JP2008535610A - 生物学的活性薬剤を送達するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、生物学的活性薬剤の送達のためのポリマー複合体を提供する。この複合体は、少なくとも一つの複合部分(complexing moiety)に共有結合的に連結した(covalently tethered)少なくとも一つの遮蔽部分を含み、その複合部分は少なくとも一つの生物学的活性薬剤と複合している。本発明のポリマー複合体は、炎症性反応を弱めて(offset)血栓症を減らす表面特性を提供することができ、かつ、例えば移植されたデバイスの表面を形成するために使用すると、生物学的活性薬剤の移行と放出を制御することができる。
FT-LINK A[-(oligo)a-(LINK A)b]c-Td(Bio)e
式中、FTはポリフルオロオルガノ基であり;BioはLINK Aに複合できる一つまたは複数の生物学的活性薬剤であり;各LINK Aは、独立して、Bioと複合できる複合部分を含む有機部分であり;oligoはオリゴマーのセグメントであり;Tは末端基であり;aは0または1であり;b、c、d、およびeは0より大きい整数であり;ならびに少なくとも一つのBioは少なくとも一つのLINK Aと複合している。FTは例えばポリフルオロアルキルでもよく、FTは、一般式CF3(CF2)rCH2CH2-(式中、rは2〜20である)およびCF3(CF2)s(CH2CH2O)x(式中xは1〜10であり、sは1〜20である)で表されるラジカルからなる群から選択することができる。望ましくは、FTは、分子量が100〜1,500 Daである。oligoは、繰返し単位が多くとも20個の分枝または非分枝オリゴマーセグメントであってもよい。oligoは、10 kDaより大きい絶対分子量を有するオリゴマーセグメントであってもよい。LINK Aは繰返し単位が少なくとも20個の分枝もしくは非分枝オリゴマーまたはモノマーセグメントであってもよい。一つの態様では、aは0である。
LDI:リシンジイソシアネート
HDI:1,6ヘキサメチレンジイソシアネート
DABS:2,5ジアミノベンゼンスルホン酸
PCN:ポリカーボネートジオール
PPO:ポリプロピレンオキシドジオール
MDI:メチレンジフェニルジイソシアネート
PTMO:ポリエチレンテトラメチレンオキシド
PCN:ポリカーボネートジオール
PDMS:(ポリジメチルシロキサン-ビス(3-アミノプロピル)末端)
PHE:(アミン末端オリゴフェニルアラニン)
PEB:(ポリエチレン-ブチレンコポリマージオール)
THDI:トリメチル-1,6ジイソシアナトヘキサン
DPS:ジヒドロキシジフェニルスルホン
PD:1,5ペンタンジオール
HDI/PCN/BD:セグメントポリウレタン
DMAc:ジメチルアセトアミド
DMF:ジメチルホルムアミド
フルオロアルキル:(OH、NH2、COOH、NCO)などの末端官能基を有するフルオロ化合物
TMPP:5,10,15,20-テトラキス(メチル-4-ピリジル)21H,23Hポルフィン-テトラ-p-トシレート塩
本発明の方法および組成物は、ベースポリマーの所望のバルク特性を維持しながら、制御された様式で表面を修飾することができる。表面の修飾は、界面エネルギーを最小にすることによって行われ、そして本発明の方法および組成物を用いて、特定の用途向けの特別な材料を作ることができる。例えば、表面の修飾は、表面の化学組成、疎水性、生体適合性、および/または接着特性を変えるように設計できる。さらに、表面の原子または分子を拡散および/または変換させるため、「化学」変化を含むバルク表面の再配列(緩和、分離、および再構築)を、本明細書に記載の表面修飾法を利用して制御できる。
本発明のポリマーは、複合部分に共有結合的に連結した遮蔽部分を含む。この複合部分は、非共有結合性相互作用によってまたは金属中心への配位結合によって、生物学的活性薬剤と複合体を形成できる。生物学的活性薬剤と本発明のポリマーとの複合体を形成するために、水素結合、イオン相互作用、包接複合体、包接化、ファンデルワールス相互作用、およびそれらの組合せを含む各種の非共有結合性相互作用を利用できる。遮蔽部分は、生物学的活性薬剤を、分解(例えば酵素および/または環境による分解)しないように遮蔽することができ、かつ/またはポリマー複合体を表面に運び、表面の特性を変化させて生物学的活性薬剤を放出できる親油性テールである。遮蔽部分の化学組成と分子量および生物学的活性薬剤の構造は、一般に遮蔽作用を支配する制御因子である。
本発明のポリマー複合体に組み込むことができる生物学的活性薬剤としては、治療用、診断用、および予防用の薬剤が挙げられる。その薬剤は、天然の化合物、合成の有機化合物、または無機の化合物でありうる。本発明のポリマー複合体に組み込むことができる薬剤には、タンパク質、ペプチド、炭水化物、抗生物質、抗増殖剤、ラパマイシンマクロライド、鎮痛剤、麻酔剤、抗血管新生剤、血管作用薬、抗凝血薬、免疫調節薬、細胞毒性薬、抗ウイルス剤、ターブログレル(terbrogrel)およびラマトロバン(ramatroban)などの抗血栓剤、抗体、神経伝達物質、向精神薬、オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
ラパマイシン(シロリムス)は、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス(Streptomyces hygroscopicus)が産生する免疫抑制性のラクタムマクロライドである。例えば、参照により組み入れられるMcAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics 44:688 (1991);Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. 113:7433 (1991);および米国特許第3,929,992号を参照のこと。本発明の方法および組成物に使用できる例示的なラパマイシンマクロライドには、ラパマイシン、CCI-779、エベロリムス(RAD001としても公知である)、およびABT-578が含まれるが、これらに限定されない。CCI-779はラパマイシンのエステル(3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピオン酸の42-エステル)であり、米国特許第5,362,718号に開示されている。エベロリムスはアルキル化ラパマイシン(40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン)であり、米国特許第5,665,772号に開示されている。
