CN101203250B - 经由非共价相互作用递送生物活性剂的方法、组合物及成形物件 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征是与生物活性剂非共价复合的聚合物。此聚合物复合体包括至少一个保护部分，此保护部分至少共价连接到一个复合部分上，而此复合部分至少与一个生物活性剂相复合。

Description

经由非共价相互作用递送生物活性剂的方法、组合物及成形物件
发明背景
本发明涉及到以持续释放方式递送生物活性剂的方法和组合物。 
聚合材料已被广泛用来制造医疗装置，如人工器官、植入物、医疗装置、人造血管、血泵、人工肾脏、心脏瓣膜、起搏器导线绝缘物、主动脉内气囊(intra-aortic balloon)、人工心脏、透析和血浆分离器等。用在医疗装置中的聚合材料必须是生物可容的，例如必须不产生毒性、过敏性、炎症反应或其他有害作用。决定某种装置短期或长期潜在作用的，正是发生在生物系统和所用的人工材料之间接触面上的物理、化学和生物作用。一般来说，生物材料的生物可容性和生物降解性的确切总体特征，包括化学和物理/机械特性都是可变的，这些特性即弹性、压力、延展性、韧性、时间-倚赖的变形性质、强度、疲劳度、硬度、磨损抗性和透明度。为得到所需的性质，使用了通过混合方法制造的聚合共混物。但是聚合物混合降低了熵值并导致相间的分离。所以热力学兼容性就成为影响聚合共混物系统功能性和稳定性的重要因素。 
装置表面上的适当的生物反应对生物可容性来说是至关重要的。一种发展生物医疗装置的实际方法就涉及使用满足医疗装置本体材料标准的嵌段聚合材料，不过在装置表面也进行了一些修饰。理想的修饰方法特别适合生物表面特性，并只对本体特征进行了最低限度的改变。这种方法优于将生物活性剂移植到本体聚合物链上，因为后者可能会显著改变聚合物的物理结构。已经使用的聚合物表面修饰方法(而不是进行本体聚合物移植)包括有：非共价性包被(使用或不使用溶剂)、化学表面移植、离子导入、Langmuir-Blodgett覆盖(Langmuir-Blodgett Overlayer)和自组装膜、表面修饰添加剂、表面化学反应、蚀刻和粗糙化(roughening)。 
医疗装置上的聚合物包被可以用作生物活性剂的递送仓库。当这种生物活性剂是药物时，通常希望它能在长时间内从医疗装置中持续释放。大多数在动力学上控制直接药物释放的系统使用了聚合物。例如，当聚合物在体内发生酶解或崩解时，作用剂可以释放出来，或者作用剂以被控制的速率从聚合物基质中释放出来。一种位点特异性药物递送系统可在治疗位置产生高浓度的作用剂，并把体内不良反应降低到最低。 
用来控制药物释放的聚合物系统必须不含有引发不良生物反应的杂质(即该系统是无生物活性的)，并且这种系统必须产生所需的释放效果，同时还拥有医疗装置需要的机械特性。 
大多数情况下，生物活性剂只是在合适的溶剂中与聚合物平台进行简单的混合。然后生物活性剂通过微粒分散或扩散的方式释放(当使用不能被生物分解的聚合物时)，或者伴随聚合物的分解而释放(当使用可以被生物分解的聚合物时)。混合降低了熵值并且导致整个本体聚合物中的相分离，调和了聚合物包被层的物理/机械特性。 
美国专利6,770,725描述了通过寡氟末端基团(oligofluoro endgroups)将生物活性化合物与聚合物进行共价连接的方法。这种方法被用来将生物活性剂定位在装置表面上，以通过使用低聚氟末端基团修饰表面来改善装置表面的生物可容性，并提高聚合物-生物活性剂结合物与基础聚合物间的热动力学兼容性。所述的聚合物允许基础聚合物部分保持其本体特性。 
共价连接通常是一个多步骤的化学反应过程，最后在聚合物的可用官能团与生物活性剂的官能团间建立共价键。通常对生物活性剂(即指药物)进行结构修饰以使其能够发生共价结合。对一些生物活性剂来说，这种修饰会使其丧失一些活性，或者会使其完全失活，从而不可能使用结合方法来递送它们。 
由于当前的生物活性剂定位系统存在种种潜在缺陷，所以需要有进行了表面修饰的药物递送平台，它为生物活性剂递送到靶点的过程提供了明确的释放曲线图。本发明解决了这些问题，并且优于先前的方法。 
发明概述 
本发明提供了递送生物活性剂的聚合物复合体。该复合体至少含有一个保护部分，该部分共价连接在至少一个复合部分上，复合部分与至少一个生物活性剂相复合。本发明的聚合物复合体被使用时(如构成移植装置的表面)，它能够提供的特性有减轻炎症反应和降低血栓形成，控制生物活性剂的迁移和释放。 
首先，本发明聚合物的特征包括(i)保护部分，(ii)低聚链段，(iii)复合部分，(iv)生物活性剂，其中保护部分和复合部分共价连接在低聚链段上，同时复合部分与生物活性剂相复合。 
与此相关，本发明聚合物的特征包括(i)保护部分，(ii)低聚链段，(iii)复合部分，它提供了两个或更多个能够与所述生物活性剂发生非共价作用的官能团，(iv)生物活性剂，其中保护部分和复合部分共价连接在低聚链段上，同时复合部分与生物活性剂相复合。 
上文中的任一方面，聚合物都可含有复合部分，它与生物活性剂形成非共价键相互作用。非共价键相互作用包括(但不仅限于)氢键、离子键、包合复合作用(inclusion complexes)、笼合作用、范德华力，以及这些作用的组合。或者，聚合物可含有配位连接在金属中心上的复合部分和生物活性剂。保护部分可包括(但不仅限于)聚乙烯二甲基硅氧烷、烃类、碳氟化合物、氟化聚醚、聚氧亚烷基以及这些物质的组合。低聚链段的绝对分子量可以大于10、12、14、16、18或20kDa。 
本发明所有聚合物中的低聚链段都可包括(但不仅限于)聚氨酯、聚脲、聚酰胺、聚氧亚烷基、聚碳酸酯、聚酯、聚内酯、聚硅酮、聚醚砜、聚烯烃、聚乙烯衍生物、多糖、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧 烷、聚乙烯丁烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚氧亚丙基、聚氧亚乙基、聚氧四亚甲基或者聚乙烯丁烯链段。 
本发明所有聚合物重量的0.1-5％，都可以是复合部分和生物活性剂。复合部分和生物活性剂重量占聚合物重量的合适比例为0.1-4％、0.1-3％、0.1-2％、0.5-5％或1-5％。 
本发明所有聚合物重量的0.01-5％，都可以是保护部分。保护部分重量占聚合物重量的合适比例为0.01-4％、0.01-3％、0.01-2％、0.01-1％、0.1-5％或0.5-5％。 
本发明所有聚合物都可含有多个复合部分和多个生物活性剂。 
