，所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物和抗肿瘤药物的质量比优选为(0.05～0.5)：1，更优选为(0.1～0.4)：1。在本发明中，所述搅拌的温度优选为4℃～20℃，更优选为15℃；所述搅拌的时间优选为8h～30h，更优选为24h。
在本发明中，所述透析采用本领域技术人员熟知的截留分子量为3500Dalton的透析袋，本发明对此没有特殊限制。所述透析的pH值优选为5～8.5，更优选为7.4；所述透析的温度优选为4℃～20℃，更优选为15℃；所述透析的时间优选为4h～16h，更优选为12h。
在本发明中，所述冻干为本领域技术人员熟知的技术手段，目的是得到载药胶束，本发明对此没有特殊限制。
本发明提供了一种葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，能够在水环境中自组装成胶束，用于负载疏水性抗肿瘤药物。与现有技术相比，本发明提供的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，通过肟键或还原肟键将亲水链葡聚糖与疏水链聚氨基酸连接，使本发明提供的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物在具有良好的生物相容性的同时，具有良好的pH响应性，所制备的载药胶束在肿瘤组织或细胞中，低pH值环境下能够快速释放药物，从而达到增强药效和降低毒性的目的。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。
实施例1～8
配制pH＝5的醋酸盐缓冲溶液，各量取50mL配置的缓冲液分别置于8个圆底烧瓶中，向每个烧瓶中分别加入0.116g 1,6-己二胺，搅拌溶解后，再按照表1的用量比，向每个烧瓶中加入葡聚糖或加入葡聚糖和氰基硼氢化钠，所述葡聚糖的数均分子量为5000g/mol，然后密封各个反应瓶，按照表1的反应温度条件，反应52h，反应结束后，用碳酸氢钠溶液调整各个反应液pH至7.4，然后用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析48h，过滤后冻干，分别得到式(III)所示化合物或式(IV)所示化合物，其中，实施例1～4分别得到式(III)所示化合物，实施例5～8分别得到式(IV)所示化合物。实验结果见表1，表1为本发明实施例1～8的反应条件及所得产物的产率，其中，i代表葡聚糖与1,6-己二胺的摩尔比，j代表氰基硼氢化钠与1,6-己二胺的摩尔比。
表1本发明实施例1～8的反应条件及所得产物的产率
| 实施例 | 温度/℃ | i | j | 产率(％) |
| 1 | 30 | 0.1 | - | 79.3 |
| 2 | 40 | 0.1 | - | 92.4 |
| 3 | 50 | 0.1 | - | 86.1 |
| 4 | 60 | 0.1 | - | 77.1 |
| 5 | 30 | 0.1 | 0.3 | 82.8 |
| 6 | 40 | 0.1 | 0.3 | 95.6 |
| 7 | 50 | 0.1 | 0.3 | 83.6 |
| 8 | 60 | 0.1 | 0.3 | 86.6 |
实施例9～16
按照表2的pH值条件分别配制醋酸盐缓冲溶液，并各量取50mL配置的缓冲液分别置于8个圆底烧瓶中，向每个烧瓶中分别加入0.116g 1,6-己二胺，搅拌溶解后，再按照表2的用量比，向每个烧瓶中加入葡聚糖或加入葡聚糖和氰基硼氢化钠，所述葡聚糖的数均分子量为5000g/mol，然后密封各个反应瓶，在反应温度为40℃的条件下，反应52h，反应结束后，用碳酸氢钠溶液调整各个反应液pH至7.4，然后用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析48h，过滤后冻干，分别得到式(III)所示化合物或式(IV)所示化合物，其中，实施例9～12分别得到式(III)所示化合物，实施例13～16分别得到式(IV)所示化合物。实验结果见表2，表2为本发明实施例9～16的反应条件及所得产物的产率，其中，i代表葡聚糖与1,6-己二胺的摩尔比，j代表氰基硼氢化钠与1,6-己二胺的摩尔比。
表2本发明实施例9～16的反应条件及所得产物的产率
| 实施例 | pH值 | i | j | 产率(％) |
| 9 | 4 | 0.1 | - | 93.2 |
| 10 | 4.5 | 0.1 | - | 92.5 |
| 11 | 5 | 0.1 | - | 94.0 |
| 12 | 5.5 | 0.1 | - | 93.1 |
| 13 | 4 | 0.1 | 0.3 | 93.4 |
| 14 | 4.5 | 0.1 | 0.3 | 94.3 |
| 15 | 5 | 0.1 | 0.3 | 94.9 |
| 16 | 5.5 | 0.1 | 0.3 | 93.6 |
实施例17～24
配制pH＝5的醋酸盐缓冲溶液，各量取50mL配置的缓冲液分别置于8个圆底烧瓶中，向每个烧瓶中分别加入0.116g 1,6-己二胺，搅拌溶解后，再按照表3的用量比，向每个烧瓶中加入葡聚糖或加入葡聚糖和氰基硼氢化钠，所述葡聚糖的数均分子量见表3，然后密封各个反应瓶，在反应温度为40℃的条件下，反应52h，反应结束后，用碳酸氢钠溶液调整各个反应液pH至7.4，然后用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析48h，过滤后冻干，分别得到式(III)所示化合物或式(IV)所示化合物，其中，实施例17～20分别得到式(III)所示化合物，实施例21～24分别得到式(IV)所示化合物。实验结果见表3，表3为本发明实施例17～24的反应条件及所得产物的产率，其中，i代表葡聚糖与1,6-己二胺的摩尔比，j代表氰基硼氢化钠与1,6-己二胺的摩尔比。