本発明の方法および組成物に使用できる例示的な抗増殖剤には、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ウラシルマスタード、エストラムスチン、マイトマイシンC、AZQ、チオテパ、ブスルファン、ヘプスルファム、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、メトトレキサート、トリメトレキサート、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、フルダラビン、カペシタビン、アザシチジン、チオグアニン、メルカプトプリン、アロプリン、クラドリビン、ゲムシタビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、アムサクリン、ブレオマイシン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フィナステリド、ケトコナゾール、タモキシフェン、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、Gleevec(商標)(Norvartis)、レフルノミド(Pharmacia)、SU5416(Pharmacia)、SU6668(Pharmacia)、PTK787(Novartis)、Iressa(商標)(AstraZeneca)、Tarceva(商標)(Oncogene Science)、トラスツズマブ(Genentech)、Erbitux(商標)(ImClone)、PKI166(Novartis)、GW2016(GlaxoSmithKline)、EKB-509(Wyeth)、EKB-569(Wyeth)、MDX-H210(Medarex)、2C4(Genentech)、MDX-447(Medarex)、ABX-EGF(Abgenix)、CI-1033(Pfizer)、Avastin(商標)(Genentech)、IMC-1C11(ImClone)、ZD4190(AstraZeneca)、ZD6474(AstraZeneca)、CEP-701(Cephalon)、CEP-751(Cephalon)、MLN518(Millenium)、PKC412(Novartis)、13-シス-レチノイン酸、イソトレチノイン、レチニルパルミテート、4-(ヒドロキシカルボフェニル)レチナミド、ミソニダゾール、ニトラクリン、ミトキサントロン、ヒドロキシ尿素、L-アスパラギナーゼ、インターフェロンα、AP23573、セリバスタチン、トログリタゾン、CRx-026DHA-パクリタキセル、タキソプレキシン、TPI-287、スフィンゴシンを基にした脂質、およびミトタンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法および組成物に使用できる例示的なコルチコステロイドには、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン(alclomerasone)、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン(clocortolone)、クロプレドノール(cloprednol)、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコン(deflazacon)、デソニド、デスオキシメタゾン(desoximerasone)、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコート(fluazacort)、フルクロロニド(flucloronide)、フルメタゾン、ピバリン酸フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロンアセトニド(flucinolone acetonide)、フルオシノニド、フルオロシノロンアセトニド(fluorocinolone acetonide)、フルオコルチンブチル(fluocortin butyl)、フルオコルトロン、ヘキサン酸フルオロコルトロン(fluorocortolone hexanoate)、吉草酸ジフルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン(fluperolone acetate)、酢酸フルプレドニデン(fluprednidene acetate)、フルプレドニソロン、フルランドレノリド(flurandenolide)、ホルモコータル(formocortal)、ハルシノニド、ハロメタゾン(halometasone)、酢酸ハロプレドン(halopredone acetate)、ヒドロコルタメート(hydrocortamate)、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン21-ナトリウム、テブト酸ヒドロコルチゾン、マジプレドン(mazipredone)、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン(methylprednicolone)、フロ酸モメタゾン(mometasone furoate)、パラメタゾン、プレドニカルベート(prednicarbate)、プレドニゾロン、21-ジエドリアミノ酢酸プレドニゾロン(prednisolone 21-diedryaminoacetate)、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、21-m-スルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、21-ステアログリコール酸プレドニゾロンナトリウム(prednisolone sodium 21-stearoglycolate)、テブト酸プレドニゾロン、21-トリメチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル(prednival)、プレドニリデン、21-ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン、チキソコルトール(tixocortol)、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニドが含まれるが、これらに限定されない。類似の抗炎症特性を有する構造が同類のコルチコステロイドもこの群に含まれることを意図する。