在上述任意聚合物的实施方案中，生物活性剂都可选自蛋白、肽、糖、抗体、抗增殖剂、雷帕霉素大环内酯类、止痛剂、麻醉剂、抗血管生成剂、血管活性剂、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒性剂、抗病毒剂、抗体、神经递质、精神药物、寡核苷酸、蛋白、维生素和脂类。 
在另一实施方案中，聚合物重量的0.1-99.9％都可以是复合部分和生物活性剂。复合部分和生物活性剂重量占聚合物重量的合适比例为0.1-5％、5-60％、50-90％或60-99％。 
在另一个实施方案中，聚合物重量的约0.1-30％都可以是保护部分。保护部分重量占聚合物重量的合适比例为0.01-25％、0.01-20％、0.01-15％、0.01-5％、1-25％或5-25％。 
在上文的一个实施方案中，聚合物具有以下结构通式： 
FT-LINK A[-(oligo)a-(LINK A)b]c-Td (Bio)e
其中FT是聚氟有机基团(polyfluoroorgano)；Bio是一个或多个生物活性剂分子，它能够与LINK A相复合；每个LINK A都是独立的有机部分，其中含有能够与Bio复合的复合部分；oligo是低聚链段；T是末端基团；a的值为0或1；b、c、d和e是大于0的整数；这其中至少有一个Bio部分与至少一个LINK A部分相复合。FT可以是如聚氟烷基(polyfluoroalkyl)，它可选自具有通式为 CF3(CF2)rCH2CH2(其中r的值为2-20)和CF3(CF2)s(CH2CH2O)χ(其中χ的值为1-10或1-20)的基团。合适的FT的的分子量在100-1,500Da之间。Oligo部分可以是具有分支或不具分支的低聚链段，其中的重复单元数量小于20。Oligo部分可以是绝对分子量大于10kDa的低聚链段。LINK A部分可以是具有分支或不具分支的低聚物，其中重复单元或单体链段的数量不少于20。在一个实施方案中，a的值是0。 
在上文的任一实施方案中，聚合物可以具有基础聚合物的特性。当聚合物发挥基础聚合物功能时，合适的低聚链段的绝对分子量大于10kDa、12kDa、14kDa、16kDa、20kDa、24kDa、28kDa、35kDa、50kDa、75kDa，或者甚至大于100kDa。 
在上文的任一实施方案中，本发明聚合物可以包含绝对分子量小于约10kDa的低聚链段。当本发明聚合物是在混合物中被使用时，这一点可能是有用的。 
本发明的另一特点是使用包含本发明聚合物和基础聚合物的混合物。 
另一方面，本发明的特征在于一种混合物，它包含了一种与基础聚合物混合的聚合物，这种聚合物包含(i)保护部分，(ii)复合部分，它提供了两个或更多个能够与所述生物活性剂发生非共价作用的官能团，(iii)生物活性剂，其中保护部分共价连接在复合部分上，同时复合部分与生物活性剂相复合。 
本发明的特征也在于一种基础聚合物，它包括(i)生物活性剂，它具有从基础聚合物上释放的特性，(ii)第二种聚合物，其中此第二种聚合物包含(a)保护部分，(b)低聚链段，(c)复合部分，其中保护部分和复合部分共价配位连接连接在低聚链段上，并且此第二种聚合物的量足以改变释放曲线图。 
本发明的特征还在于一种基础聚合物，它包括(i)生物活性剂，它具有从基础聚合物上释放的特性，(ii)第二种聚合物，其中此第二种聚合物包含(a)保护部分，(b)低聚链段，(c)复合部分，它提供了两个或更多个能够与所述生物活性剂发生非共价相互作用的官能团，其中保护部分和复合部分共价配位连接在低聚链段上，并且此第二种聚合物的量足以改变释放曲线图。 
本发明任一混合物都可以包含占0.1-10％重量的聚合物复合体。聚合物复合体占混合物重量的合适比例为0.01-15％、0.01-10％、0.1-5％、1-10％、1-5％。 
本发明混合物所用的基础聚合物包括(但不仅限于)聚氨酯、聚砜、聚碳酸酯、聚糖、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚(丙烯睛-丁二烯-苯乙烯)、聚丁二烯、聚异戊二烯、丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异-戊二烯苯乙烯嵌段共聚物、聚R-甲基戊烯、聚异丁烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醋酸乙烯酯-聚丙烯腈、聚氯化乙烯、聚对苯二酸乙二酯、纤维素及其酯以及衍生物、聚酰胺、聚酯-聚醚、苯乙烯-异戊二烯、苯乙烯-丁二烯、热塑性聚烯烃、苯乙烯-饱和的烯烃、聚酯-聚酯、乙烯-乙酸乙烯酯乙烯--丙烯酸乙酯、离聚物、热塑性聚二烯，以及这些物质的组合。 
本发明的特征也在于一种由本发明聚合物复合体形成的成形物件。 
另一方面，本发明的特征也在于一种包含本发明聚合物的成形物件。合适的成形物件包被有本发明的聚合物。 
本发明的成形物件可以是任何可移植的医疗装置，例如心脏辅助装置、导管、支架、假体性植入物、人工括约肌或者药物递送装置。 
在一些实施方案中，本发明的成形物件可以在两年时间内释放80％的可释放生物活性剂。 
本发明成形物件的生物活性剂释放曲线图中t50值可以大于6个月。合适的t50值可以大于9个月、1年、2年，甚至大于5年。 
本发明成形物件的生物活性剂释放曲线图中t10值可以大于t50值的1/10。。 
另一方面，本发明的特征也在于一种递送生物活性剂的组合物，它包含本文所述的聚合物，其中该组合物被制成不在装置中使用的形式，如处在乳膏、凝胶或洗涤液中，以在例如缺少某种治疗程序，或者在某种治疗程序之中或之后的情况下，进行局部应用。 
本发明的特征还在于一种控制有害物(如害虫或杂草)增殖的组合物，它包含本文所述的聚合物，其中生物活性剂是杀虫剂(如杀昆虫剂或除草剂。 
本发明的特征也在于一种降低表面上微生物生长的组合物，它包含本文所描述的聚合物，其中生物活性剂是抗微生物剂。 
另一方面，本发明的特征也在于一种在哺乳动物体内所需部位减轻炎症的方法。此方法包括将本发明的成形物件移植到该位点上，其中的聚合物复合体包含抗炎剂，它从成形物件表面释放并且释放量足以减轻炎症。可用的抗炎剂包括(但不仅限于)甲氧奈丙酸钠、双氯灭酸钠、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、双水杨酸(水杨酰水杨酸)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、苯 丙酸、舒林酸、托尔米汀、阿尔孕酮、安西奈德、氯地米松、倍他米松、布德松、氯倍他索、肾上腺酮、可的松、地塞米松、氟氯奈德、氢化可的松、脱氢皮质醇和去炎松，以及这些物质的组合，以及其他生物活性剂。 
