JP6912876B2

JP6912876B2 - アクリル系医薬固形製剤用添加剤

Info

Publication number: JP6912876B2
Application number: JP2016197743A
Authority: JP
Inventors: 梓平元藤
Original assignee: Sanyo Chemical Industries Ltd
Current assignee: Sanyo Chemical Industries Ltd
Priority date: 2016-10-06
Filing date: 2016-10-06
Publication date: 2021-08-04
Anticipated expiration: 2036-10-06
Also published as: JP2018058794A

Description

本発明はアクリル系医薬固形製剤用添加剤に関する。

医薬品分野では、固形製剤が口腔内、胃及び腸等の患部に到達して初めて溶解又は崩壊し、有効成分を放出することが必要であり、固形製剤に、溶解、膨潤まで製剤形状を維持する錠剤強度（賦形性）と、患部で速やかに溶解又は崩壊する有効成分放出性（崩壊性、腸溶性、胃溶性及び徐放性等）を添加剤により付与している。
前記の添加剤として、従来はアクリル系のランダムポリマー等が用いられている（例えば特許文献１）。
一方、近年、医薬固形製剤の有効成分の基本骨格は出揃ったと言われているが、これらの多様な有効成分の中には、従来の添加剤では、十分な錠剤強度と有効成分放出性を付与することができない成分があることが課題であり、医薬固形製剤用添加剤の改良が求められている。

特開２００７−５１６２８２号公報

本発明は、医薬固形製剤に、優れた錠剤強度と有効成分放出性を付与する医薬固形製剤用添加剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記の目的を達成するべく検討を行った結果、本発明に到達した。即ち、本発明は、下記一般式（１）で示される（メタ）アクリルモノマー（Ａ）の内、Ｒ^１又はＲ^２のいずれかが異なる少なくとも２種の（メタ）アクリルモノマー（ａ）を必須構成単量体とするブロック共重合体を含有する医薬固形製剤用添加剤であって、前記ブロック共重合体が、各（メタ）アクリルモノマー（ａ）が単独重合してなるブロックを有するブロック共重合体であり、前記ブロック共重合体を構成する前記（メタ）アクリルモノマー（ａ）の内、少なくとも１種は、Ｒ^１がメチル基であるメタクリルモノマーであり、前記ブロック共重合体が、（メタ）アクリルモノマー（ａ）を２種用いたジブロック共重合又は（メタ）アクリルモノマー（ａ）を３種用いたトリブロック共重合体であり、前記ブロック共重合体における各ブロックの数平均分子量が４６０以上であり、前記ブロック共重合体の数平均分子量が１００万以下である医薬固形製剤用添加剤；前記医薬固形製剤用添加剤を含有する医薬固形製剤である。

［式中、Ｒ^１は水素原子又はメチル基であり；Ｒ^２は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のジアルキルアミノアルキル基又は炭素数４〜１５のトリアルキルアンモニウムアルキル基である。］

本発明の医薬固形製剤用添加剤を含有する医薬固形製剤は、優れた錠剤強度と有効成分放出性を有する

本発明の医薬固形製剤用添加剤は、下記一般式（１）で示される（メタ）アクリルモノマー（Ａ）の内、Ｒ^１又はＲ^２のいずれかが異なる少なくとも２種の（メタ）アクリルモノマー（ａ）を必須構成単量体とするブロック共重合体を含有する医薬固形製剤用添加剤である。前記のブロック共重合体は、各（メタ）アクリルモノマー（ａ）が単独重合してなるブロックを有する。
なお、本出願において「（メタ）アクリル」の表記はアクリルとメタクリルを意味する。

一般式（１）中、Ｒ^１は水素原子又はメチル基である。
前記ブロック共重合体を構成する前記（メタ）アクリルモノマー（ａ）の内、少なくとも１種は、Ｒ^１がメチル基であるメタクリルモノマーである。

一般式（１）中、Ｒ^２は水素原子、炭素数１〜１０の１価のアルキル基、炭素数３〜１０のジアルキルアミノアルキル基又は炭素数４〜１５のトリアルキルアンモニウムアルキル基である。

炭素数１〜１０の１価のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基及びｎ−デシル基等が挙げられる。
炭素数３〜１０のジアルキルアミノアルキル基としては、２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチルアミノエチル基及び２−ジブチルアミノエチル基等が挙げられる。
炭素数４〜１５のトリアルキルアンモニウムアルキル基としては、２−（トリメチル塩化アンモニウム）エチル基等が挙げられる。

Ｒ^２として、錠剤強度と有効成分放出性の観点から好ましいのは、水素原子、炭素数３〜１０のジアルキルアミノアルキル基及び炭素数４〜１５のトリアルキルアンモニウムアルキル基であり、更に好ましいのは、水素原子、２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチルアミノエチル基、２−ジブチルアミノエチル基及び２−（トリメチル塩化アンモニウム）エチル基である。