本発明の方法および組成物に使用できる非ステロイドの抗炎症薬(NSAID)の例示的なものには、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸(サルサレート)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、およびトルメチンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法および組成物に使用できる例示的な鎮痛剤には、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、エチルモルヒネ、O-カルボキシメチルモルヒネ、O-アセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、テバイン、メトポン、エトルフィン、アセトルフィン、ジプレノルフィン、ブプレノルフィン、フェノモルファン、レボルファノール、エトヘプタジン、ケトベミドン、ジヒドロエトルフィン、およびジヒドロアセトルフィンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法および組成物に使用できる例示的な抗微生物剤には、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン(azlocillin)、テモシリン(temocillin)、セファロチン(cepalothin)、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル(cefprozil)、セファクロール、ロラカルベフ(loracarbef)、セフォキシチン、セフマトゾール(cefmatozole)、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム(cefixime)、セフポドキシム(cefpodoxime)、セフチブテン(ceflibuten)、セフジニル(cefdinir)、セフピロム(cefpirome)、セフェピム(cefepime)、BAL5788、BAL9141、イミペネム(imipenem)、エルタペネム(ertapenem)、メロペネム(meropenem)、アストレオナム(astreonam)、クラブラネート、スルバクタム、タゾバクタム(tazobactam)、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカリン、イセパマイシン(isepamicin)、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン(azithromycin)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、テリスロマイシン(telithromycin)、ABT-773、リンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、オリタバンシン(oritavancin)、ダルババンシン(dalbavancin)、テイコプラニン(teicoplanin)、キヌプリスチン(quinupristin)およびダルフォプリスチン(dalfopristin)、スルファニルアミド、パラ-アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファタリジン(sulfathalidine)、リネゾリド(linezolid)、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン(perfloxacin)、エノキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、テマフロキサシン(temafloxacin)、ロメフロキサシン(lomefloxacin)、フレロキサシン(fleroxacin)、グレパフロキサシン(grepafloxacin)、スパルフロキサシン(sparfloxacin)、トロバフロキサシン(trovafloxacin)、クリナフロキサシン(clinafloxacin)、ガチフロキサシン(gatifloxacin)、モキシフロキサシン(moxifloxacin)、ゲミフロキサシン(gemifloxacin)、シタフロキサシン(sitafloxacin)、メトロニダゾール、ダプトマイシン(daptomycin)、ガレノキサシン(garenoxacin)、ラモプラニン(ramoplanin)、ファロペネム(faropenem)、ポリミキシン、チゲサイクリン(tigecycline)、AZD2563、およびトリメトプリムが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法および組成物に使用できる例示的な局所麻酔剤には、コカイン、プロカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、アルチカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、およびロピバカインが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法および組成物に使用できる例示的な鎮痙剤には、アトロピン、ベラドンナ、ベンチル、シストスパズ、デトロール(トルテロジン)、ジサイクロミン、ジトロパン、ドナタル、ドナザイム、ファスジル、フレクサリル、グリコピロレート、ホマトロピン、ヒヨスチアミン、レブシン、レブシネックス、リブラックス、マルコトラン、ノバルチン、オキシフェンサイクリミン、オキシブチニン、パミン、トルテロジン、チキジウム、プロザピン、およびピナベリウムが含まれるが、これらに限定されない。
ポリマー複合体がベースポリマーの特性を有していないときは、ベースポリマーとの混合物を調製して、例えば成形製品に必要な機械的特性を生じさせることが望ましい。ポリマー複合体は、ポリマーの外側界面のnm領域内に濃縮されて、ベースポリマーと熱力学的に相溶性になるように設計し相分離を防止することが望ましい。
本発明の製品は、単独でまたはベースポリマーとの混合物として使用されるポリマー複合体から形成することができる。ポリマー複合体を単独でベースポリマーとして使用して成形製品を形成する一つの利点は、ポリマーを混合することがないので、エントロピーの低下が全くなく相分離を起こす可能性が全くないことである。
精製:本明細書の実験の章では多種類の精製法が使用されている。各方法の概要を以下に記載する。
1a: FT([HDI-DABS][PTMO])の合成
ポリテトラメチレンオキシド(PTMO)(予め乾燥した10g)をジメチルアセトアミド(DMAc)(50mL)に溶解した。1,6-へキサンジイソシアネート(HDI)と2,5-ジアミノベンゼンスルホン酸(DABS)(9.2g)をDMAc(50mL)に溶解して新しく調製した溶液を、前記PTMOの溶液と、窒素雰囲気下、2時間反応させた。その反応混合液に、DMAc(30mL)に溶解したフルオロアルコール(11.7g)を添加した。ジブチルスズジラウレートを触媒として使用した。その反応混合物を密封して窒素雰囲気下に保持し、温度を、2.5時間、60〜70℃に維持した。沈殿法によって精製を行った。最終生成物を減圧オーブン中で24時間乾燥した。XPS分析領域は、大きさが700×300ミクロンで、原子含有量がC(50.9%)、N(7.0%)、O(19.7%)、S(1.2%)であり、フッ素の全含有量は、21.2重量%であった。IR分析結果は、以下の化学構造、すなわち3349.68(cm-1)ν(N-H) H結合、2927.20(cm-1)ν(C-H) CH2非対称伸縮、2855.41(cm-1)ν(C-H) CH2対称伸縮、1740(cm-1)ν(C=C) ウレタン非結合、1700(cm-1)ν(C-O) ウレタンH結合、1452.19(cm-1)ν(C=C) 芳香族リング、1493.40(cm-1)ν(C-C) 芳香族リング、1208.10(cm-1)ν(S=O)、1400〜1000ν(C-F)(モノフルオロアルカンはこの範囲の右で吸収し、一方ポリフルオロアルカンは1350〜1100(cm-1)の範囲にわたって複数の強いバンドを提供する)と一致した。NMR分析を利用してコンジュゲーションの前後の芳香族領域を比較した。元素分析結果C120H186O31N12S2F34は、予想の構造[%C 48.00%(52.63%(+4.63%))%H 7.88%(6.24%(+1.64%))、%N 6.95%(5.6%(+1.35%))、%F 6.48%(21.51%(-15.03%))、%S 2.14%(2.58%(-0.44%))]と一致した。
表面修飾剤(1a)(0.262g)をジメチルスルホキシド(DMSO)(5mL)に溶解して得た溶液に、5,10,15,20-テトラキス(メチル-4-ピリジル)21H,23Hポルフィン-テトラ-p-トシレート塩(TMPP)(0.0198g, 1mL DMSO)を添加した。その反応混合物を密封して24時間窒素雰囲気下に置いた。ジメチルスルホキシドを減圧(50℃、10-1mmHg)下で除いて、所望の複合体を生成させた。過剰のTMPPは、リン酸緩衝液(pH=7、3×20mL)を用いて洗浄した。最終生成物を減圧乾燥した。複合体の生成および放出のプロファイルを具体的に詳解するため、異なる媒体を用いて解離の動力学を監視する総合紫外線分析(λ=443nm)を実施した。反応が混合溶媒系(H2O(50):DMAc(50))内で完了したときその放出プロファイルは、ダンピング方式(一度に放出)を示したということは重要である(t=5分, A=0.3184;t=70分, A=3.014;t=146分, A=3.9677;t=203分, A=3.9587;t=364分, A=4.0284)(図1b)。したがって、複合体が生成するには、適切な溶媒系が不可欠の要件である。HCl(1M)(t=5分, A=0.1124), (t=67分, A=0.3549), (t=72分, A=0.3132), (t=132分, A=0.3342), (t=187分, A=0.3903), (t=252分, A=0.4740)(図1c)。NaOH(1M)(t=5分, A=-0.0686), (t=53分, A=0.0048), (t=113分, A=0.0293), (t=185分, A=0.0370), (t=241分, A=0.0837), (t=306分, A=0.2096)(図1d)。緩衝液(pH=7.4)(t=5分, A=-0.0067), (t=41分, A=-0.0067), (t=93分, A=-0.0087), (t=186分, A=0.0084), (t=1626分, A=0.1537)(図1e)。
2a: ポリマーFT([LYS][PTMO])の合成
ポリテトラメチレンオキシド(10g, 0.0097mol予め乾燥)をDMAc(50mL)に溶解した。このポリテトラメチレンオキシド溶液に、DMAc(25mL)にリシンジイソシアネート(4.11g, 0.0194mol、新たに蒸留)を溶解して得た溶液を滴下して添加した。このプレポリマー反応混合物を、密封して、窒素雰囲気下、60〜70℃で2時間保持した。末端キャッピング剤のフルオロオリゴマー(11.74g, 0.0194mol)をDMAc(25mL)に溶解し、その溶液を前記プレポリマー反応混合物に滴下して添加した。その反応溶液をN2雰囲気下で密封して、一夜、室温で撹拌した。ジブチルスズジラウレートを触媒として使用した。触媒を回収しかつ残留フルオロオリゴマーを除くため、生成物を水とエーテルの混合物中で沈殿させた。最終生成物を減圧乾燥した。NMR分析とIR分析の結果、メチルエステル基の存在が確認された。そのエステル官能基を多くの反応に利用した。特定の化学反応に対して、カルボン酸基のような特異的官能基が必要であった。そのエステル基がカルボン酸基に変換する加水分解反応は、(1.0M)塩酸溶液を用いて完了させた。最終生成物を、(1.0M)KCl水溶液中で沈殿させ、洗浄し次いで減圧下60℃で乾燥した。エステル基の酸官能基への変換を、さらにNMR分析法で確認した。プロトンNMRはメトキシ基の消失を示した。XPS分析領域は、大きさが700×300ミクロンで、原子含有量がC(38.6%)、N(3.2%)、O(10.2%)であり、全フッ素含有量が47.6重量%であった。IR分析結果は以下の化学構造、すなわち3327.29(cm-1)ν(N-H) H結合、2945.10(cm-1)ν(C-H) CH2非対称伸縮、2865.69(cm-1)ν(C-H) CH2対称伸縮、1717.91(cm-1)ν(C=O) ウレタンアミド、1533.54(cm-1)ν(C-N) 伸縮モード、1445.56(cm-1)ν(C-N) 伸縮モード、1349.31(cm-1)ν(C-O) 伸縮、1400〜1000ν(C-F)(モノフルオロアルカンはその範囲の右側で吸収し、一方ポリフルオロアルカンは、1350〜1100(cm-1)の範囲にわたって複数の強いバンドを提供する)と一致した。元素分析結果C92H148O25N4F30は予想構造と一致した。
2a(0.1g(酸))を、窒素雰囲気下、室温でジクロロメタン(3mL)に溶解した。スフィンゴシン誘導体(セラミド(C2:0)、(C4:0)、(C6:0)、(C8:0)、(C10:0)、(C12:0)、(C14:0)、(C16:0)、(C17:0)、(C18:0)、(C18:1)、(C20:0)、(C24:0)、(C24:1))由来のモデル化合物(0.1g)をジクロロメタン(3mL)に溶解した。完全に溶解したとき、この混合物を、前記オリゴフルオロ(2a)溶液に、15分間かけて滴下して添加した。その反応混合物を密封してN2雰囲気下で2時間放置した。過剰の溶媒を、加圧して除き最終生成物を生成させた。そのスフィンゴシン化合物(セラミドのファミリー)の放出/解離をHPLC(0.5mg/mL、6回注入、保持時間14.062分)を利用して確認した(図2l)。この反応工程をさらに偏光顕微鏡法と走査型電子顕微鏡法によって分析した。その偏光顕微鏡法の結果は、2化合物を単に混合し室温で放置して溶媒を蒸発させたとき、不均一なマトリックスが生成したことを示した(図2a、2b、2c、および2d)。これをさらに、走査型電子顕微鏡法で確認した(図2e、2f、2g、および2h)。さらに、試料の均一性をステンレス鋼製の研磨されていない金属プラットホームを用いて検査した。これらのプラットホームを、前記生成物の薄層でコートし、次いで、走査型電子顕微鏡法を利用して検査した(図2iおよび2j)。これらの試験結果は、均一なコーティングを示した。さらに、その反応工程を分析して、反応中および最終生成物を単離中、活性化合物の全構造が変化しないことを確認した。示差走査型電子顕微鏡法(図2k)とNMR分析法によって、活性化合物の初期構造が無傷のままであることが確認された。この組成物を用いて、血管内デバイスに関連するプロトタイプのデバイスをコートした。走査型電子顕微鏡法(SEM)を利用して観察したところ、相分離は全く見られなかった(図2n、2m、2o、および2p)。
3a: ポリマー[FT[LYS(Cyd)][PTMO])]の合成
シクロデキストリン(CyD)は、6、7または8個の糖単位で構築された環式で水溶性の非還元性化合物である。これらの化合物は、疎水性キャビティを有し多種類の分子種と相互に作用できる。ゲスト化合物の適性を決定する際、化学的因子より幾何学的因子のほうが決定的に重要である。リシンを基にしたオリゴフルオロ(OF)薬物送達マトリックスの骨格(2a)を、シクロデキストリン、クラウンエーテルおよび/またはカリキセレン(calixerene)と相互に作用するプラットホームとして使用した。
CyD-OF(3a)(2.7g)をDMSO(75μL)に溶解した。メチルバイオレット(MV,2.8mg)をDMSO(28mL)に溶解して濃度0.1mg/mLの溶液を調製した。このメチルバイオレット溶液1mLをさらにDMSO(10mL)で希釈して濃度0.01mg/mLの溶液を調製した。前記CyD-OF溶液(75μL)を、4mLガラス製バイアルびん中のMV溶液(500μL)に、10分間かけて滴下して加えた。この溶液を密封して暗所に12時間放置した。濃度0.01mg/mLのメチルバイオレット溶液のUV/Vis測定値(A(591nm)=0.96)を対照値とした。CyD-OFのUV/Visスペクトルを測定したが(A(591nm)=0.63)、分子レセプターを添加すると、ゲスト分子の強度が明らかに変化することを示した。複合が起こるとその吸光度が低下して、複合体の生成が確認された。対照溶液も調製した。この対照溶液は、UV/Vis試験分析に利用したのと同じモル比のOF、CyDおよびメチルバイオレットの混合物を含有する溶液であった。濃度0.01mg/mLのメチルバイオレット溶液のUV/Vis測定値は、OF、CyD、およびメチルバイオレットのUV/Visスペクトルと同一であった(すなわち吸光度の低下は全く認められなかった)。
4a: ポリマーFT([LYS(COO-Na+)][PTMO])の合成
4a-1: 0.5gの(2a-エステル)の2.5過剰に当量の炭酸ナトリウム10%溶液を調製した。OF(2a)のメタノール溶液を、室温で、上記炭酸ナトリウム溶液にゆっくり添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下に密封し、室温で72時間撹拌した。最終生成物を精製して減圧乾燥した。NMR分析値は修飾された構造と一致した。
4b-1: 0.3gの(2a)をDMF(8mL)に溶解した。シス-ジクロロジアンミン白金(II)(0.078g)をDMF(8mL)に溶解した。このシスプラチンが完全に溶解した後、撹拌を続けながら、オリゴフルオロ(OF)(4a)を滴下して添加した。その反応混合物を、薄層クロマトグラフィで絶えず監視しながら、周囲温度で4〜8時間反応させた。過剰のシスプラチンを、適切な濾過膜を用いて遠心分離して除いた。キレート化された生成物を凍結乾燥し次いで-20℃で貯蔵した。放出のプロファイルを、UV分析法によって監視した(図4b)。
5a: ポリマーFT([LYS(エタノールアミン)][PTMO])の合成
リシンを基にしたOF(2a)を、エタノールアミンを共有結合するためのプラットホームとして使用した。この化学的修飾は、アミドを生成させることによって達成した。OF(2a)(1.042g)を無水MeOH(35mL)に溶解した。その溶液に炭酸カリウム(245mg)を添加し次いで激しく撹拌して透明溶液を得た。その反応混合物にエタノールアミン(108mg)を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を7日間、緩やかに還流した。最終生成物を精製し次いで50℃のオーブンで2日間乾燥した。NMRの試験結果は、提案した構造と一致した。
OF(5a)(0.105g)をDMF(2mL)に溶解した。この溶液にTEA(19mL)を添加した(溶液A)。FMOc-PEG-NHS(460mg)をDMF(5mL)に溶解して得た溶液を二口反応フラスコに移した(溶液B)。溶液Aを溶液Bに、窒素雰囲気下、滴下して添加した。その反応混合物を密封して窒素雰囲気下に12時間放置した。そのFMOcで保護された生成物を精製し次いで40℃のオーブンで乾燥した。脱保護工程を行うために、20%ピペリジン溶液を使用した。最終生成物を精製し次いで40℃のオーブンで乾燥した。NMRの試験結果は、提案した構造と一致した。
PEG-OF(5b)(0.003g)をDMSO(2mL)に溶解した。この溶液を、新しく調製したメトトレキセート(0.3mg)をDMSO(1mL)に溶解して得た溶液に滴下して加えた(30分間)。この反応混合物を、窒素雰囲気下、24時間撹拌した。最終生成物を単離し、精製し次いで減圧乾燥した。MTXの解離プロファイルを詳解するため紫外線分析を、(l=371nm), (t=30分, A=0.859); (t=60分, A=0.900), (t=120分, A=0.942)で実施した。
OF(2a)を、クロルヘキシジン(CHX)送達のためのプラットホームとして使用した(5d-c)。OF(2a)(0.3g)をDMAc(3mL)に溶解した。このOF溶液に、CHX(263mg)をDMAc(3mL)に溶解して得た溶液を、2時間かけて滴下して添加した。その反応混合物を密封し窒素雰囲気下24時間放置した。最終生成物を単離し精製し次いで24時間減圧乾燥した。
6a: ポリマーFT([LDI](PFB)[PTMO])の合成