表3本发明实施例17～24的反应条件及所得产物的产率
实施例25～28
分别取实施例2制备得到的式(III)所示化合物各1g，分别置于4个反应瓶中，再加入80mL无水甲苯，油浴125℃加热搅拌，共沸2h，接出甲苯，用油泵抽出剩余甲苯，按表4提供的式(III)所示化合物与γ-苄氧基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐摩尔比，加入γ-苄氧基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，并加入无水二甲基亚砜50mL溶解，在氮气环境下25℃条件下搅拌72h，进行聚合反应。聚合反应结束后，用乙醚沉降，再用N,N-二甲基甲酰胺溶解得到的固体，再次用乙醚沉降，对得到的产物进行抽滤，真空干燥，分别得到具有式(VII)结构的葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)；
表4本发明实施例25～28中式(III)所示化合物与γ-苄氧基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐摩尔比
| 实施例 | 式(III)所示化合物与γ-苄氧基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐摩尔比 |
| 25 | 1：10 |
| 26 | 1：20 |
| 27 | 1：30 |
| 28 | 1：40 |
实施例29
取实施例26制备得到的葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)0.1g加入到20mLN,N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌溶解，得到溶液A；同时，将1g阿霉素溶解于10mL pH＝7.4的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，得到溶液B；再将溶液B缓慢滴加到溶液A中，在15℃条件下搅拌24h；最后用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析12h，冻干，得到载药胶束。
实施例30～33
分别取实施例6制备得到的式(IV)所示化合物各1g，分别置于4个反应瓶中，再加入80mL无水甲苯，油浴125℃加热搅拌，共沸2h，接出甲苯，用油泵抽出剩余甲苯，按表5提供的式(IV)所示化合物与γ-苄氧基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐摩尔比，加入γ-苄氧基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，并加入无水二甲基亚砜50mL溶解，在氮气环境下25℃条件下搅拌72h，进行聚合反应。聚合反应结束后，用乙醚沉降，再用N,N-二甲基甲酰胺溶解得到的固体，再次用乙醚沉降，对得到的产物进行抽滤，真空干燥，分别得到具有式(VIII)结构的葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)；
表5本发明实施例30～33中式(IV)所示化合物与γ-苄氧基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐摩尔比
| 实施例 | 式(IV)所示化合物与γ-苄氧基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐摩尔比 |
| 30 | 1：10 |
| 31 | 1：20 |
| 32 | 1：30 |
| 33 | 1：40 |
实施例34
取实施例31制备得到的葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)0.1g加入到20mLN,N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌溶解，得到溶液A；同时，将1g阿霉素溶解于10mL pH＝7.4的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，得到溶液B；再将溶液B缓慢滴加到溶液A中，在15℃条件下搅拌24h；最后用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析12h，冻干，得到载药胶束。
实施例35
(1)取实施例2制备得到的式(III)所示化合物各1g，置于反应瓶中，再加入80mL无水甲苯，油浴125℃加热搅拌，共沸2h，接出甲苯，用油泵抽出剩余甲苯，按式(III)所示化合物与ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐摩尔比1：20，加入ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐，并加入无水二甲基亚砜50mL溶解，在氮气环境下25℃条件下搅拌72h，进行聚合反应。聚合反应结束后，用乙醚沉降，再用N,N-二甲基甲酰胺溶解得到的固体，再次用乙醚沉降，对得到的产物进行抽滤，真空干燥，得到具有式(IX)结构的葡聚糖-b-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)；