本発明における（メタ）アクリルモノマー（ａ）として、錠剤強度と有効成分放出性の観点から好ましいのは、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸（２−ジメチルアミノ）エチル、メタクリル酸（２−ジエチルアミノ）エチル及び［２−（メタクリロイロキシ）エチル］トリメチルアンモニウムクロライドである。

本発明の医薬固形製剤用添加剤に用いる前記のブロック共重合体の数平均分子量としては、錠剤強度と有効成分放出性の観点から、好ましくは１０００以上、１００万以下であり、更に好ましくは１万以上、９０万以下である。

本発明において、数平均分子量は、ゲルパーミエイションクロマトグラフィー（以下、ＧＰＣ）を用いて、下記の条件で測定できる。
装置：ＧＰＣ［東ソー（株）製「ＨＬＣ−８２２０ＧＰＣ」］
溶媒：メタノール
基準物質：ポリスチレン
サンプル濃度：３ｍｇ／ｍｌ
カラム固定相：ＰＬｇｅｌＭＩＸＥＤ−Ｂ
カラム温度：４０℃

本発明の医薬固形製剤用添加剤に用いる前記のブロック共重合体の結合様式（ブロック共重合）については、熱分解ガスクロマトグラフィー法でダイマー由来のシグナル又はトリマー由来のシグナルを帰属する事で、ブロック共重合体である事を判別できる。
ブロック共重合体は、ランダム共重合体と異なる特徴的なシグナルを示す。例えば、モノマーＡ及びモノマーＢの２成分系ジブロック共重合体の場合、ダイマー由来のシグナルの内、ＡＡ由来のシグナルの割合及びＢＢ由来のシグナルの割合は、ランダム共重合体の場合より増加し、ＡＢ由来のシグナルの割合は、ランダム共重合体の場合より減少する。
また、トリマー由来のシグナルの内、ＡＡＡ由来のシグナルの割合及びＢＢＢ由来のシグナルの割合はランダム共重合体の場合より増加し、その他のトリマー由来のシグナル（ＡＢＢ等）の割合は、ランダム共重合体の場合より減少する。
なお、ランダム共重合体の上記のシグナルの割合は、実際に測定する方法以外に、^１Ｈ−ＮＭＲによって、ランダム共重合体を構成する各モノマーの比率を算出し、モンテカルロシミューレション法を活用することでも導出できる。

＜熱分解ガスクロマトグラフィー法の評価条件例＞
事前処理：カルボン酸基を有する試料は、塩基性条件下、トリメチルシリルクロライドで処理し、カルボン酸基をトリメチルシリルエステルに変換する。
キューリーポイントパイロライザ：ＪＨＰ−３型（日本分析工業製）
ガスクロマトグラフ：ＨＰ−５８９０Ａ（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ社）
質量分析計：ＪＭＳ−ＤＸ３０３（日本電子製）
熱分解温度：４４５℃

＜^１Ｈ−ＮＭＲの評価条件例＞
溶媒：重メタノール
装置：ＡＶＡＮＣＥ３００（日本ブルカー株式会社製）
周波数：３００ＭＨｚ

本発明の医薬固形製剤用添加剤に用いる前記のブロック共重合体は、各ブロックの数平均分子量について特に限定されないが、好ましくは３００以上、９９９，７００以下であり、更に好ましくは５００以上、８９９，５００以下である。

各ブロックの数平均分子量は、前記の^１Ｈ−ＮＭＲによって算出されたモノマー比と、前記の熱分解ガスクロマトグラフィー法で特定した構造から導出した化学式量と、ＧＰＣを用いて測定した医薬固形製剤用添加剤の数平均分子量を用いて計算する事ができる。

本発明におけるブロック共重合体は、１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。
本発明におけるブロック共重合体は、錠剤強度と有効成分放出性の観点から好ましいのは（メタ）アクリルモノマー（ａ）を２種用いたジブロック共重合体、トリブロック共重合体又はテトラブロック共重合体、（メタ）アクリルモノマー（ａ）を３種用いたトリブロック共重合体又はテトラブロック共重合体及び（メタ）アクリルモノマー（ａ）を４種用いたテトラブロック共重合体であり、更に好ましいのは（メタ）アクリルモノマー（ａ）を２種用いたジブロック共重合体又はトリブロック共重合体及び（メタ）アクリルモノマー（ａ）を３種用いたトリブロック共重合体である。

