JP5755563B2 - ミセル集合体 - Google Patents
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[0056]本願に関して、異なると明記した場合を除き、単数形の使用は複数形を含み、その逆も成り立つと理解される。すなわち、「1つの(a)」および「その(the)」とは、1つ以上の全ての語句の修飾に関する。例えば、「ポリマー」または「ヌクレオチド」は、1つのポリマーもしくはヌクレオチドまたは複数のポリマーもしくはヌクレオチドを意味してよい。同様に、「ポリマー(polymers)」および「ヌクレオチド(nucleotides)」は、明記されない限り、または文脈からそのような意味が明白でない限り、1つのポリマーまたは1つのヌクレオチド並びに複数のポリマーまたはヌクレオチドを意味してよい。
[0092]ある実施態様において、複数の膜不安定化ブロックコポリマーを含むミセル集合体が提供される。一定の実施態様において、ミセル集合体はコアおよびシェルを含む。
[00106]一定の実施態様において、ここに記載されるミセル集合体のコアは、複数のpH依存性膜不安定化疎水性物質を含む。一定の実施態様において、ここに記載されるミセル集合体のコアは、少なくとも部分的に、実質的にまたは主に疎水性相互作用によって、一つに維持される。
[00116]ある実施態様において、ここに記載されるミセル集合体のシェルは親水性である。特定の実施態様において、ここに記載されるミセル集合体のシェルは複数の帯電可能種を含む。特定の実施態様において、帯電可能種は陽イオン種に帯電可能であるか、帯電している。その他の特定の実施態様において、帯電可能種は陰イオン種に帯電可能であるか、帯電している。その他の実施態様において、ミセル集合体のシェルは親水性であり、および帯電していない(例えば実質的に帯電していない)。そのようなシェルブロックは、帯電可能種の全てが帯電していない、または帯電可能種の一部もしくは全てが帯電している種を含むと理解される。
[00121]一定の実施態様において、ここに記載されるミセル集合体は、任意の適切なサイズを有するナノ粒子である。ナノ粒子のサイズは、コアセクション、シェルセクション、付加的なセクションまたはそれらの組み合わせの重合度の調節により、特定のニーズを満たすために調節される。特定の実施態様において、ここに提供されるミセル集合体は、約10nmから約200nmの平均流体力学的径を有する。より特定の実施態様において、ここに記載されるミセル集合体は、水性媒質において、約1nmから約500nm、約5nmから約250nm、約10nmから約200nm、約10nmから約100nm、約20nmから約100nm、約30nmから約80nm等の平均流体力学的径を有する。さらに特定の実施態様において、ここに提供されるミセル集合体は、水性媒質において、ほぼ中性のpH(例えば約7.4のpH)で、約1nmから約500nm、約5nmから約250nm、約10nmから約200nm、約10nmから約100nm、約20nmから約100nm、約30nmから約80nm等平均流体力学的径を有する。ある実施態様において、ここに提供されるミセル集合体は、ヒト血清において、約1nmから約500nm、約5nmから約250nm、約10nmから約200nm、約10nmから約100nm、約20nmから約100nm、約30nmから約80nm等の平均流体力学的径を有する。特定の実施態様において、約7.4のpHの水性媒質およびヒト血清の両方において、約10nmから約200nmの粒子サイズを有するミセル集合体が提供される。
[00122]ある実施態様において、ここに提供されるミセル集合体は自己会合する。一定の実施態様において、ミセル集合体は、水性媒質において自己会合し、または自己会合できる。ある実施態様において、ミセル集合体は、ほぼ中性のpH(例えば約7.4のpH)を有する水性媒質において自己会合し、または自己会合できる。ある実施態様において、ミセル集合体は、ほぼ中性のpH(例えば約7.4のpH)を有する水性媒質によるブロックコポリマーの有機溶液の希釈により、自己会合し、または自己会合できる。ある実施態様において、ミセル集合体は、ヒト血清において、自己会合し、または自己会合できる。ある実施態様において、ここに提供されるミセル集合体は自己会合する。
[00127]ある実施態様において、ここに提供されるミセル集合体は水性媒質において安定している。一定の実施態様において、ここに提供されるミセル集合体は、選択したpH、例えば、ほぼ生理的なpH(例えば循環するヒト血漿のpH)の水性媒質において安定している。特定の実施態様において、ここに提供されるミセル集合体は、ほぼ中性のpH(例えば約7.4のpH)の水性媒質において安定している。特定の実施態様において、水性媒質は、動物(例えばヒト)の血清または動物(例えばヒト)の血漿である。一定の実施態様において、ここに提供されるミセル集合体は、ヒト血清および/またはヒト血漿において安定している。特定の実施態様において、ミセル集合体は循環するヒト血漿において安定している。ミセル集合体の安定性は明示されるpHに制限されないと理解されるが、少なくとも明示されるpHを含むpHの値で安定していると理解される。特定の実施態様において、ここに記載されるミセル集合体は、ほぼ中性のpHよりも酸性のpHにおいて実質的に安定性が低い。より特定の実施態様において、ここに記載されるミセル集合体は、約7.4のpHよりも約5.8のpHの場合の方が、実質的に安定性が低い。
[00129]ある実施態様において、ここに提供される膜不安定化ブロックコポリマーは、任意の適切なpHにおいて膜を不安定化する。ある実施態様において、膜不安定化ブロックコポリマーは、(例えば水性媒質において)エンドソームのpH、約6.5以下、約5.0から約6.5、または約6.2以下のpHにおいて、膜を不安定化する。
α−[Ds−Xt]b−[Bx−Py−Dz]a−ω [構造1]
α−[Bx−Py−Dz]a−[Ds−Xt]b−ω [構造2]
ここにおいて、x、y、z、sおよびtは、ポリマーブロックにおいて、個々のモノマー単位D(DMAEMA)、B(BMA)、P(PAA)および親水性の中性のモノマー(X)のモル%の組成(一般に0−50%)であり、aおよびbはブロックの分子量であり、[Ds−Xt]は親水性のコアブロックであり、およびαおよびωはポリマーの反対端を示す。一定の実施態様において、xは50%、yは25%且つzは25%である。一定の実施態様において、xは60%、yは20%且つzは20%である。一定の実施態様において、xは70%、yは15%且つzは15%である。一定の実施態様において、xは50%、yは25%且つzは25%である。一定の実施態様において、xは33%、yは33%且つzは33%である。一定の実施態様において、xは50%、yは20%且つzは30%である。一定の実施態様において、xは20%、yは40%且つzは40%である。一定の実施態様において、xは30%、yは40%且つzは30%である。ある実施態様において、ここに記載されるミセル集合体は、約2,000Daから約30,000Da、約5,000Daから約20,000Daまたは約7,000Daから約15,000Daの親水性ブロックを含む。特定の実施態様において、親水性ブロックは、約7,000Da、8,000Da、9,000Da、10,000Da、11,000Da、12,000Da、13,000Da、14,000Daまたは15,000Daである。一定の実施態様において、ここに記載されるミセル集合体は、約2,000Daから約50,000Da、約10,000Daから約50,000Da、約15,000Daから約35,000Da、または約20,000Daから約30,000Daの疎水性コアブロックを含む。ある特定の実施態様において、親水性ブロックを有するポリマーは12,500Daであり、25,000Da(1:2の長さの比)の疎水性コアブロックはミセル集合体(例えばミセル)を形成する。ある特定の実施態様において、親水性ブロックを有するポリマーは10,000Daであり、30,000Da(1:3の長さの比)の疎水性コアブロックはミセル集合体(例えばミセル)を形成する。ある特定の実施態様において、親水性ブロックを有するポリマーは10,000Daであり、25,000Da(1:2.5の長さの比)の疎水性コアブロックは、約45nm(動的光散乱法測定または電子顕微鏡観察によって決定される)のミセル集合体(例えばミセル)を形成する。ある特定の実施態様において、ミセルは、80または130nm(動的光散乱法測定または電子顕微鏡観察によって決定される)である。典型的に、ミセルシェルを形成する[Ds−Xt]の分子量(または長さ)が、コアを形成する[Bx−Py−Dz]疎水性コアブロックと比較して増大すると、ミセルのサイズは増大する。ある例において、シェル([Ds−Xt])を形成するポリマー陽イオン性ブロックのサイズは、オリゴヌクレオチド剤による有効な複合体形成/電荷中和を提供する点で重要である。例えば、特定の例において、約20の塩基対(すなわち40の陰イオンの電荷)のsiRNAでは、陽イオン性ブロックは、例えば40の陽イオン電荷との有効な結合を提供するのに適した長さを有する。7.4のpKa値を有する80DMAEMAモノマー(MW=11,680)を含むシェルブロックでは、ブロックはpH7.4で40の陽イオン電荷を含む。ある例において、安定的ポリマー―siRNA結合物(例えば複合体)は、同様の数の反対の電荷と間の静電相互作用によって形成する。特定の例において、多数の過剰な正電荷の回避は、著しいインビトロおよびインビボの毒性を防ぐのを助ける。
Q1−[BMAx−PAAy−DMAEMAz]−Q2 [構造3]
ここにおいて、上記の明示におけるQ1およびQ2はその他のポリマーブロックまたは末端基官能性を示し、x、yおよびzは、それぞれモノマー単位のモル%組成物(一般に0−50%)である。特定の例において、それぞれのモノマー単位は、それぞれのおよび相乗的な機能を示す。例えば、陰イオン種および疎水性種の両方を含み、〜6.7のpKa値を有するポリプロピルアクリル酸は、約6.7より大きいpHにて親水性であり、約6.7より下のpHにてますます疎水性であり、このときカルボン酸塩はプロトン化される。特定の例において、例えば、ブロックにおける主に疎水性のモノマー単位BMAのモル%の増大による局所的な環境の疎水性の増大は、PAAのpKaを上昇させ、より高いpHにてPAAのプロトン化をもたらし、すなわち、ブロックを含むPAAは、より高いpHにてより膜を不安定化するようになり、このため生理的なpH〜7.4より下のpHにおいて、より小さな酸度の変化に対して反応性がより高くなる。ある例において、PAAのプロトン化は、疎水性の大きな上昇およびその後の膜不安定化特性を有する形態への構造変化をもたらす。上記のポリマーブロックにおける第3のモノマー単位は、ある例において以下のものを含むがこれらに限定されない複数の機能を示す陽イオン種(例えばDMAEMA)である。等しいモル量においてPAAの陰イオン種に匹敵する場合、それは、静電相互作用を形成するための電荷の中和および電位を作り、静電相互作用はミセル構造の疎水性コアの安定性に寄与でき、ここにおいて上記構造におけるQ1またはQ2のいずれかは、親水性のホモポリマーブロック(例えばポリ−DMAEMA)である。