与此相关，本发明的特征也在于一种在哺乳动物体内的所需部位减少再狭窄效应的方法。此方法包括将本发明的成形物件移植到该位点上，其中的聚合物复合体包含抗增殖剂，它从成形物件表面释放并且释放量足以减少再狭窄效应。可用的抗增殖剂包括(但不仅限于)雷帕霉素、CCI-779、依维莫司(Everolimus)、ABT-578、二氯甲基乙二胺、环磷酰胺、iosfamide、美法仑、苯丁酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、丝裂霉素、AZQ、三胺硫磷、甲磺酸丁二醇二酯、 hepsulfam、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、链脲佐菌素、氮烯咪(唑)胺、顺铂、卡铂、甲基苄肼、甲胺蝶呤、三甲曲沙、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氟达拉滨、卡培他滨、阿扎胞苷、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、别嘌呤、克拉屈滨、吉西他滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、依托泊苷、尼泊苷、托泊替康、依立替康、喜树碱、9-氨基喜树碱、紫杉醇、泰素帝、道诺霉素、阿霉素、放线菌素D、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、安吖啶、博来霉素、氨鲁米特、阿那曲唑、非那雄胺、酮康唑、他莫昔芬、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、GleevecTM、来氟米特、SU5416、SU6668、PTK787(Novartis)、IressaTM (AstraZeneca)、TarcevaTM、曲妥珠单抗、ErbituxTM、PKI166、GW2016、EKB-509、EKB-569、MDX-H210、2C4、MDX-447、ABX-EGF、CI-1033、AvastinTM、IMC-1C11、ZD4190、ZD6474、CEP-701、CEP-751、MLN518、PKC412、13-顺式视黄酸、异维甲酸、视黄基棕榈酸酯、4-(羟基羰基苯基(hydroxycarbophenyl))视黄酰胺、甲氧甲基硝基咪唑乙醇、莫诺吖啶、米西宁、羟基脲、L-天冬氨酸酰胺酶、α干扰素、AP23573、西伐他汀、曲格列酮、CRx-026、DHA-紫杉醇、二十二碳六烯酸-紫杉醇、TPI-287、鞘氨醇脂和米托坦。 
本发明的特征也在于一种在哺乳动物体内的所需部位止痛的方法。此方法包括将本发明的成形物件移植到该位点上，其中的聚合物复合体包含止痛剂或麻醉剂，它从成形物件表面释放并且释放量足以松弛肌肉。可用的止痛剂包括(但不仅限于)吗啡、可待因、海洛因、乙基吗啡、O-羧甲基吗啡、O-乙酰吗啡、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、二氢可待因、二甲基吗啡、麦托朋、埃托啡、醋托啡、二丙维林、丁丙诺啡、羟苯乙吗喃、左吗啡、依索庚嗪、凯托米酮、二氢埃托啡、和二氢醋托啡。可用的麻醉剂包括(但不仅限于)可卡因、普鲁卡因、利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、阿替卡因、丁卡因、氢普鲁卡因、依替卡因和罗哌卡因。 
本发明的特征也在于一种在哺乳动物体内的所需部位松弛肌肉 的方法。此方法包括将本发明的成形物件移植到该位点上，其中的聚合物复合体包含止痉挛剂，它从成形物件表面释放并且释放量足以松弛肌肉。可用的止痉挛剂包括(但不仅限于)阿托品、颠茄、双环胺、硫酸左旋莨菪碱、detrol(托特罗定)、双环维林、盐酸奥昔布宁、donnatol、donnazyme、法舒地尔、盐酸环苯扎林、胃长宁、后马托品、天仙子胺、硫酸莨菪碱、levsinex、利眠宁、溴甲后马托品、novartin、羟苄利明、奥昔布宁、甲溴东莨菪碱、托特罗定、替喹溴胺、普罗扎平、匹维溴铵。 
在上述所有实施方案和方面中，生物活性剂都可以以前体药物的形式提供，如活性剂的酰胺或酯化合物的形式。 
另一方面，本发明的特征也在于一种控制生物活性剂从成形物件表面释放的方法，此方法包括(i)使生物活性剂与本发明的聚合物相复合，以形成聚合物复合体，(ii)使用此聚合物复合体形成所述成形物件的表面，其中聚合物复合体包含有占其重量0.1-30％的保护部分。 
另一方面，本发明的特征也在于一种控制生物活性剂从成形物件表面释放的方法。此方法包括(i)制备包含生物活性剂的成形物件，(ii)使用本发明的聚合物包被此成形物件的表面。 
任何合适的链末端基团Td，如基团，都可使用在本发明的链上，这包括(但不仅限于)H原子、烃基、酯、羟基和保护基团。 
“足够的量”意思是生物活性剂的剂量足够达到预期目的。根据多种参数，足够的剂量会发生变化，这些参数包括待治疗的症状(如疼痛、有害物控制、微生物生长等)，待治疗的位置，所选择的生物活性剂，所选择的聚合物复合体和使用的递送载体(如移植装置、乳膏、微粒等)等。可以使用标准方法根据给定的条件确定足够的剂量。例如，可监视来自某个表面的生物活性剂释放，并以此作为上述参数的函数。根据这些结果制备载体，它的活性剂释放速率将产生预期效果。 
“基础聚合物”指这样的聚合物，它的抗拉强度为约350-10000psi，断裂拉伸度为约300％到15000％，非支持厚度(unsupportedthickness)为约5-100um，支持厚度(supported thickness)为约1-100um。 
“生物活性剂”指一种天然或人工化合物，它与本发明的聚合物相复合，并且可被释放并递送到特定位点。生物活性剂包括如肽、蛋白、合成有机分子、天然有机分子、核酸分子，以及这些物质的组成部分。合适的生物活性剂当被递送到动植物的疾病组织后，能够起到治疗作用。或者，生物活性剂也可以选择来赋予表面以非治疗功能。这种活性剂包括如杀虫剂、杀菌剂、杀真菌剂、香味剂和染料。 
其中所用的“复合的”或“复合”指发生在本发明聚合物复合部分与生物活性剂之间的，非共价相互作用或与金属中心的配位相互作用。可用在本发明中的非共价相互作用包括如(但不仅限于)氢键、离子相互作用(如偶极-偶极相互作用、离子对和盐键)、包合复合作用、笼合作用、范德华力(如pi-pi堆积)，以及这些作用的组合。相互作用也可以是复合部分和生物活性剂都与金属中心配位相互作用。某些情况下生物活性剂包含金属中心，它通过配位键结合到复合部分上。 
这里所用的“复合部分”指本发明聚合物的一个部分，它通过金属中心上的非共价键相互作用或配位键与生物活性剂相复合，从而形成聚合物复合体。复合部分可以携带电荷，如在生理pH条件下丢失质子从而携带负电荷(如羧酸或磷酸二酯)，在生理pH条件下获得质子从而携带正电荷(如铵、胍
Figure 2006800212155_2
、或脒
Figure 2006800212155_3
(amidinium))，不经质子化作用而携带净形式正电荷(如季铵)，或者不丢失质子而携带净形式负电荷(如硼酸盐，BR4 -)。示例性携带电荷的复合部分包括(但不仅限于)羧酸盐、磷酸二酯、氨基磷酸酯、硼酸盐、磷酸盐、膦酸盐、膦酸酯、磺酸盐、硫酸盐、硫醇盐、苯酚盐、铵、脒
Figure 2006800212155_4
、胍
Figure 2006800212155_5
、 季铵和咪唑
Figure 2006800212155_6
官能团(functionalities)。复合部分可以设计为成在体内将生物活性剂全部或部分包裹为胶囊的形式，如使用环糊精。也可将复合部分设计成能连接生物活性剂中的互补寡核苷酸/肽序列。复合部分也可设计为能够通过与金属中心的配位键而与生物活性剂相复合，生物活性剂可单独作为配体也可包含此金属中心。 
这里所用的“共价连接”指被一个或多个共价键分开的部分。例如，当保护部分共价连接于复合部分时，共价连接包括被单键分开的部分，也包括被低聚链段分开的两个部分，而这两个部分都共价结合在低聚链段上。 
这里所用的“聚合物复合体”指复合有生物活性剂的聚合物。聚合物可含有低聚链段，低聚链段具有基础聚合物的特性，从而它们本身就可被用作制备成形物件。或者，聚合物复合体可具有相对较低的分子量，低于20kDa，从而使它们可以作为针对基础聚合物的添加物。在聚合物复合体和基础聚合物形成的混合物中，低分子量的聚合物复合体可以更方便的在大分子聚合物链中扩散。 
“前体药物”指生物活性剂的前体，它可以在体内经由酶解作用和/或水解作用转化为生物活性剂。前体药物包括(但不仅限于)生物活性剂的酯。 
这里所用的“保护部分”指本发明聚合物中的亲脂性尾巴。保护部分共价连接在本发明聚合物的单点上，例如盖在聚合物的末端，或者连接在聚合物中部的分枝位点上。另外，可选用与基础聚合物不相容的保护部分，这样当混合制备成形物件后，会引起聚合物复合体移动到本发明成形物件的表面。可以选择可改变生物活性剂释放曲线图的保护部分。保护部分也可减少生物活性剂在体内时和/或在本发明成形物件制备过程中的降解。保护部分包括(但不仅限于)聚二甲基硅氧烷、烃类、碳氟化合物、氟化聚醚、聚氧亚乙基、氟化芳基，以及这些物质的组合。 
这里所用的“改变释放曲线图”是指使用，与不含本发明聚合 物的相同成形物件相比，生物活性剂从本发明成形物件上释放的t50 值的变化达到10％、20、30％、40％，或者甚至50％。 
这里所用的“t50”指有50％的可释放生物活性剂从本发明成形物件上释放的时间。时间t10是10％的可释放生物活性剂已被释放的时间。当释放曲线是理想线性时，t10＝t50的1/5。当药物存在起始的突释时，t10远低于t50的1/5。在本发明的方法和成形物件中，t10可高于t50的1/10。因此，生物活性剂的起始突释量很低或者为零。可释放生物活性剂的量是在一定时间段内从成形物件上的释放量，其中一定时间段即为相同成形物件在磷酸盐缓冲液(pH7.4)中释放10％的内含活性剂所花时间10倍以上。 
以下缩写表示本文中用于制备聚合物复合体的所列化合物。 
LDI    赖氨酸二异氰酸酯 
HDI    1，6-己二异氰酸酯 
DABS   2，5-二氨基苯磺酸 
PCN    聚碳酸酯二醇 
PPO    聚氧亚丙基二醇 
MDI    亚甲基二异氰酸二苯酯 
PTMO   聚乙烯氧四亚甲基 
PCN    聚碳酸酯二醇 
PDMS   (聚二甲基硅氧烷-二(3-氨基丙基)末端) 
PHE    (氨基末端寡苯基丙氨酸) 
PEB    (聚乙烯-丁烯共聚物二醇) 
THDI   三甲基-1，6-2，4-二异氰酸基己烷 
DPS    二羟基二苯基砜 
PD     1，5-戊二醇 
HDI/PCN/BD  聚氨酯链段 
DMAc   二甲基乙酰胺 
DMF    二甲基甲酰胺 
氟烷基    具有末端官能团(如OH、NH2、COOH、NCO)的氟 
          化合物 
TMPP      5，10，15，20-四(甲基-4-吡啶基)21H，23H卟吩-四-对甲 
          苯磺酸盐 
应用本文所述方法和组合物可以使生物活性剂在未受化学修饰的情况下，与本发明的聚合物复合。此外由于生物活性剂通过非共价键相互作用与聚合物相复合，所以活性剂在水性溶液中可方便的发生释放。 
可以从下文的详述、附图和权利要求书中方便的了解本发明的其它特征和优点。 
附图简述 
图1a描绘了与FT([HDI-DABS][PTMO])复合的5，10，15，20-四(4-N-甲基吡啶基-卟啉)-TMPP的结构。 
图1b-1e描绘了在不同条件下(如酸性、碱性和中性条件下)TEPP的释放曲线图分析结果。 
图2a-2d是不同混合物的偏振光显微镜分析结果。图2a是聚合物2a的偏振光显微图。它说明此化合物没有突出特征。图2b是神经酰胺的偏振光显微图。它描绘了此化合物的晶格形成。图2c是对照混合物的偏振光显微图。它描绘了此混合物的相分离特性，也说明了此混合物的异质性。图2d是复合体的偏振光显微图。它描绘了终产物的同质性。 
图2e-2h的是不同混合物的扫描电子显微镜(SEM)分析结果。图2e是聚合物2a的扫描电子显微图。它说明此化合物没有突出特征。图2f是神经酰胺的扫描电子显微图。图2g是对照混合物的扫描电子显微图。它说明了此产物的异质性，也描绘了此产物的相分离特性。图2h是复合体的扫描电子显微图。它描绘了终产物的同质性。 
图2i和2j是包被有一薄层C6-神经酰胺-FT([LYS][PTMO])复合体的未磨光不锈钢金属平台(stainless steel unpolished metallic platforms)。结果说明形成了同质性包被。 
图2k是C6-神经酰胺-FT([LYS][PTMO])复合体的差示扫描量热图。 
图21是HPLC数据图，它说明在复合与解复合后活性化合物的主要结构没有发生变化。 
图2m-2p是已进行了包被的原型装置的扫描电子显微图，说明没有观察到复合体的相分离。 
图2q是混合物2a的甲基酯的理想结构。 
图3a是化合物3a的理想结构。 
图3b描绘了6-单脱氧-6-单氨-β-环糊精的骨架，其中有原子位置标记。 
图4a是顺铂的水解产物和中间产物示意图。 
图4b描绘了复合有FT([LYS(COO-Na+)][PTMO])的顺铂的释放曲线图。 
图5a描绘了洗必太的结构。 
图5d(a)-5d(f)是扫描电子显微图，包括Carboethane(图5d(a)，对照)，存在于Carboethane中的洗必太(图5d(b)，说明了药物在表面发生晶体化并缺少同质性平台)，存在于Carboethane中的FT([LYS][PTMO])(图5d(c)，对照)，和存在于Carboethane中的洗必太-FT([LYS][PTMO])(图5d(e)和5d(f)，说明具有存在同质性平台并且没有相分离)。 
图5d(g)是Carbothane薄膜的XPS数据表(90°扫描(take-off))，描述了在顶端10nm厚度层内氟的百分含量，说明了FT([LYS][PTMO])的迁移特性，也描绘了在顶端10nm厚度层内氯的百分含量，说明了洗必太的存在。 
图5d(h)描绘了洗必太从薄膜条(置于水中)上的释放。这些数据说明了在CHX释放曲线图和药物递送平台所允许的药物释放(即从递送平台上解离)能力之间的差异。 
图6a是化合物6a(FT([LDI](PFB)[PTMO]))的理想结构。 
图6b是化合物6b(FT(PFB)([LDI][PTMO]))的理想结构。 
图6h描绘了例6中所述的布洛芬的释放曲线图，包括6c((6a)：布洛芬复合体)，6d((6b)：布洛芬复合体)和6e((2a)：布洛芬复合体)，这些数据阐明了适合与布洛芬发生相互作用(经由p-p堆积作用)的递送平台的设计，并阐明了释放曲线图(说明此药物从递送平台上的解离能力)。 
图7a是化合物7(FT([LYS(Tris)][PTMO]))的理想结构。 
图8c和8d描绘了水杨酸从聚己内酯薄膜上的释放曲线图(如例8所述)。 
图9a-9c描绘了直接接触-细胞毒性实验(图9a)，以及阳性对照(图9c)和阴性对照(图9b)。温育后通过阳性紫色染色鉴别存活细胞，并通过检测已染色滤膜来发现所浇注原料周围细胞排除带，或者通过检测细胞浓度降低来确定细胞毒性。 
发明详述 
应用本发明的方法和组合物能够以可控方式对表面进行修饰，并且同时保持基础聚合物的本体特性。表面修饰将界面能量降到最低，同时应用本发明方法和组合物进行的表面修饰可以根据特定目的采用特定原料。例如，表面可以设计为能够改变表面化学组成、疏水性生物相容性和/或黏着特性。此外使用本文所述的表面修饰方法可以控制由于表面原子或分子扩散和/或转型而引起的本体表面重排(松弛、隔离和重建)，包括“化学”变化。 
本发明的特征在于用以递送生物活性剂的聚合物复合体。可以设计聚合物复合体使其能够递送多种生物活性剂。所述的方法和组合物无需对待递送的生物活性剂进行结构改变。另外，表面上活性剂的释放也不必须依赖于体内的降解过程。因此，本发明的方法和组合物可用来将生物活性剂递送到非生物性位点。 
聚合物和聚合物复合体
本发明的聚合物包含有共价连接到复合部分的保护部分。经由非共价相互作用或与金属中心的配位结合，复合部分可与生物活性剂结合形成复合体。在形成此复合体的过程中，可利用多种非共价相互作用，包括氢键、离子相互作用、包合复合作用、笼合作用、范德华力以及这些作用的组合。保护部分是亲脂性尾巴，可保护生物活性剂不被降解(如酶解和/或环境分解)，并且/或者可携带聚合物复合体到达表面，从而改变表面特性和/或释放生物活性剂。影响保护效果的常见控制因素是保护部分的化学组成和分子量。 
聚合物复合体可使生物活性剂在基础聚合物(如聚合物复合体本身，或者聚合物复合体与基础聚合物形成的混合物)内部层化并形成均匀的形式，从而最终控制递送到达靶点。此外，这种设计提供在均一分布的离散的明确复合体内部的生物活性剂的界面间隔或固定化。 
聚合物复合体携带的生物活性剂的量依赖于聚合物的设计和所需的释放曲线图。可以根据待递送的具体活性剂和具体目的所要求的机械特性来设计聚合物组合物。 
聚合物复合体形成过程可包括两个或多个步骤，从中得到均质的基质。通常可按照实施例部分所述来制备本发明所定义的聚合物和聚合物复合体。 
生物活性剂
可包含进本发明聚合物复合体的生物活性剂包括治疗剂、诊断剂和预防剂。它们可以是天然化合物、人工合成有机化合物或者是无机化合物。可包含进本发明聚合物复合体的生物活性剂包括(但不仅限于)蛋白、肽、糖、抗生素、抗增殖剂、雷帕霉素大环内酯类、止痛剂、麻醉剂、抗血管生成剂、血管活性剂、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒物、抗病毒剂、抗血栓形成药(如terbrogrel和雷马曲班)、抗体、神经递质、精神药物、寡核苷酸、蛋、脂类，以及这些物质的组合。 
治疗剂如生长素，例如人生长素、降钙素、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、睫状神经营养因子和副甲状腺素。其他具体的治疗剂包括副甲状腺素相关肽、生长激素抑制素、睾丸素、孕酮、雌二醇、烟碱、芬太奴、炔诺酮、氯亚定、莨菪碱、水杨酸盐、沙美特罗、福莫特诺(formeterol)、沙丁胺醇(Albeterol)、安定、肝素、皮肤素、铬铁合金A、促红细胞生长素(erythropoetins)、二乙基己烯雌酚、醋酸亮丙瑞林、雌激素雌二醇、氟甲睾酮(halotestin)、6-硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤、诺雷德(zolodex)、泰克索、赖诺普利/捷赐瑞、链激酶、氨基丁酸、止血剂氨基己酸、甲磺酸溴隐亭、他克林、对氨基苯甲酸锌、去氧麻黄碱(adipex)、memboral、镇静剂、胰岛素、γ球蛋白、咪唑硫嘌呤、papein、醋氨酚、布洛芬、乙酰基水杨酸、肾上腺素、氟氯奈德、欧克西克锭percoset、地佐辛、phreniline布他比妥、普鲁卡因、奴佛卡因、吗啡、欧克西克锭、阿洛普令、brofenac、酮洛芬、酮咯酸、血晶素、维生素B12、叶酸、镁盐、维生素D、C、E、A、U、L、K、泛酸、氨基苯基丁酸、青霉素、阿昔洛韦、氧氟沙星、阿莫西林、托普霉素、retrovior、epivir、奈韦拉平、庆大霉素、头孢羟氨苄、ablecet、丁托西卡因、奥布卡因、甲氧茛菪醇二苯乙醇酸酯、地泊溴铵、布他维林、阿朴阿托品、非克立明、利奥地平、辛戊胺、奥昔布宁、舒喘灵、奥西那林、氯地米松、二丙酸盐、去炎松乙酰胺、布地奈德、异丙托溴铵、氟尼缩松、色甘酸钠、麦角胺酒石酸烟，以及蛋白或肽类药物如TNF拮抗剂或白细胞介素拮抗剂。例如生物活性剂可以是抗炎症因子，如NSAID、糖皮质激素，或COX-2抑制剂(如万络、塞来昔布、伐地昔布或罗美昔布(lumiracoxib))。 