(2)取上述葡聚糖-b-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)0.1g加入到20mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌溶解，得到溶液A；同时，将1g阿霉素溶解于10mL pH＝7.4的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，得到溶液B；再将溶液B缓慢滴加到溶液A中，在15℃条件下搅拌24h；最后用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析12h，冻干，得到载药胶束。
实施例36
(1)取实施例6制备得到的式(IV)所示化合物各1g，置于反应瓶中，再加入80mL无水甲苯，油浴125℃加热搅拌，共沸2h，接出甲苯，用油泵抽出剩余甲苯，按式(IV)所示化合物与ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐摩尔比1：20，加入ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐，并加入无水二甲基亚砜50mL溶解，在氮气环境下25℃条件下搅拌72h，进行聚合反应。聚合反应结束后，用乙醚沉降，再用N,N-二甲基甲酰胺溶解得到的固体，再次用乙醚沉降，对得到的产物进行抽滤，真空干燥，得到具有式(X)结构的葡聚糖-b-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)；
(2)取上述葡聚糖-b-聚(ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)0.1g加入到20mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌溶解，得到溶液A；同时，将1g阿霉素溶解于10mL pH＝7.4的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，得到溶液B；再将溶液B缓慢滴加到溶液A中，在15℃条件下搅拌24h；最后用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析12h，冻干，得到载药胶束。
实施例37
(1)取实施例2制备得到的式(III)所示化合物各1g，置于反应瓶中，再加入80mL无水甲苯，油浴125℃加热搅拌，共沸2h，接出甲苯，用油泵抽出剩余甲苯，按式(III)所示化合物与L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐摩尔比1：20，加入L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐，并加入无水二甲基亚砜50mL溶解，在氮气环境下25℃条件下搅拌72h，进行聚合反应。聚合反应结束后，用乙醚沉降，再用N,N-二甲基甲酰胺溶解得到的固体，再次用乙醚沉降，对得到的产物进行抽滤，真空干燥，得到具有式(XI)结构的葡聚糖-b-聚(L-苯丙氨酸)；
(2)取上述葡聚糖-b-聚(L-苯丙氨酸)0.1g加入到20mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌溶解，得到溶液A；同时，将1g阿霉素溶解于10mL pH＝7.4的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，得到溶液B；再将溶液B缓慢滴加到溶液A中，在15℃条件下搅拌24h；最后用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析12h，冻干，得到载药胶束。
实施例38
(1)取实施例6制备得到的式(IV)所示化合物各1g，置于反应瓶中，再加入80mL无水甲苯，油浴125℃加热搅拌，共沸2h，接出甲苯，用油泵抽出剩余甲苯，按式(IV)所示化合物与L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐摩尔比1：20，加入L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐，并加入无水二甲基亚砜50mL溶解，在氮气环境下25℃条件下搅拌72h，进行聚合反应。聚合反应结束后，用乙醚沉降，再用N,N-二甲基甲酰胺溶解得到的固体，再次用乙醚沉降，对得到的产物进行抽滤，真空干燥，得到具有式(XII)结构的葡聚糖-b-聚(L-苯丙氨酸)；
(2)取上述葡聚糖-b-聚(L-苯丙氨酸)0.1g加入到20mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下搅拌溶解，得到溶液A；同时，将1g阿霉素溶解于10mL pH＝7.4的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲溶液中，得到溶液B；再将溶液B缓慢滴加到溶液A中，在15℃条件下搅拌24h；最后用截留分子量为3500Dalton的透析袋透析12h，冻干，得到载药胶束。
对本发明实施例26和实施例31提供的葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)进行红外吸收检测和核磁共振检测，检测结果见图1和图2；其中，图1为本发明实施例26和实施例31提供的葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)的红外吸收图谱，其中，曲线A是实施例26制备的葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)的红外吸收图谱，曲线B是实施例31制备的葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)的红外吸收图谱；图2为本发明实施例26和实施例31提供的葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)的核磁共振氢谱图，其中，曲线1是实施例26制备的葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)的核磁共振氢谱图，曲线2是实施例31制备的葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)的核磁共振氢谱图。由图1和图2可知，本发明制备得到了葡聚糖-b-聚(γ-苄氧基-L-谷氨酸酯)。