本発明の医薬固形製剤用添加剤に用いる前記のブロック共重合体の製造方法としては、特に限定されないが、例えばジブロック共重合体であれば以下の方法が挙げられる。
（１）原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）
例えば、有機溶剤（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、イソプロパノール及びトルエン等）中に、（メタ）アクリルモノマー（ａ）１種目とハロゲン化金属触媒（ＣｕＢｒ_２等）及び有機配位子［トリス（２−ピリジルメチル）アミン及びＮ−プロピル−２−ピリジルメタンイミン等］を加え、８０℃で２４時間撹拌した後、１種目と異なる（メタ）アクリルモノマー（ａ）の２種目を加え、更に８０℃で２４時間撹拌する。反応溶液を水中に分散させ、減圧乾燥又はスプレードライにて有機溶剤及び水を除去し、粉末状の本発明の医薬固形製剤用添加剤を得る。
なお、この手法を用いた場合、古くから知られている反応なため、重合条件に関する情報が多いという点がメリットである反面、金属分の除去によるコスト増がデメリットとなる可能性がある。

（２）可逆的付加−開裂連鎖移動重合（ＲＡＦＴ）
例えば、有機溶剤（トルエン等）中に、（メタ）アクリルモノマー（ａ）１種目と有機チオ触媒（ベンジルベンゾジチオエート及び２−シアノ−２−プロピルベンゾジチオエート等）及び有機ジアゾ触媒（アゾビスイソブチロニトリル等）を加え、８０℃で２４時間撹拌した後、１種目と異なる（メタ）アクリルモノマー（ａ）の２種目を加え、更に８０℃で２４時間撹拌する。反応溶液を水中に分散させ、減圧乾燥又はスプレードライにて有機溶剤及び水を除去し、粉末状の本発明の医薬固形製剤用添加剤を得る。
なお、この手法を用いた場合、金属フリーな反応であるため、環境対応が容易というメリットがある反面、硫黄分による臭気や黄変がデメリットとなる可能性がある。

（３）ニトロキシドを介したラジカル重合（ＮＭＰ）
例えば、有機溶剤（トルエン等）中に、（メタ）アクリルモノマー（ａ）１種目と有機ニトロキシド触媒（２，２，５−トリメチル−４−フェニル−３−アザヘキサン−３−ニトロキシド等）及び有機ヒドロキシルアミン触媒［Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−Ｏ−（１−フェニルエチル）ヒドロキシルアミン等］を加え、１２５℃で３６時間撹拌した後、１種目と異なる（メタ）アクリルモノマー（ａ）の２種目を加え、更に１２５℃で３６時間撹拌する。反応溶液を水中に分散させ、減圧乾燥又はスプレードライにて有機溶剤及び水を除去し、粉末状の本発明の医薬固形製剤用添加剤を得る。
なお、この手法を用いた場合、金属フリーな反応であるため、環境対応が容易、かつ酸素や水分に影響されないため、簡素な設備で製造できるというメリットがある反面、反応温度が高温というデメリットとなる可能性がある。

（４）有機テルル化合物を用いるリビングラジカル重合法（ＴＥＲＰ法）
（４−１）有機溶剤中での重合
例えば、有機溶剤（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中に、（メタ）アクリルモノマー（ａ）１種目と有機テルル触媒［２−（メチルテラニル）イソ酪酸エチル等］及び有機ジアゾ触媒（アゾビスイソブチロニトリル等）を加え、８０℃で２４時間撹拌した後、１種目と異なる（メタ）アクリルモノマー（ａ）の２種目を加え、更に８０℃で２４時間撹拌する。反応溶液を水中に分散させ、減圧乾燥又はスプレードライにて有機溶剤及び水を除去し、粉末状の本発明の医薬固形製剤用添加剤を得る。
（４−２）乳化重合
例えば、水に、少量の助溶剤（トルエン及びイソプロパノール等）と、（メタ）アクリルモノマー（ａ）１種目と、有機テルル触媒［２−（メチルテラニル）イソ酪酸エチル等］と、ノニオン活性剤［ポリエチレングリコール（２０モル）オレイルエーテル等］及び／又はカチオン活性剤［（テトラデシル）トリメチルアンモニウムブロマイド等］とを加え、９０℃で２４時間撹拌した後、１種目と異なる（メタ）アクリルモノマー（ａ）の２種目を加え、更に８０℃で２４時間撹拌する。反応溶液を水中に分散させ、減圧乾燥又はスプレードライにて助溶剤及び水を除去し、粉末状の本発明の医薬固形製剤用添加剤を得る。
なお、この手法を用いた場合、重量平均分子量が数十万の領域まで、正確にブロックポリマー化可能というメリットがある反面、金属分の除去によるコスト増、テルル由来物質による生体毒性がデメリットとなる可能性がある。