A0、A1、A2、A3およびA4は、−C−、−C−C−、−C(O)(C)aC(O)O−、−O(C)aC(O)−および−O(C)bO−から成る群から選択され;ここにおいて、
aは1−4であり;
bは2−4であり;
Y4は、水素、(1C−10C)アルキル、(3C−6C)シクロアルキル、O−(1C−10C)アルキル、−C(O)O(1C−10C)アルキル、C(O)NR6(1C−10C)、(4C−10C)ヘテロアリールおよび(6C−10C)アリール、これらのいずれかが1以上のフッ素基で任意に置換されたものから成る群から選択され;
Y0、Y1およびY2は、共有結合、(1C−10C)アルキル−、−C(O)O(2C−10C)アルキル−、−OC(O)(1C−10C)アルキル−、−O(2C−10C)アルキル−および−S(2C−10C)アルキル−、−C(O)NR6(2C−10C)アルキル−、−(4C−10C)ヘテロアリール−および−(6C−10C)アリール−から成る群から独立に選択され;
Y3は、共有結合、−(1C−10C)アルキル−、−(4C−10C)ヘテロアリール−および−(6C−10C)アリール−から成る群から選択され;ここにおいて
R1−R5およびY0−Y4で完全には置換されていないA1−A4の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で補完され;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、水素、−CN、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、これらのいずれかが1以上のフッ素原子で任意に置換されたものから成る群から独立に選択され;
Q0は、生理学的なpHで親水性であって、生理学的なpHにて少なくとも部分的に正に帯電する残基(例えば、アミノ、アルキルアミノ、アンモニウム、アルキルアンモニウム、グアニジン、イミダゾリル、ピリジル等);生理学的なpHにて少なくとも部分的に負に帯電しているがより低いpHにてプロトン化を受ける残基(例えば、カルボキシル、スルホンアミド、ボロネート、ホスホネート、リン酸等);生理学的なpHにて実質的に中性である(または帯電していない)残基(例えば、ヒドロキシ、ポリオキシル化(polyoxylated)アルキル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、チオール等);生理学的なpHにて少なくとも部分的に両性イオンである残基(例えば、生理学的なpHにてリン酸基およびアンモニウム基を含むモノマー残基);結合可能または官能化可能残基(例えば、反応性の基を含む残基、例えば、アジド、アルキン、スクシンイミドエステル、テトラフルオロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、p−ニトロフェニルエステル、ピリジルジスルフィド等);または水素から成る群から選択される残基であり;
Q1は、生理学的なpHにて親水性の残基であって、生理学的なpHにて少なくとも部分的に正に帯電した残基(例えば、アミノ、アルキルアミノ、アンモニウム、アルキルアンモニウム、グアニジン、イミダゾリル、ピリジル等);生理学的なpHで少なくとも部分的に負に帯電するが、より低いpHにてプロトン化を受ける残基(例えば、カルボキシル、スルホンアミド、ボロネート、ホスホネート、リン酸等);生理学的なpHにて実質的に中性である残基(例えば、ヒドロキシ、ポリオキシル化アルキル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、チオール等);または生理学的なpHにて少なくとも部分的に両性イオンである残基(例えば、生理学的なpHにてリン酸基およびアンモニウム基を含むもの)であり;
Q2は、生理学的なpHにて正に帯電しており、アミノ、アルキルアミノ、アンモニウム、アルキルアンモニウム、グアニジン、イミダゾリルおよびピリジルを含むがこれらに限定されない残基であり;
Q3は、生理学的なpHにて負に帯電しているが、より低いpHにてプロトン化する、カルボキシル、スルホンアミド、ボロネート、ホスホネートおよびリン酸を含むがこれらに限定されない残基であり;
mは約0から1.0未満(例えば0から約0.49)であり;
nは0より大きい値から約1.0(例えば約0.51から約1.0)であり;ここにおいて
m+n=1
pは約0.1から約0.9(例えば約0.2から約0.5)であり;
qは約0.1から約0.9(例えば約0.2から約0.5)であり;ここにおいて:
rは0から約0.8(例えば0から約0.6)であり;ここにおいて
p+q+r=1
vは、約1から約25kDaまたは約5から約25kDaであり;および、
wは、約1から約50kDaまたは約5から約50kDaである。
A0、A1、A2、A3およびA4は、−C−C−、−C(O)(C)aC(O)O−、−O(C)aC(O)−および−O(C)bO−から成る群から選択され;ここにおいて、
aは1−4であり;
bは2−4であり;
Y0およびY4は、水素、(1C−10C)アルキル、(3C−6C)シクロアルキル、O−(1C−10C)アルキル、−C(O)O(1C−10C)アルキル、C(O)NR6(1C−10C)、(4C−10C)ヘテロアリールおよび(6C−10C)アリール、これらのいずれかが1以上のフッ素基で任意に置換されたものから成る群から独立に選択され;
Y1およびY2は、共有結合、(1C−10C)アルキル−、−C(O)O(2C−10C)アルキル−、−OC(O)(1C−10C)アルキル−、−O(2C−10C)アルキル−、−S(2C−10C)アルキル−、−C(O)NR6(2C−10C)アルキル、−(4C−10C)ヘテロアリール−および−(6C−10C)アリール−から成る群から独立に選択され;
Y3は、共有結合、(1C−10C)アルキル、(4C−10C)ヘテロアリールおよび(6C−10C)アリールから成る群から選択され;ここにおいて
R1−R5およびY0−Y4で完全には置換されていないA1−A4の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で補完され;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、水素、−CN、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、これらの何れかが1以上のフッ素原子で任意に置換されてもよいものから成る群から独立に選択され;
Q1およびQ2は、生理学的なpHにて正に帯電した残基であり、アミノ、アルキルアミノ、アンモニウム、アルキルアンモニウム、グアニジン、イミダゾリルおよびピリジルを含むが、これらに限定されない。
Q3は、生理学的なpHにて負に帯電しているが、より低いpHでプロトン化を受ける残基であり、カルボキシル、スルホンアミド、ボロネート、ホスホネートおよびリン酸を含むが、これらに限定されない。
mは0から約0.49まであり;
nは約0.51から約1.0までであり;ここにおいて
m+n=1
pは約0.2から約0.5であり;
qは約0.2から約0.5であり;ここにおいて:
pは実質的にqと同一であり;
rは0から約0.6であり;ここにおいて
p+q+r=1
vは、約1から約25kDaまたは約5から約25kDaであり;および、
wは、約1から約50kDaまたは約5から約50kDaである。
A0、A1、A2、A3およびA4は、−C−、−C−C−、−C(O)(CR12R13)aC(O)O−、−O(CR12R13)aC(O)−およびO(CR12R13)bOから成る群から選択され;ここにおいて、
aは1―4であり;
bは2―4であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、水素、(1C−5C)アルキル、(3C−6C)シクロアルキル、(5C−10C)アリール、(4C−10C)ヘテロアリール、これらのいずれかが1以上のフッ素原子で任意に置換されてもよいものから成る群から独立に選択され;
Y0およびY4は、水素、(1C−10C)アルキル、(3C−6C)シクロアルキル、O−(1C−10C)アルキル、−C(O)O(1C−10C)アルキルおよびフェニル、これらのいずれかが1以上のフッ素基で任意に置換されたものから成る群から独立に選択され;
Y1およびY2は、共有結合、(1C−10C)アルキル−、−C(O)O(2C−10C)アルキル−、−OC(O)(1C−10C)アルキル−、−O(2C−10C)アルキル−および−S(2C−10C)アルキル−から成る群から独立に選択され;
Y3は、共有結合、(1C−5C)アルキルおよびフェニルから成る群から選択され;ここにおいてR1−R5およびY0−Y4で完全には置換されていないA1−A4の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で補完され;
Zは1以上の生理学的に許容可能な対イオンであり、
mは0から約0.49であり;
nは約0.51から約1.0であり;ここにおいて
m+n=1
pは約0.2から約0.5であり;
qは約0.2から約0.5であり;ここにおいて:
pは実質的にqと同一であり;
rは0から約0.6であり;ここにおいて
p+q+r=1
vは約1から約25kDaまたは約5から約25kDaであり;および、
wは約1から約50kDaまたは約5から約50kDaである。
A0、A1、A2、A3およびA4は、−C−C−、−C(O)(C)aC(O)O−、−O(C)aC(O)−および−O(C)bO−から成る群から独立に選択され;ここにおいて、
aは1−4であり;
bは2−4であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、水素、(1C−5C)アルキル、(3C−6C)シクロアルキルおよびフェニル、これらのいずれかが1以上のフッ素原子で任意に置換されてもよいものから成る群から独立に選択され;
Y0およびY4は、水素、(1C−10C)アルキル、(3C−6C)シクロアルキル、O−(1C−10C)アルキル、−C(O)O(1C−10C)アルキルおよびフェニル、これらのいずれかが1以上のフッ素基で任意に置換されたものから成る群から独立に選択され;
Y1およびY2は、共有結合、(1C−10C)アルキル−、−C(O)O(2C−10C)アルキル−、−OC(O)(1C−10C)アルキル−、−O(2C−10C)アルキル−および−S(2C−10C)アルキル−から成る群から独立に選択され;
Y3は、共有結合、(1C−5C)アルキルおよびフェニルから成る群から選択され;
ここにおいてR1−R5およびY0−Y4で完全には置換されていないA1−A4の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で補完され;
Zは生理学的に許容可能な対イオンであり、
mは0から約0.49であり;
nは約0.51から約1.0であり;
ここにおいてm+n=1
pは約0.2から約0.5であり;
qは約0.2から約0.5であり;ここにおいて:
pは実質的にqと同一であり;
rは0から約0.6であり;ここにおいて
p+q+r=1
vは約5から約25kDaであり;および
wは約5から約25kDaである。
A1は−C−Cであり
Y1は−C(O)OCH2CH2−であり;
R6は水素であり;
R7およびR8は各々−CH3であり;および、
R2は−CH3である。
A2は−C−C−であり;
Y2は−C(O)OCH2CH2−であり;
R9は水素であり;
R10およびR11は各々−CH3であり;および、
R3は−CH3である。
A3は−C−C−であり;
R4はCH3CH2CH2−であり;
Y3は共有結合であり;および
Z−生理学的に許容可能な陰イオンである。
A4は−C−C−であり;
R5は水素および−CH3から成る群から選択され;および、
Y4は−C(O)O(CH2)3CH3である。
A0は−C−Cであり
R1は水素および(1C−3C)アルキルから成る群から選択され;および、
Y0は、―C(O)O(1C−3C)アルキルから成る群から選択される。
[DMAEMA]v−[Bp−/−Pq−/−Dr]w IV3
[PEGMA]v−[Bp−/−Pq−/−Dr]w IV4
[PEGMAm−/−DMAEMAn]v−[Bp−/−Pq−/−Dr]w IV5
[PEGMAm−/−MAA(NHS)n]v−[Bp−/−Pq−/−Dr]w IV6
[DMAEMAm−/−MAA(NHS)n]v−[Bp−/−Pq−/−Dr]w IV7
[HPMAm−/−PDSMn]v−[Bp−/−Pq−/−Dr]w IV8
[PEGMAm−/−PDSMn]v−[Bp−/−Pq−/−Dr]w IV9
[00184]ある実施態様において、Bはブチルメタクリレート残基であり;Pはプロピルアクリル酸残基であり;DおよびDMAEMAはジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;PEGMAはポリエチレングリコールメタクリレート残基(例えば、1−20のエチレンオキシド単位を有するもの、例えば化合物IV2に示されるもの、または4−5のエチレンオキシド単位を有するものまたは7−8のエチレンオキシド単位を有するもの)であり;MAA(NHS)はメチルアクリル酸−N−ヒドロキシコハク酸アミド残基であり;HPMAはN−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド残基であり;PDSMはピリジルジスルフィドメタクリレート残基である。一定の実施態様において、m、n、p、q、r、wおよびvという用語はここに記載された通りである。特定の実施態様において、wは約1xから約5xvである。
[00188]提供される一定の実施態様において、ここに記載される膜不安定化ブロックコポリマーのコアブロックは、pH依存性膜不安定化疎水性物質であるか、それを含む。一定の実施態様において、膜不安定化ブロックコポリマーのコアブロックは、少なくとも部分的に、実質的にまたは主に疎水性である。
[00206]ある実施態様において、ここに記載される膜不安定化ポリマーのシェルブロックは親水性である。ある実施態様において、ここに記載される膜不安定化ポリマーのシェルブロックは、ほぼ生理的なpH(例えばpH7.4)において親水性であり、帯電していない。ある実施態様において、ここに記載される膜不安定化ポリマーのシェルブロックは、ほぼ生理的なpH(例えばpH7.4)において親水性であり、帯電している。ある実施態様において、膜不安定化ポリマーのシェルブロックは、少なくとも1つの親水性の(例えば、帯電していない、陽イオン性の、陰イオン性のまたは両性イオン性の)種、基またはモノマー単位を含む。特定の実施態様において、膜不安定化ポリマーのシェルブロックは、少なくとも1つの帯電可能な種、基またはモノマー単位を含む。特定の実施態様において、帯電可能な種、基またはモノマー単位は、陽イオン種、基またはモノマーに帯電可能であるか、帯電している。その他の特定の実施態様において、帯電可能な種、基またはモノマー単位は、陰イオン性の種、基またはモノマー単位に帯電可能であるか、帯電しているである。特定の実施態様において、帯電可能な種、基またはモノマー単位は、両性イオン性の種、基またはモノマーに帯電しているか、帯電可能である。そのようなシェルブロックは、全ての帯電可能種、基またはモノマー単位が帯電していないか、その一部または全部が帯電している種、基および/またはモノマー単位を含むと解釈される。
[00222]一定の実施態様において、ここに記載されるミセル集合体は1以上の遮蔽剤(shielding agent)を含む。ある実施態様において、ポリヌクレオチドキャリアーブロック/セグメントは、PEG置換モノマー単位を含む(例えば、PEGは側鎖であり、ポリヌクレオチドキャリアーブロックの骨格を含まない)。ある例において、ここに記載されるミセル集合体にて利用される1以上のポリマー(例えば、ブロックコポリマー)は、約1,000から約30,000の分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)鎖またはブロックを含む。ある実施態様において、PEGは、ここに提供されるミセル集合体のポリマーに存在するポリマー末端基または1以上のペンダントの修飾可能基に結合される。ある実施態様において、PEG残基は、ここに提供されるミセル集合体のポリマー(例えばブロックコポリマー)の親水性セグメントまたはブロック(例えばシェルブロック)内における修飾可能な基に結合される。一定の実施態様において、2−20のエチレンオキシドユニットのPEG残基を含むモノマーはコポリマー化され、ここに提供されるミセル集合体を形成するポリマーの親水性の部分が形成される。
[00225]一定の実施態様において、少なくとも1つの研究試薬、少なくとも1つの診断薬、少なくとも1つの治療薬またはそれらの組み合わせを含むミセル集合体が提供される。ある実施態様において、そのような治療薬は、ミセル集合体のシェルに、ミセル集合体のコアに、ミセル集合体の表面にまたはそれらの組み合わせに存在する。
[00248]ある実施態様において、ここに提供されるミセル集合体(例えばミセル)は、高い血漿レベルまたはコレステロール、アポリポ蛋白質b、および/またはLDLコレステロールに関連および/または起因する障害、例えば高コレステロール血症のリスクがあるかまたは患う対象の治療に役立つ。一定の実施態様において、処理は治療薬(例えば、オリゴヌクレオチド剤)を含むミセル集合体を提供することを含み、ここにおいて治療薬は、(例えば分裂により)遺伝子またはそのような条件を促進する遺伝子産物をサイレンスする。ある実施態様において、治療薬(例えばオリゴヌクレオチドまたはRNAi剤)は、低密度リポタンパク質(LDLR)レベルおよび機能の制御の原因となるプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシンタイプ9(PCSK9)遺伝子をサイレンスし、これにより、そのような治療薬を含むミセル集合体は、望まれないPCSK9発現によって特徴づけられる障害、例えば、高い血漿レベルまたはコレステロール、アポリポ蛋白質bおよび/またはLDLコレステロールに関連するおよび/または起因する障害、例えば高コレステロール血症を患うまたはそのリスクのある対象を治療するために使用される。ある実施態様において、ミセル集合体は、PCSK9を発現する細胞にPCSK9サイレンシングポリヌクレオチド剤(例えばsiRNA)を送達する。ある実施態様において、細胞は肝細胞である。
[00275]一定の実施態様において、ここに記載されるミセル集合体は、少なくとも1つのターゲッティング成分(例えば、特定の細胞または細胞の種をターゲットとする成分)を含む。ある実施態様において、ターゲッティング成分は、ミセル集合体のコア内に存在し、ミセル集合体のシェル内に存在し、ミセル集合体の表面に存在し、膜不安定化ブロックコポリマーのコアブロックに付着し、膜不安定化ブロックコポリマーのシェルブロックに付着し、膜不安定化剤のシェルブロックであり、ミセル集合体内の非膜不安定化ポリマー上に存在し、ミセル集合体内の治療薬への付着しており、またはその他の状態である。
[00280]いくつかの実施態様において、治療薬(例えば、オリゴヌクレオチドまたはsiRNA)を含むミセル集合体は、エンドサイトーシスにより細胞に送達される。細胞内小胞とエンドソームは、本明細書全体にわたって互換性に使用される。細胞質への治療薬(例えば、オリゴヌクレオチドまたはsiRNA)の首尾のよい送達は、一般的に、エンドソームの逸脱のためのメカニズムを有する。ある場合において、ここで提供される治療薬(例えば、オリゴヌクレオチドまたはsiRNA)を含むミセル集合体は、エンドサイトーシスを受けるエンドソームコンパートメントにおけるより低いpHに対して感受性である。ある場合において、エンドサイトーシスは、ミセル集合体の陰イオン性帯電可能種(例えば、プロピルアクリル酸単位)の電化中和またはプロトン化をトリガーし、結果としてミセル集合体において構造的移行を生じる。ある場合において、この構造的移行は、エンドソームから細胞質への治療薬(例えば、オリゴヌクレオチドまたはsiRNA)の放出を媒介するより疎水性の膜不安定化形態を生じる。siRNAを含むこのようなミセル集合体において、siRNAの細胞質への送達は、そのmRNAノックダウン効果を生じさせる。他のタイプのオリゴヌクレオチドを含むこのようなミセル集合体において、細胞質への送達は、それらの望ましい作用を生じさせる。
[00281]ここに提供されるミセル集合体(例えば、1以上の治療薬、例えば1以上のオリゴヌクレオチドに付着したもの)は、任意に組成物(例えば医薬的に許容可能な組成物)にて提供される。ある実施態様において、ここに記載されるミセル集合体は、医薬組成物の形成のために、任意の適切な様式において(例えば安定剤、緩衝剤等とともに、またはそれらを含まずに)患者への投与することができる。ある実施態様において、ここに記載されるミセル集合体は、経口投与のための錠剤、カプセルまたはエリキシル剤、直腸投与のための坐薬、注射可能な投与のための無菌溶液、懸濁液、および任意のその他の適切な組成物として処方され、使用される。
[00299]以下の一般式で表されるジブロックポリマーおよびコポリマーを調製する:
[A1x−/−A2y]n−[B1x−/−B2y−/−B3z]1−5n
式中、[A1−A2]は、モノマーA1およびA2の残基からなる第1のブロックコポリマーであり、