对本发明实施例29和实施例34提供的载药胶束分别进行体外释放试验，试验结果见图3和图4；其中，图3为本发明实施例29提供的载药胶束进行体外释放试验的释放结果图；图4为本发明实施例34提供的载药胶束进行体外释放试验的释放结果图。由图3和图4可知，本发明提供的载药胶束在低pH值环境下能够快速释放药物，从而达到增强药效和降低毒性的目的。
所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物，具有式(I)或式(II)所示结构：
其中，10≤n≤3125；10≤m≤200；
-R选自-H、-CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2SH、 -CH(OH)CH3、*为连接点。
2.一种具有式(I)结构的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
A1)将葡聚糖、1,6-己二胺和缓冲溶液混合，进行反应，得到式(III)所示化合物；
B1)将式(III)所示化合物、氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂混合，进行反应，得到葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物；
所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有式(I)所示结构：
其中，10≤n≤3125；10≤m≤200；
-R选自-H、-CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2SH、 -CH(OH)CH3、*为连接点。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氨基酸-N-内羧酸酐为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐、甘氨酸-N-内羧酸酐、L-丙氨酸-N-内羧酸酐、L-缬氨酸-N-内羧酸酐、L-亮氨酸-N-内羧酸酐、L-异亮氨酸-N-内羧酸酐、L-苯丙氨酸-N-内羧酸酐、L-色氨酸-N-内羧酸酐、L-丝氨酸-N-内羧酸酐、L-酪氨酸-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-半胱氨酸-N-内羧酸酐、L-蛋氨酸-N-内羧酸酐、L-天冬酰胺-N-内羧酸酐、L-谷氨酰胺-N-内羧酸酐、L-苏氨酸-N-内羧酸酐、γ-苯甲基-L-天冬氨酸酯-N-内羧酸酐、ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐、精氨酸-N-内羧酸酐或组氨酸-N-内羧酸酐。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖和1,6-己二胺的摩尔比为(0.5～1.5)：10。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲溶液为醋酸盐缓冲溶液；所述缓冲溶液的pH值为2～7。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A1)中所述反应的温度为20℃～65℃，时间为12h～120h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤B1)中所述式(III)所示化合物与所述氨基酸-N-内羧酸酐的摩尔比为1：(10～40)。
8.一种具有式(II)结构的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：
A2)将葡聚糖、1,6-己二胺、氰基硼氢化钠和缓冲溶液混合，进行反应，得到式(IV)所示化合物；
B2)将式(IV)所示化合物、氨基酸-N-内羧酸酐和有机溶剂混合，进行反应，得到葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物；
所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物具有式(II)所示结构：
其中，10≤n≤3125；10≤m≤200；
-R选自-H、-CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2SH、 -CH(OH)CH3、*为连接点。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖、1,6-己二胺和氰基硼氢化钠的摩尔比为(0.5～1.5)：10：(2～4)。
10.一种载药胶束，包括：权利要求1所述的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物或权利要求2～9任一项所述的方法制备的葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物；
负载在所述葡聚糖-聚氨基酸嵌段共聚物上的抗肿瘤药物；所述抗肿瘤药物为阿霉素、喜树碱或紫杉醇。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |