JP2012511053A - オメガ機能性化ポリマー、ジャンクション機能性化ブロック共重合体、およびラジカル連鎖延長重合 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1D
Description
本発明は、国立保健研究所により認められ、契約番号R01EB002991のもとでの米国政府の助成を受けてなされたものである。米国政府は、本発明において正当な権利を有する。
現存する方法の種々の欠点を克服し、ω機能性化RAFTポリマーのような機能性化ポリマーを合成するさらなる方法が必要とされる。
(i)得られる連鎖延長部位が制限された数(例えば、20を超えず、好ましくは10を超えず、例えば1から10の範囲)の連鎖延長残基Eを含むように、連鎖延長モノマーの取り込まれる程度が制限される;
(ii)1以上の連鎖延長残基は、官能基、好ましくは反応性アミン官能基を含む、および/または
(iii)連鎖延長部位のω末端は、連鎖移動部位Yを含み、ここで連鎖移動部位はさらなるRAFT重合が可能である(すなわち、リビング特性を有する)、あるいはここで、連鎖延長部位は、重合後に切断または誘導体化が可能である。
本発明の第一側面の第五の一般的な実施形態において、本発明の高分子化合物は、上述したような式IAおよび式IIAの高分子化合物を含み、ここで高分子化合物は、2以上のポリマーブロック(例えば異なるポリマー鎖)を含むブロック共重合体を含み、これは典型的に1以上の連鎖移動残基(E*)により分離される。一般的に、本発明の高分子化合物は、A−(E*)−Bブロック共重合体またはA−(E*)−Bブロック共重合体接合体を含むことができ、第一ポリマー鎖Pnにより定義される共重合体の第一ブロックA、および第二ポリマー鎖Pmにより定義されるポリマーの第二ブロックB、および1以上の連鎖延長残基Eを含む連鎖延長部位E*を含む。好ましくは、第二ブロックBは、第一ブロックAとは異なる(例えば、異なる化学組成または原子の異なる配列および/または異なる物理的特性を有する)。好ましくは、そのような高分子化合物は、式IVAを有するA−(E*)−Bブロック共重合体とすることができる。
(i)連鎖延長モノマーの取り込み程度は、得られる連鎖延長部位が制限された数(例えば20を超えず、好ましくは10を超えず、例えば1から10の範囲)の連鎖延長残基Eを含むように制限される;
(ii)1以上の連鎖延長残基は、官能基、好ましくは反応性アミン官能基を含む;および/または
(iii)連鎖延長部位のω末端は、連鎖移動部位−Yを含み、ここで連鎖移動部位はさらなるRAFT重合のために使用することができ(すなわちリビング特性を有する)、あるいはここで、連鎖移動部位は重合後に切断または誘導体化することができる。
ここに開示され請求される本発明の種々の側面において(本発明のそれぞれの側面およびそのそれぞれの一般的な実施形態を含む)、本発明の化合物(またはその化合物を含む組成物)は、高分子化合物を含むことができる。高分子化合物は、ポリマー化合物またはポリマー接合体とすることができる。
一般的に、それぞれの連鎖延長部位は(E*)で表わされるものであるが、制限された数の連鎖延長残基Eを含む。それぞれの連鎖延長残基は、連鎖延長モノマーのラジカル連鎖延長重合から誘導されたモノマー残基とすることができる。好ましくは、連鎖延長残基Eは、後述するような非単独重合性モノマーを用いた可逆的付加開裂連鎖移動(RAFT)連鎖延長反応から誘導することができる。
それぞれのR1は、水素、およびハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるC1〜C20部位であって、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1以上を含む縮合した多環構造を含むことができるものから独立して選択され、
それぞれのR2は、水素、およびハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるC1〜C20部位であって、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1以上を含む縮合した多環構造を含むことができるものから独立して選択され、
それぞれのR3は、水素、およびハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるC1〜C20部位であって、それは炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1以上を含む縮合した多環構造を含むことができるものから独立して選択され、
R2およびR3が共有環構造の中にある場合には、全体的に考えられ、そのような環構造は、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1以上を含む縮合した多環構造から選択されるC1〜C24部位とすることができ、
それぞれのR4は、水素、およびハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるC1〜C20部位であって、それは炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1以上を含む縮合した多環構造を含むことができるものから独立して選択される。
それぞれのR1は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C1〜C8アレニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8エーテル、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8ケトン、C1〜C8アルデヒド、C1〜C8アシルハライド、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アラルケニル、C1〜C16アラルキニル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16ヘテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16ヘテロアラルケニル、C1〜C16ヘテロアラルキニル、C1〜C16ヘテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から独立して選択され、
それぞれのR2は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C1〜C8アレニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8エーテル、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8ケトン、C1〜C8アルデヒド、C1〜C8アシルハライド、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アラルケニル、C1〜C16アラルキニル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16ヘテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16ヘテロアラルケニル、C1〜C16ヘテロアラルキニル、C1〜C16ヘテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から独立して選択され、
それぞれのR3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C1〜C8アレニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8エーテル、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8ケトン、C1〜C8アルデヒド、C1〜C8アシルハライド、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アラルケニル、C1〜C16アラルキニル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16ヘテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16ヘテロアラルケニル、C1〜C16ヘテロアラルキニル、C1〜C16ヘテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から独立して選択され、
R2およびR3が共有環構造の中にある場合には、全体的に考えられ、そのような環構造は、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1つ以上を含む縮合した環構造から選択されるC1〜C16部位とすることができ、
それぞれのR4は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C1〜C8アレニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8エーテル、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8ケトン、C1〜C8アルデヒド、C1〜C8アシルハライド、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アラルケニル、C1〜C16アラルキニル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16ヘテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16ヘテロアラルケニル、C1〜C16ヘテロアラルキニル、C1〜C16ヘテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から独立して選択される。
それぞれのR1は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16ヘテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16ヘテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されるまたは置換されない)からなる群から独立して選択され、
それぞれのR2は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16ヘテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16ヘテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されるまたは置換されない)からなる群から独立して選択され、
それぞれのR3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16ヘテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16ヘテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されるまたは置換されない)独立して選択され、
R2およびR3が共有環構造の中にある場合には、全体的に考えられ、そのような環構造は、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1つ以上を含む縮合した環構造から選択されるC1〜C16部位とすることができ、
それぞれのR4は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16ヘテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16ヘテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクヘテロアリールC1〜C16ヘテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16ヘテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されるまたは置換されない)からなる群から選択される。
それぞれのR1は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8酸無水物(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から独立して選択され、
それぞれのR2は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16ヘテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16ヘテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から独立して選択され、
それぞれのR3は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16ヘテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16ヘテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から独立して選択され、
R2およびR3が共有環構造の中にある場合には、全体的に考えられ、そのような環構造は、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アルカリール、C1〜C16ヘテロアリール、C1〜C16アルクへテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)、および前述の1つ以上を含む縮合した環構造とすることができ、
それぞれのR4は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8酸無水物(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から独立して選択される。
それぞれのR1は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6カルボン酸、C1〜C6カルボキシエステル、およびC1〜C6アミド(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から独立して選択され、
それぞれのR2は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6カルボン酸、C1〜C6カルボキシエステル、およびC1〜C6アミド、C1〜C12炭素環、C1〜C12複素環、C1〜C12アリール、C1〜C12アラルキル、C1〜C12アリールオキシ、C1〜C12アルカリール、C1〜C12ヘテロアリール、C1〜C12ヘテロアラルキル、C1〜C12ヘテロアリールオキシ、およびC1〜C12アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から独立して選択され、
それぞれのR3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6カルボン酸、C1〜C6カルボキシエステル、およびC1〜C6アミド、C1〜C12炭素環、C1〜C12複素環、C1〜C12アリール、C1〜C12アラルキル、C1〜C12アリールオキシ、C1〜C12アルカリール、C1〜C12ヘテロアリール、C1〜C12ヘテロアラルキル、C1〜C12ヘテロアリールオキシ、およびC1〜C12アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から独立して選択され、
R2およびR3が共有環構造の中にある場合には、全体的に考えられ、そのような環構造は、C1〜C12炭素環、C1〜C12複素環、C1〜C12アリール、C1〜C12アルカリール、C1〜C12ヘテロアリール、C1〜C12アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)、および前述の1つ以上を含む縮合した多環構造とすることができ、
それぞれのR4は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6カルボン酸、C1〜C6カルボキシエステル、およびC1〜C6アミド(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から選択される。
それぞれのR1は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4カルボン酸、C1〜C4カルボキシエステル、およびC1〜C4アミド(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から選択され、
それぞれのR2は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6カルボン酸、C1〜C6カルボキシレート(エステル)、およびC1〜C6アミド(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から選択され、
それぞれのR3は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6カルボン酸、C1〜C6カルボキシレート(エステル)、およびC1〜C6アミド(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から選択され、
R2およびR3が共有環構造の中にある場合には、全体的に考えられ、そのような環構造は、C1〜C8炭素環、C1〜C8複素環、C1〜C8アリール、C1〜C8アルカリール、C1〜C8ヘテロアリール、C1〜C8アルクヘテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)、および前述の1つ以上を含む縮合した多環構造とすることができ、
それぞれのR4は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4カルボン酸、C1〜C4カルボキシエステル、およびC1〜C4アミド(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から選択される。
本発明の化合物は、種々の側面およびその実施形態のそれぞれについて含むものであるが、連鎖延長ポリマー(例えばPn−(E)k−Yを含む化合物中に)の末端に、連鎖移動残基Yを含むことができる。連鎖移動残基は、ラジカル重合から誘導することができる。連鎖移動残基は、連鎖延長条件のもと、連鎖延長モノマーの制御された(リビング)ラジカル重合から誘導することができる。そのような制御されたラジカル延長反応は、例えば、RAFT剤(例えばY−RL)のような、またはマクロ−CTA(例えばPn−Y)のような連鎖移動剤(CTA)の存在下で行なうことができる。連鎖移動残基−Yは、典型的には、連鎖延長ポリマーの連鎖延長部位に共有的に、そのω末端において結合する(マクロ−CTA中に含まれる場合には、連鎖延長部位のリビング末端とも称される)。
本発明の化合物は、種々の側面およびその実施形態のそれぞれについて含むものであるが、連鎖延長ポリマーのω末端に連鎖移動残基誘導体−Y*を含むことができる(例えば、Pn−(E)k−Y*を含む化合物)。連鎖移動残基誘導体は、ラジカル重合から誘導される連鎖移動残基−Yを含む化合物から誘導することができる。連鎖移動残基−Yは、連鎖延長条件のもと、連鎖延長モノマーの制御された(リビング)ラジカル重合から誘導することができる。
一般的には、本発明の化合物の構成部位として含まれる種々のポリマー鎖は、一般的にPn,Pm,Poなどにより表わされ、1以上の繰り返し単位、モノマー残基、を含むことができ、それは1以上の重合性モノマーのラジカル重合から、好ましくは可逆的開裂付加連鎖移動(RAFT)重合から誘導される。
上で言及したように、ここに述べられる本発明の種々の側面は、1以上のポリマー鎖Pn、Pm、Poなど、および1以上の連鎖延長部位(E*)を含む。一般的には、本発明の種々の側面の連鎖延長部位は、ラジカル連鎖延長重合法により合成される。好ましくは、そのような連鎖延長重合は、可逆的付加開裂連鎖延長(RAFT)重合のような制御された(リビング)ラジカル連鎖延長重合法に基づく。
一般的には、本発明の化合物の構成部位として含まれ、Pn、Pm、Poなどとして一般的に表わされる種々のポリマー鎖は、任意の適切な様式で合成することができる。ここに提供されるポリマーを生じさせるために用いられる適切な合成方法は、例えば限定されない例として、カチオン、アニオン、およびフリーラジカル重合を含む。ある実施形態においては、ポリマー合成は、純粋のまたは任意の適切な溶媒中で行なわれる。適切な溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはジメチルホルムアミド(DMF)を含むが、それらに限定されない。ある実施形態においては、ポリマー合成は、任意の適切な反応温度において行なわれ、例えば、約−50℃から約100℃、または約0℃から約70℃を含む。
ここ(発明のそれぞれの側面のある種の実施形態を含む)に開示されまたは請求される発明の種々の側面のいくつかにおいては、本発明の化合物(または、そのような化合物を含む組成物)は、ポリマー接合体を含むことができる。ポリマー接合体は、1以上のポリマー鎖、1以上の連鎖延長部位、および連鎖延長部位に共有的に連結した生体分子作用物質を含むことができる。
ある実施形態においては、ここで提供される高分子化合物(例えば、ブロック共重合体化合物)との1以上の治療剤(例えばオリゴヌクレオチド)の接合体は、以下の2つの工程を含むプロセスにしたがって合成することができる。すなわち、(1)1−エチル−3,3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(EDAC)、イミダゾール、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、HOBt(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール)、p−ニトロフェニルクロロフォルメート、カルボニルジイミダゾール(CDI)、およびN,N’−ジスクシンイミジルカーボネート(DSC)のようなものを含むが限定されない任意の適切な活性試薬を用いて、オリゴヌクレオチドの修飾可能な末端基(例えば、5’−または3’−ヒドロキシルまたは)を活性化すること;および(2)オリゴヌクレオチドの末端に、ブロック共重合体を共有的に連結することである。いくつかの実施形態においては、オリゴヌクレオチドの5’−または3’−末端の修飾可能基は、ブロック共重合体との接合の前に他の官能基により置換される。例えば、ヒドロキシル基(−−OH)は、リンカーを行なうスルフヒドリル基(−−SH)、カルボキシル基(−−COOH)、またはアミノ基(−−NH2)で任意に置換される。
さらにもう1つの実施形態においては、1以上の塩基(例えば5−アミノアルキルピリミジン)に導入される官能基を含むオリゴヌクレオチドは、高分子化合物(例えばブロック共重合体)に接合され、任意の適切な手法にしたがって活性化剤または反応性二官能リンカーを用いて与えられる。種々のそのような活性化剤および二官能リンカーは、Sigma,Pierce,Invitrogenなどのような供給者から入手可能である。
いくつかの実施形態においては、生体分子作用物質は、対象となる他の化合物と相互作用するために適合した標的化部位とすることができ、例えば1以上の治療剤のようなものである。そのようなバイオ接合部位は、1以上の治療剤および/またはポリマーと相互作用することができ、それは互いに親和性を有し、ビオチン−ストレプトアビジン、アリールボロン酸−サリチルヒドロキサム酸、ロイシンジッパー、または他のペプチドモチーフ、高分子化合物および治療剤の上における正および負の電荷の間のイオン性相互作用、または他のタイプの非共有化学親和性連結のようなものである。例えば、親和性バインダーの対は、生体分子複合体の合成に用いられるビオチン/アビジン対のようなものであるが、アビジン修飾された高分子化合物へビオチン修飾された治療剤を非共有的に結合させるために任意に用いられる。さらに、いくつかの実施形態においては、二重鎖ポリヌクレオチドは、本発明の高分子化合物に結合する(例えば複合体化)。いくつかの実施形態においては、高分子化合物は、核酸マイナーグルーブ結合剤またはインターカレーティング剤で非共有的に結合し、インターカレーティング剤は、高分子化合物の延長部位にそれ自体が結合(例えば共有的に)する。
特別な場合においては、ここで提供される高分子化合物は、それぞれの特別に標的化された細胞への治療剤の送達に有用である。ある場合においては、高分子化合物の細胞摂取の効率は、高分子化合物に共有的に結合した標的化部位が含まれることによって高められる。細胞摂取の状況においては、標的化部位(標的化剤)は、細胞(例えば選択された細胞)の表面を見分ける親和性の試薬である。いくつかの実施形態においては、標的化部位は、細胞表面の抗原を認識し、あるいは、標的細胞の表面の受容体に結合する。適切な標的化部位は、限定されない例として、例えば、抗体、抗体状分子、またはペプチド、RGD−含有ペプチドのようなインテグリン−結合ペプチドのようなもの、またはビタミンのような微小分子であり、例えば、葉酸塩、ラクトースおよびガラクトースのようなショ糖、または他の微小分子を含む。細胞表面の抗原は、タンパク質、ショ糖、脂質または細胞表面の他の抗原のような細胞表面分子を含む。特定の実施形態においては、細胞表面の抗原はインターナリゼーションを受ける。ここで提供される高分子化合物の標的化部位によって標的される細胞表面の抗原の例は、トランスフェリン受容体タイプ1および2、EGF受容体、HER2/Neu,VEGF受容体、インテグリン、NGF,CD2,CD3,CD4,CD8,CD19,CD20,CD22,CD33,CD43,CD38,CD56,CD69,およびアシアロ糖タンパク質受容体を含むが、それらに限定されない。
別の実施形態においては、標的化リガンドは、ポリマー鎖のモノマー残基に結合し、得られる化合物はその後、ここで述べるようにポリマー(例えばブロック共重合体)の重合合成において用いられる。いくつかの実施形態においては、標的化部位は、第1のブロック共重合体のブロックに、または第2のブロック共重合体のブロックに共有的に結合する。いくつかの実施形態においては、標的化部位は、高分子化合物に非共有的に結合したsiRNA共有結合のセンスまたはアンチセンス鎖に結合する。ある実施形態においては、標的化剤は、センスまたはアンチセンス鎖の5’または3’末端に結合する。
特定の実施形態においては、ここで提供される高分子化合物は、生体適合性である。ここで使用される際、「生体適合性」とは、それ自体またはそのインビボ分解産物により特徴付けられるポリマーの特性が、生組織に対して有害でないか、または少なくとも最小および/または修繕可能な程度に有害であり;および/または生組織における免疫反応を引き起こさないか、または免疫反応が少なくとも最小限および制御可能であることを意味する。塩に関しては、現在、カチオン性の種とアニオン性の種の両方が生体適合性であることが好ましい。ここで使用される場合、「生理学的に許容可能である」とは、「生体適合性である」と互換性である。いくつかの場合においては、ここで使用される高分子キャリアおよびポリマー(例えば、ブロック共重合体)は、カチオン性の脂質と比較して低い毒性を示す。
一般的には、生体分子作用物質は、1以上の連結部位を介して連鎖延長部位に連結することができる。
いくつかの実施形態においては、生体分子作用物質(例えば、オリゴヌクレオチド)は、適切な化学的接合法により高分子化合物の延長部位に接合する。いくつかの実施形態においては、延長部位と生体分子作用物質との間の共有結合は、任意に非切断可能または切断可能とすることができる。ある実施形態においては、1以上のRNAi剤(例えばダイサー基質)の前駆体は、非切断性結合によって高分子化合物に結合する。いくつかの実施形態においては、1以上のRNAi剤は、切断性結合を介して結合する。ある実施形態においては、そのような方法に用いられる切断性結合は、限定されない例として、ジスルフィド結合(例えば、細胞質の還元環境中で解離するジスルフィド結合)を含む。
連結部位は、例えば、アミン−カルボキシルリンカー、アミン−スルフヒドリルリンカー、アミン−炭水化物リンカー、アミン−ヒドロキシルリンカー、アミン−アミンリンカー、カルボキシル−スルフヒドリルリンカー、カルボキシル−炭水化物リンカー、カルボキシル−ヒドロキシルリンカー、カルボキシル−カルボキシルリンカー、スルフヒドリル−炭水化物リンカー、スルフヒドリル−ヒドロキシルリンカー、スルフヒドリル−スルフヒドリルリンカー、炭水化物−ヒドロキシルリンカー、炭水化物−炭水化物リンカー、およびヒドロキシル−ヒドロキシルリンカーを含むことができる。特定の実施形態においては、「クリック」化学は、ここで提供される高分子化合物(例えばブロック共重合体)に標的化リガンドのようなバイオ接合体が結合するために用いられる(「クリック」反応の例については、Wu, P.; Fokin, V. V. Catalytic Azide-Alkyne Cycloaddition: Reactivity and Applications. Aldrichim. Acta 2007, 40, 7-17参照)。極めて多様な接合化学が任意に利用される(例えば、Bioconjugation, Aslam and Dent, Eds, Macmillan, 1998およびその中のチャプター参照)。いくつかの実施形態においては、接合は、pH敏感性の結合およびリンカーを用いて行なうこともでき、ヒドラゾンおよびアセタール連結を含むが、それらに限定されない。任意の他の適切な接合法は、任意に用いることができ、例えば多種の接合化学が有用である(例えば、Bioconjugation, Aslam and Dent, Eds, Macmillan, 1998およびそのチャプターを参照)。
ここで述べられるように、本発明の高分子化合物は、ポリヌクレオチドを含むことができ、またはポリヌクレオチドを含む組成物の構成成分とすることができる。ポリヌクレオチドは、共有的に(例えば生体分子作用物質として)または非共有的に、本発明の高分子化合物に結合することができる。そのような化合物および組成物は、その必要がある個体においてインビボまたはインビトロでの、ポリヌクレオチド(例えばRNAi)の送達に特に適切である。
A0,A1,A2,A3およびA4は、−C−,−C−C−,−C(O)(CR6R7)aC(O)O−,−O(CR6R7)aC(O)−およびO(CR6R7)bOからなる群から選択され、ここで、
aは1〜4;
bは2〜4;
Y0およびY4は、水素、(1C〜10C)アルキル,(3C〜6C)シクロアルキル,O(1C〜10C)アルキル,O(2C〜50C)へテロアルキル,−C(O)O(1C〜10C)アルキル,C(O)O(2C〜100C)へテロアルキル,C(O)NR8(1C〜10C)アルキル,C(O)NR8(2C〜100C)へテロアルキル,(5C〜10C)アリール,(4C〜10C)へテロアリール,からなる群から独立して選択され、そのいずれかは、1以上のフッ素、シアノまたはジアゾ基で任意に置換される;
Y1およびY2は2価のリンカーであり、共有結合、(1C〜10C)アルキル−,−C(O)O(2C〜10C)アルキル−,−OC(O)(1C〜10C)アルキル−,−O(2C〜10C)アルキル−、および−S(2C〜10C)アルキル−−C(O)NR8(2C〜10C)アルキル,(5C〜10C)アリール,(4C〜10C)へテロアリールからなる群から選択され、そのいずれかは1以上のフッ素、シアノまたはアジド基で任意に置換される:
Y3は2価のリンカーであり、共有結合、(1C〜10C)アルキルおよび(6C〜10C)アリールからなる群から選択される;
ここで、R1〜R5およびY0〜Y4で完全には置換されないA1〜A4の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で揃えられる;
R11,R12,R13,R14 ,R15,R6,R7およびR8は、水素、−CN,アルキル,アルケニル,ヘテロアルキル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、そのいずれかは1以上のフッ素原子で任意に置換することができる;
Q1およびQ2は、生理学的なpHにおいて正に帯電した残基であり、アミノ、アルキルアミノ、アンモニウム、アルキルアンモニウム、グアニジン、イミダゾリルおよびピリジルを含むが、それらに限定されない;
Q3は、生理学的なpHにおいて負に帯電するが、より低いpHにおいてプロトン化を生じる残基であり、カルボキシル、スルホアミド、ボロン酸、ホスホン酸、およびホスフェート基を含むが、それらに限定されない;
m,n,p,qおよびrは、与えられたブロックにおけるモノマー単位のモル比率を表わし、ここで
m+n=1;
p+q+r=1;
vおよびwはそれぞれのブロックの分子量を表わし;ここで
vは約5から約25kDaであり、
wは約5から約50kDaである。
ある実施形態においては、ブロック共重合体はジブロック共重合体であり、化学式(通常の生理学的pHにおいて)を有する。
A0,A1,A2,A3およびA4は、−C−,−C−C−,−C(O)(CR17R18)aC(O)O−,−O(CR17R18)aC(O)−およびO(CR17R18)bOからなる群から選択され、ここで
aは1〜4;
bは2〜4;
R6,R7 ,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17およびR18は、水素、(1C〜5C)アルキル,(3C〜6C)シクロアルキル,(5C〜10C)アリール,(4C〜10C)へテロアリールからなる群から独立して選択され、そのいずれかは1以上のフッ素原子で置換されていてもよく;
Y0およびY4は、水素、(1C−10C)アルキル,(3C−6C)シクロアルキル,O−(1C−10C)アルキル,−C(O)O(1C−10C)アルキル、およびフェニルからなる群から独立して選択され、そのいずれかは1以上のフッ素基で置換される;
Y1およびY2は、共有結合、(1C〜10C)アルキル−,−C(O)O(2C〜10C)アルキル−,−OC(O)(1C〜10C)アルキル−,−O(2C〜10C)アルキル−および−S(2C〜10C)アルキル−からなる群から独立して選択され;
Y3は、共有結合、(1C〜5C)アルキル、およびフェニルからなる群から選択され、ここでR11〜R15およびY0〜Y4で完全には置換されないA1〜A4の4価の炭素原子は、適切な数の水素で揃えられる:
Zは生物学的に許容可能な対イオンであり;
mは0から約49であり;
nは約0.51から約1.0であり、ここで
m+n=1
pは約0.2から約0.5であり;
qは約0.2から約0.5であり、ここで
pは実質的にqと等しく;
rは0から約0.6であり、ここで
p+q+r=1
vは約5から約25kDaであり;
wは約5から約50kDaである。
いくつかの実施形態においては:
A1は−C−C−であり
Y1は−C(O)OCH2CH2−であり;
R6は水素であり;
R7およびR8はそれぞれ−CH3であり;
R12は−CH3である。
A2は−C−C−であり;
Y2は−C(O)OCH2CH2−であり;
R9は水素であり;
R10およびR16は、それぞれ−CH3であり;
R13は−CH3である。
A3は−C−C−であり;
R14はCH3CH2CH2−であり;
Y3は共有結合であり、
Z-は生物学的に許容可能なアニオンである。
A4は−C−C−であり;
R15は水素および−CH3からなる群から選択され;
Y4は−C(O)O(CH2)3CH3である。
いくつかの実施形態においては、
A0はC−C−であり
R11は、水素および(1C〜3C)アルキルからなる群から選択され;
Y10は−C(O)O(1C〜3C)アルキルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、mは0である。いくつかの実施形態においては、rは0である。いくつかの実施形態においては、mおよびrはいずれも0である。
好ましい第1の帯電可能なモノマー残基は、(C2〜C8)アルキルアクリル酸モノマーから誘導される。特定の実施形態においては、通常の生理学的なpHにおいてアニオンである帯電可能な種は、2−プロピルアクリル酸のようなカルボン酸であるが限定されず、より正確には、それから誘導される単位、2−プロピルプロピオン酸−CH2C((CH2)2CH3)(COOH)(PAA)である。
第1のポリマー鎖の好ましい第2の帯電可能種は、モノマー残基とすることができ、N,N−ジ(C1〜C6)アルキル−アミノ(C1〜C6)アルキル−エタクリレート,N,N−ジ(C1〜C6)アルキル−アミノ(C1〜C6)アルキル−メタクリレート、またはN,N−ジ(C1〜C6)アルキル−アミノ(C1〜C6)アルキル−アクリレートから選択されるモノマーから誘導されるモノマー残基のようなアミンを含む。いくつかの実施形態において、第2の帯電可能なモノマー単位は、窒素複素環を含むことができ、例えば、イミダゾール、ピリジン、ピペラジン、ピリミジンなどである。
第2の帯電可能な種は、生理学的なpHにおいてカチオン種であり、アンモニウム−NRR’R'',グアニジウム(−NRC(=NR’H)+NR''R''',基準状態を含む)のような窒素含有種とすることができ、ここで、R基は独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールとすることができ、または、同じまたは隣接する窒素原子に結合した2つのR基は、互いに結合して複素環種を形成することができ、ピロール、イミダゾール、ピリミジン、またはインドールなどであるが、それらに限定されない。
ある実施形態においては、高分子化合物はブロック共重合体とすることができる。1つの傾向においては、ブロック共重合体は、ここに述べられるように、第1ポリマー鎖Pnであって、好ましくはポリ(DMAEMA)(例えば、ブロック共重合体の第1ブロックとして)を含むことができるもの、第2ポリマー鎖Pmであって、好ましくはランダム共重合体、これはBMA,DMAEMAおよびPAA(例えば、ブロック共重合体の第2ブロックとして)から誘導されたモノマー残基を含むことができるもの、および第1ポリマー鎖Pnと第2ポリマー鎖Pmとの間の1以上の連鎖延長残基Ek(kは1から20の範囲、好ましくは1から10の範囲の整数である)を含む連鎖延長(E*)を含むことができる。例えば、ポリ(BMA/DMAEMA/PAA)は、RAFT CTA(例えばECT)およびラジカルイニシエーターの存在下、BMA,DMAEMA,およびPAAを重合させることにより合成することができる。別の傾向においては、ブロック共重合体は、ここに述べられるように、第1ポリマー鎖Pnであって、好ましくはBMA,DMAEMAおよびPAA(例えば、ブロック共重合体の第1ブロックとして)の重合から誘導されたモノマー残基を含むランダム共重合体を含むことができるもの、第2ポリマー鎖Pmであって、好ましくはポリ(DMAEMA)を含むことができるもの、および第1ポリマー鎖Pnと第2ポリマー鎖Pmとの間の1以上の連鎖延長残基Ek(kは1から20の範囲、好ましくは1から10の範囲の整数である)を含む連鎖延長(E*)を含むことができる。例えば、ポリ(DMAEMA)は、RAFT CTA(例えばECT)およびラジカルイニシエーターの存在下、DMAEMAを重合させることにより合成することができる。
特定の場合には、以下の構造のポリマー(例えば膜不安定化ブロック共重合体を含むブロック共重合体)がここで提供される。
ある実施形態において説明されたように、ブロック共重合体の第2ブロックは、複数のカチオン性に帯電可能な種を含むことができ、例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート(EMAEMA)である。こうしていくつかの実施形態においては、そのようなポリマーセグメントは、構造3により表わされる。
いくつかの実施形態においては、本発明の高分子化合物およびこれに結合したポリヌクレオチド(例えばa200+mer)を含む組成物は、適切なバッファー中に与えられ、インビトロ培養において細胞に直接添加される。得られた細胞における形質移入された遺伝子またはcDNAの発現は、哺乳類の発現ベクター中に、ルシフェラーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、またはGFPのような指標遺伝子を駆動する発現カセットを含めることにより容易に測定できる。これらの遺伝子は容易に入手可能であり、レポーターアッセイについても述べられている。
いくつかの実施形態においては、高分子化合物と治療剤(例えばオリゴヌクレオチドまたはsiRNA)との間の非共有的な結合(例えば複合体)は、関連する生物化学的条件のもとでポリカチオン性であるポリマー鎖と、治療剤(例えばオリゴヌクレオチドまたはsiRNA)との間と比較して好ましい電荷比を形成し、ここで好ましくはそのような電荷比は1:1と16:1との間である。特定の実施形態においては、複合体は2:1,4:1または8:1の電荷比を形成する。言い換えると、いくつかの実施形態においては、治療剤(例えばオリゴヌクレオチドまたはsiRNA)中に存在するアニオン性の電荷の数に対する、高分子化合物のポリマー鎖中に存在するカチオン性の電荷の数の比は、好ましい値とすることができ、例えば、約1:1から約16:1,約2:1から約8:1,約4:1から約12:1の範囲,約2:1,約4:1,または約8:1である。いくつかの実施形態においては、siRNAは、高分子化合物のポリカチオン性のポリマー鎖によって電荷中和される。例えば、いくつかの特定の実施形態においては、生理学的なpHにおいて40の負の電荷を含む20塩基対のポリヌクレオチド(例えば、オリゴヌクレオチドまたはsiRNA)は、ポリDMAEMAブロック(長さ中に80モノマー単位、MW=11,680)を含むブロック共重合体であって約7.4のpKaを有する高分子化合物のポリマー鎖に結合する(例えば、複合体化)。このpHにおいては、ポリMEAEMAは、40の負の電荷を有し、それによって、実質的に全体として電荷が中性であるポリヌクレオチド−ポリマー鎖結合(例えば複合体)をもたらす。ある場合においては、多くの過剰な正電荷を避けることは、インビトロおよびインビボでの毒性を低減する助けとなる。いくつかの実施形態においては、治療剤(例えばオリゴヌクレオチドまたはsiRNA)は、ここで提供されるような高分子化合物の正に帯電したカチオン性ポリマー鎖と自発的に結合する。
ここで提供される高分子化合物(例えば、1以上のオリゴヌクレオチドのような1以上の治療剤と結合したもの)を含有する組成物は、高分子化合物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物(例えば、薬学的に許容可能な組成物)中に任意に与えられる。いくつかの実施形態においては、ここで提供される高分子化合物を含有する組成物は、例えば、医薬組成物を形成するための安定剤、および緩衝剤等を伴なって、または伴なわずに、患者に投与される。いくつかの実施形態においては、ここに提供される高分子化合物を含有する組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル、またはエリキシール、直腸投与のための坐薬、注射投与のための滅菌溶液、懸濁液または溶液、および何れか他の適切な組成物として処方される。
鼻腔内に、腹腔内に、局所的に(粉末、クリーム、軟膏または液滴により)、皮下に、頬に、または経口もしくは経鼻のスプレーとして投与される。
脂肪族または脂肪族基:用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、ここで用いられる際、直鎖(すなわち非分岐の)、分岐した、または環状(縮合、橋掛け、およびスピロ縮合した多環を含む)とすることができ、完全に飽和してもよく、あるいは1以上の不飽和の単位を含むこともできるが、芳香族ではないハイドロカルビル部位が意味される。別途指示しない限り、脂肪族基は1〜20の炭素原子を含む。
アリールまたはアリール基:ここで用いられる際、用語「アリール」または「アリール基」は、5から14の環原子の総数を有する単環、二環、および三環系をさし、ここで、系における少なくとも1つの環は芳香族であり、系における各環は3から7の環原子を含む。
電荷中和:ここで用いられる際、「電荷中和」は、±10から±30mVの間のゼータ電位を有する粒子、および/または負の電荷に帯電可能な(例えば、脱プロトン化の際アニオンになる酸性種)である帯電可能な種の第1の数(z)、および正に帯電可能(例えば、プロトン化の際カチオンになる塩基性種)である帯電可能な種の第2の数(0.5・z)の存在を意味する。
ヘテロアルキル:用語「ヘテロアルキル」は、主鎖の炭素原子の少なくとも1つがヘテロ原子で置き換えられたアルキル基を意味する。
ヘテロアリール:用語「ヘテロアリール」は、環構成原子の少なくとも1つがヘテロ原子であるアリール基を意味する。
疎水性種:「疎水性種」は、ここで用いられる際、置換基、残基または基のような部位を意味し、モノマーまたはポリマーのような分子に共有的に結合した際には、分子の疎水性を高めるまたは疎水性を高める部位として作用する。「疎水性」の用語は、非極性溶媒と水との間における、化合物の移動自由エネルギーによって測定される、化合物の物理的性質を記載する技術の用語である(Hydrophobicity regained. Karplus P.A., Protein Sci., 1997, 6: 1302-1307.)。化合物の疎水性はそのlogP値、すなわち分配計数(P)の対数によって測定することができ、この値は二つの非混和性溶媒、例えばオクタノールおよび水の混合物の二つの相における化合物の濃度の比として定義される。疎水性を決定する実験的方法、並びにlogP値のコンピュータ援用計算の方法は当業者に知られている。本発明の疎水性種には、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール基およびヘテロアリール基が含まれるが、これらに限定されない。
ミセル:ここで用いられる際、「ミセル」は、疎水性コアと親水性シェルとを含む粒子を含む。ある場合において、ここで用いられる際、「ミセルは」、例えば少なくとも二つのドメイン、すなわち、内部ドメインまたはコア、および外部ドメインまたはシェルを含んでなる多成分のナノ粒子であってよい。コアは、少なくとも部分的に、支配的または疎水性相互作用を介して実質的に一緒に保持され、ミセルの中心に存在する。ここで用いられる際、「ミセルのシェル」は、ミセルの非コア部分として定義される。
オリゴヌクレオチド遺伝子発現モジュレーター:ここで用いられる際、「オリゴヌクレオチド遺伝子発現モジュレーター」は、アンチセンス機構(これに限定されない)を含む機構によって、またはRNA干渉によって、生細胞内での遺伝子発現(例えば増加または減少)の選択的モジュレーションを誘導できるオリゴヌクレオチド遺伝子である。RNA干渉は(RNAi)に媒介された経路であり、(i)転写不活性化、(ii)mRNA分解もしくは隔離、(iii)転写の阻害もしくは減衰、または(iv)翻訳の阻害もしくは減衰を含んでよい。オリゴヌクレオチド遺伝子発現モジュレーターは、調節RNAを包含し、アンチセンスオリゴヌクレオチド、miRNA、siRNA、RNAi、shRNA、アプタマー、およびこれらの何れかの類似体または前駆体が含まれるが、これらに限定されない。
RNA干渉(RNAi):ここで用いられる際、用語「RNA干渉」または「RNAi」は、遺伝子発現および/または標的化mRNAにおける減少および少なくとも部分的な二重鎖RNAにより媒介されたタンパク質レベルの配列特異的な阻害をさす。
RNAi剤:ここで用いられる際、用語「RNAi剤」は、RNAiメカニズムによる遺伝子発現の阻害を媒介できるオリゴヌクレオチドをさし、siRNA,マイクロRNA(miRNA),短ヘアピンRNA(shRNA),ダイサー基質およびそれらの前駆体を含むが限定されない。
短干渉RNA(siRNA):ここで用いられる際、「短干渉RNA」または「siRNA」は、長さが約15〜50塩基対であり、任意にさらに0〜2つの一本鎖オーバーハングを含んだRNAi剤を意味する。siRNAの一方の鎖は、標的RNAと相補的にハイブリダイズする部分を含んでいる。いくつかの実施形態においては、siRNAと標的RNAの標的部分の間には1以上の不適合が存在し得る。いくつかの実施形態においては、siRNAは標的転写物の分解を生じさせることにより遺伝子発現の阻害を媒介する。
治療剤:ここで用いられる際、表現「治療剤」は、患者に投与された際、器官、組織または細胞は治療の効果を有しおよび/または所望される生物学的および/または薬学的効果を誘発する任意の作用物質をさす。
治療的有効量:ここで用いられる際、治療剤の「治療的有効量」という用語は、疾病、障害および/または状態から苦痛を受けるまたは感受性の高い対象に投与された際に、処置、診断、予防および/または、疾患、障害および/または状態の症状の発生を遅らせるのに十分な量を意味する。
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以下の例は、本発明の種々の側面を示し、機能性化連鎖延長モノマーを用いたポリマーの連鎖延長、および連鎖延長したポリマー化合物のような高分子化合物およびポリマー接合体を作製するその使用を含む。しかしながら、例は限定することは意図されない。
[実験結果の概要および考察]
以下の例において、N−置換マレイミド連鎖延長モノマーは、近い量的効率(quantitative efficiency)でRAFTポリマー鎖に単一のマレイミド連鎖延長残基を付加するために連鎖延長重合に用いられた。スキーム1、図8参照。マレイミド残基は、アミン官能反応性基を含み、これは接合反応に有用である。1つの手法において、連鎖延長モノマーN−(2−アミノエチル)マレイミドトリフルオロアセテートは、種々のポリマー鎖のω末端に単一の一級アミンを導入するために用いられ、それは(i)ポリ(ジメチルアミノエチルメタクリレート)(ポリDMAEMA)鎖(例1A);(ii)ブロック共重合体[ポリ(ジメチルアミノエチルメタクリレート)]−b−[ジメチルアミノエチルメタクリレート/ブチルメタクリレート/プロピルアクリル酸](ポリ(DMAMEA)−b−DMAEMA/PAA/BMA)鎖(例1B)、およびポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)(ポリNIPAM)鎖(例1C)を含む。機能性RAFT末端基の保持の証拠が与えられ、例えば、連鎖延長されたポリDMAEMA(Mn=10,600,Mw/Mn=1.14)(例2)がスチレンとのさらなる重合のための巨大分子連鎖移動剤として引き続いて用いられるという合成結果を含み、低い多分散(Mn=20,300,Mw/Mn=1.11)(例3)のジブロックポリマーが得られる。そのような例はまた、2つのブロックの間のジャンクションに位置するアミン機能性化バイオ接合部位を有するジブック共重合体を示す。連鎖延長されたポリマーは、アミン反応性蛍光色素で(例4)および葉酸で(例5)、それぞれ86および94%の接合効率で機能性化されたことが示される。
全ての試薬はシグマ−アルドリッチから購入し、特に言及しない限りさらなる精製なしに用いた。ジメチルアミノエチルメタクリレート(DMAEMA)、ブチルメタクリレート(BMA)、およびスチレンは真空蒸留により精製した。N−イソプロピルアクリルアミド(NIPAM)は、ヘキサンから再結晶させた。プロピルアクリル酸(PAA)は、先立つ出版物(51)のように合成した。特に言及しない限り、全ての重合に用いた主なラジカル源は2,2−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)であり、これはメタノールから再結晶させた。全ての重合は、N2雰囲気のもとで行なった。
例1A.ポリ(N,N−ジメチルアミノエチルメタクリレート)(ポリDMAEMA)の合成
ポリマー鎖ポリ(DMAEMA)は、この研究で用いられる種々の分子量を標的するのに適切な実験条件を用いて、RAFT重合により得られた。典型的な条件の例は、[CTA0]/[I0]比は10:1とし、[CTA0]/[M0]比は1:150とし、モノマーはN,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)中に50wt%とした。重合は、60℃で7時間行なった。分子量および多分散性は、それぞれ8,100g/molおよび1.21であった。全てのDMAEMAポリマーは、80/20v/vペンタン/エーテル混合物中での沈殿により単離し、次いで、エーテル中での溶解とペンタン中での沈殿とのサイクルを繰り返した。ポリマーは、真空中で一晩乾燥させた。分子量分布は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)により決定された。
ブロック共重合体p(DMAMEA−b−DMAEMA/BMA/PAA)は、予め述べられたプロトコール(41)にしたがって合成した。要するに、pDMAEMAマクロCTA(Mn=9,000g/mol,Mw/Mn=1.30)は、10:1の[CTA0]/[I0]比、1:250の[CTA0]/[M0]比で、DMF中40wt%のモノマーを用いた共重合体ブロックの重合のために用いられた。原料の組成は、40mol%のブチルメタクリレート(BMA),30mol%のプロピルアクリル酸(PAA)および30mol%のDMAEMAとした。2,2’−アゾビス(4−メトキシ−2,4−ジメチルバレロニトリル)(V70)はラジカル源とし、重合時間は30℃で18時間とした。ブロック共重合体は、80/20v/vペンタンおよびエーテル混合物中での複数回の沈殿により単離し、次いでペンタン中で沈殿させた。
ポリマー鎖ポリ(NIPAM)は、20:1の[CTA0]/[I0]比、1:100の[CTA0]/[M0]比で、p−ジオキサン中で33%のモノマーを用いた予め発行された条件(52)に基づいたRAFT重合により得られた。重合は、70℃で120分間行なった。pNIPAMはエチルエーテル中での沈殿の繰り返されたサイクルにより単離し、その後、アセトン中で洗浄し、真空中で一晩乾燥させた。
マレイミド連鎖延長は、N−(2−アミノエチル)−マレイミドトリフルオロアセテート(AM)をモノマーとし、ポリ(DMAEMA),ポリ(NIPAM)またはポリ(DMAEMA−b−DMAEMA/BMA/PAA)をマクロCATとして用いて、60℃のDMF中で16時間行なった(スキーム1)。重合は、10:1の[CTA0]/[I0]比、および1:100の[CTA0]/[M0]比で行なった。重合溶液は60wt%溶媒とした。重合の例として、400mgのpDMAEMA(49μmol)および1.26gのAM(4.9mmol)を、2.5gDMF中で0.81mgのAIBN(4.9μmol)と重合させた。マレイミド連鎖延長の間の共重合の可能性を排除するために、1H−NMRを用いて、連鎖延長前にマクロCTAが残留モノマーを含まないことを確かめた。
連鎖延長したpDMAEMA−AMは、機能性RAFT連鎖末端の保持を立証するために、スチレンの重合(pDMAEMA−AM−STY)のためのマクロCTAとして用いた。[CTA0]/[I0]比は10:1とし、[CTA0]/[M0]比は1:250とし、モノマーは、DMF中50wt%とした。重合は、60℃で24時間行ない、ポリマーは、先立って述べたような80/20v/vのペンタン/エーテル中での沈殿により単離した。
アミン機能性化pDMAEMA−AMおよびpDMAEMA−AM−STYは、1−ピレンブタン酸スクシミジルエステル(1-pyrenebutanoic acid succimidyl ester)(PNHS)(インビトロゲン)で標識化した。DMAEMA−AM(75mg,10μmol)は、1mLの無水DMF中に溶解した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(123mg,0.96mmol)は、DMAEMA残基の数に対して2倍モル過剰で加えられ、pDMAEMA−AM一級アミンからのトリフレート塩の除去を確実にした。60分後、PNHS(20mg,70μmol)がpDMAEMA−AM鎖の数の7倍モル過剰で溶液に加えられ、反応は、無水条件の下、室温の暗闇中で18時間行なった。反応時間の最後に4mLのDI水の添加により溶液からフリーPNHSを沈殿させ、遠心分離により分離した。上澄みは、0.2μmのシリンジフィルターでろ過し、2つのPD−10脱塩カラムを通して溶出し、乾燥させた。サンプルは、その後、2.5mLの50%v/vDI/DMFに溶解し、連続した2つの付加的なPD−10カラムを通して溶離し、凍結して凍結乾燥した。接合のパーセンテージは、オンラインUVおよびRI検出器を用いたGPCにより決定した。
葉酸は、4℃で60分間、乾燥したジメチルスルホキシド(DMSO)中、1:1.1のモル比でジクロロカルボジイミドで活性化された。DMSO(pDMAEMA−b−DMAEMA/BMA/PAA−AM)中、N−(2−アミノエチル)マレイミドおよびTEA(PAAとAMとの1:1モル比)で連鎖延長されたpDMAEMA−b−DMAEMA/BMA/PAAの溶液は、活性化された葉酸塩溶液(10:1の葉酸塩:ポリマー比)に加えられ、室温で一晩反応させた。ポリマー−葉酸塩接合体は、水中での長い透析により精製され、その後、凍結乾燥させた。残留した葉酸は、カラムを通した流れ中の葉酸吸収(Λ=363nm)にさらなる減少が観測されなくなるまで、一連の5つのPD−10脱塩カラムを用いて、凍結乾燥された接合体から分離した。精製されたポリマー−葉酸塩接合体は、凍結乾燥により乾燥し、接合体中に存在する葉酸の量は、フリー葉酸の標準曲線に関連するUV吸収により決定した。葉酸塩吸収スペクトルにおけるシフトは、ポリマーへの接合の結果として全く観測されなかった。UV測定は、リン酸緩衝食塩水中、pH=7.4で行なわれた。ポリマー−葉酸塩接合体の濃度は、0.1mg/mLと1mg/mLとの間であった。
例6A.連鎖延長したポリマー鎖へのビオチン接合(NIPAM−AM)
この例においては、ポリマーバイオ接合体、pNIPAM−AM−ビオチンは、連鎖延長したポリマー(NIPAM−AM)へのビオチン−NHSの接合により調製された。ポリマーpNIPAM(10,500g/mol)は、2−アミノエチルマレイミド(AM)で連鎖延長され、鎖当たり1つの一級アミンで機能化されたpNIPAM−AMが得られた。引き続いて、pNIPAM−ビオチン接合体は、AM連鎖延長ポリマーをNHS−ビオチンと反応させることにより合成された。トリフルオロアセテート塩をpNIPAM−AM連鎖延長アミンから除去するために、1mLの無水DMSO中に650mgのpNIPAM−AMポリマーを含む溶液に、4mgのジイソプロピルエチルアミン(NIPAMに対して5倍モル過剰)を加えた。2時間後、21mgのビオチンNHS(NIPAMに対して10倍モル過剰)を溶液に加えた。反応は、乾燥窒素でパージした。24時間の反応後、2.5mLの蒸留H2Oで反応混合物を希釈し、連続した2つのPD−10脱塩塔カラムに反応混合物を通すことによって、pNIPAM−ビオチンを精製した。
この例においては、ポリマーバイオ接合体、pDMAEMA−AM−ビオチンが、ビオチン−マレイミドモノマーを用いた連鎖延長重合により合成された。ポリマーpDMAEMA(8,700g/mol)は、連鎖延長モノマーとしてのビオチン−マレイミド(Pierce)で連鎖延長された。pDMAEMAマクロ−CTAは、4gのDMAEMAから調製された。[CTA0]/[M0]比は1:168とし、[CTA0]/[I0]比は10:1とし、重合はDMF中で50wt%とし、反応時間は60℃で7時間とした。重合は、AIBNをフリーラジカル源として用いて、N2雰囲気中で行なった。ビオチン−マレイミド連鎖延長のために、200mgのpDMAEMA(23μmol)が、ビオチン−マレイミドの連鎖延長重合のためのマクロCTAとして用いられた。[CTA0]/[M0]比は1:16とし、[CTA0]/[I0]は20:1とし、重合は60℃で18時間行なった。重合溶液は、ビオチン−マレイミドを2mLのDMSOに第一溶解することを組み合わせることによって調製した。pDMAEMAマクロCTAおよびAIBNは、2mLのDMFに溶解した。溶液は合わせて、反応溶液は重合前にN2でパージした。pDMAEMA−ビオチンは、連続した複数のPD−10カラムを用いて精製した。
ポリマー鎖は、pHに敏感で膜崩壊性ポリマー鎖としての有効性が以下のように評価される。
Claims (157)
- ポリマーバイオ接合体を含む化合物であって、前記ポリマー接合体は下記式IAで表わされる化合物。
Pnは、ラジカル重合から誘導される第一のポリマー鎖であり、
Eは、連鎖延長残基であり、
j、kおよびlは、それぞれ独立した整数であり、ここでjは0から9の範囲であり、kは≧1であり,lは0から9の範囲であり、和(j+k+l)は≦10であり、
Lは、連結部位であり、
Qは、Lを介してEに共有的に結合する生体分子作用物質であり、前記生体分子作用物質は、治療剤、標的化剤、診断剤、または分析剤であり、
Yは、式−SC(=S)Z、ここでZは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Y*は、前記チオカルボニルチオ部位Yの切断または誘導体化から誘導される部位であり、
Pmは、ラジカル重合から誘導される第二のポリマー鎖である。 - 1乃至4のいずれか1項に記載の化合物であって、前記ポリマー接合体の前記連鎖延長残基Eは、一級アミンを含むモノマーのラジカル重合から誘導される化合物。
- 1乃至4のいずれか1項に記載の化合物であって、前記ポリマー接合体の前記連鎖延長残基Eは、二級アミンを含むモノマーのラジカル重合から誘導される化合物。
- 1乃至4のいずれか1項に記載の化合物であって、前記ポリマー接合体の前記連鎖延長残基Eは、一級アミンまたは二級アミンを含むモノマーのラジカル重合から誘導され、前記生体分子作用物質Qは、連結部位Lを介して一級アミンまたは二級アミンに共有的に結合する化合物。
- 式IIAを有するポリマーを含む化合物。
Eは、式E2を有する連鎖延長残基である。
Yは、式−SC(=S)Z、ここでZは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Y*は、前記チオカルボニルチオ部位Yの切断または誘導体化から誘導される部位であり、
Pmは、ラジカル重合から誘導される第二のポリマー鎖であり、
R1,R2,R3およびR4は、それぞれ独立して、水素,ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビルおよび置換へテロ−ハイドロカルビルからなる群から選択され、ここで任意に、R2およびR3は共有環構造中にあり、
R5は、R2,R3、またはR2およびR3を含む任意の環構造の少なくとも1つからぶら下がる置換基であり、R5置換基は、一級または二級アミンを含む。 - 請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物であって、前記ポリマー接合体は、連鎖移動残基Yを含む化合物。
- 請求項12に記載の化合物であって、前記ポリマー鎖は、実質的に単離された形態の巨大分子連鎖移動剤である化合物。
- 請求項8乃至11のいずれか1項に記載の化合物であって、前記ポリマーは、連鎖移動残基Yを含む化合物。
- 請求項14に記載の化合物であって、前記ポリマー鎖は、実質的に単離された形態の巨大分子連鎖移動剤である化合物。
- 請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化合物であって、前記ポリマー接合体は、前記第一ポリマー鎖Pnにより定義される前記共重合体の第一ブロックAと、前記第二ポリマー鎖Pmにより定義される前記共重合体の第二ブロックBとを含むA−(E*)−Bブロック共重合体接合体を含み、(E*)は前記連鎖延長残基を含む連鎖延長部位を表わす化合物。
- 請求項20に記載の化合物であって、前記第二ブロックBは、前記ブロック共重合体接合体の前記第一ブロックAとは異なる化合物。
- 請求項8乃至11のいずれか1項に記載の化合物であって、前記ポリマーは、前記第一ポリマー鎖Pnにより定義される前記共重合体の第一ブロックAと、前記第二ポリマー鎖Pmにより定義される前記共重合体の第二ブロックBとを含むA−E−Bブロック共重合体を含む化合物。
- 請求項22に記載の化合物であって、前記第二ブロックBは、前記ブロック共重合体の前記第一ブロックAとは異なる化合物。
- 請求項28に記載の化合物であって、前記第三ブロックCは、独立的に、前記ブロック共重合体の前記第一ブロックAおよび前記第二ブロックBのそれぞれと同一または異なる化合物。
- 請求項30に記載の化合物であって、前記第三ブロックCは、独立的に、前記ブロック共重合体の前記第一ブロックAおよび前記第二ブロックBのそれぞれと同一または異なる化合物。
- 請求項30または31のいずれかに記載の化合物であって、前記第四ブロックDは、独立的に、前記ブロック共重合体の前記第一ブロックA、前記第二ブロックB、前記および第三ブロックCのそれぞれと同一または異なる化合物。
- 請求項24乃至32のいずれかに記載の化合物であって、連結部位Lを介して前記連鎖延長残基Eに共有的に結合した生体分子作用物質Qをさらに含有する化合物。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の化合物であって、連鎖延長部位は、1つの連鎖延長残基からなる化合物。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の化合物を少なくとも約50重量%の量で含む組成物。
- 式IIAを有するポリマーを含む化合物を、少なくも約50重量%の量で含有する組成物。
Pnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、
Eは、連鎖延長残基であり、
kは、1から10の範囲の整数であり、
Pmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、
Yは、式−SC(=S)Z、ここでZは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Y*は、ラジカル部位以外の部位であり、・,前記チオカルボニルチオ部位Yの切断または誘導体化から誘導され、
前記ポリマーは、それぞれの場合において、独立して選択された連結部位Lを介して、1以上の連鎖延長部位(E*)の連鎖延長残基Eに共有的に結合した1以上のバイオ接合体部位を任意にさらに含む。 - 請求項1〜7,12,13,20,21,33,34,39〜41のいずれか1項に記載のポリマー接合体と、前記ポリマー接合体化合物に結合したポリヌクレオチドとを含む高分子化合物を含有する組成物。
- 請求項8〜11,14〜19,22〜32,および34〜41のいずれか1項に記載のポリマー化合物と、前記ポリマー化合物に結合したポリヌクレオチドとを含む高分子化合物を含有する組成物。
- 高分子化合物、およびそれに結合したポリヌクレオチドを含有し、前記高分子化合物は式IIAを有するポリマーを含む組成物。
Pnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、
Eは、連鎖延長残基であり、
kは、1から10の範囲の整数であり、
Pmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、
Yは、式−SC(=S)Z、ここでZは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Y*は、前記チオカルボニルチオ部位Yの切断または誘導体化から誘導される部位であり、
前記高分子化合物は、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Lを介して、1以上の連鎖延長部位(E*)の連鎖延長残基Eに共有的に結合した1以上のバイオ接合体部位を任意にさらに含む。 - 請求項42乃至44のいずれか1項に記載の組成物であって、前記第一ポリマー鎖Pnは、複数の疎水性のモノマー残基を含む組成物。
- 請求項42乃至45のいずれか1項に記載の組成物であって、前記第一ポリマー鎖Pnは、第一の帯電可能な種を有する複数のモノマー残基を含み、前記第一の帯電可能な種は、血清の生理学的pHにおいてアニオンであり、エンドソームのpHにおいて実質的に中性または非帯電である組成物。
- 請求項42乃至45のいずれか1項に記載の組成物であって、前記第一ポリマー鎖Pnは、第一の帯電可能な種を有する複数のモノマー残基を含み、前記第一の帯電可能な種は、7.0のpHにおいてアニオンであり、6.0のpHにおいて実質的に中性または非帯電である組成物。
- 請求項46または47のいずれか1項に記載の組成物であって、前記第一の帯電可能な種は、カルボン酸基、スルホンアミド基、スルホン酸基、スルフィン酸基、硫酸基、リン酸基、ホスフィン酸基、および亜リン酸基からなる群から選択される官能基である組成物。
- 請求項46または47のいずれか1項に記載の組成物であって、前記第一の帯電可能な種は、カルボン酸基である組成物。
- 請求項42乃至49のいずれか1項に記載の組成物であって、前記高分子化合物は、式IVAを有するA−(E*)−Bブロック共重合体を含む組成物。
第一ポリマー鎖Pnは、前記共重合体の第一ブロックAを定義し、
第二ポリマー鎖Pmは、前記共重合体の第二ブロックBを定義し、
(E*)は、延長残基Eを含む連鎖延長部位を表わし、
Kは、1から10の範囲の整数であり、
PnまたはPmのいずれかひとつは、(i)複数の疎水性のモノマー残基、および(ii)第一の帯電可能な種を含む複数のモノマー残基を含み、前記第一の帯電可能な種は、血清の生理学的pHにおいてアニオンであり、エンドソームのpHにおいて実質的に中性または非帯電であり、
PnまたはPmの他の一つは、血清の生物学的pHにおいてカチオン種を有する複数のモノマー残基を含む。 - 請求項50に記載の組成物であって、前記第二ポリマー鎖Pmは、親水性ポリマー鎖を含む組成物。
- 請求項42乃至51のいずれか1項に記載の組成物であって、前記高分子化合物は膜不安定性である組成物。
- 請求項42乃至51のいずれか1項に記載の組成物であって、前記高分子化合物は、エンドソームのpHにおいて膜不安定性である組成物。
- 請求項50乃至53のいずれか1項に記載の組成物であって、ミセル集合体の中に複数の前記高分子化合物を含む組成物。
- 請求項54に記載の組成物であって、前記ミセル集合体は、複数の前記高分子化合物の前記第一の疎水性ポリマー鎖Pnの結合により定義されるコアと、複数の前記高分子化合物の前記第二ポリマー鎖Pmにより定義されるシェルとを含む組成物。
- 請求項42乃至55のいずれか1項に記載の組成物であって、前記ポリヌクレオチドは、前記高分子化合物と非共有的に結合する組成物。
- 請求項56に記載の組成物であって、前記ポリヌクレオチドは、イオン性相互作用、親水性相互作用、疎水性相互作用から選択される1以上の相互作用によって、前記高分子化合物と結合する組成物。
- 請求項56に記載の組成物であって、前記ポリヌクレオチドは、イオン性相互作用を含む1以上の相互作用によって前記高分子化合物と結合する組成物。
- 請求項42乃至55のいずれか1項に記載の組成物であって、前記ヌクレオチドは、前記高分子化合物に共有的に結合する組成物。
- 請求項42乃至59のいずれか1項に記載の組成物であって、前記高分子化合物は、式IAを有するポリマーを含む組成物。
Pnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、
Eは、連鎖延長残基であり、
j,kおよびlは、それぞれ独立した整数であり、ここでjは0から9の範囲であり、kは≧1であり、lは0から9の範囲であり、和(j+k+l)≦10であり、
Lは、連結部位であり、
Qは、Lを介してEに共有的に結合する生体分子作用物質であり、
Pmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、
Yは、式−SC(=S)Z、ここでZは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Y*は、前記チオカルボニルチオ部位Yの切断または誘導体化から誘導される部位である。 - 請求項60に記載の組成物であって、少なくとも1つの生体分子作用物質Qは、前記連結部位Lを介して前記連鎖延長残基Eに共有的に結合したポリヌクレオチドである組成物。
- 請求項60または61のいずれか1項に記載の組成物であって、少なくとも1つの生体分子作用物質Qは、前記連結部位Lを介して前記連鎖延長残基Eに共有的に結合した標的化部位である組成物。
- 請求項62に記載の組成物であって、前記標的化部位は、エンドサイトーシスを媒介するために効果的な1以上の受容体についての親和性を有するリガンドである組成物。
- 請求項50乃至63のいずれか1項に記載の組成物であって、式IVCを有するA−(E*)−B−(E*)−C−(E*)−Dブロック共重合体を含む組成物。
Plは、ラジカル重合から誘導される第三ポリマー鎖であり、前記共重合体の第三ブロックCを定義し、前記第三ブロックCは、独立的に、前記ブロック共重合体の前記第一ブロックA、前記第二ブロックBおよび第四ブロックDのそれぞれと同一または異なり、
Pkは、ラジカル重合から誘導される第四ポリマー鎖であり、前記共重合体の第四ブロックDを定義し、前記第四ブロックDは、独立的に、前記ブロック共重合体の前記第一ブロックA、前記第二ブロックBおよび前記第三ブロックCのそれぞれと同一または異なり、
(E*)は、前記連鎖延長残基Eを含む連鎖延長部位を表わし、
それぞれのkは、1〜10の整数から独立して選択される。 - 請求項64または65のいずれか1項に記載の化合物であって、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Lを介して、1以上の前記連鎖延長部位(E*)の連鎖延長残基Eに共有的に結合した生体分子作用物質Qをさらに含有する化合物。
- 請求項66に記載の組成物であって、少なくとも1つの生体分子作用物質Qは、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Lを介して、1以上の前記連鎖延長部位(E*)の前記連鎖延長残基Eに共有的に結合したポリヌクレオチドである組成物。
- 請求項66または67のいずれか1項に記載の組成物であって、少なくとも1つの生体分子作用物質Qは、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Lを介して、1以上の前記連鎖延長部位(E*)の前記連鎖延長残基Eに共有的に結合した標的化部位である組成物。
- 請求項68に記載の組成物であって、前記標的化部位は、エンドサイトーシスを媒介するために効果的な1以上の受容体についての親和性を有するリガンドである組成物。
- (i)式IVEを有するA−(E*)−Bブロック共重合体を含む高分子化合物、
Pnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、前記第一ポリマー鎖は前記共重合体の第一ブロックAを定義し、
それぞれのEは、独立して選択された連鎖延長残基であり、
kは、1から10の整数であり、
lは、0から10の整数であり、
Pmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、前記第二ポリマー鎖は前記共重合体の第二ブロックBを定義し、
(E*)は、前記延長残基を含む連鎖延長部位を表わし、
PnまたはPmのいずれか一方は、膜不安定化ポリマー鎖を含み、
PnまたはPmのいずれか他方は、ポリヌクレオチドが結合したポリマー鎖を含み、前記ポリヌクレオチドが結合したポリマー鎖は、血清の生理学的pHにおいてカチオン種を有する1以上の残基を含む複数のモノマー残基を含む、
(ii)前記ポリヌクレオチドと前記ポリオヌクレオチドが結合したポリマー鎖のカチオン種との間に、イオン性相互作用を含む非共有相互作用を介して、高分子化合物に結合したポリヌクレオチド、および
(iii)任意に、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Lを介して、1以上の前記連鎖延長部位(E*)の連鎖延長残基Eに共有的に結合した1以上の標的化部位
を含有する組成物。 - (i)1以上のポリマー鎖および1以上の連鎖延長部位(E*)を含み、式IVFを有する高分子化合物、
Pnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、
それぞれのEは、独立して選択される連鎖延長残基であり、
kは、1から10の整数であり、
lは、0から10の整数であり、
Pmは、ラジカル重合から誘導される任意の第二ポリマー鎖であり、
hは、0または1の整数であり、ただし、
h=0のとき、l=0、かつPnは、膜不安定化ポリマー鎖を含み、
h=1のとき、lは0から10の整数であり、かつPnまたはPmのいずれか一方は、膜不安定化ポリマー鎖を含み、
(E*)は、延長残基を含む連鎖延長部位を表わす、
(ii)それぞれの場合において独立して選択された連結部位Lを介して、1以上の前記連鎖延長部位(E*)の連鎖延長残基Eに共有的に結合したポリヌクレオチド、および
(iii)任意に、それぞれの場合において独立して選択された連結部位Lを介して、1以上の前記連鎖延長部位(E*)の連鎖延長残基Eに共有的に結合した1以上の標的化部位
を含有する化合物。 - 請求項70または71のいずれか1項に記載の発明であって、前記膜不安定化ポリマー鎖は、(i)疎水性種を有する1以上の残基、および(ii)第一の帯電可能種を有する1以上の残基であって、前記第一の帯電可能種は血清の生理学的pHでアニオンになるが、エンドソームのpHでは中性または非帯電となるものを含む複数のモノマー残基を含む発明。
- 請求項70乃至72のいずれか1項に記載の発明であって、標的化部位を含む発明。
- 請求項70乃至73のいずれか1項に記載の発明であって、前記標的化部位は、エンドサイトーシスを媒介するために効果的な1以上の受容体についての親和性を有するリガンドである発明。
- 請求項42乃至73のいずれか1項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドである発明。
- 請求項42乃至73のいずれか1項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、ポリ(デオキシリボヌクレオチド)である発明。
- 請求項42乃至73のいずれか1項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、ポリ(リボヌクレオチド)である発明。
- 請求項42乃至73のいずれか1項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、遺伝子発現モジュレーターまたはノックダウン剤である発明。
- 請求項42乃至73のいずれか1項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、siRNA,RNAi,miRNA,およびshRNAからなる群から選択される発明。
- 請求項42乃至73のいずれか1項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーからなる群から選択される発明。
- 請求項42乃至73のいずれか1項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、ダイサー基質である発明。
- 請求項42乃至73のいずれか1項に記載の発明であって、前記ポリヌクレオチドは、siRNAである発明。
- 請求項1〜7,12,13,20,21,33,34,39〜42,および44〜82のいずれか1項に記載の発明であって、前記ポリマー接合体は、式IVEを有するA−(E*)−Bブロック共重合体を含む発明。
Pnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、前記第一ポリマー鎖は前記共重合体の第一ブロックAを定義し、
それぞれのEは、独立して選択される連鎖延長残基であり、
kは、1から10の範囲の整数であり、
lは、0から10の範囲の整数であり、
Pmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、前記第二ポリマー鎖は前記共重合体の第二ブロックBを定義し、
(E*)は、延長残基を含む連鎖延長部位を表わし、
少なくとも1つの生体分子作用物質Qは、それぞれの場合において独立して選択される連結部位Lを介して、1以上の前記連鎖延長部位(E*)の連鎖延長残基Eに共有的に結合する。 - 請求項8〜11,4〜19,22〜32,34〜41,43〜59,64,65,70および73〜82のいずれか1項に記載の発明であって、前記高分子化合物は、式IVEを有するA−(E*)−Bブロック共重合体を含む発明。
それぞれのEは、独立して選択される連鎖延長残基であり、
kは、1から10の範囲の整数であり
lは、0から10の範囲の整数であり、
Pmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、前記第二ポリマー鎖は共重合体の第二ブロックBを定義し、
(E*)は、前記延長残基を含む連鎖延長部位を表わす。 - 請求項85または86のいずれか1項に記載の発明であって、lは1から10の範囲の整数である発明。
- 請求項1乃至38、71、およびそれらの従属項のいずれか1項に記載の組成物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物。
- 請求項39乃至70、およびそれらの従属項のいずれか1項に記載の組成物、および薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含有する医薬組成物。
- 式IIAを有する化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物。
Pnは、ラジカル重合から誘導される第一ポリマー鎖であり、
Eは、連鎖延長残基であり、
kは、1から10の範囲の整数であり、
Pmは、ラジカル重合から誘導される第二ポリマー鎖であり、
Yは、式−SC(=S)Z、ここでZは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位であり、
Y*は、前記チオカルボニルチオ部位Yの切断または誘導体化から誘導される部位であり、
前記ポリマーは、それぞれの場合において独立して選択される連結部位Lを介して、1以上の前記連鎖延長残基(E*)の連鎖延長残基Eに共有的に結合した1以上のバイオ接合体部位を任意にさらに含む。 - 可逆的付加開裂連鎖移動重合により、先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法。
- 請求項89に記載の方法であって、前記ラジカル重合法は、
活性化されたラジカルとチオ−カルボニル−チオ部位を含む連鎖移動剤との存在下、重合条件のもとで、1以上のモノマーの第一セットAを反応させて、式Pn−Y(ここでYはSC(=S)Zであり、Zは活性化基である)を有する巨大分子連鎖移動剤を形成すること、および
活性化されたラジカルと前記巨大分子連鎖移動剤との存在下、連鎖延長条件のもとで連鎖鎖延長モノマーEを反応させて、式Pn−(E)k−Y(ここでkは1から10の整数である)を有する連鎖延長付加物を形成すること
を具備する方法。 - ラジカル重合によりポリマーを合成する方法であって、前記方法は、
活性化されたラジカルとチオ−カルボニル−チオ部位を含む連鎖移動剤との存在下、重合条件のもとで1以上のモノマーを反応させて、式Pn−Y(ここでYはSC(=S)Zであり、Zは活性化基である)を有する巨大分子連鎖移動剤であって、前記巨大分子連鎖移動剤は1.5未満の多分散性指数Mw/Mnを有するものを形成すること、
活性化されたラジカルと前記巨大分子連鎖移動剤との存在下、連鎖延長条件のもとで連鎖延長モノマーEを反応させて、式Pn−(E)k−Y(ここでkは1から10の範囲の整数である)を有する連鎖延長付加物であって、前記連鎖延長付加物は1.5未満の多分散性指数Mw/Mnを有し、
前記連鎖延長付加物Pn−(E)k−Yの多分散性指数は、前記巨大分子連鎖移動剤Pn−Yの多分散性指数とは10%を超えずに異なるものを形成すること
を具備する方法。 - 請求項91に記載の方法であって、前記連鎖延長付加物Pn−(E)k−Yの多分散性指数は、前記巨大分子連鎖移動剤Pn−Yの多分散性指数とは5%を超えずに異なる方法。
- ラジカル重合によりA−(E*)−Bポリマーを合成する方法であって、前記方法は、
活性化されたラジカルとチオ−カルボニル−チオ部位を含む連鎖移動剤との存在下、重合条件のもとで1以上のモノマーの第一セットAを反応させて、Pn−Y(ここでYはSC(=S)Zであり、Zは活性化基である)を有する巨大分子連鎖移動剤を形成すること、
活性化されたラジカルと前記巨大分子連鎖移動剤との存在下、連鎖延長条件のもとで連鎖延長残基Eを反応させて、式Pn−(E)k−Y(ここでkは1から10の整数である)を有する連鎖延長付加物を形成すること、および
活性化されたラジカルと前記連鎖延長付加物との存在下、重合条件のもとで1以上のモノマーの第二セットBを反応させて、式Pn−(E)k−Pm−Yを有するA−(E*)−Bポリマーであって、1以上のモノマーの第二セットBは、1以上のモノマーの第一セットAと同じかまたは異なるものを形成すること
を具備する方法。 - 請求項1または60およびその従属項のいずれか1項に記載の発明であって、j、k、およびlは、それぞれ独立して選択される整数であり、ここでjは0から4の範囲であり、kは≧1であり、lは0から4の範囲であり、和(j+k+l)は≦5である発明。
- 請求項1または60およびその従属項のいずれか1項に記載の発明であって、j、k、およびlは、それぞれ独立して選択される整数であり、ここでjは0から2の範囲であり、kは≧1であり、lは0から2の範囲であり、和(j+k+l)は≦3である発明。
- 請求項1または60およびその従属項のいずれか1項に記載の発明であって、j、k、およびlは、それぞれ独立して選択される整数であり、ここでjは0、kは1であり、lは0である発明。
- 請求項8,10,16,24,28,30,41,44,50,64,65,70,71,72,83〜85,88および90〜93、およびその従属項のいずれか1項に記載の発明であって、kは1から5の範囲の整数である発明。
- 請求項8,10,16,24,28,30,41,44,50,64,65,70,71,72,83〜85,88および90〜93、およびその従属項のいずれか1項に記載の発明であって、kは1から3の範囲の整数である発明。
- 請求項8,10,16,24,28,30,41,44,50,64,65,70,71,72,83〜85,88および90〜93、およびその従属項のいずれか1項に記載の発明であって、kは1である発明。
- 請求項70乃至72,83,84,および97〜99、およびその従属項のいずれか1項に記載の発明であって、lは1から5の範囲の整数である発明。
- 請求項70乃至72,83,84,および97〜99、およびその従属項のいずれか1項に記載の発明であって、lは1から3の範囲の整数である発明。
- 請求項70乃至72,83,84,および97〜99、およびその従属項のいずれか1項に記載の発明であって、lは1である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Eは、連鎖延長重合条件下で約2000未満の伝播速度定数kpを有するモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Eは、連鎖延長重合条件下で約1500未満の伝播速度定数kpを有するモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Eは、連鎖延長重合条件下で約1000未満の伝播速度定数kpを有するモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Eは、連鎖延長重合条件下で約500未満の伝播速度定数kpを有するモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Eは、連鎖延長重合条件下で約300未満の伝播速度定数kpを有するモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Eは、連鎖延長重合条件下で約200未満の伝播速度定数kpを有するモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
- 請求項2,9,17,25,36および111、およびその従属項のいずれか1項に記載の発明であって、前記Eは式E1を有する連鎖延長残基である発明。
R1,R2,R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C1〜C8アレニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8エーテル、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシルエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8ケトン、C1〜C8アルデヒド、C1〜C8アシルハライド、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アラルケニル、C1〜C16アラルキニル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16へテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16へテロアラルケニル、C1〜C16へテロアラルキニル、C1〜C16へテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクへテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から選択され、ここで任意にR2およびR3は共有環構造中にある。 - 請求項114に記載の発明であって、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシルエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16へテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16へテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクへテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から選択され、ここで任意にR2およびR3は共有環構造中にある発明。
- 請求項114に記載の発明であって、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6カルボン酸、C1〜C6カルボキシルエステル、およびC1〜C6アミド(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から選択され、ここで任意にR2およびR3は共有環構造中にある発明。
- 請求項3,10,18,26,37,および112、およびそれらの従属項のいずれか1項に記載の発明であって、前記Eは式E2を有する連鎖延長残基である発明。
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルケニル、C1〜C8アルキニル、C1〜C8アレニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルキルチオ、C1〜C8エーテル、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシルエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8ケトン、C1〜C8アルデヒド、C1〜C8アシルハライド、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アラルケニル、C1〜C16アラルキニル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16へテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16へテロアラルケニル、C1〜C16へテロアラルキニル、C1〜C16へテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクへテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から選択され、ここで任意にR2およびR3は共有環構造中にあり、
R5は、R2,R3、またはR2およびR3を含む任意の環構造の少なくとも1つからぶら下がる置換基であり、前記R5置換基は、水素、またはハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるC1〜C20部位であって、それらは、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリール、または前述の1以上を含む縮合した多環構造をも含むことができ、それぞれの場合において、C1〜C20部位は反応性官能基(マスクされたまたはマスクされない)を任意に有し、ここで官能基は、アミノ、アンモニオ、イミノ、アミド、イミジル、ニトリル、アゾ、アジド、シアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドラジド、ニトロ、ニトロソ、ニトロソオキシ、ピリジル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、ハロホルミル、ホスフィノ、ホスホリック、ホスホ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、スルホニル、スルホ、スルフィニル、アルケニル、アルキニル、アレニル、シリルから選択することができ、ここでR5置換基は、連結部位Lを介して生体分子作用物質Qに共有的に結合した官能基を含む。 - 請求項117に記載の発明であって、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシルエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8酸無水物、C1〜C16炭素環、C1〜C16複素環、C1〜C16アリール、C1〜C16アラルキル、C1〜C16アリールオキシ、C1〜C16アルカリール、C1〜C16へテロアリール、C1〜C16ヘテロアラルキル、C1〜C16へテロアリールオキシ、およびC1〜C16アルクへテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から選択され、ここで任意にR2およびR3は共有環構造中にあり、
R5は、R2,R3、またはR2およびR3を含む任意の環構造の少なくとも1つからぶら下がる置換基であり、前記R5置換基は、水素、または、アルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリールから選択されるC1〜C8部位、または前述の1以上を含む縮合した多環構造であり、それぞれの場合において、C1〜C8部位は反応性官能基(マスクされたまたはマスクされない)を任意に有し、ここで官能基は、アミノ、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、およびアルケニルから選択することができ、または官能基は、連結部位Lを介して生体分子作用物質Qに共有的に結合する発明。 - 請求項117に記載の発明であって、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6カルボン酸、C1〜C6カルボキシルエステル、およびC1〜C6アミド(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から選択され、ここで任意にR2およびR3は共有環構造中にあり、
R5は、R2,R3、またはR2およびR3を含む任意の環構造の少なくとも1つからぶら下がる置換基であり、前記R5置換基は、水素、またはアルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールから選択されるC1〜C8部位、または前述の1以上を含む縮合した多環構造を含むことができ、それぞれの場合において、C1〜C8部位は、アミノ、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオチオール、およびアルケニルから選択される1以上の反応性官能基(マスクされたまたはマスクされない)を有し、あるいは、ここで官能基は、連結部位Lを介して生体分子作用物質Qに共有的に結合する発明。 - 請求項4,11,19,27,38,および113、およびそれらの従属項のいずれか1項に記載の発明であって、前記Eは式E3を有する連鎖延長残基である発明。
R1およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8カルボン酸、C1〜C8カルボキシルエステル、C1〜C8アミド、C1〜C8ニトリル、C1〜C8酸無水物(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から選択され、
R2およびR3は、1以上の窒素を含む環構造の中にあり、全体的に考えられ、そのような環構造は、C1〜C12複素環、C1〜C12へテロアリール、およびC1〜C12アルクへテロアリール(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)および前述の1以上を含む縮合多環構造から選択される窒素含有部位を含み、
R5は、水素、またはハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるC1〜C20部位であって、それは炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1以上を含む縮合多環構造を含むことができ、それぞれの場合において、C1〜C20部位は、反応性官能基(マスクされたまたはマスクされない)を任意に有し、ここで官能基は、アミノ、アンモニオ、イミノ、アミド、イミジル、ニトリル、アゾ、アジド、シアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドラジド、ニトロ、ニトロソ、ニトロソオキシ、ピリジル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、ハロホルミル、ホスフィノ、ホスフォリック、ホスホ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、スルホニル、スルホ、スルフィニル、アルケニル、アルキニル、アレニル、シリルから選択することができ、またはここでR5置換基は、連結部位Lを介して生体分子作用物質Qに共有的に結合した官能基を含む。 - 請求項118に記載の発明であって、R1およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4カルボン酸、C1〜C4カルボキシルエステル、およびC1〜C4アミド(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)からなる群から選択され、
R2およびR3は、1以上の窒素を含む環構造中にあり、全体的に考えられ、そのような環構造は、C1〜C8複素環、C1〜C8へテロアリール、およびC1〜C8アルクへテロアリール(それぞれの場合において置換されたまたは置換されない)、および前述の1つ以上を含む縮合した多環構造から選択される窒素含有部位を含み、
R5は、水素、または、アルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1つ以上を含む縮合した多環構造から選択されるC1〜C8部位であり、それぞれの場合において、そのようなC1〜C8部位は、反応性官能基(マスクされたまたはマスクされない)を任意に有し、ここで、そのような官能基は、アミノ、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、およびアルケニルから選択することができ、またはそのような官能基は、連結部位Lを介して生体分子作用物質Qに共有的に結合し、またはそのような官能基は、連結部位Lを介して生体分子作用物質Qに共有的に結合する発明。 - 請求項118に記載の発明であって、R1およびR4は、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4カルボン酸、C1〜C4カルボキシルエステル、およびC1〜C4アミド(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)から選択され、
R2およびR3は、1以上の窒素を含む環構造中にあり、全体的に考えられ、アリジジニル(エチレンイミン)、アゼチジニル(1,3プロピレンイミン)、ピロリジニル(テトラヒドロピロール)、イミダゾリジニル(テトラヒドロイミダゾール)、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチオゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル(1,4−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)、ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、チアジニル、トリアジニル、およびテトラアジニル、およびイミジル含有部位(それぞれの場合において、置換されたまたは置換されない)から選択され、および
R5は、水素、または、アルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1以上を含む縮合した多環構造から選択されるC1〜C8部位であり、それぞれの場合において、C1〜C8部位は、アミノ、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオチオール、およびアルケニルから選択される1以上の反応性官能基(マスクされたまたはマスクされない)を有し、あるいは、ここで官能基は、連結部位Lを介して生体分子作用物質Qに共有的に結合する発明。 - 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Eは、マレイミド、N−置換マレイミド、(N−フェニルマレイミド、N−メチルマレイミド、N−エチルマレイミド、N−ベンジルマレイミド、N−プロピルマレイミド、N−(4−エチルフェニル)マレイミド、N−(4−アセチルフェニル)マレイミド、N−(パラ−トリル)−マレイミド、N−シクロヘキシルマレイミド N−ドデシルマレイミド、N−tert−ブチルマレイミド、N−イソプロピルマレイミド、N−(2−ヒドロキシエチル)マレイミド、N−(3−ヒドロキシプロピル)マレイミド、および種々のN−アミノアルキルであって、N−(2−アミノエチル)マレイミド、N−(2−アミノプロピル)マレイミド、およびN−(3−アミノプロピル)マレイミドのようなもの、を含むがそれらに限定されない)、無水マレイン酸、マレイン酸、フマル酸、マレインエステル(ジ−n−ブチルマレイン酸エステル、ジ−n−アミルマレイン酸エステル、ジエチルマレイン酸エステル、ジイソアミルマレイン酸エステル、ジメチルマレイン酸エステル、ジフェニルマレイン酸エステル、およびジ−n−プロピルマレイン酸エステルを含むがそれらに限定されない)、フマル酸エステル(ジ−n−アミルフマル酸エステル、ジエチルフマル酸エステル、ジイソアミルフマル酸エステル、ジイソブチルフマル酸エステル、ジイソプロピルフマル酸エステル、ジメチルフマル酸エステル、ジフェニルフマル酸エステル、およびジ−n−プロピルフマル酸エステルを含むが、それらに限定されない)、アリルおよびメタリル化合物、ビニルエーテル、ビニルスルホナート、ビニルホスホナート、1,3−ブタジエン誘導体、イタコン酸誘導体、アルファ−アルキルスチレン、アルファ−エチルアクリル酸塩、シスおよびトランススチルベンからなる群から選択されるモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Eは、表1に含まれるモノマーから選択されるモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基であり、ここで、
R5は、水素、またはハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるC1〜C20部位であり、それらは、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1つ以上を含む縮合した多環構造を含むこともでき、それぞれの場合において、そのようなC1〜C20部位は、反応性官能基(マスクされたまたはマスクされない)を任意に有し、ここで、そのような官能基は、アミノ、アンモニオ、イミノ、アミド、イミジル、ニトリル、アゾ、アジド、シアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドラジド、ニトロ、ニトロソ、ニトロソオキシ、ピリジル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、ハロホルミル、ホスフィノ、ホスホリック、ホスホ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、スルホニル、スルホ、スルフィニル、アルケニル、アルキニル、アレニル、シリルから選択することができ、またはここで、R5置換基は、連結部位Lを介して生体分子作用物質Qに共有的に結合した官能基を含む発明。 - 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Eは、N−置換マレイミドモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記連鎖延長残基Eは、式M1を有するN−置換マレイミドモノマーのラジカル重合から誘導されるモノマー残基である発明。
R5は、水素、または、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、置換へテロ−ハイドロカルビルから選択されるC1〜C20部位であり、それらは、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または、前述の1つ以上を含む縮合した多環構造を含むことができ、それぞれの場合において、そのようなC1〜C20部位は、反応性官能基(マスクされたまたはマスクされない)を任意に有し、ここで、そのような官能基は、アミノ、アンモニオ、イミノ、アミド、イミジル、ニトリル、アゾ、アジド、シアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、ヒドラジド、ニトロ、ニトロソ、ニトロソオキシ、ピリジル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、ハロホルミル、ホスフィノ、ホスホリック、ホスホ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、スルホニル、スルホ、スルフィニル、アルケニル、アルキニル、アレニル、シリルから選択することができ、またはここで、R5置換基は、連結部位Lを介して生体分子作用物質Qに共有的に結合した官能基を含む。 - 請求項124および126のいずれか1項に記載の発明であって、R5は、水素、または、アルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1つ以上を含む縮合した多環構造から選択されるC1〜C8部位であり、それぞれの場合において、そのようなC1〜C8部位は、反応性官能基(マスクされたまたはマスクされない)を任意に有し、ここで、そのような官能基は、アミノ、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオ、チオール、およびアルケニルから選択することができ、またはここで、そのような官能基は、連結部位Lを介して前記生体分子作用物質Qに共有的に結合する発明。
- 請求項124および125のいずれか1項に記載の発明であって、R5は、水素、または、アルキル、置換アルキル、炭素環、置換炭素環、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換へテロアリール、または前述の1つ以上を含む縮合した多環構造から選択されるC1〜C8部位であり、それぞれの場合において、そのようなC1〜C8部位は、アミノ、アンモニオ、イミジル、ニトリル、ピリジル、ヒドラジド、ヒドロキシル、カルボキシル、エステル、アシル、ハロ、スルフィド、ジ−スルフィド、チオチオール、およびアルケニルから選択される反応性官能基(マスクされたまたはマスクされない)を任意に有し、そのような官能基は、連結部位Lを介して前記生体分子作用物質Qに共有的に結合する発明。
- 請求項1〜7,12,13,20,21,33,34,39〜42,および44〜82、およびそれらの従属項のいずれか1項に記載のポリマー接合体を含む高分子化合物を含有する組成物であって、前記ポリマー接合体はアミン置換基を含み、ここで前記アミンはアンモニウム塩の形態で存在し、前記組成物は1以上のアニオン対イオンさらに含有する組成物。
- 請求項8〜11,4〜19,22〜32,34〜41,43〜59,64,65,70、および73〜82、およびそれらの従属項のいずれか1項に記載のポリマー化合物を含む高分子化合物を含有する組成物であって、前記ポリマー化合物はアミン置換基を含み、ここで前記アミンはアンモニウム塩の形態で存在し、前記組成物は1以上のアニオン対イオンさらに含有する組成物。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記第一ポリマー鎖Pnは、制御されたラジカル重合から誘導される発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記第二ポリマー鎖Pmは、制御されたラジカル重合から誘導される発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記第一ポリマー鎖Pnは、ラジカル重合による第一(セットAの)モノマーから誘導され、前記第二ポリマー鎖Pmは、ラジカル重合による第二(セットBの)モノマーから誘導され、前記第一(セットAの)モノマーは、前記第二(セットBの)モノマーとは異なる発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記第一ポリマー鎖Pnは、制御されたラジカル重合から誘導され、そのα末端に共有的に結合したラジカル源残基をさらに含む発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記ラジカル源残基は、イニシエーター残基である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記ラジカル源残基は、可逆的付加開裂連鎖移動(RAFT)剤の脱離基RLである発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記化合物は、連鎖移動残基Y(これは式−SC(=S)Z、Zは活性化基である、を有するチオカルボニルチオ部位である)を含む発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、Yは、連鎖移動剤の存在下でラジカル重合から誘導された連鎖移動残基である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、Yは、キサントゲン酸、ジチオカルビン酸、ジチオエステル、およびジチオカルボナートから選択される連鎖移動剤の存在下でラジカル重合から誘導された連鎖移動残基である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、Yは、式−SC(=S)Z(Zは式−X(RZ)a、XはO,N,CおよびSからなる群から選択され、RZは活性化置換基であり、aは1,2または3に等しい整数でありXの価数に対応する、を有する活性化基である)を有するチオカルボニルチオ部位である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、Yは式−SC(=S)ORZ(RZは活性化置換基である)で表わされるチオカルボニルチオ部位である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、Yは式−SC(=S)NRZ1RZ2(RZ1およびRZ2のそれぞれは、独立して選択される活性化置換基である)で表わされるチオカルボニルチオ部位である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、Yは式−SC(=S)CRZ1RZ2RZ3(RZ1,RZ2およびRZ3のそれぞれは、独立して選択される活性化置換基である)で表わされるチオカルボニルチオ部位である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、Yは式−SC(=S)SRZ(RZは活性化置換基である)で表わされるチオカルボニルチオ部位である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記活性化置換基のそれぞれは、水素、ハイドロカルビル、置換ハイドロカルビル、ヘテロ−ハイドロカルビル、および置換ヘテロ−ハイドロカルビルからなる群から独立して選択される発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記活性化置換基RZ1,RZ2またはRZ3の2以上は、環またはヘテロ環部位の中に連結する発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記活性化置換基RZ1,RZ2またはRZ3の2以上は、単結合または二重結合を表わす発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記化合物は連鎖移動残基誘導体−Y*を含み、これはラジカル部位以外の部位であり、前記連鎖移動残基Yの切断または誘導体化から誘導される発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記Y*は水素および−SHからなる群から選択される発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質は、治療剤である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質は、診断剤である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質は、分析剤である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質は、生物学的分子である発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質は、ポリ核酸、ポリアミノ酸類、多糖類からなる群から選択される発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記標的化部位は、エンドサイトーシスを媒介するために効果的な1以上の受容体についての親和性を有するリガンドである発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質Qの少なくとも1つは、ジスルフィド連結部位Lを介して前記連鎖延長残基Eに共有的に結合する発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質Qの少なくとも1つは、酸不安定な連結部位Lを介して前記連鎖延長残基Eに共有的に結合する発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記生体分子作用物質Qの少なくとも1つは、エンドソームのpHにおいて酸不安定な少なくとも1つの結合を含む連結部位Lを介して前記連鎖移動残基Eに共有的に結合したポリヌクレオチドである発明。
- 先行する全ての請求項のいずれか1項に記載の発明であって、前記連結部位は結合である発明。
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