[B1−B2−B3]は、モノマーB1、B2、B3の残基からなる第2のブロックコポリマーであり、
x、y、zは、ポリマーの組成を表すモル%モノマー残基であり;
nは、分子量である。
[DMAEMA]−[B−/−P−/−D]
[PEGMAw]−[B−/−P−/−D]
[PEGMAw−DMAEMA]−[B−/−P−/−D]
[PEGMAw−MAA(NHS)]−[B−/−P−/−D]
[DMAEMA−/−MAA(NHS)]−[B−/−P−/−D]
[HPMA−/−PDSM]−[B−/−P−/−D]
式中:
Bは、ブチルメタクリレートであり、
Pは、プロピルアクリル酸であり、
Dは、DMAEMA、ジメチルアミノエチルメタクリレートであり、
PEGMAは、ポリエチレングリコールメタクリレートであり、例えば、w=4〜5または7〜8のエチレンオキシド単位であり、
MAA(NHS)は、メチルアクリル酸−N−ヒドロキシコハク酸アミドであり、
HPMAは、N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミドであり、
PDSMは、ピリジルジスルフィドメタクリレートである。
A.RAFT連鎖移動剤
[00302]以下に示すRAFT重合において使用される連鎖移動剤(CTA)である4−シアノ−4−(エチルスルファニルチオカルボニル)スルファニルペンタン酸(ECT)は、Moad et al., Polymer, 2005, 46(19): 8458-68による方法により得た。簡単に言うと、エタンチオール(4.72g,76mmol)を、0℃で10分間にわたって、ジエチルエーテル(150ml)中の水素化ナトリウム(油中60%)(3.15g,79mmol)の撹拌溶液に加えた。その後、溶液を10分間撹拌し、二硫化炭素(6.0g,79mmol)を加えた。粗製のS−エチルトリチオカルボン酸ナトリウム(7.85g,0.049mol)をろ過により回収し、ジエチルエーテル(100mL)中に懸濁し、ヨウ素(6.3g,0.025mol)と反応させた。1時間後、溶液をろ過し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。粗製のビス(エチルスルファニルチオカルボニル)ジスルフィドを、ロータリーエバポレーションにより単離した。酢酸エチル(50mL)中のビス−(エチルスルファニルチオカルボニル)ジスルフィド(1.37g,0.005mol)および4,4’−アゾビス(4−シアノペンタン酸)(2.10g,0.0075mol)の溶液を、還流で18時間加熱した。溶液をロータリーエバポレーションにより蒸発させ、固定相としてシリカゲル、溶出液として50:50の酢酸エチルおよびヘキサンを使用して、カラムクロマトグラフィーにより粗製の4−シアノ−4(エチルスルファニルチオカルボニル)スルファニルペンタン酸(ECT)を単離した。
[00305]望ましい理論量のDMAEMA、PAA、およびBMAを、N,N−ジメチルホルムアミド中に溶解したポリ(PEGMA)マクロCTAに加えた(溶媒に対して25wt%のモノマーおよびマクロCTA)。全ての重合のために、[M]0/[CTA]0および[CTA]0/[I]0をそれぞれ250:1および10:1とした。AIBNの添加後、窒素を用いて溶液を30分間浄化し、68℃で6〜12時間反応させた。結果として得られたジブロックコポリマーを、50:50 v:vのジエチルエーテル/ペンタンへの沈殿により単離した。その後、沈殿したポリマーをアセトンに再溶解し、続いてペンタン(×3)に沈殿させ、真空中で一晩乾燥させた。Viscotek GPCmax VE2001および屈折計VE3580(Viscotek,Houston,TX)を用いて、ゲル透過クロマトグラフィー(GPC)により、DMF中のポリ(PEGMA)マクロCTAおよびジブロックコポリマーサンプルの両方の分子量および多分散性(PDI,Mw/Mn)を測定した。1.0wt%LiBrを含むHPLC−グレードのDMFを移動相として使用した。CDCl3中のNMR分光分析は、ポリマー構造を確認し、第2のブロックの組成を計算するために使用した。
[00306]ポリマー合成は、実施例1.1および1.2に記載したように行った。異なる添加比で個々のモノマーを使用することにより第1のブロックにおけるPEGMとDMAEMAの比を変化させ、図1Bに示すようなコポリマーを作製した。
[00307]ポリマー合成は、望ましい組成の第1のブロックを得られるようなモノマーの添加比を使用して、実施例1.1および1.2に記載したように行った。いくつかの場合において、[PEGMAw−MAA(NHS)]−[B−P−D]ポリマーは、第1のブロックにおけるモノマーのコポリマー比が70:30になるように調製する。図14は、第1ブロックにおけるモノマーのコポリマー比が70:30である[PEGMA−MAA(NHS)]−[BP−D]ポリマーの合成を概説している。図15A、15Bおよび15Cは、第1のブロックにおけるモノマーのコポリマー比が70:30であるPEGMAおよびMAA−NHSのRAFTコポリマー化によって合成されるポリマーの特徴づけを概説している。NHS含有ポリマーを、7.4〜8.5のpHで、1〜4時間、室温または37℃で、水性バッファー(リン酸塩または炭酸水素塩)中でインキュベートし、加水分解された(酸性の)形態を作る。
[00308]ポリマー合成は、望ましい組成の第1のブロックを得られるようなモノマーの添加比を使用して、実施例1.1および1.2に記載したように行った。ある場合において、[DMAEMA−MAA(NHS)]−[B−P−D]ポリマーは、第1のブロックにおけるモノマーのコポリマー比が70:30になるように調製する。NHS含有ポリマーを、7.4〜8.5のpHで、1〜4時間、室温または37℃で、水性バッファー(リン酸塩または炭酸水素塩)中でインキュベートし、加水分解された(酸性の)形態を作る。
A.ピリジルジスルフィドメタクリレートモノマー(PDSMA)の合成
[00309]アルドリチオール−2(商標)(5g,22.59mmol)を、40mlのメタノールおよび1.8mlのAcOHに溶解した。その溶液を、20mlメタノール中の2−アミノエタンチオール.HCl(1.28g,11.30mmol)の溶液として、30分にわたって添加した。反応は、N2下、室温で48時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留した油を40mlのジエチルエーテルで2回洗浄した。粗製の化合物を10mlのメタノール中に溶解し、生成物を50mlのジエチルエーテルに2回沈殿させ、所望の化合物1を淡黄色の固体として得た。収率:95%。
[00311]N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(HPMA)およびピリジルメタクリレート(典型的に、70:30のモノマー比)のRAFT重合は、DMF中(50重量%モノマー:溶媒)、68℃において、窒素雰囲気下で8時間、フリーラジカルイニシエータとして2,2’−アゾビスイソブチリルニトリル(AIBN)を用いて行った。CTAとAIBNの比は10:1でありモノマーとCTAの比は、100%変換の場合に25,000g/molの分子量が達成されるようにした。ポリ(HPMA−PDS)マクロ−CTAをジエチルエーテル中に繰り返し沈殿させることにより、メタノールから単離した。
[00313]ジスルフィド修飾された5’−センス鎖を有する二本鎖RNAとして、チオール化siRNAを商業的に入手した(Agilent,Boulder,CO)。結合のための遊離チオール形態は、凍結乾燥した化合物を水に溶解し、アガロースゲルに固定したジスルフィド還元剤TCEPで1時間処理することにより調製する。その後、還元されたRNA(400μM)を、5mMエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含有するリン酸緩衝液(pH7)中のピリジルジスルフィド官能化ポリマーと24時間反応させた。
[00315]制御されたラジカル重合とアジド−アルキンクリック化学の組み合わせは、関心のある特定の受容体(例えば、葉酸)を含む特定の組織/細胞の活性ターゲティングに対するポテンシャルを有する生物学的リガンド(例えば、葉酸塩)と結合したブロックコポリマーミセルを調製するために使用される。ブロックコポリマーは、アジド連鎖移動剤(CTA)を使用することを除き、実施例1に示したような可逆的付加開裂連鎖移動(RAFT)重合により合成される。その後、ポリマーのアジド末端は、ターゲティング剤(例えば、葉酸)のアルキン誘導体と反応し、ターゲティング剤を含有するポリマーを生成する。
[00316]RAFT連鎖移動剤(CTA)2−ドデシルスルファニルチオカルボニルスルファニル−2−メチル−プロピオン酸3−アジドプロピルエステル(C12−CTAN3)は、以下のように調製する:
[00317]3−アジドプロパノールの合成。3−クロロ−1−プロパノール(5.0g,53mmol,1.0当量)およびアジ化ナトリウム(8.59g,132mmol,2.5当量)を、DMF(26.5mL)中、100℃で48時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却し、エチルエーテル(200mL)に注ぎ、飽和NaCl水溶液(500mL)で抽出する。有機層を分離し、MgSO4により乾燥し、ろ過する。上清を集め、生成物を得る(5.1g,95%収率)。
[00320]葉酸(1.0g,0.0022mol)をDMF(10mL)に溶解し、水/氷バス中で冷却する。N−ヒドロキシスクシンイミド(260mg,0.0025mol)およびEDC(440mg,0.0025mol)を加え、結果として得られる混合物を氷浴中で30分間撹拌し、白色沈殿を得る。DMF(5.0mL)中のプロパルギルアミン(124mg,2.25mmol)の溶液を加え、結果として得られる溶液を室温まで温め、24時間撹拌する。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、30分間撹拌し、沈殿を形成する。橙黄色の沈殿をろ過し、アセトンで洗浄し、6時間減圧乾燥して1.01gの生成物を得る(93%収率)。
[00321]アジド末端ポリマーを以下の例示的方法により反応させる。DMF(7mL)中のN3−α−[Ds−Xt]b−[Bx−Py−Dz]a−ω(0.0800mmol)の溶液およびペンタメチルジエチレントリアミン(PMDETA,Aldrich,99%),(8.7mg,0.050mmol)を60分間窒素でパージし、シリンジを用いて、磁気撹拌子を備え、CuBr(7.2mg,0.050mmol)および葉酸プロパルギル(42mg,0.088mmol)を含むバイアルに窒素雰囲気下で移す。反応混合物を、酸素の非存在下、26℃で22時間撹拌する。反応混合物を空気に暴露し、中性アルミナのカラムを通して溶液を通過させる。DMFを減圧除去し、生成物をヘキサン中に沈殿させる。得られる葉酸末端ブロックコポリマーである葉酸−α−[Ds−Xt]b−[Bx−Py−Dz]a−ωをTHF中に溶解し、ろ過して過剰な葉酸プロパルギルを除去する。THFを除去し、その後、ポリマーを脱イオン化(DI)水に溶解し、1000Daの分子量カットオフを有する分子膜を用いて6時間透析する。ポリマーを凍結乾燥により単離する。