リシンを基にしたOF(2a)を、フッ素化フェニル基の共有結合するプラットホームとして使用した。OF(2a)(0.496g)を、無水DMF(5mL)の入っている二口フラスコ(100mL)中に添加した。DIC(100μL)を添加し、次いでその反応混合物を密封して窒素雰囲気下20分間撹拌した(溶液A)。
PTMO(5.002g)を乾燥した二口フラスコ内に秤取し次いで脱ガスを2時間行った。PFBA(2.002g)を、別の二口フラスコ内に秤取し次いで脱ガスを2時間行った。すべてを窒素の連続流下において無水DMAc(15mL)を各フラスコに添加した。LDI(1.964g)を無水DMAc(15mL)に溶解し次いで触媒のジブチルスズジラウレート333mgと混合した。この溶液を前記PTMO溶液に、シリンジを用いて滴下して加えた。この反応を窒素雰囲気下70℃に2時間維持した(溶液A)。2時間後、PFBA溶液を溶液Aに滴下して添加して、その反応混合物を、室温に24時間維持した。この重合反応から水を除くことが不可欠である。生成物を回収し、沈殿させ、次に精製して未反応の出発物質を除いた。最終生成物を50℃のオーブンで2日間乾燥した。
FT([LDI](PFB)[PTMO])(6a):イブプロフェン
OF(6a)(0.050g)を、窒素雰囲気下、室温で、クロロホルム(1mL)に溶解した。イブプロフェン(0.009g)をクロロホルム(0.5mL)に溶解した。完全に溶解したとき、この混合物を、前記OF溶液(6a)に、30分間かけて滴下して添加した。その反応混合物を密封してN2雰囲気下に4時間放置した。過剰の溶媒を除き、次いで最終生成物を単離し、精製し次いで乾燥した。その放出プロファイルを、UV分析法を利用して監視した(図6h)。
FT(PFB)([LDI][PTMO]):イブプロフェン
OF(6b)(0.5g)を、窒素雰囲気下、室温で、クロロホルム(5mL)に溶解した。イブプロフェン(0.109g)をクロロホルム(1.5mL)に溶解した。完全に溶解したとき、この混合物を、前記OF溶液(6b)に、60分間かけて滴下して添加した。その反応混合物を密封してN2雰囲気下に4時間放置した。過剰の溶媒を除き、次いで最終生成物を単離し、精製し次いで乾燥した。その放出プロファイルを、UV分析法を利用して監視した(図6h)。
FT([LDI][PTMO]):イブプロフェン
OF(2a)(0.3g)を、窒素雰囲気下、室温で、クロロホルム(5mL)に溶解した。イブプロフェン(0.053g)をクロロホルム(1.0mL)に溶解した。完全に溶解したとき、この混合物を、前記OF溶液(2a)に45分間かけて滴下して添加した。その反応混合物を密封してN2雰囲気下に4時間放置した。過剰の溶媒を除き、次いで最終生成物を単離し、精製し次いで乾燥した。その放出プロファイルを、UV分析法を利用して監視した(図6h)。
ポリマーFT([LYS(Tris)][PTMO]の合成
OF 2a(0.997g)を、オーブンで乾燥した二口フラスコ(100mL)に入れ次いで脱ガスを2時間行った。無水メタノール(33mL)を添加し次にその反応混合物を、すべてが溶解するまで撹拌した。トリ-ヒドロキシメチルアミノエタン(Tris)(205.8mg)と無水炭酸カリウム(234.8mg)の混合物を添加した。この反応混合物を、45℃で7日間還流した。最終生成物を精製し次いで30℃で48時間、減圧乾燥した。
生物学的活性薬剤が、結晶性を有するポリマー格子(例えばポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ナイロン、ポリ(エチレンテレフタレート)、またはポリカプロラクトン内に含まれているとき、その放出プロファイルは、一般に、一回の解離または不完全な解離に基づいている。多くの場合、これは、結晶プラットホームの構造特性に基づいている。
本明細書において引用した刊行物、特許および特許願はすべて、独立した各刊行物または特許願があたかも、具体的にかつ個々に表示されて参照により組み入れられるのと同程度に参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (48)
- i. 遮蔽部分、
ii. オリゴマーセグメント、
iii. 複合部分(complexing moiety)、および
iv. 生物学的活性薬剤
を含むポリマーであって、
該遮蔽部分および該複合部分が該オリゴマーセグメントに共有結合的に連結し(covalently tethered)、かつ該複合部分が該生物学的活性薬剤と複合している、ポリマー。 - i. 遮蔽部分、
ii. オリゴマーセグメント、
iii. 生物学的活性薬剤との非共有結合性相互作用を形成することのできる二つ以上の官能基を提供する複合部分、および
iv. 生物学的活性薬剤
を含むポリマーであって、
該遮蔽部分および該複合部分が該オリゴマーセグメントに共有結合的に連結し、かつ該複合部分が該生物学的活性薬剤と複合している、ポリマー。 - 複合部分が生物学的活性薬剤との非共有結合相互作用を形成し、該非共有結合相互作用が、水素結合、イオン相互作用、包接複合体(inclusion complex)、包接化(clathration)、ファンデルワールス相互作用、およびその組合せから選択される相互作用を含む、請求項1または2記載のポリマー。
- 複合部分および生物学的活性薬剤が、金属中心に配位結合している、請求項1または2記載のポリマー。
- 生物学的活性薬剤が、タンパク質、ペプチド、炭水化物、抗生物質、抗増殖剤、ラパマイシンマクロライド(rapamycin macrolide)、鎮痛剤、麻酔剤、抗血管新生剤、抗血栓剤、血管作用薬、抗凝血薬、免疫調節薬、細胞毒性薬剤、抗ウイルス剤、抗体、神経伝達物質、向精神薬、オリゴヌクレオチド、タンパク質、ビタミン、脂質、およびそのプロドラッグから選択される、請求項1または2記載のポリマー。
- 遮蔽部分が、ポリジメチルシロキサン、炭化水素、フルオロカーボン、フッ素化ポリエーテル、ポリアルキレンオキシド、およびその組合せから選択される、請求項1または2記載のポリマー。
- 式FT-LINK A[-(oligo)a-(LINK A)b]c-Td(Bio)eでさらに表される、請求項1記載のポリマー:
式中、
FTはポリフルオロオルガノ基であり、
Bioは、LINK Aに複合できる一つまたは複数の生物学的活性薬剤であり、
各LINK Aは、独立して、Bioと複合できる複合部分を含む有機部分であり、
oligoはオリゴマーセグメントであり、
Tは末端基であり、
aは0または1であり、
b、c、d、およびeは0より大きい整数であり、かつ
少なくとも一つのBioが少なくとも一つのLINK Aと複合している。 - FTがポリフルオロアルキルである、請求項7記載のポリマー。
- FTの分子量が100〜1,500 Daである、請求項7記載のポリマー。
