CN114524932A - 双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物、中间体、制备及应用 - Google Patents

双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物、中间体、制备及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物、中间体、制备及应用。所述制备方法，包括：称取引发剂溶于溶剂中，抽真空，并用惰性气体保护置换；称取谷氨酸酐赖氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加至反应体系内，室温下持续搅拌60～80h；称取天冬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；称取缬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；反应结束后，减压蒸馏浓缩，然后将反应溶液缓慢滴加至冰乙醚溶液中沉降、过滤、烘干得到中间体；在惰性气氛下将所述中间体加入三氟乙酸搅拌至溶解，缓慢滴加氢溴酸的乙酸溶液，持续反应15～25h；减压蒸馏浓缩反应体系，将浓缩后的反应液缓慢滴加至冰乙醚沉降后，抽滤、烘干。

Description

双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物、中间体、制备及应用
技术领域
本发明涉及一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物、中间体、制备及应用。
背景技术
随着生物医用高分子材料在生物系统疾病的诊断、治疗以及生物体组织器官增强、修复和替换等领域所表现出来的广阔应用前景，其研究越来越受到人们的重视。药物的缓释、控制释放是指在一些特定环境中，药物可以按照药物设计中所预先设定的速率来释放出去。对于很多作用在体内的药物而言，由于其在体内半衰期的短暂，使得用药病人不得不高频率给药以维持一定的稳态血药浓度，这大大增加了病人对药物的依从性，因此实现药物的可控释放成为医用材料领域的一大热门研究方向。在药物控制释放系统，氨基酸及其共聚物因其所具有的优异的生物相容性、可降解性以及在一定条件下的自组装行为，引起了广大学者的高度关注。自组装纳米级聚氨基酸胶束可以用作具有控释性的药物载体，这是由于双亲性嵌段共聚物的疏水链段在水环境中会形成胶束的内核，而亲水链段则形成胶束的外壳，这样的结构使得双亲性嵌段共聚物能够物理包埋亲脂性药物。聚氨基酸胶束可以溶解、包覆多种活性组分小分子，且胶束的尺寸与病毒的极为接近，可以在血液中稳定存在一段时间，因此聚氨基酸胶束是很好的药物运输、靶向载体。
在以氨基酸为原材料制作具有缓释作用的氨基酸时，往往还同时利用了纳米技术将聚氨基酸制作成纳米级的载药材料，这是由于纳米级载药粒子还具有超微小体积的特性，这使得载药后的聚氨基酸纳米体系得以在组织间隙中畅通无阻，避免其被网状内皮系统迅速吸收，当作用部位为肿瘤细胞时，由于肿瘤细胞为了能够快速地生长，需要比正常细胞更多的养料和氧气，故会分泌血管内皮生长因子等与肿瘤血管生成有关的生长因子，这些因子使得肿瘤血管在形态与结构上与正常的血管相异：其内皮细胞间隙较大，缺少血管壁平滑肌层，血管紧张素受体功能缺失；同时肿瘤组织也缺少淋巴管致使淋巴液回流受阻。这两者造成了大分子物质可以方便地穿过血管壁在肿瘤组织中富集，且不被淋巴液回流带走而能长期存于肿瘤组织，即EPR效应。这便是氨基酸材料在药物缓释领域一大重要作用，即抗癌药物的控制释放。当聚氨基酸纳米载药体系基由EPR效应聚集于肿瘤细胞处时，由于肿瘤细胞处不同于正常细胞的环境，或因为pH值得不同，或因为稳定得不同，或因为肿瘤细胞表面独特的受体等原因，这均取决于材料所搭载的相应性官能团，聚集的聚氨基酸纳米载药体系得到响应性控制释放。
氨基酸共聚物，在引入第二、甚至第三组分的氨基酸共聚物后，相比氨基酸均聚物，共聚物的性质得到改善，由此来突破一些均聚物所具有的局限性。在该过程中参与共聚的氨基酸的种类、配比等要素显现出能改变共聚物性质的能力，因此在共聚物合成时处于十分重要的地位。然而，现有的多组分氨基酸共聚物的报道还未见报道。
发明内容
本发明提供了一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物、中间体、制备及应用，可以有效解决上述问题。
本发明是这样实现的：
本发明提供一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物中间体的制备方法，包括：
S11，称取引发剂溶于溶剂中，抽真空，并用惰性气体保护置换；
S12，称取谷氨酸酐赖氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加至反应体系内，室温下持续搅拌60～80h；
S13，称取天冬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；
S14，称取缬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；
S15，反应结束后，减压蒸馏浓缩，然后将反应溶液缓慢滴加至冰乙醚溶液中沉降、过滤、烘干得到中间体。
本发明进一步提供一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物中间体，其化学结构通式如下：
Figure BDA0003506242350000031
本发明进一步提供一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物的制备方法，包括：
S11，称取引发剂溶于溶剂中，抽真空，并用惰性气体保护置换；