[00322]この実施例は、NMR分光分析を用いて、ポリマーPRx0729v6が水溶液中でミセル様の構造を形成することの証拠を提供する。
[00327]以下の実施例は、ポリマーPRx0729v6が単独で45nmの大きさの均一な粒子を形成するか、siRNAとの結合により47nmの大きさの粒子を形成することを示す。
[00329]以下の実施例は、ポリマーPRx0729v6が種々の電荷比でsiRNAと結合し、その結果として電気泳動易動度の減少した複合体が生じることを示す。
[00331]以下の実施例は、ポリマーPRx0729v6のミセル粒子特性が、100倍希釈に対して安定であることを示す。
[00333]この実施例は、ポリマーPRx0729v6のミセル構造が有機溶媒中で分離し、ミセルコアの疎水性の性質と一致することを示す。
A.二本鎖siRNAとチオール含有ブロックコポリマーとの連結。
[00336]一本鎖アミノ修飾RNAから開始して、上記の例の手順を使用して、一本鎖RNAピリジルジスルフィド連結を作製した。RNAピリジルジスルフィドとブロックコポリマーミセルとのカップリングの後に、相補的RNA種を反応混合物へ添加し、2つの鎖を、二重鎖RNAのTmより下である20℃の温度で1時間アニールさせた。
[00337]siRNA/ポリマーPRx0729v6複合体のノックダウン(KD)活性は、PRx0729v6:siRNA複合体で24時間処理した後、特異的な遺伝子発現を測定することにより96ウェル型式において分析した。ポリマーおよびGAPDHターゲティングsiRNAまたはネガティブコントロールsiRNA(Ambion)を25μL内で混合し、種々の電荷比および5倍以上の最終的な形質移入濃度を得て、30分間混合し、10%FBSを含有する100μL通常培地中にHeLa細胞を加えた。最終的なsiRNA濃度は、100、50、25、および12.5μMで評価した。ポリマーは、4:1、2:1または1:1の電荷比または18、9、4.5、および2.2μg/mlの固定されたポリマー濃度で加え、どの条件が最も高いKD活性を生じるかを測定した。電荷比については(図7A)、複合体をより高い濃度で調製し、30分間インキュベートし、細胞を添加する直前に、グラフに示すように5倍以上の濃度で連続的に希釈した。固定されたポリマー濃度の場合(図7B)、siRNAおよびポリマーをグラフに示すように5倍以上の濃度で複合体化し、30分間インキュベートし、示される最終濃度で細胞に添加した。図7Cは、ネガティブコントロールを示す。RNA全体は、処理の24時間後に単離し、GAPDH発現は、定量的PCRにより、2つの内部標準遺伝子であるRPL13AおよびHPRTと比較して測定した。図7、図12Aおよび図12Bにおける結果は、試験した全てのsiRNA濃度において、9μg/ml以上のPRx0729v6濃度で、60%より大きいKD活性が得られた。この濃度は、粒子サイズ分析による安定なミセル形成と一致した。高いKD活性は、より低い濃度における複合体形成と比較して、複合体が高い濃度で調製され、段階的に希釈された場合にのみ(4:1の電荷比)、4.5μg/ml PRx0729v6/12.5nM siRNAで観察された。さらに、100nM siRNAおよび4.5μg/ml PRx0729v6は、高いKD活性を示す一方、より低いsiRNA濃度の場合はKD活性を示さなかった。まとめると、PRx0729v6ミセルは、10μg/mlまでの濃度で安定であり、KD活性は5μg/ml以下で喪失し、安定なミセルはよりよいKD活性を必要とすることを示す。
[00338]GAPDH特異的ダイサー基質siRNA/ポリマー複合体のノックダウン(KD)活性は、ポリマー:GAPDHダイサーsiRNA複合体で24時間処理した後のGAPDH遺伝子発現を測定することにより、96ウェル型式において分析する。GAPDHダイサーsiRNA配列は、センス鎖:rGrGrUrCrArUrCrCrArUrGrArCrArArCrUrUrUrGrGrUrAdTdC、アンチセンス鎖:rGrArUrArCrCrArArArGrUrUrGrUrCrArUrGrGrArUrGrArCrCrUrUである。ポリマーおよびGAPDHターゲティングsiRNAまたはネガティブコントロールsiRNA(IDT)を25μL内で混合し、種々の電荷比および5倍以上の最終的な形質移入濃度を得て、30分間混合し、10%FBSを含有する100μL通常培地中にHeLa細胞を加える。最終的なsiRNA濃度は、100、50、25、および12.5μMで評価する。ポリマーは、4:1、2:1または1:1の電荷比または40、20、10、および5μg/mlの固定されたポリマー濃度で加え、どの条件が最も高いKD活性を生じるかを測定する。RNA全体を処理の24時間後に単離し、GAPDH発現を、定量的PCRにより、2つの内部標準遺伝子であるRPL13AおよびHPRTと比較して測定する。結果は、試験した全てのsiRNA濃度において、10μg/ml以上のポリマー濃度で、60%より大きいKD活性が得られる。この濃度は、粒子サイズ分析による安定なミセル形成と一致する。
[00339]ApoB100特異的siRNAまたはダイサー基質siRNAとポリマーの複合体のノックダウン(KD)活性は、ポリマー:ApoBsiRNA複合体で24時間処理した後のApoB100遺伝子発現を評価することにより、96ウェル型式において分析する。ApoB100siRNA配列は:センス鎖5’−rGrArArUrGrUrGrGrGrUrGrGrCrArArCrUrUrUrArG−3’、アンチセンス鎖:5’−rArArArGrUrUrGrCrCrArCrCrCrArCrArUrUrCrArG−3’である。ApoB100ダイサー基質siRNA配列は、センス鎖:5’−rGrArArUrGrUrGrGrGrUrGrGrCrArArCrUrUrUrArArArGdGdA、アンチセンス鎖:5’−rUrCrCrUrUrUrArArArGrUrUrGrCrCrArCrCrCrArCrArUrUrCrArG−3’である。ポリマーおよびApoBターゲティングsiRNAまたはネガティブコントロールsiRNA(IDT)を25μL内で混合し、種々の電荷比および5倍以上の最終的な形質移入濃度を得て、30分間混合し、10%FBSを含有する100μL通常培地中にHepG2細胞を加える。最終的なsiRNA濃度は、100、50、25、および12.5μMで評価する。ポリマーは、4:1、2:1または1:1の電荷比または40、20、10、および5μg/mlの固定されたポリマー濃度で加え、どの条件が最も高いKD活性を生じるかを測定する。RNA全体を処理の24時間後に単離し、ApoB100発現を、定量的PCRにより、2つの内部標準遺伝子であるRPL13AおよびHPRTと比較して測定する。結果は、試験した全てのsiRNA濃度において、10μg/ml以上のポリマー濃度で、60%より大きいKD活性が得られる。この濃度は、粒子サイズ分析による安定なミセル形成と一致する。
[00340]ApoB100特異的siRNA/ポリマー複合体のノックダウン活性は、肝組織および血清コレステロールレベルにおけるApoB100の発現を測定することにより、マウスモデルにおいて測定する。Balb/Cマウスに、尾静脈から、1:1、2:1または4:1の電荷比(ポリマー:siRNA)の1、2または5mg/kgのApoB特異的なsiRNAとポリマーの複合体を投与するか、または生理食塩水対照を投与する。最終投与の48時間後にマウスを屠殺し、血液および肝臓のサンプルを単離する。コレステロールレベルは、血清中で測定する。全RNAが肝臓から単離し、ApoB100発現を、定量的PCRにより、2つの標準遺伝子HPRTおよびGAPDHと比較して測定する。
[00341]ApoB100特異的アンチセンスDNAオリゴヌクレオチドとポリマーの複合体のノックダウン(KD)活性は、ポリマー:ApoBアンチセンスDNAオリゴヌクレオチド複合体で24時間処理した後のApoB100遺伝子発現を測定することにより、96ウェル型式において分析する。マウスApoBに特異的な2つのApoB100アンチセンスオリゴヌクレオチドは、
5’−GTCCCTGAAGATGTCAATGC−3’、コード領域の541位および
5’−ATGTCAATGCCACATGTCCA−3’、コード領域の531位である。
[00343]pH応答性の膜不安定化活性は、ポリマー単独またはPRx0729v6:siRNA複合体をヒト赤血球細胞(RBC)の標本中に滴定し、ヘモグロビン放出による膜溶解活性を測定することにより分析した(540nmにおける吸収)。3つの異なるpH条件を使用し、エンドソームのpH環境を模擬した(細胞外pH=7.4、初期エンドソーム=6.6、後期エンドソーム=5.8)。EDTAを含む採血管中に集めた全血から、遠心分離によりヒト赤血球細胞(RBC)を単離した。RBCを通常の生理食塩水中で3回洗浄し、特定のpH(5.8、6.6または7.4)におけるPBS中で最終濃度2%のRBCとした。PRx0729v6単独またはPRx0729v6/siRNA複合体を、図5に示した臨界安定性濃度(CSC)より少し高い濃度および少し低い濃度で試験した。ポリマー/siRNA複合体の場合は、25nMのsiRNAをPRx0729v6に1:1、2:1、4:1および8:1の電荷比で加えた(ポリマー単独の場合と同じポリマー濃度)。ポリマー単独またはポリマー−siRNA複合体の溶液を30分間で20倍の最終分析濃度にし、各RBC標本中に希釈した。2つの異なるPRx0729v6ポリマーを入れた標本は、調製から4℃で保存し、調製の9日後および15日後に活性の安定性を比較した。RBCとポリマー単独またはポリマー/siRNA複合体を37℃で60分間インキュベートし、遠心分離して完全なRBCを除去した。上清をキュベットに移し、540nmにおける吸収を測定した。パーセント溶血は、A540サンプル/1%TritonX−100処理されたRBCのA540として表す(100%溶血に対するコントロール)。結果は、PRx0729v6単独(図8A)またはPRx0729v6/siRNA複合体(図8B)が、pH7.4において非溶血性であり、エンドソームに付随するより低いpHおよびポリマーのより高い濃度において、溶血性が増大することを示す。
[00344]この例は、電子分光法を用いて、ポリマーPRx0729v6が球状のミセル様粒子を形成することの証拠を提供する。
[00346]この例は、ポリマーPRx0729v6が、脂質ベースの形質移入試薬よりも効率的に蛍光標識したsiRNAの細胞取り込みおよびエンドソーム放出を媒介できることを示す。