- FTが、一般式CF3(CF2)rCH2CH2-(式中、rは2〜20である)およびCF3(CF2)s(CH2CH2O)x(式中、xは1〜10であり、sは1〜20である)で表されるラジカルからなる群から選択される、請求項7記載のポリマー。
- oligoが、繰返し単位が少なくとも20個の分枝または非分枝オリゴマーセグメントである、請求項7記載のポリマー。
- LINK Aがモノマーセグメントである、請求項7記載のポリマー。
- aが0である、請求項7記載のポリマー。
- オリゴマーセグメントが、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリアミド、ポリアルキレンオキシド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリラクトン、ポリシリコーン、ポリエーテルスルホン、ポリオレフィン、ポリビニル誘導体、ポリペプチド、多糖、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレン-ブチレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリテトラメチレンオキシド、またはポリエチレンブチレンのセグメントを含む、請求項1または2記載のポリマー。
- 複数の複合部分と複数の生物学的活性薬剤とをさらに含む、請求項1または2記載のポリマー。
- ポリマーの0.1〜5重量%が複合部分および生物学的活性薬剤である、請求項1または2記載のポリマー。
- オリゴマーセグメントが約10 kDaより大きい絶対分子量を有する、請求項1または2記載のポリマー。
- 遮蔽部分がポリマーの約0.01〜5重量%を含む、請求項1または2記載のポリマー。
- オリゴマーセグメントが約10 kDaより小さい絶対分子量を有する、請求項1または2記載のポリマー。
- ベースポリマーを混合したポリマーを含む混合物であって、該ポリマーが、
i. 遮蔽部分、
ii. 生物学的活性薬剤との非共有結合性相互作用を形成することのできる二つ以上の官能基を提供する複合部分、および
iii. 生物学的活性薬剤
を含み、該遮蔽部分が該複合部分と共有結合的に連結し、かつ該複合部分が該生物学的活性薬剤と複合している、混合物。 - ベースポリマーを混合した請求項1または2記載のポリマーを含む混合物。
- ポリマーが混合物の0.5〜10重量%である、請求項20または21記載の混合物。
- ベースポリマーが、ポリウレタン、ポリスルホン、ポリカーボネート、多糖、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ(アクリロニトリル-ブタジエンスチレン)、ポリブタジエン、ポリイソプレン、スチレンブタジエン-スチレンブロックコポリマー、スチレン-イソプレンスチレンブロックコポリマー、ポリ-R-メチルペンテン、ポリイソブチレン、ポリメチル-メタクリレート、ポリ酢酸ビニル-ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート、セルロースおよびそのエステルおよび誘導体、ポリアミド、ポリエステル-ポリエーテル、スチレン-イソプレン、スチレン-ブタジエン、熱可塑性ポリオレフィン、スチレン-飽和オレフィン、ポリエステル-ポリエステル、エチレン-酢酸ビニル エチレン-アクリル酸エチル、イオノマー、熱可塑性ポリジエン、ならびにその組合せから選択される、請求項22記載の混合物。
- 請求項1または2記載のポリマーから形成される成形製品。
- 請求項20または21記載の混合物から形成される成形製品。
- 製品が、移植可能な医用デバイスである、請求項24または25記載の成形製品。
- 製品が、心臓補助デバイス、カテーテル、ステント、補綴インプラント(prosthetic implant)、人工括約筋、または薬物送達デバイスである、請求項24または25記載の成形製品。
- 放出可能な生物学的活性薬剤の80%が2年以内に放出される、請求項24または25記載の成形製品。
- t10がt50の1/10より大きい、請求項28記載の成形製品。
- 請求項1または2記載のポリマーを含む、生物学的活性薬剤の制御放出のための組成物であって、クリーム、ゲル、またはローションとして製剤化される、組成物。
- 請求項1または2記載のポリマーを含む、有害生物の増殖を抑制するための組成物であって、生物学的活性薬剤が農薬または除草剤である、組成物。
- 請求項1または2記載のポリマーを含む、表面における微生物の増殖を低下させるための組成物であって、生物学的活性薬剤が抗微生物剤である、組成物。
- 請求項24または25記載の製品を部位に移植する段階を含む、その必要がある哺乳動物における部位の炎症を減少させる方法であって、
該製品が、該製品の表面から炎症を減少させるのに十分な量で放出される抗炎症剤を含む、方法。 - 抗炎症剤が、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン(nabumetone)、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸(サルサレート)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム(meclofenamate sodium)、メロキシカム(meloxicam)、オキサプロジン、スリンダク、トルメチン、アルゲストン、アムシノニド、べクロメタゾン(beclomethasone)、ベタメタゾン、ブデソニド(budesonide)、クロベタゾール、コルチコステロン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルクロロニド(flucloronide)、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、またはトリアムシノロンである、請求項33記載の方法。
- 請求項24または25記載の製品を部位に移植する段階を含む、その必要がある哺乳動物における部位の再狭窄を減少させる方法であって、