（５）可逆移動触媒重合（ＲＴＰＣ）
例えば、有機溶剤（トルエン、エチレングリコール及びイソプロパノール等）中に、（メタ）アクリルモノマー（ａ）１種目とヨウ素、ヨウ素化合物［Ｎ−ヨードコハク酸イミド及び２−ヨード−２−シアノプロパン等］及びラジカル発生剤（アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル等）を加え、８０℃で２４時間撹拌した後、１種目と異なる（メタ）アクリルモノマー（ａ）の２種目を加え、更に８０℃で２４時間撹拌する。反応溶液を水中に分散させ、減圧乾燥又はスプレードライにて有機溶剤及び水を除去し、粉末状の本発明の医薬固形製剤用添加剤を得る。

本発明の医薬固形製剤用添加剤は、医薬固形製剤に用いられる公知の添加剤〔賦形剤（結晶セルロース、エチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコール等）、（固体）分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等）、核剤（乳糖等）、増粘剤（メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム等）、可溶化剤［ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、α−シクロデキストリン及びポリオキシエチレン（重合度２０）モノオレイン酸ソルビタン（ポリソルベート８０）等］、徐放剤（エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ビニルと塩化ビニルとの共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びステアリルアルコール等）、崩壊剤（カルメロース、カルボキシメチルエチルセルロース、低置換度ヒドロキシプピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルスターチ等）、可塑剤［ポリエチレングリコール（重合度２〜４００）、ポリオキシエチレン（重合度２０）モノオレイン酸ソルビタン（ポリソルベート８０）、オリーブ油、グリセリン、ソルビトール及びショ糖等］、コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース及びポリビニルアルコール等）、基剤（大豆油、牛油、トリオレイン、リン脂質、ジヒドロコレステロール、カルナウバロウ、流動パラフィン、ミリスチン酸オクチルドデシル及びジメチルポリシロキサン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、カルナバロウ、デンプン、シリカ、ショ糖ステアリン酸エステル、ケイ酸カルシウム及びタルク等）、安定剤（ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール及びアスコルビン酸等）、矯味剤（サッカリン、ショ糖及びマルトース等）、矯臭剤（ココア末、ハッカ油及び桂皮末等）、乳化剤（ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン及びヒアルロン酸等）、酸化防止剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸及びＬ−システイン塩酸塩等）、ｐＨ調整剤（リン酸、リン酸一水素ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム等）、着香剤（ｌ−メントール及びペパーミント等）及び着色剤（タール色素、蛍光染料、天然色素、酸化チタン及び黄酸化鉄等）等〕を含有していてもよい。
前記の公知の添加剤は、１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。

本発明の医薬固形製剤用添加剤は、本発明の効果を阻害しない範囲で、前記のブロック共重合体の重合時に使用した化合物を含んでいてもよい。

本発明の医薬固形製剤用添加剤に用いる前記のブロック共重合体は、医薬固形製剤用添加剤の重量を基準として、２０〜９９．９９重量％であることが好ましく、更に好ましくは２５〜９９．９８重量％である。

上記の公知の添加剤の重量割合は、医薬固形製剤用添加剤の重量を基準として、０．０１〜８０重量％であることが好ましく、更に好ましくは０．０２〜７５重量％である。

本発明の医薬固形製剤用添加剤は、前記のブロック共重合体と、必要により用いる前記の公知の添加剤の混合は、これらの原料を練り込むように均一混合することが好ましい。混合装置としては、ベックスミル、ラバーチョッパ、ファーマミル、ミンチ機、衝撃式粉砕機及びロール式粉砕機等の公知の混合装置を使用できる。

本発明の医薬固形製剤用添加剤の形状については特に限定はなく、不定形破砕状、リン片状、パール状及び米粒状等が挙げられる。これらのうち、固形製剤の成形性の観点から、不定形破砕状またはパール状が好ましい。

本発明の医薬固形製剤は、本発明の医薬固形製剤用添加剤と、固形製剤の用途に応じて用いられる公知の有効成分と、必要により用いられるその他の添加剤［賦形剤、結合剤、（固体）分散剤、増粘剤、可溶化剤、徐放剤、崩壊剤、可塑剤、コーティング剤、基剤、滑沢剤、安定剤、保存剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、着香剤及び着色剤等］を含有する。