诊断试剂包括成像剂如那些在正电子激发X射线断层摄影术(PET)、电脑辅助X射线断层摄影术(CAT)、电脑处理的单光子激发X射线断层摄影术、X-射线、荧光透视法和磁共振成像(MRI)这些技术中所使用的成像试剂。合适在MRI分析中用作对照剂的试剂 包括螯合.钆和铁、镁、铜和螯合铬。可用在CAT和X射线分析中的物质包括如碘基物。 
优选的生物活性剂是基本化的肽或蛋白。通常蛋白定义为含有100或更多氨基酸残基；而肽含有的残基数目则小于100。如果没有特别指出，本文所用的蛋白一词同时包涵蛋白和肽。可以通过如从天然来源纯化、重组或肽合成的方法来制备蛋白。可用的蛋白包括如生长素(如人生长素和牛生长素)；酶(如DNA酶、蛋白酶、尿酸氧化酶、透明质酸酶、α半乳糖苷酶、和α葡萄糖苷酶)；抗体(如曲妥单抗)。 
雷帕霉素大环内酯(Rapamycin Macrolides)
雷帕霉素(西罗莫司(Sirolimus))是一种大环内酯内酰胺类的免疫抑制剂，它由吸水链霉菌产生(Streptomyces hygroscopicus)。例如见文献McAlpine，J.B.，et al.，J.Antibiotics 44：688(1991)；Schreiber，S.L.，et al.，J.Am.Chem.Soc.113：7433(1991)和美国专利No.3,929,992(均通过引用结合到本文)。可用在本发明的方法和组合物中的雷帕霉素大环内酯包括如(但不仅限于)雷帕霉素、CCI-779、依维莫司(也称作RAD001)和ABT-578。CCI-779是雷帕霉素的酯化形式(与3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙酸形成的42-酯)，公开于美国专利No.5,362,718。依维莫司是雷帕霉素的烷基化物(40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，公开于美国专利No.5,665,772。 
抗增殖剂
可用在本发明的方法和组合物中的抗增殖剂包括如(但不仅限于)二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、iosfamide、美法仑、苯丁酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、丝裂霉素、AZQ、三胺硫磷、白消安、hepsulfam、亚硝基脲氮芥、洛莫司汀、赛氮芥、链脲佐菌素、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、甲苄肼、甲胺蝶呤、三甲曲沙、经氟脲嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、氟达拉滨、卡培他滨、阿扎胞苷、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、别嘌呤、克拉曲滨、吉西他滨、戊糖苷、长春碱、长春新碱、依托泊 苷、替尼泊苷、托泊替康、依立替康、喜树碱、9-氨基喜树碱、紫杉醇、泰素帝、道诺霉素、阿霉素、放线菌素D、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、安吖啶、博来霉素、氨鲁米特、阿那曲唑(Anastrozole)、非那雄胺、酮康唑、他莫昔芬、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、酪氨酸激酶抑制剂(GleevecTM)(Novartis诺华公司)、来氟米特(leflunomide)(Pharmacia)、SU5416(Pharmacia)、SU6668(Pharmacia)、PTK787(Novartis)、IressaTM(AstraZeneca)、TarcevaTM (Oncogene Science)、曲妥珠单抗(Genentech)、ErbituxTM(ImClone)、PKI166(Novartis)、GW2016(GlaxoSmithKline)、EKB-509(Wyeth)、EKB-569(Wyeth)、MDX-H210(Medarex)、2C4(Genentech)、MDX-447(Medarex)、ABX-EGF(Abgenix)、CI-1033(Pfizer)、AvastinTM (Genentech)、IMC-1C11(ImClone)、ZD4190(AstraZeneca)、ZD6474(AstraZeneca)、CEP-701(Cephalon)、CEP-751(Cephalon)、MLN518(Millenium)、PKC412(Novartis)、13-顺式视黄酸、异维甲酸、棕榈酸视黄酯、4-(羟基羰基苯基)视黄酰胺、甲氧甲基硝基咪唑乙醇、二胺硝吖啶、米托蒽醌、羟基脲、L-天冬酰胺酶、α-干扰素、AP23573、西立伐他汀、曲格列酮、CRx-026DHA-紫杉醇、二十二碳六烯酸-紫杉醇、TPI-287、鞘氨醇基脂和米托坦。 
皮质甾醇
可用在本发明的方法和组合物中的皮质甾醇包括如(但不仅限于)21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松(alclomerasone)、阿尔孕酮、安西奈德、氯地米松、倍他米松、倍他米松戊酸酯、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他索丙酸酯、氯倍他松、丁氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、肾上腺酮、可的松、可的伐唑、地夫可特(deflazacon)、地奈德、去羟米松(desoximerasone)、地塞米松、双氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、特戊酸二氟美松、氟尼缩松、肤轻松、醋酸氟轻松、氟氢松醋酸酯、丁基氟可丁、氟可龙、氟代皮酮四醇己脂 (fluorocortolone hexanoate)、双氟皮甾松戊酸酯、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟羟可舒松(flurandenolide)、氟甲酰龙、哈西奈德、氯二氟美松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、磷酸氢化可的松、琥钠氢可松、叔丁醋酸氢化可的松、马泼尼酮、甲羟松、甲基泼尼松、甲基泼尼松龙、莫美他松糠酸酯、帕拉米松、泼尼卡酯、脱氢皮质醇、氢化波尼松、21-diedryaminoacetate、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙丁二酸钠、泼尼松龙21-间磺苯甲酸钠、泼尼松龙21-脂羟乙酸钠、泼尼松龙叔丁基乙酸酯、泼尼松龙21-三甲基乙酸、强的松、强的松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定、21-二乙胺醋泼尼立定、巯氢可的松、去炎松、醋酸曲安奈德、苯曲安奈德和羟氟烯索。具有类似抗炎症特性的皮质类固醇结构相关物也可包含在此类物质中。 