該製品が、該製品の表面から再狭窄を減少させるのに十分な量で放出される抗増殖剤を含む、方法。 - 抗増殖剤が、ラパマイシン、CCI-779、エベロリムス(Everolimus)、ABT-578、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド(iosfamide)、メルファラン、クロラムブシル、ウラシルマスタード、エストラムスチン、マイトマイシンC、AZQ、チオテパ、ブスルファン、ヘプスルファム(hepsulfam)、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン(carboplatin)、プロカルバジン、メトトレキサート、トリメトレキサート、フルオロウラシル(fluouracil)、フロクスウリジン、シタラビン、フルダラビン(fludarabine)、カペシタビン(capecitabine)、アザシチジン、チオグアニン、メルカプトプリン、アロプリン(allopurine)、クラドリビン(cladribine)、ゲムシタビン(gemcitabine)、ペントスタチン(pentostatin)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド(etoposide)、テニポシド(teniposide)、トポテカン(topotecan)、イリノテカン(irinotecan)、カンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル(docetaxel)、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、イダルビシン(idarubincin)、プリカマイシン、マイトマイシン、アムサクリン(amsacrine)、ブレオマイシン、アミノグルテチミド、アナストロゾール(anastrozole)、フィナステリド(finasteride)、ケトコナゾール、タモキシフェン、フルタミド(flutamide)、ロイプロリド(leuprolide)、ゴセレリン、Gleevec(商標)、レフルノミド(leflunomide)、SU5416、SU6668、PTK787(Novartis)、Iressa(商標)(AstraZeneca)、Tarceva(商標)、トラスツズマブ(trastuzumab)、Erbitux(商標)、PKI166、GW2016、EKB-509、EKB-569、MDX-H210、2C4、MDX-447、ABX-EGF、CI-1033、Avastin(商標)、IMC-1C11、ZD4190、ZD6474、CEP-701、CEP-751、MLN518、PKC412、13-シス-レチノイン酸、イソトレチノイン、レチニルパルミテート、4-(ヒドロキシカルボフェニル)レチナミド、ミソニダゾール、ニトラクリン(nitracrine)、ミトキサントロン、ヒドロキシ尿素、L-アスパラギナーゼ、インターフェロンα、AP23573、セリバスタチン(Cerivastatin)、トログリタゾン(Troglitazone)、CRx-026、DHA-パクリタキセル、タキソプレキシン(Taxoprexin)、TPI-287、スフィンゴシンを基にした脂質(Sphingosine-based lipid)、またはミトタンである、請求項35記載の方法。
- 請求項24または25記載の製品を部位に移植する段階を含む、その必要がある哺乳動物における部位の疼痛を軽減する方法であって、
該製品が、該製品の表面から疼痛を軽減するのに十分な量で放出される鎮痛剤または麻酔剤を含む、方法。 - 鎮痛剤が、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、エチルモルヒネ、O-カルボキシメチルモルヒネ、O-アセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、テバイン、メトポン、エトルフィン、アセトルフィン(acetorphine)、ジプレノルフィン、ブプレノルフィン、フェノモルファン(phenomorphan)、レボルファノール、エトヘプタジン、ケトベミドン、ジヒドロエトルフィン、またはジヒドロアセトルフィンである、請求項37記載の方法。
- 麻酔剤が、コカイン、プロカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン(mepivicaine)、ブピバカイン(bupivicaine)、アルチカイン(articaine)、テトラカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、またはロピバカイン(ropavacaine)である、請求項37記載の方法。
- 請求項24または25記載の製品を部位に移植する段階を含む、その必要がある哺乳動物における部位の筋肉を弛緩する方法であって、
該製品が、該製品の表面から筋肉を弛緩するのに十分な量で放出される鎮痙剤を含む、方法。 - 鎮痙剤が、アトロピン、ベラドンナ、ベンチル(bentyl)、シストスパズ(cystospaz)、デトロール(detrol)(トルテロジン(tolterodine))、ジサイクロミン、ジトロパン(ditropan)、ドナタル(donnatol)、ドナザイム(donnazyme)、ファスジル(fasudil)、フレクサリル、グリコピロレート、ホマトロピン、ヒヨスチアミン、レブシン(levsin)、レブシネックス(levsinex)、リブラックス(librax)、マルコトラン(malcotran)、ノバルチン(novartin)、オキシフェンサイクリミン、オキシブチニン、パミン(pamine)、トルテロジン、チキジウム、プロザピン、またはピナベリウム(pinaverium)である、請求項40記載の方法。
- (i)生物学的活性薬剤を請求項1または2記載のポリマーと複合させる段階、および
(ii)該ポリマーを用いて製品の表面を形成する段階
を含む、成形製品の表面からの生物学的活性薬剤の放出を制御するための方法であって、
該ポリマーが該遮蔽部分を約0.1〜30重量%(w/w)含む、方法。 - (i)生物学的活性薬剤を含む成形製品を形成する段階、および
(ii)該製品の表面を請求項1または2記載のポリマーでコートする段階
を含む、成形製品の表面からの生物学的活性薬剤の放出を制御するための方法。 - 請求項1記載のポリマーを含む成形製品。
- 請求項2記載のポリマーを含む成形製品。
- ポリマーでコートされている、請求項44および45記載の成形製品。
- (i)ベースポリマーからの放出プロファイルを有する生物学的活性薬剤、ならびに
(ii)a)遮蔽部分、b)オリゴマーセグメント、およびc)複合部分を含む、第二のポリマー
を含むベースポリマーであって、
該遮蔽部分および該複合部分が該オリゴマーセグメントに共有結合的に連結し、かつ該第二のポリマーが、該放出プロファイルを変えるのに十分な量で存在する、ベースポリマー。 - (i)ベースポリマーからの放出プロファイルを有する生物学的活性薬剤、ならびに
(ii)a)遮蔽部分、b)オリゴマーセグメント、およびc)該生物学的活性薬剤との非共有結合性相互作用を形成することのできる二つ以上の官能基を提供する複合部分を含む、第二のポリマー
を含むベースポリマーであって、
該遮蔽部分および該複合部分が該オリゴマーセグメントに共有結合的に連結し、かつ該第二のポリマーが、該放出プロファイルを変えるのに十分な量で存在する、ベースポリマー。
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