また、前記の公知の有効成分としては日本薬局方収載の成分が挙げられ、具体的には、消化酵素（プロテアーゼ、アミラーゼ、リパーゼ、トリプシン、キモトリプシン、カルボキシペプチチターゼ及びリボヌクレアーゼ等）、アスコルビン酸、アスピリン、アセトアミノフェン、アミノ安息香酸エチル、安息香酸、アンチピリン、イオパノ酸、イソソルビド、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、インドメタシン、エテンザミド、エタクリン酸、エチル炭酸キニーネ、エトスクシミド、エナント酸テストステロン、エナント酸メテノロン、エピリゾール、エルゴカルシフェロール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アマンタジン、塩酸インデノロール、塩酸Ｌ − エチルシステイン、塩酸エチルモルヒネ、塩酸エチレフリン、塩酸オクスプレノロール、塩酸クロコナゾール、塩酸シクロペントラート、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸トリメトキシノール、塩酸フェニレフリン、塩酸ベラパミル、塩酸メクロフェノキサート、オキセサゼイン、カプトプリル、カルバミン酸クロルフェネシン、カルモフール、キシリトール、グアノフェネシン、クエン酸クロミフェン、クエン酸ペントキシベリン、クエン酸ジエチルカルバマジン、クリノフィブラート、クロチアゼパム、クロトリマゾール、クロルプロパミド、ケトプロフェン、コレカルシフェロール、酢酸メテノロン、サリチル酸、ジアゼパム、シアナミド、シクロホスファミド、ジスルフィラム、ジフェンヒドラミン、ジメチジン、ジメンヒドリナート、臭化水素酸デキストロメトルファン、臭化ピリドスチグミン、臭化ブチルスコポラミン、酒石酸イフェンプロジル、シンフィブラート、チアマゾール、チオテパ、チニダゾール、トラピジル、トリメタジオン、トルナフタート、トルブタミド、トレピブトン、トロピカミド、ドロペロドール、ナドロール、ニコチン酸アミド、ビサコジル、ハロペリドール、ビホナゾール、フェナセチン、フェニルブタゾン、ブスルファン、フマル酸ホルモテロール、プラゼパム、フルジアゼパム、フルラゼパム、フルルビプロフェン、プログルミド、プロゲステロン、プロチオナミド、プロピオン酸テストステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、ペルフェナジン、ベンズブロマロン、マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ − マレイン酸クロルフェニラミン、ミグレニン、ミコナゾール、メキタジン、メシル酸ガベキサート、メシル酸デフェロキサミン、メシル酸ベタヒスチン、メストラノール、メダゼパム、メチラポン、メチル硫酸ネオスチグミン、メトキサレン、メトクリプラミド、メナテトレノン、メフルシド、ユビデカレノン、ヨウ化エコチオパート、ヨードホルム、酪酸リボフラビン、リドカイン、ｌ−メントール、アムホテリシンＢ、アルプロスタジルアルファデクス、エピネフリン、塩酸セフカペンピボキシル、酢酸ヒドロキソコバラミン、酢酸レチノール、酒石酸エルゴタミン、硝酸イソソルビド、セフチブテン、トリメタジオン、ナイスタチン、ニトログリセリン、バソプレシン、パンテチン、メシル酸ブロモクリプチン及びメピチオスタン等が挙げられる。
前記の公知の有効成分は、１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。

前記のその他の添加剤としては、医薬固形製剤用添加剤の説明で例示した医薬固形製剤に用いられる公知の添加剤等が挙げられる。

本発明の医薬固形製剤が含有する本発明の医薬固形製剤用添加剤の重量割合は、医薬固形製剤の重量を基準として、０．０１〜８０重量％であることが好ましく、更に好ましくは０．０３〜７５重量％である。
本発明の医薬固形製剤が含有する前記の有効成分の重量割合は、医薬固形製剤の重量を基準として、０．１〜９０重量％であることが好ましく、更に好ましくは０．５〜８５重量％である。
本発明の医薬固形製剤が含有する前記のその他の添加剤の重量割合は、医薬固形製剤の重量を基準として、０．０１〜７０重量％であることが好ましく、更に好ましくは０．０３〜６５重量％である。

本発明の医薬固形製剤の形状としては、顆粒剤、丸剤、散剤及び錠剤等が挙げられる。

本発明の医薬固形製剤は、本発明の医薬固形製剤用添加剤と、前記の公知の有効成分と、必要により用いられる前記のその他の添加剤を、前記の公知の混合装置を用いて混合し、その後圧縮成型する方法等の公知の方法で製造することができる。

以下、実施例及び比較例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下、特に定めない限り、％は重量％、部は重量部を示す。

＜製造例１：２−（メチルテラニル）イソ酪酸エチルの製造＞
金属テルル［Ａｌｄｒｉｃｈ社製、商品名：Ｔｅｌｌｕｒｉｕｍ（−４０ｍｅｓｈ）］６．３８ｇ（５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁させ、これにメチルリチウム（関東化学（株）製、１．０４Ｍジエチルエーテル溶液）５２．９ｍｌ（５５ｍｍｏｌ）を、室温で１０分かけて滴下した。この反応溶液を２０分間撹拌し、金属テルルが、反応溶液から完全に消失したことを確認した。この反応溶液に、２−ブロモ−イソ酪酸エチル１０．７ｇ（５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を濃縮し、続いて減圧蒸留して、２−（メチルテラニル）イソ酪酸エチルを黄色油状物として６．５３ｇ（収率５１％）得た。