NSAID
NSAID是非类固醇类抗炎剂的简称，在本发明方法和组合物中可用的NSAID包括如(但不仅限于)萘普生钠、双氯酚酸钠、双氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、双水杨酸(水杨酰水杨酸)、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、苯 丙酸、舒林酸、托尔米汀。 
止痛剂
可用在本发明的方法和组合物中的止痛剂包括如(但不仅限于)吗啡、可待因、海洛因、乙基吗啡、O-羧甲基吗啡、O-单乙酰吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、羟考酮、双氢可待因、蒂巴因、麦托朋、埃托啡、醋托啡、二丙诺啡、丁丙诺啡、羟苯乙吗喃、左吗啡、爱庚嗪、凯托米酮、二氢埃托啡和二氢醋托啡。 
抗微生物剂
可用在本发明的方法和组合物中的抗微生物剂包括如(但不仅限于)青霉素G、青霉素V、甲氧苯青霉素、苯甲异
Figure 2006800212155_8
唑青霉素钠、氯 唑青霉素、双氯西林、乙氧萘青霉素、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、羧苄青霉素、羟基噻吩青霉素、磺唑氨苄青霉素、氧哌嗪青霉素、苯咪唑青霉素、羧噻吩甲氧青霉素、cepalothin、头孢菌素VIII、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢羟苄唑、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢罗齐、氯氨苄头孢菌素、氯拉卡比、头孢甲氧霉素、头孢美唑(cefmatozole)、头孢氨噻、头孢唑肟、头孢曲松、头孢氧哌唑、头孢羧甲噻肟、头孢克肟、头孢泊肟、头孢丁烯、头孢地尼、头孢匹罗、头孢吡肟、BAL5788、BAL9141、亚胺培南、厄他培南、倍能(美罗培南粉针剂)、氨曲南(astreonam)、克拉维酸钾、青霉素烷砜钠、三唑巴坦、链霉素、新霉素、硫酸卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、乙基紫苏霉素、壮观霉素、紫苏霉素、dibekalin、异帕米星、四环素、氯四环素、脱甲氯四环素、二甲胺四环素、土霉素、甲烯土霉素、脱氧土霉素、琥红霉素、叠氮红霉素、甲基红霉素、泰利霉素、ABT-773、林可霉素、氯洁霉素、万古霉素、奥利万星、达巴万星、替考拉宁、奎奴普丁和达福普汀、磺胺、对一氨基苯甲酸、磺胺嘧啶、磺胺二甲异
Figure 2006800212155_9
唑、磺胺二甲
Figure 2006800212155_10
 唑、酞磺噻唑、利奈唑胺、萘啶酮酸、
Figure 2006800212155_11
喹酸、诺氟沙星、培氟沙星、氟啶酸、氧氟沙星、环丙沙星、替马沙星、罗氟哌酸、氟罗沙星、格雷沙星、司帕沙星、曲氟沙星、盐酸克林沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、西他沙星、甲硝唑、达托霉素、加雷沙星、雷莫拉宁、法罗培南、多粘菌素、替加环素、AZD2563以及甲氧苄氨嘧啶。 
局部麻醉剂
可用在本发明的方法和组合物中的局部麻醉剂包括如(但不仅限于)可卡因、普鲁卡因、利多卡因、丙胺卡因、卡抱卡因、布比卡因(bupivicaine)、阿替卡因、丁卡因、氯普鲁卡因、依替卡因和罗哌卡因。 
止痉挛剂
可用在本发明的方法和组合物中的止痉挛剂包括如(但不仅限于)阿托品、颠茄、双环胺、硫酸左旋莨菪碱、detrol(托特罗定)、双环维林、盐酸奥昔布宁、donnatol、donnazyme、法舒地尔、盐酸环苯扎林、格隆溴铵、后马托品、莨菪碱、硫酸莨菪碱、levsinex、利眠宁、溴甲后马托品、novartin、羟苄利明、奥昔布宁、巴胺、托特罗定、替喹溴铵、普罗扎平和匹维溴铵。 
与基础聚合物形成的混合物
当聚合物复合体不具备基础聚合物特性时，可能需要制备与基础聚合物形成的混合物，以得到所需的机械特性，以用于如成形物件制备。一般需要将聚合物复合体集中在聚合物外表面的纳米尺度区域内，并且需要使聚合物复合体的热力学特性与基础聚合物相容，以避免相分离。 
本领域中已知许多具备基础聚合物特性的原料。可用在本发明混合物中的基础聚合物包括(但不仅限于)聚氨酯、聚砜、聚碳酸酯、多糖、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚(丙烯锕-丁二烯)、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚苯乙烯丁二烯-聚苯乙烯嵌段共聚物、聚苯乙烯-异戊二烯聚苯乙烯嵌段共聚物、聚-R-甲基戊二烯、聚异丁烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯-聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚乙醇对苯、纤维素及其酯以及其衍生物、聚酰胺、聚酯-聚醚、聚苯乙烯-异戊二烯、聚苯乙烯丁二烯、热塑性聚烯烃、苯乙烯饱和的烯烃、聚酯-聚酯、乙烯-乙酸乙烯酯乙烯-乙烯丙烯酸乙酯、离聚物、和热塑性聚二烯。 
成形物件
可单独使用聚合物复合体或者将其与基础聚合物混合使用来制备本发明的成形物件。单独使用聚合物复合体并将其作为基础聚合物制备成形物件的优势之一，是由于没有聚合物混合因而降低了熵值并且避免了相分离。 