S12，称取谷氨酸酐赖氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加至反应体系内，室温下持续搅拌60～80h；
S13，称取天冬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；
S14，称取缬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；
S15，反应结束后，减压蒸馏浓缩，然后将反应溶液缓慢滴加至冰乙醚溶液中沉降、过滤、烘干得到中间体；
S16，在惰性气氛下将所述中间体加入三氟乙酸搅拌至溶解，缓慢滴加氢溴酸的乙酸溶液，持续反应15～25h；
S17，减压蒸馏浓缩反应体系，将浓缩后的反应液缓慢滴加至冰乙醚沉降后，抽滤、烘干。
本发明进一步提供一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物，其化学结构通式如下：
Figure BDA0003506242350000041
本发明进一步提供一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物的应用，所述双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物用于药物载体。
本发明进一步提供一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物的应用，所述双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物用于抗癌药物载体。
本发明的有益效果是：
1.本发明合成的一类双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物，其组成部分为无毒的氨基酸序列，这能大大提高材料的生物相容性、亲和性、表面性能与降解性能。
2.本发明合成的双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物，因侧链结构中含有亲水性的氨基和羧基，缬氨酸部分为疏水性的异丙基，因此整体聚合物结构表现出双亲性能，并能在特定溶液中表现出自组装的性能。
3.本发明合成的双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物，因侧链具有大量特征官能团，为接枝特异性官能团提供了反应位点，为制备更多能应用于医用高分子材料的合成奠定了基础。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施方式的技术方案，下面将对实施方式中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1中制备的聚合物的FT-IR谱图。
图2为本发明实施例1中制备的单体的1H-NMR谱图。
图3为本发明实施例1中制备的聚合物的粒径分布图。
图4为本发明实施例1中制备的聚合物纳米粒子的药物缓释曲线。
具体实施方式
为使本发明实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施方式中的附图，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。因此，以下对在附图中提供的本发明的实施方式的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
本发明提供一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物中间体的制备方法，包括：
S11，称取引发剂溶于溶剂中，抽真空，并用惰性气体保护置换；
S12，称取谷氨酸酐赖氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加至反应体系内，室温下持续搅拌60～80h；
S13，称取天冬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；
S14，称取缬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；
S15，反应结束后，减压蒸馏浓缩，然后将反应溶液缓慢滴加至冰乙醚溶液中沉降、过滤、烘干得到中间体。
在步骤S11中，所述引发剂为有机硅氮烷。优选的，所述引发剂六甲基二硅氮烷。所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。所述六甲基二硅氮烷在所述N,N-二甲基甲酰胺中的浓度为0.001mol/L～0.005mol/L。所述六甲基二硅氮烷作为引发剂，可以引发聚氨基酸反应并获得分子量分布均匀的聚氨基酸产物。所述N,N-二甲基甲酰胺可以很好的溶解原料和反应产物，使反应平稳顺利进行获得所需产物。
在步骤S12中，所述谷氨酸酐赖氨酸酐的浓度为0.01mol/L～0.05mol/L。且所述谷氨酸酐赖氨酸酐与所述有机硅氮烷的总摩尔比为5～50:1。通过控制所述谷氨酸酐赖氨酸酐与所述有机硅氮烷的比例，从而使产率可以达到90％。在其中一个实施例中，所述谷氨酸酐赖氨酸酐的浓度为0.02mol/L。
且所述谷氨酸酐赖氨酸酐与所述有机硅氮烷的总摩尔比为10:1，从而使产率可以达到最高93.2％左右，且粒径均匀分布在100-120纳米左右。试验证明，其他比例的谷氨酸酐赖氨酸酐与有机硅氮烷具有较大的粒径分布，其粒径范围为100～300左右。
在步骤S13中，所述天冬氨酸酐的浓度为0.01mol/L～0.05mol/L。且所述谷氨酸酐赖氨酸酐与所述谷氨酸酐赖氨酸酐的总摩尔比为1:1。
在步骤S14中，所述缬氨酸酐的浓度为0.01mol/L～0.05mol/L。且所述缬氨酸酐与所述谷氨酸酐赖氨酸酐的总摩尔比为1:1。
在步骤S15中，所述乙醚溶液的温度为-1℃～-20℃。通过乙醚溶液温度的控制可以使中间体沉降下来，并降低防止其他杂质析出。优选的，所述乙醚溶液的温度为-5℃～-10℃。
本发明进一步提供一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物中间体，其化学结构通式如下：
Figure BDA0003506242350000081
本发明进一步提供一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物的制备方法，包括：
S11，称取引发剂溶于溶剂中，抽真空，并用惰性气体保护置换；
S12，称取谷氨酸酐赖氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加至反应体系内，室温下持续搅拌60～80h；
S13，称取天冬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；
S14，称取缬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；
S15，反应结束后，减压蒸馏浓缩，然后将反应溶液缓慢滴加至冰乙醚溶液中沉降、过滤、烘干得到中间体；
S16，在惰性气氛下将所述中间体加入三氟乙酸搅拌至溶解，缓慢滴加氢溴酸的乙酸溶液，持续反应15～25h；
S17，减压蒸馏浓缩反应体系，将浓缩后的反应液缓慢滴加至冰乙醚沉降后，抽滤、烘干。
在步骤S16中，所述氢溴酸的乙酸溶液中氢溴酸的浓度为30～35wt％，。通过控制其反应浓度，一方面可以提高其产率，另一方面可以防止发生其他副反应，使共聚物断裂。
在步骤S17中，所述乙醚溶液的温度为-15℃～-30℃。通过乙醚溶液温度的控制可以使产物沉降下来，并降低防止其他杂质析出。优选的，所述乙醚溶液的温度为-20℃～-25℃。
本发明进一步提供一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物，其化学结构通式如下：
Figure BDA0003506242350000091
本发明进一步提供一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物的应用，所述双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物用于药物载体。
本发明进一步提供一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物的应用，所述双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物用于抗癌药物载体。
实施例1：
双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物，聚-赖氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(Lys10-b-Asp10-b-Val10)，其化学结构式如下：
Figure BDA0003506242350000101
聚-赖氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(Lys10-b-Asp10-b-Val10)的合成，包括以下2个步骤：
(1)中间产物的合成(Lys-cbz-b-Asp-cbz-b-Val)
称取引发剂六甲基二硅氮烷0.0001mol溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，转移至圆底烧瓶中，抽真空，惰性气体保护置换三次。称取谷氨酸酐赖氨酸酐(Lys-cbz-NCA)0.001mol溶于DMF中，缓慢滴加至反应体系内，室温下持续搅拌72h后，称取天冬氨酸酐(Asp-cbz-NCA)0.001mol溶于DMF并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌72h后，称取缬氨酸酐(Val-NCA)0.001mol溶于DMF并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌72h，停止反应。反应液减压蒸馏浓缩，后将反应溶液缓慢滴加至冰乙醚溶液中，沉降、过滤得到中间产物(Lys10-cbz-b-Asp10-cbz-b-Val10)，真空烘箱干燥24h，备用。其结构通式如下：
(2)三嵌段聚合物的合成(Lys-b-Asp-b-Val)
三嵌段聚合物的合成(Lys10-b-Asp10-b-Val10)主要是指聚氨基酸侧链上保护基团的脱除，主要过程为酸性条件下的水解反应，具体操作如下：
在惰性气氛下(本发明使用的是氩气氛围)，称取上步得到的三嵌段共聚物5g转移至圆底烧瓶中，加入30mL三氟乙酸搅拌至溶解，缓慢滴加20mL氢溴酸的乙酸溶液(33％)，持续反应20h后，减压蒸馏浓缩反应体系，将较浓的反应液缓慢滴加至冰乙醚沉降后，抽滤，烘干，即可得到脱保护后的聚氨基酸聚合物。
(3)载药纳米粒子的制备
称取盐酸阿霉素(DOX·HCl)5mg溶于20mL二甲基亚砜(DMSO)中，微量进样器加入三乙胺10μL，避光下搅拌4h。称取聚合物20mg溶于10mLDMSO中，缓慢转移至阿霉素溶液中，避光下持续反应24h，向溶液中滴加5mL去离子水，使聚合物在溶液中充分自组装。将反应体系转移至透析袋(截留分子量3500Da)中，在PBS溶液中透析24h，每隔6h更换一次溶液，去除DMSO溶液及多余的阿霉素。将透析后的溶液冷冻干燥即可得到载药纳米粒子的粉末状固体。
测试例：
FT-IR采用美国PE公司的Spectrum One红外光谱仪进行测试。固体样品采用KBr压片，液体样品在KBr晶片上涂膜，吸收光谱扫描的波数量程4000～500cm-1，扫描三次。