＜実施例１〜１９＞
表１及び表２に記載の（メタ）アクリルモノマー（ａ−１）〜（ａ−７）と、重合開始剤と、重合溶剤とを、表１及び表２に記載の部数で反応容器に加え、窒素置換した後、表１及び表２記載の重合条件で撹拌した。反応溶液を水中に分散させ、減圧乾燥する事で有機溶剤及び水を除去し、いずれも白色粉末状の本発明の医薬固形製剤用添加剤（Ｘ−１−１）〜（Ｘ−１−１０）及び（Ｘ−２）〜（Ｘ−１０）を得た。
なお、（メタ）アクリルモノマー（ａ−１）〜（ａ−７）は、数字の小さい方から１種類ずつ、各ブロックの重合反応に使用した。例えば、実施例１の場合は、まず、（メタ）アクリルモノマー（ａ−１）と、重合開始剤（ＣｕＢｒ及びＮ−プロピル−２−ピリジルメタンイミン）と、重合溶剤（イソプロパノール）とを表１に記載の部数で、反応容器に加え、表１に記載の重合条件で重合反応（第１反応）させ、その後、（メタ）アクリルモノマー（ａ−２）を表１に記載の部数で、反応容器に加え、表１に記載の重合条件で重合反応（第２反応）させた。

＜比較例１〜１０：ランダム共重合の例＞
表３に記載の（メタ）アクリルモノマー（ａ−１）〜（ａ−７）、重合開始剤、重合溶剤を、反応容器に加え、８０℃で１０時間撹拌、重合した。反応溶液を水中に分散させ、溶剤留去する事で、いずれも白色粉末状の比較用の医薬固形製剤用添加剤（Ｘ’−１）〜（Ｘ’−１０）を得た。
なお、（メタ）アクリルモノマー（ａ−１）〜（ａ−７）は、使用した全種を同時に投入した。

前記表１、表２及び表３に記載の化合物は以下のものを使用した。
・２−（メチルテラニル）イソ酪酸エチル：製造例１で合成したもの。
・ＣｕＢｒ：ＡＬＤＲＩＣＨ社製
・Ｎ−プロピル−２−ピリジルメタンイミン：ＡＬＤＲＩＣＨ社製
・ベンジルベンゾジチオエート：ＡＬＤＲＩＣＨ社製
・アゾビスイソブチロニトリル：ＡＬＤＲＩＣＨ社製
・２，２，５−トリメチル−４−フェニル−３―アザヘキサン−３―ニトロキシド：ＡＬＤＲＩＣＨ社製
・Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−（２−メチル−１―フェニルプロピル）−Ｏ−（１−フェニルエチル）ヒドロキシルアミン：ＡＬＤＲＩＣＨ社製
・ヨウ素：ＡＬＤＲＩＣＨ社製
・Ｎ−ヨードコハク酸イミド：ＡＬＤＲＩＣＨ社製
・メタクリル酸（ａ−１）：東京化成（株）製
・アクリル酸エチル（ａ−２）：東京化成（株）製
・メタクリル酸メチル（ａ−３）：東京化成（株）製
・メタクリル酸ブチル（ａ−４）：東京化成（株）製
・メタクリル酸（２−ジメチルアミノ）エチル（ａ−５）：東京化成（株）製
・メタクリル酸（２−ジエチルアミノ）エチル（ａ−６）：東京化成（株）製
・［２−（メタクリロイロキシ）エチル］トリメチルアンモニウムクロライド（ａ−７）：
ＭＲＣユニテック（株）製の品名「ＱＤＭ」。

医薬固形製剤用添加剤（Ｘ−１−１）〜（Ｘ−１−１０）及び（Ｘ−２）〜（Ｘ−１０）並びに比較用の医薬固形製剤用添加剤（Ｘ’−１）〜（Ｘ’−１０）の数平均分子量は、ＧＰＣを用いて、下記の条件で測定した。
装置：ＧＰＣ［東ソー（株）製「ＨＬＣ−８２２０ＧＰＣ」］
溶媒：メタノール
基準物質：ポリスチレン
サンプル濃度：３ｍｇ／ｍｌ
カラム固定相：ＰＬｇｅｌＭＩＸＥＤ−Ｂ
カラム温度：４０℃