[00348]この例は、疎水性小分子が、ポリマーPRx0729v6の主に疎水性のミセルコアにより取り込まれることを示す。
[00351]この実施例は、pHを7.4から4.7に下げることにより、ポリマーPRx0729v6.2のミセル構造が解離することを示す。
[00353]以下の例は、ターゲティングリガンド(例えば、ガラクトース)またはポリヌクレオチド治療剤(例えばsiRNA)をジブロックコポリマーに結合させる方法を示す。(1)可逆的付加開裂連鎖移動(RAFT)を用いて、ポリマーを調製し(Chiefari et al. Macromolecules. 1998;31(16):5559-5562)、R基置換としてガラクトースを有する連鎖移動剤を用いて、ガラクトース末端官能化ジブロックコポリマーを形成する。(2)ジブロックコポリマーの第1のブロックは、メチルアクリル酸−N−ヒドロキシスクシンアミド(MAA(NHS))を含有するコポリマーとして調製し、ガラクトース−PEG−アミンは、NHS基と結合するか、またはアミノジスルフィドsiRNAがNHSと結合し、あるいは、ピリジルジスルフィドアミンをNHS基と反応させて、チオール化RNAとその後反応してポリマー−RNA結合体を形成するピリジルジスルフィドを形成する。
[00354]スキーム1は、ガラクトース−PEG−アミン(化合物3)およびガラクトース−CTA(連鎖移動剤)(化合物4)の合成スキームを示す。
A.DMAEMAマクロCTAの合成
[00359]重合:20mLガラスバイアル(隔壁キャップ(septa cap)を具備する)に、33.5mgのECT(RAFT CTA)、2.1mgのAIBN(メタノールから2回再結晶)、3.0gのDMAEMA(Aldrich,98%,阻害剤を除去するために、使用する直前に小アルミナカラムを通過させる)および3.0gのDMF(阻害剤がなく、高純度)を入れた。セプタカップでガラスバイアルを閉じ、乾燥窒素を30分間パージした(撹拌しながら、氷浴中で行う)。反応バイアルを、予め70℃に加熱した反応ブロック中に置いた。反応混合物を2時間40分撹拌した。隔壁キャップを開き、混合物を氷浴中のバイアルにおいて2〜3分間撹拌し、重合反応を停止させた。
[00361]全ての化学物質および試薬は、特に言及しない限り、Sigma−Aldrich Companyから購入した。ブチルメタクリレート(BMA)(99%)、2−(ジメチルアミノ)エチルメタクリレート(DMAEMA)(98%)を、塩基性アルミナのカラム(150mesh)を通し、重合阻害剤を除去した。阻害剤を含まない2−プロピルアクリル酸(PAA)(>99%)を購入し、入手したままの状態で使用した。アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(99%)をメタノールから再結晶し、減圧乾燥した。上述したようにDMAEMAマクロCTAを合成し、精製した(Mn〜10000;PDI〜1.3;>98%)。N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(99.99%)(EMDから購入)は試薬グレードであり、そのまま使用した。ヘキサン、ペンタンおよびエーテルはEMDから購入し、それらはポリマー生成のために入手したままの状態で使用した。
[00365]合成は、例20.2に記載したように行った。始めに、連鎖移動剤としてECTの代わりにガラクトース−CTA(例20.1,cpd4)を使用したことを除いて、ガラクトース−DMAEMAマクロ−CTAを調製した(例20.2.A.)。結果として、末端がガラクトースで官能化されたポリDMAEMAが得られた(図13)。その後、例20.2.Bに記載した第2のブロック[BMA−PAA−DMAEMA]を合成するために、ガラクトース−[DMAEMA]−マクロ−CTAを使用した。合成の後、100mM炭酸水素ナトリウムバッファー(pH8.5)中で2時間インキュベーションすることにより、ガラクトースにおけるアセチル保護基を除去し、透析し、凍結乾燥した。NMR分光分析を使用して、ポリマーにおける脱保護されたガラクトースの存在を確認した。
[00366]ポリマー合成は、第1のブロックコポリマーの所望の組成を得るためのモノマー供給比を用いて、例20.2に記載の通りに(および図14に概説される通りに)行った。図15は、第1のブロックにおけるコポリマー比が70:30である[PEGMA−MAA(NHS)]−[B−P−D]の合成および特徴づけの概要を示す。
[00367]図16は、ガラクトース官能化DMAEMA−MAA(NHS)またはPEGMA−MAA(NHS)ジブロックコポリマーの調製を示す。ポリマー[DMAEMA−MAA(NHS)]−[B−P−D]または[PEGMA−MAA(NHS)]−[B−P−D]を、1〜20mg/mlの濃度でDMF中に溶解した。例20.1(化合物3)に記載したように調製したガラクトース−PEG−アミンを、1〜2当量のトリエチルアミンで中和し、5:1のアミン:ポリマー比で反応混合物に加えた。反応は、35℃で6〜12時間行い、等容量のアセトンを加え、脱イオン化水に対して1日間透析し、凍結乾燥した。
[00368]図17AおよびBは、例20.4に記載のとおりに作製したNHS含有ポリマーに結合し得る2つの修飾されたsiRNAの構造を示す。siRNAsは、Agilent(Boulder,CO)から得た。図17Cは、NHS含有ポリマーを誘導体化してチオール化RNA(図17B)の結合に対するジスルフィド反応基を提供するピリジルジスルフィドアミンの構造を示す。
[00371]例20.6に記載したピリジル−ジスルフィド修飾ポリマー[PEGMA−MAA(NHS)]−[B−P−D]は、治療用ペプチドとの結合のためにも使用し得る(図17D)。ペプチドを合成し、結合のために調製し、結合反応を以下に示すように行い、[PEGMA−MAA(ペプチド)]−[B−P−D]ポリマーを作製する。
本願発明の実施態様は、以下のとおりである。
1. 複数の膜不安定化ブロックコポリマーを含むミセル集合体であって、前記ミセル集合体はコアおよびシェルを含み、ここにおいて前記コアは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のコアブロックを含み、ここにおいて前記シェルは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のシェルブロックを含み、ここにおいて前記コアブロックは、ほぼ中性のpHにおいて陰イオン性である第1の帯電可能種を含むpH依存性膜不安定化疎水性物質であり、前記コアブロックはコポリマーブロックであり、およびここにおいて前記シェルブロックはほぼ中性のpHにおいて親水性であるミセル集合体。
2. 複数の膜不安定化ブロックコポリマーを含むミセル集合体であって、前記ミセル集合体はコアおよびシェルを含み、ここにおいて前記コアは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のコアブロックを含み、ここにおいて前記シェルは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のシェルブロックを含み、ここにおいて前記コアブロックは、ほぼ中性のpHにおいて陰イオン性である第1の帯電可能種を含むpH依存性膜不安定化疎水性物質であり、前記第1の帯電可能種は疎水性的に保護されており、およびここにおいて前記シェルブロックは、ほぼ中性のpHにおいて親水性であるセル集合体。
3. 複数の膜不安定化ブロックコポリマーを含むミセル集合体であって、前記ミセル集合体はコアおよびシェルを含み、ここにおいて前記コアは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のコアブロックを含み、ここにおいて前記シェルは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のシェルブロックを含み、ここにおいて前記コアブロックは、ほぼ中性のpHにおいて陰イオン性である第1の帯電可能種およびほぼ中性のpHにおいて陽イオン性である第2の帯電可能種を含むpH依存性膜不安定化疎水性物質であり、および前記シェルブロックは、ほぼ中性のpHにおいて親水性であるセル集合体。
4. 複数の膜不安定化ブロックコポリマーを含むミセル集合体であって、前記ミセル集合体はコアおよびシェルを含み、ここにおいて前記コアは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のコアブロックを含み、ここにおいて前記シェルは前記膜不安定化ブロックコポリマーの複数のシェルブロックを含み、ここにおいて、前記コアブロックは、ほぼ中性のpHにおいて陰イオン性である第1の帯電可能種を含むpH依存性膜不安定化疎水性物質であり、および前記シェルブロックは、ほぼ中性のpHにおいて温度非依存性親水性物質であるセル集合体。
5. 前記膜不安定化ブロックコポリマーは、約6.5以下、約5.0から約6.5、または約6.2以下のpHにおいて膜を不安定化する、1から4の何れかに記載のミセル集合体。
6. 前記膜不安定化ブロックコポリマーはジブロックコポリマーである、1から5の何れかに記載のミセル集合体。
7. 前記膜不安定化ブロックコポリマーは、2.0未満、1.8未満、1.6未満、1.5未満、1.4未満、1.3未満または1.2未満の多分散指数を有する、1から6の何れかに記載のミセル集合体。
8. 前記膜不安定化ブロックコポリマーは第3のブロックを含む、1から7の何れかに記載のミセル集合体。
9. 前記シェルはポリエチレングリコール基を含む、1から8の何れかに記載のミセル集合体。
10. 前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックはポリエチレングリコールであるか、またはポリエチレングリコールを含む、1から5の何れかに記載のミセル集合体。
11. 前記シェルブロックは複数のシェルモノマー単位を含み、1以上の前記複数のシェルモノマー単位はPEG基によって置換されまたは官能化されている、10に記載のミセル集合体。
12. 約6.2から7.5のpH範囲にわたる前記ミセル集合体の形態は、ミセル、擬似ミセルまたはミセル様構造である、1から11の何れかに記載のミセル集合体。
13. 約6.2から7.5のpH範囲にわたる前記ミセル集合体の形態はミセルである、12に記載のミセル集合体。
14. 1以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの少なくとも1つのブロックはグラジエントブロックである、1から13の何れかに記載のミセル集合体。
15. 前記ミセル集合体は少なくとも1つの研究試薬を含む、1から14の何れかに記載のミセル集合体。
16. 前記ミセル集合体は少なくとも1つの診断薬を含む、1から14の何れかに記載のミセル集合体。
17. 前記ミセル集合体は少なくとも1つの治療薬を含む、1から14の何れかに記載のミセル集合体。