NMR采用德国Bruker ARX 600MHz超导核磁共振仪在25℃进行测试。1H-NMR以CDCl3或DMSO作为溶剂，TMS为内标。
紫外可见分光光度计采用北京普西通用仪器有限公司TU-1901进行测试，以PBS溶液为背景，测量波长范围200nm～600nm。
粒径大小采用英国Malvern动态光散射激光粒度仪进行测试，以水为背景，标准取样1ml。
请参见图1、图2、图3分别为聚-赖氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(Lys10-b-Asp10-b-Val10)的红外光谱图、核磁共振图及粒径分布图。本发明合成的一类双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物，其组成部分为无毒的氨基酸序列，这能大大提高材料的生物相容性、亲和性、表面性能与降解性能。本发明合成的双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物，因侧链结构中含有亲水性的氨基和羧基，缬氨酸部分为疏水性的异丙基，因此整体聚合物结构表现出双亲性能，并能在特定溶液中表现出自组装的性能。本发明合成的双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物，因侧链具有大量特征官能团，为接枝特异性官能团提供了反应位点，为制备更多能应用于医用高分子材料的合成奠定了基础。
(4)药物缓释性能的探究
请参见图4，将制备的载药纳米粒子超滤浓缩至DOX浓度为1mg/mL，取3mL浓缩液转移到截留分子量为3500Da的透析袋中，将透析袋没入50mL不同pH值(pH＝5.0、pH＝8.5)但温度均为37℃的缓冲溶液中，在恒温条件下，以90rpm恒定转速避光摇动60h。在预定的时间(0.5h、1.5h、3.5h、6.5h、10.5h、16h、24h、30h、36h、48h、60h、72h)，取3mL的药物释放溶液，同时补充相同体积新鲜的缓冲溶液。通过紫外分光光度计测量200～400nm处溶液的吸光度以计算DOX的浓度。每个数据测定三次，取平均值。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物中间体的制备方法，其特征在于，包括：
S11，称取引发剂溶于溶剂中，抽真空，并用惰性气体保护置换；
S12，称取谷氨酸酐赖氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加至反应体系内，室温下持续搅拌60～80h；
S13，称取天冬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；
S14，称取缬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；
S15，反应结束后，减压蒸馏浓缩，然后将反应溶液缓慢滴加至冰乙醚溶液中沉降、过滤、烘干得到中间体。
2.如权利要求1所述的双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物中间体的制备方法，其特征在于，所述引发剂为有机硅氮烷。
3.如权利要求1所述的双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
4.一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物中间体，其特征在于，其化学结构通式如下：
Figure FDA0003506242340000021
5.一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物的制备方法，其特征在于，包括：
S11，称取引发剂溶于溶剂中，抽真空，并用惰性气体保护置换；
S12，称取谷氨酸酐赖氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加至反应体系内，室温下持续搅拌60～80h；
S13，称取天冬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；
S14，称取缬氨酸酐溶于溶剂中并缓慢滴加到反应体系内，继续搅拌60～80h；
S15，反应结束后，减压蒸馏浓缩，然后将反应溶液缓慢滴加至冰乙醚溶液中沉降、过滤、烘干得到中间体；
S16，在惰性气氛下将所述中间体加入三氟乙酸搅拌至溶解，缓慢滴加氢溴酸的乙酸溶液，持续反应15～25h；
S17，减压蒸馏浓缩反应体系，将浓缩后的反应液缓慢滴加至冰乙醚沉降后，抽滤、烘干。
6.如权利要求5所述的双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物的制备方法，其特征在于，在步骤S16中，所述氢溴酸的乙酸溶液中氢溴酸的浓度为30～35wt％。
7.一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物，其特征在于，其化学结构通式如下：
Figure FDA0003506242340000031
8.一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物的应用，其特征在于，所述双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物用于药物载体。
9.一种双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物的应用，其特征在于，所述双亲性三嵌段聚氨基酸共聚物用于抗癌药物载体。
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