医薬固形製剤用添加剤（Ｘ−１−１）〜（Ｘ−１−１０）及び（Ｘ−２）〜（Ｘ−１０）並びに比較用の医薬固形製剤用添加剤（Ｘ’−１）〜（Ｘ’−１０）の各ブロックの数平均分子量は、^１Ｈ−ＮＭＲによって算出したモノマー比と、使用したアクリルモノマー（ａ−１）〜（ａ−７）の化学式量と、ＧＰＣを用いて測定した医薬固形製剤用添加剤の数平均分子量を用いて計算した。
＜^１Ｈ−ＮＭＲの評価条件＞
溶媒：重メタノール
装置：ＡＶＡＮＣＥ３００（日本ブルカー株式会社製）
周波数：３００ＭＨｚ

＜実施例２０〜３８及び比較例１１〜２０：錠剤強度、徐放性及び崩壊性の評価用の錠剤＞
本発明の医薬固形製剤用添加剤（Ｘ−１−１）〜（Ｘ−１−１０）及び（Ｘ−２）〜（Ｘ−１０）並びに比較用の医薬固形製剤用添加剤（Ｘ’−１）〜（Ｘ’−１０）をそれぞれ１０部、賦形剤として結晶セルロース１０部｛旭化成ケミカルズ（株）製｝、有効成分としてクレアチン１６０部（クレアピュア、デグサ社製）、核剤として乳糖１０部（ＬＥＰＲＩＮＯ社製）をポリ袋中で混合し、更に滑沢剤としてショ糖ステアリン酸エステル１０部（シュガーエステルＳ３７０Ｆ、三菱化学フーズ社製）を加えた後、更によく混合し、打錠機（ＲＩＶＡ社製「ＭＩＮＩＰＲＥＳＳ」）を用いて打錠を行い、直径８ｍｍ、厚み７．５ｍｍの錠剤（Ｍ−１−１）〜（Ｍ−１−１０）及び（Ｍ−２）〜（Ｍ−１０）並びに比較用の錠剤（Ｍ’−１）〜（Ｍ’−１０）を得た（表４、５）。

＜実施例３９〜５３及び比較例２１〜２６：腸溶性及び胃溶性の評価用の顆粒剤＞
本発明の医薬固形製剤用添加剤（Ｘ−１−１）〜（Ｘ−１−１０）及び（Ｘ−２）〜（Ｘ−６）並びに比較用の医薬固形製剤用添加剤（Ｘ’−１）〜（Ｘ’−６）それぞれ４９０部に、水４９０部、滑沢剤としてタルク２０部を加えた水系分散液を作製し、有効成分（１ｍｍのスクリーンを用いて押出造粒したタムスロシン塩酸塩の顆粒４００部）に下記条件でコーティングして、評価用の顆粒剤（Ｍ−１１−１）〜（Ｍ−１１−１０）及び（Ｍ−１２）〜（Ｍ−１６）並びに比較用の顆粒剤（Ｍ’−１１）〜（Ｍ’−１６）を得た（表６、７）。
＜コーティング条件＞
装置：転動流動相式造粒機［（株）不二パウダル製「ニューマルメライザーＮＱ−ＲＡＢＯサイドスプレー」］
ローター回転数：４００ｒｐｍ
給気温度：４１〜４５℃
排気温度：３３〜３５℃
品温：３９〜４０℃
スプレー速度：７ｇ／分

＜錠剤強度の評価＞
錠剤強度の指標として、錠剤硬度を用いた。
錠剤（Ｍ−１−１）〜（Ｍ−１−１０）及び比較用の錠剤（Ｍ’−１）並びに錠剤（Ｍ−２）〜（Ｍ−１０）及び比較用の錠剤（Ｍ’−２）〜（Ｍ’−１０）について、木屋式デジタル硬度計｛藤原製作所（株）製｝を用い、直径側の硬度を測定した。１０個測定した平均値を表４及び表５に示す。

＜有効成分放出性＞
有効成分放出性の評価方法として、
錠剤（Ｍ−７）〜（Ｍ−１０）並びに比較用の錠剤（Ｍ’−７）〜（Ｍ’−１０）については徐放性を、
錠剤（Ｍ−５）〜（Ｍ−８）及び比較用の錠剤（Ｍ’−５）〜（Ｍ’−８）については崩壊性を、
顆粒剤（Ｍ−１１−１）〜（Ｍ−１１−１０）及び比較用の顆粒剤（Ｍ’−１１）並びに顆粒剤（Ｍ−１２）〜（Ｍ−１４）及び比較用の顆粒剤（Ｍ’−１２）〜（Ｍ’−１４）については腸溶性を、
顆粒剤（Ｍ−１５）及び（Ｍ−１６）並びに比較用の顆粒剤（Ｍ’−１５）及び（Ｍ’−１６）については胃溶性を、下記の評価方法で評価した。