18. 前記治療薬は前記ミセル集合体の前記シェルに存在する、17に記載のミセル集合体。
19. 前記治療薬が、共有結合、非共有結合性相互作用またはそれらの組合せによって、前記ミセル集合体における少なくとも1つの前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックに結合している、18に記載のミセル集合体。
20. 付加的な治療薬が前記ミセル集合体の前記コア部分内に存在する、請求項に記載のミセル集合体。
21. それぞれのミセル集合体が、平均で1−5、5−250、5−1000、250−1000、少なくとも2、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20または少なくとも50の治療薬を含む、17に記載のミセル集合体。
22. 前記治療薬が少なくとも1つのヌクレオチド、少なくとも1つの炭水化物または少なくとも1つのアミノ酸を含む、17に記載のミセル集合体。
23. 前記治療薬は、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子発現修飾因子、ノックダウン剤、siRNA、RNAi剤、ダイサー基質、miRNA、shRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアプタマーである、17に記載のミセル集合体。
24. 前記治療薬が、タンパク質、ペプチド、酵素、抗体または抗体断片である、17に記載のミセル集合体。
25. 前記治療薬が、炭水化物または約500ダルトンを超える分子量を有する小分子である、17に記載のミセル集合体。
26. 1以上の複数の膜不安定化ブロックコポリマーが治療薬に結合している、1から14の何れかに記載のミセル集合体。
27. 1以上の複数の膜不安定化ブロックコポリマーが第1の治療薬に結合しており、1以上の複数の膜不安定化ブロックコポリマーが第2の治療薬に結合している、1から14の何れかに記載のミセル集合体。
28. 1以上の複数の膜不安定化ブロックコポリマーが第1の治療薬に結合しており、1以上の付加的なポリマーが第2の治療薬に結合している、1から14の何れかに記載のミセル集合体。
29. 1以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックが少なくとも1つのヌクレオチド、少なくとも1つの炭水化物または少なくとも1つのアミノ酸を含む、1から14の何れかに記載のミセル集合体。
30. 前記少なくとも1つのヌクレオチドが少なくとも1つのリボヌクレオチドである、29に記載のミセル集合体。
31. 前記少なくとも1つのヌクレオチドが、遺伝子発現修飾因子、ノックダウン剤、siRNA、RNAi剤、ダイサー基質、miRNA、shRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはアプタマーである、30に記載のミセル集合体。
32. 前記ノックダウン剤が、siRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、miRNAまたはshRNAである、31に記載のミセル集合体。
33. 前記ミセル集合体が少なくとも1つのターゲッティング成分を含む、1から32の何れかに記載のミセル集合体。
34. 1以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックは、(a)帯電しておりもしくは帯電可能であり、または(b)帯電していない、1から32の何れかに記載のミセル集合体。
35. 1以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックは、(a)ほぼ中性のpHでポリカチオン性であり;(b)ほぼ中性のpHでポリアニオン性であり;(c)ほぼ中性のpHで帯電しておらず;または(d)ほぼ中性のpHで両性イオン性である、34に記載のミセル集合体。
36. 前記シェルブロックは陽イオン性帯電可能のおよび非陽イオン性のモノマー単位を含む、35に記載のミセル集合体。
37. 1以上の前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記シェルブロックがホモポリマーブロックである、1から36の何れかに記載のミセル集合体。
38. 前記シェルブロックが、N,N−ジ(C 1 −C 6 )アルキル−アミノ(C 1 −C 6 )アルキル−エタクリレートモノマー単位、N,N−ジ(C 1 −C 6 )アルキル−アミノ(C 1 −C 6 )アルキル−メタクリレートモノマー単位、N,N−ジ(C 1 −C 6 )アルキル−アミノ(C 1 −C 6 )アルキル−アクリレートモノマー単位またはそれらの組合せを含む、37に記載のミセル集合体。
39. 前記コアが少なくとも1つの第1の帯電可能種および少なくとも1つの第2の帯電可能種を含み、ここにおいて前記第1の帯電可能種は陰イオン種に帯電可能か、または帯電しており、ここにおいて前記第2の帯電可能種は陽イオンに帯電可能か、または帯電しており、および前記コアに存在する第1の帯電可能種と第2の帯電可能種との比は約1:4から約4:1である、1から38の何れかに記載のミセル集合体。
40. 前記コアにおける正に帯電した基と負に帯電した基との比が、ほぼ中性のpHにおいて約1:4から約4:1である、1から39の何れかに記載のミセル集合体。
41. 前記コアにおける正に帯電した基と負に帯電した基との比が、ほぼ中性のpHにおいて約1:2から約2:1である、40に記載のミセル集合体。
42. 前記コアにおける正に帯電した基と負に帯電した基との比が、ほぼ中性のpHにおいて約1:1.1から約1.1:1である、41に記載のミセル集合体。
43. 前記第1の帯電可能種が第1のモノマー単位上に存在し、前記第2の帯電可能種が第2のモノマー単位上に存在する、42に記載のミセル集合体。
44. 前記コアに存在する第1のモノマー単位の数と第2のモノマー単位の数との比は、約1:4から約4:1である、43に記載のミセル集合体。
45. 前記コアブロックが少なくとも1つの第1の帯電可能なモノマー単位および少なくとも1つの第2の帯電可能なモノマー単位を含む、1から44の何れかに記載のミセル集合体。
46. 前記第1の帯電可能なモノマー単位がブレンステッド酸である、45に記載のミセル集合体。
47. 少なくとも80%の前記第1の帯電可能なモノマー単位が、約7.4のpHにおいて、H + の喪失によって陰イオン種に帯電している、45に記載のミセル集合体。
48. 50%未満の第1の帯電可能なモノマー単位が、約6のpHにおいて陰イオン種に帯電している、45に記載のミセル集合体。
49. 前記第1の帯電可能なモノマー単位が(C 2 −C 8 )アルキルアクリル酸である、45に記載のミセル集合体。
50. 前記第2の帯電可能なモノマー単位がブレンステッド塩基である、45に記載のミセル集合体。
51. 少なくとも40%の第2の帯電可能なモノマー単位が、約7.4のpHにおいて、H + の取得により陽イオン種に帯電している、45に記載のミセル集合体。
52. 前記第2の帯電可能なモノマー単位が、N,N−ジ(C 1 −C 6 )アルキル−アミノ(C 1 −C 6 )アルキル−エタクリレート、N,N−ジ(C 1 −C 6 )アルキル−アミノ(C 1 −C 6 )アルキル−メタクリレートまたはN,N−ジ(C 1 −C 6 )アルキル−アミノ(C 1 −C 6 )アルキル−アクリラートである、51に記載のミセル集合体。
53. 前記コアブロックがさらに少なくとも1つの非帯電可能なモノマー単位を含む、45に記載のミセル集合体。
54. 前記非帯電可能なモノマー単位が、(C 2 −C 8 )アルキル−エタクリレート、(C 2 −C 8 )アルキル−メタクリレートまたは(C 2 −C 8 )アルキル−アクリラートである、53に記載のミセル集合体。
55. 前記ミセル集合体が約10nmから約200nmの平均流体力学的径を有する、1から54の何れかに記載のミセル集合体。
56. 前記ミセル集合体が約20nmから約100nmの平均有効直径を有する、65に記載のミセル集合体。
57. 前記ミセル集合体が約30nmから約80nmの平均有効直径を有する、56に記載のミセル集合体。
58. 前記ミセル集合体が自己組織化する、1から57の何れかに記載のミセル集合体。
59. 前記ミセル集合体が、約6.5から約7.5の範囲内のpHにおいて、水性媒質中で自己組織化する、1から58の何れかに記載のミセル集合体。
60. 前記ミセル集合体が、約5.0から約7.4の範囲内のpHにおいて、水性媒質中で膜を不安定化する1から59の何れかに記載のミセル集合体。
61. 前記ミセル集合体が、約7のpHよりも約5のpHにおいてより大きな正味の陽イオン性の電荷を含む、1から60の何れかに記載のミセル集合体。
62. 前記ミセル集合体の電荷の絶対値が約7のpHよりも約5のpHの場合の方が大きい、1から61の何れかに記載のミセル集合体。
63. 前記コアブロックの数平均分子量と前記シェルブロックの数平均分子量との比が約1:1から約5:1である、1から62の何れかに記載のミセル集合体。
64. 前記コアブロックの数平均分子量と前記シェルブロックの数平均分子量との比が約2:1である、63に記載のミセル集合体。
65. 前記コアブロックが約10,000ダルトンから約100,000ダルトンの数平均分子量(Mn)を有する、1から64の何れかに記載のミセル集合体。
66. 前記シェルブロックが、約5,000ダルトンから約20,000ダルトンの数平均分子量(Mn)を有する、1から65の何れかに記載のミセル集合体。
67. 前記ミセル集合体が約7.4のpHにて安定である、1から66の何れかに記載のミセル集合体。
68. 前記ミセル集合体が、約7.4のpHよりも約5.8のpHの場合の方が実質的に安定性が低い、66に記載のミセル集合体。
69. 前記ミセル集合体が約10μg/mL以上の濃度において安定である、1から68の何れかに記載のミセル集合体。
70. 前記ミセル集合体が約100μg/mL以上の濃度において安定である、1から69の何れかに記載のミセル集合体。
71. 前記膜不安定化ブロックコポリマーが、5を超える、20を超える、50を超えるまたは100を超える第1の帯電可能種を含み、ここにおいてそれぞれの第1の帯電可能種は、陰イオン種に帯電可能であるか、帯電している、1から70の何れかに記載のミセル集合体。
72. 前記膜不安定化ブロックコポリマーが、5を超える、20を超える、50を超えるまたは100を超える第2の帯電可能種を含み、ここにおいてそれぞれの第2の帯電可能種が、陽イオン種に帯電可能であるか、帯電している、1から71の何れかに記載のミセル集合体。
73. 前記膜不安定化ブロックコポリマーの前記コアブロックが、5を超える、20を超える、50を超えるまたは100を超える帯電可能種を含み、前記帯電可能種は陰イオン種に帯電可能であるか、帯電している、1から72の何れかに記載のミセル集合体。