＜徐放性の評価方法＞
日本薬局方の溶出試験機（回転パドル法）を用い、３７℃の０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）５００ｍＬ中に錠剤１錠を投入した。回転パドルを１００ｒｐｍで回転させ、１、４、２４時間後の溶出したアセトアミノフェン量をＵＶの吸光度［（株）島津製作所「ＵＶ−１８００」、２４４ｎｍ］で定量し、製剤中の何％が溶出したかを表５に示す。
時間（時間）をＸ軸、放出量（％）をＹ軸とするＸ−Ｙ座標図をプロットし、最小二乗法で直線を引いた時の決定係数（Ｒ^２値）が１に近い程、徐放性に優れる。

＜崩壊性の評価方法＞
崩壊試験機［宮本理研工業（株）製］を用い、日本薬局方の一般試験法、錠剤の項に従い試験を行った。各錠剤につき、それぞれ６回測定し、目視にて錠剤の完全な崩壊が確認できた時間の平均値を表５に記載した。時間が短い程、崩壊性に優れる。

＜腸溶性の評価方法＞
日本薬局方の溶出試験機［富山産業（株）製「ＮＴＲ-６４００Ａ」、回転バスケット法］を用い、３７℃の崩壊試験第１液（日本薬局方準拠）５００ｍＬ中に顆粒剤１０ｇを投入した。回転バスケットを１００ｒｐｍで回転させ、１００分撹拌した後、タムスロシン塩酸塩の溶出量をＵＶの吸光度［（株）島津製作所「ＵＶ−１８００」、２７９ｎｍ］で定量し、製剤中の何％が溶出したかを表６に示す。
その後、第１液から崩壊試験第２液（日本薬局方準拠）５００ｍＬに溶液置換し、再度、回転バスケットを１００ｒｐｍで回転させ、８５％のタムスロシン塩酸塩が溶出した時間を表７に示す。なお、タムスロシン塩酸塩の溶出量は、ＵＶの吸光度｛（株）島津製作所「ＵＶ−１８００、２７９ｎｍ」｝で定量した。
第１液中での溶出量は低い程好ましく、第２液中での８５％溶出時間は短い程、腸溶性に優れる。

＜胃溶性の評価方法＞
日本薬局方の溶出試験機（回転バスケット法）を用い、３７℃の崩壊試験第１液（日本薬局方準拠）５００ｍＬ中に顆粒剤１０ｇを投入した。回転バスケットを１００ｒｐｍで回転させ、８５％のタムスロシン塩酸塩が溶出した時間を表７に示す。なお、タムスロシン塩酸塩の溶出量は、ＵＶの吸光度［（株）島津製作所「ＵＶ−１８００」、２７９ｎｍ］で定量した。
第１液中での８５％溶出時間が短い程、胃溶性に優れる。

表４〜表７の結果から、本発明の医薬固形製剤用添加剤を含有する医薬固形製剤は、比較用の医薬固形製剤用添加剤を含有する医薬固形製剤に比べて、錠剤強度と有効成分放出性（崩壊性、腸溶性、胃溶性及び徐放性等）に優れている事が分かる。

また、本発明の医薬固形製剤用添加剤を用いた医薬固形製剤は、錠剤強度と有効成分放出性に優れ、医薬固形製剤の添加剤として非常に有用である。

Claims

下記一般式（１）で示される（メタ）アクリルモノマー（Ａ）の内、Ｒ^１又はＲ^２のいずれかが異なる少なくとも２種の（メタ）アクリルモノマー（ａ）を必須構成単量体とするブロック共重合体を含有する医薬固形製剤用添加剤であって、前記ブロック共重合体が、各（メタ）アクリルモノマー（ａ）が単独重合してなるブロックを有するブロック共重合体であり、前記ブロック共重合体を構成する前記（メタ）アクリルモノマー（ａ）の内、少なくとも１種は、Ｒ^１がメチル基であるメタクリルモノマーであり、前記ブロック共重合体が、（メタ）アクリルモノマー（ａ）を２種用いたジブロック共重合又は（メタ）アクリルモノマー（ａ）を３種用いたトリブロック共重合体であり、前記ブロック共重合体における各ブロックの数平均分子量が４６０以上であり、前記ブロック共重合体の数平均分子量が１００万以下である医薬固形製剤用添加剤。

［式中、Ｒ^１は水素原子又はメチル基であり；Ｒ^２は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のジアルキルアミノアルキル基又は炭素数４〜１５のトリアルキルアンモニウムアルキル基である。］
前記（メタ）アクリルモノマー（ａ）が、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸（２−ジメチルアミノ）エチル、メタクリル酸（２−ジエチルアミノ）エチル及び［２−（メタクリロイロキシ）エチル］トリメチルアンモニウムクロライドからなる群から選ばれる少なくとも２種の（メタ）アクリルモノマーである請求項１に記載の医薬固形製剤用添加剤。
請求項１又は２に記載の医薬固形製剤用添加剤を含有する医薬固形製剤。