74. 前記シェルブロックの電荷状態は、ほぼ中性のpHおよびほぼエンドソームのpHにおいて実質的に同じである、1から73の何れかに記載のミセル集合体。
75. 以下を含む、複数のブロックコポリマーを含むミセル集合体:
(a)正常な生理的pHにおいて親水性である第1の構成単位を含む第1のブロック;
および
(b)以下を含む第2のブロック:
(i)正常な生理的pHにおいて陽イオン性であり、前記第1の構成単位と同一または異なるものであり得る第2の構成単位;
(ii)正常な生理学的なpHにおいて陰イオン性である第3の構成単位;
(iii)前記第2のブロックの前記第2の構成単位、前記第3の構成単位、第4の構成単位またはそれらの組合せに共有結合している疎水性促進成分。
76. 前記第2のブロックが全体の電荷において実質的に中性である、75に記載のミセル集合体。
77. 下式Iの複数のブロックコポリマーを含むミセル集合体:
A 0 、A 1 、A 2 、A 3 およびA 4 は、−C−、−C−C−、−C(O)(C) a C(O)O−、−O(C) a C(O)−および−O(C) b O−から成る群から選択され;ここにおいて、
aは1−4であり;
bは2−4であり;
Y 4 は、水素、(1C−10C)アルキル、(3C−6C)シクロアルキル、O−(1C−10C)アルキル、−C(O)O(1C−10C)アルキル、C(O)NR 6 (1C−10C)、(4C−10C)ヘテロアリールおよび(6C−10C)およびアリールから成る群から選択され、これらのいずれかは任意に1以上のフッ素基で置換され;
Y 0 、Y 1 およびY 2 は、共有結合、(1C−10C)アルキル−、−C(O)O(2C−10C)アルキル−、−OC(O)(1C−10C)アルキル−、−O(2C−10C)アルキル−および−S(2C−10C)アルキル−、−C(O)NR 6 (2C−10C)アルキル−、−(4C−10C)ヘテロアリール−および−(6C−10C)アリール−から成る群から独立に選択され;
Y 3 は、共有結合、(1C−10C)アルキル、(4C−10C)ヘテロアリールおよび(6C−10C)アリールから成る群から選択され;ここにおいて
R 1 −R 5 およびY 0 −Y 4 で完全には置換されていないA 1 −A 4 の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で補完され;
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 およびR 6 は、水素、−CN、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、これらのいずれかは1以上のフッ素原子で任意に置換され;
Q 0 は、生理学的なpHにて親水性である残基、結合可能もしくは官能化可能残基または水素から成る群から選択される残基であり;
Q 1 は、生理学的なpHにて親水性である残基であり;
Q 2 は、生理学的なpHにて正に帯電した残基であり;
Q 3 は、生理学的なpHにて負に帯電しているが、より低いpHにてプロトン化を受ける残基であり;
mは約0から1.0未満(例えば0から約0.49)であり;
nは0より大きい値から約1.0(例えば約0.51から約1.0)であり;ここにおいて
m+n=1であり
pは約0.1から約0.9であり;
qは約0.1から約0.9であり;ここにおいて:
rは0から約0.8であり;ここにおいて
p+q+r=1であり、
vは、約5から約25kDaであり;および、
wは、約5から約50kDaである。
Claims (21)
- 下式Iの複数のブロックコポリマーを含むミセル集合体:
A0、A1、A2、A3およびA4 は、−C−C−、−C(O)(C)aC(O)O−、および−O(C)aC(O)−から成る群から選択され;ここにおいて、
aは1−4であり;
bは2−4であり;
Y4は、水素、−(1C−10C)アルキル、−(3C−6C)シクロアルキル、−O−(1C−10C)アルキル、−C(O)O(1C−10C)アルキル、−C(O)NR6(1C−10C)アルキル、−(4C−10C)ヘテロアリールおよび−(6C−10C)アリールから成る群から選択され、これらのいずれかは1以上のフッ素基で置換されてよく;
Y0、Y1およびY2は、共有結合、−(1C−10C)アルキル−、−C(O)O(2C−10C)アルキル−、−OC(O)(1C−10C)アルキル−、−O(2C−10C)アルキル−、−S(2C−10C)アルキル−、−C(O)NR6(2C−10C)アルキル−、−(4C−10C)ヘテロアリール−および−(6C−10C)アリール−から成る群から独立に選択され;
Y3は、共有結合、−(1C−10C)アルキル、−(4C−10C)ヘテロアリールおよび−(6C−10C)アリールから成る群から選択され;ここにおいて
R1−R5およびY0−Y4で完全には置換されていないA1−A4の4価の炭素原子は、適切な数の水素原子で補完され;
R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、水素、−CN、アルキル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから成る群から独立に選択され、これらのいずれかは1以上のフッ素基で置換されてよく;
Q0は、pH6.6〜7.6にて親水性である残基、結合可能もしくは官能化可能残基または水素から成る群から選択される残基であり;
Q1は、pH6.6〜7.6にて親水性である残基であり;
Q2は、pH6.6〜7.6にて正に帯電した残基であり;
Q3は、pH6.6〜7.6にて負に帯電しているが、pH6.6未満にてプロトン化を受ける残基であり;
mは0から1.0未満であり;
nは0より大きい値から1.0であり;ここにおいて
m+n=1であり
pは0.1から0.9であり;
qは0.1から0.9であり;
rは0から0.8であり;ここにおいて
p+q+r=1であり、
vは、1から25kDaであり;
wは、1から50kDaであり、
ここにおいて、治療薬が、共有結合により、または、Q 0 もしくはQ 1 が、pH6.6−6.7で少なくとも部分的に正に荷電しおよび、治療薬が、少なくとも一つの負電荷を含むならば、共有結合により、または、静電相互作用によるか、または両者により、ミセル集合体において少なくとも1つの膜不安定化ブロックコポリマーのシェルブロックに付着される。 - A4は−C−C−であり;
R5は水素および−CH3から成る群から選択され;および、
Y4は−C(O)O(CH2)3CH3である請求項1記載のミセル集合体。 - A0は−C−C−であり
R1は水素および(1C−3C)アルキルから成る群から選択され;および、
Y0は、―C(O)O(2C−10C)アルキルから成る群から選択される請求項1記載のミセル集合体。 - vは、5から25kDaである請求項1記載のミセル集合体。
- mは0である請求項1記載のミセル集合体。
- 治療薬がオリゴヌクレオチド又はペプチドである請求項1記載のミセル集合体。
- 治療薬がポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子発現モジュレーター、ノックダウン剤、siRNA、RNAi剤、ダイサー基質、miRNA、shRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はアプタマーである請求項6記載のミセル集合体。
- 治療薬がsiRNAである請求項6記載のミセル集合体。
- 治療薬がコポリマーに共有結合で付着している請求項1記載のミセル集合体。
- 化学式Iのジブロックコポリマーが式IV9のジブロックコポリマーである請求項1記載のミセル集合体;
[PEGMAm−/−PDSMn]v−[Bp−/−Pq−/−Dr]w IV9
ここにおいて、
Bはブチルメタクリレート残基であり;Pはプロピルアクリル酸残基であり;Dはジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;PDSMは、ピリジルジスルフィドメタクリレート残基であり、PEGMAは1−20のエチレンオキシド単位を有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
mは0から1.0未満であり;
nは0より大きい値から1.0であり;ここにおいて
m+n=1であり
pは0.1から0.9であり;
qは0.1から0.9であり;
rは0から0.8であり;ここにおいて
p+q+r=1であり、
vは、1から25kDaであり;
wは、1から50kDaである。 - PEGMAが4−5のエチレンオキシド単位を有するポリエチレングリコールメタクリレート残基である請求項10記載のミセル集合体。
- PEGMAが7−8のエチレンオキシド単位を有するポリエチレングリコールメタクリレート残基である請求項10記載のミセル集合体
- 治療薬がオリゴヌクレオチド又はペプチドであるである請求項1記載のミセル集合体。
- 治療薬がポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、遺伝子発現モジュレーター、ノックダウン剤、siRNA、RNAi剤、ダイサー基質、miRNA、shRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド又はアプタマーである請求項13記載のミセル集合体。
- 治療薬がsiRNAである請求項13記載のミセル集合体。
- 治療薬がコポリマーに共有結合で付着している請求項10記載のミセル集合体。
- 化学式Iのジブロックコポリマーが式IV4のジブロックコポリマーであるである請求項1記載のミセル集合体;
[PEGMA]v−[Bp−/−Pq−/−Dr]w IV4
ここにおいて、
Bはブチルメタクリレート残基であり;Pはプロピルアクリル酸残基であり;Dはジメチルアミノエチルメタクリレート残基であり;PEGMAは1−20のエチレンオキシド単位を有するポリエチレングリコールメタクリレート残基であり;
pは0.1から0.9であり;
qは0.1から0.9であり;
rは0から0.8であり;ここにおいて
p+q+r=1であり、
vは、1から25kDaであり;
wは、1から50kDaである。 - PEGMAが4−5のエチレンオキシド単位を有するポリエチレングリコールメタクリレート残基である請求項17記載のミセル集合体。
- PEGMAが7−8のエチレンオキシド単位を有するポリエチレングリコールメタクリレート残基である請求項17記載のミセル集合体
- 請求項1記載のミセル集合体を含む抗癌剤。
- 請求項1記載のミセル集合体を含む抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤又は抗炎症剤。
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