可使用本发明的组合物制备任何成形物件。例如可使用本文所 述组合物制备适于体液接触的成形物件(如用于医疗装置)。接触时间可以短，如作为外科器械，也可以长，如作为移植物。所述医疗装置包括(但不仅限于)导管、导线、脉管支架、微粒、电子导线、探针、传感器、药物储存物、皮肤片、血管片、血袋和管道。这些医疗装置可以是移植装置、经皮(percutaneous)装置或皮外(cutaneous)装置。移植装置包括完全移植入病人体内(即完全位于体内)的物品。经皮装置包括那些穿入皮肤从而由体内伸展到体外的物品。皮外装置用在体外。移植装置包括(但不仅限于)假体如起搏器、电线如起搏电极导线、除颤器(defibrillaror)、人工心脏、心室辅助装置、形体重建假体如乳房填充物、人工心脏瓣膜、心脏瓣膜支架、心包补丁、外科补丁、冠状动脉支架、血管移植物、血管和结构支架、血管或心血管分流器、生物导管、pledges、缝合线、瓣环成形环、支架、钉、移植瓣膜、用以治疗伤口的移植皮肤、整形外科脊骨填充物、整形外科针(pin)、子宫内装置、泌尿器官支架、最大面部重建板(maxialfacial reconstruction plating)、牙齿填充物、眼内透镜、夹子、胸骨导线、骨、皮肤、韧带、腱，以及这些装置的组合。经皮装置包括(但不仅限于)导管或不同类型的套管，排液管如胸腔管，手术装置如镊子、牵引器、针、和手套、和导管管口。皮外装置包括(但不仅限于)烧伤敷料、伤口敷料和牙齿部件，如连接支持物和支撑部件。 
上文所述的移植装置通常在基础金属或聚合物平台上构建而成的固体形式。这种基础平台内聚合体复合体，不管是单独存在还是以混合物形式存在，都控制着治疗剂从所述装置上的释放。 
本发明方法和组合物也可用来递送生物活性剂到医疗化妆品表面(如乳膏、凝胶和洗涤液)，递送到微粒表面，以用于如控制有害物(如杂草或害虫)的增殖，或者递送到膜表面，以用于如水纯化过程(释放抗微生物剂到水中)。 
下列实施例向本领域本领域技术人员完整公开并阐述了如何实施、制备和评价权利要求书中的方法和化合物，这些实施例仅用于 举例说明本发明，而不是对发明者们所认为的发明范围作出限制。 通用实验方案
纯化：在实施例部分使用了多种纯化方法，简要概括如下。 
透析：分子排阻纯化方法是根据溶液中分子大小尺度不同使用膜将它们加以分离。低分子量分子可通过透析膜而进入大体积溶剂中。在这些例子中使用的膜是SpectraPor 6再生纤维素(RegeneratedCellulose(RC))。 
柱层析：在柱层析中使用的典型固定相是硅胶。通常氟化物不与硅发生作用，如此即可对小分子进行快速筛选。 
固定相提取(阳离子)：使用阳离子硅凝胶预装柱(塑料)来除去反应液中的阳离子化合物。 
超滤(Centricon和Pellicon)：这种方法依赖的分离过程是通过使用半透性膜将大分子与小分子中分离。在膜上向OF溶液施加压力，并使用切向流方法来将大分子和小分子分离开来。 
氟-固定相萃取(F-SPE)：用全氟代配体(F-SPE)修饰SPE层，并用它来选择性保留OF，从而分离非氟化合物。 
细胞毒性实验：在实验部分合成的聚合物进行细胞毒性实验，简要概述如下。 
直接接触-细胞毒性实验：使待测材料与HeLa上皮细胞直接接触，测量细胞的生存能力并以此来评价寡聚氟(oligofluoro，OF)的潜在毒性。将待测材料样品溶解并浇注在由琼脂支持的Supor滤膜(Supor filter)上。然后在MEM培养基的存在下将单层HeLa细胞直接在滤膜上培养。温育24h后清洗Supor滤膜，并用琥珀酸脱氢酶染色。被染成紫色(阳性)的细胞即可鉴定为存活细胞，通过检测已染色滤膜来发现浇注原料周围的细胞排除带，或者通过检测细胞密度的下降来确定细胞毒性。每次毒性实验都包含阴性和阳性对照，见图9A-C。此图描绘了染色后的Supor滤膜以标记存活HeLa细胞的例子。 
实施例1：FT([HDI-DABS][PTMO])：TMPP 
1a：FT([HDI-DABS][PTMO])的合成 
取聚氧四亚甲基(PTMO)(预先干燥，10g)溶解在二甲基乙酰胺(DMAc)中(50ml)。将新鲜制备的1，6-己二异氰酸酯(HDI)和2，5-二氨基苯磺酸(DABS)(9.2g)在DMAc(50ml)中的溶液，在氮气环境中与PTMO的溶液反应2h。将氟代醇(Fluoro alcohol)(11.7g)溶解在DMAc(30mL)中，然后将此溶液加到反应混合物中。使用二月桂酸二丁基锡作为催化剂。密封反应混合物，并保持在氮气环境中，将温度维持在60-70℃，持续2.5h。通过离心进行纯化。真空干燥最终产物24h。下列原子含量对应的XPS分析区域的尺度为700×300微米，C(50.9％)，N(7.0％)，O(19.7％)，S(1.2％)，总氟含量为21.2％(均为重量百分比)。IR分析与以下化学结构结构一致，3349.68(cm-1)v(N-H)H-键，2927.20(cm-1)v(C-H)CH2不对称拉伸(asymmetricstretching)，2855.41(cm-1)v(C-H)CH2不对称拉伸，1740(cm-1)v(C＝C)尿烷非键作用，1700(cm-1)v(C-O)尿烷H-键，1452.19(cm-1)v(C＝C)芳香环，1493.40(cm-1)v(C-C)芳香环，1208.10(cm-1)v(S＝O)，1400-1000v(C-F)，单氟代烷吸收在范围右侧，而聚氟代烷则在1350-1100(cm-1)的范围中给出了多条强烈的吸收带。在结合之前、之后进行NMR分析以比较原子区域。元素分析结构为C120H186O31N12S2F34，这与预测的结构(％C 48.00％(52.63％(+4.63％))，％H 7.88％(6.24％(+1.64％))，％N 6.95％(5.6％(+1.35％))，％F 6.48％(21.51％(-15.03％))，％S 2.14％(2.58％(-0.44％))一致。1b：5，10，15，20-四(甲基-4-吡啶基)21H，23H卟吩-4-对甲苯磺酸盐(TMPP)复合体的形成、分离和释放曲线图。 
取1a的表面修饰物0.262g溶解在二甲亚砜(DMSO)中(5ml)，向此溶液中加入5，10，15，20-四(甲基-4-吡啶基)21H，23H卟吩-4-对甲苯磺酸盐(TMPP)(0.0198g溶解在DMSO中(1mL))。将反应混合物密封并保持在氮气环境中24h。减压(50℃，10-1mm Hg)除去二甲 亚砜，以使目的复合体形成。使用磷酸盐缓冲液(pH＝7，3×20mL)洗去过量的TMPP。真空干燥最终产物。为阐明复合体的形成过程及其释放曲线图，进行全面的紫外分析(λ＝443nm)，使用不同介质以监测解离动力学。必须指出，当反应在混合溶剂系统(H2O(50):DMAc(50))中完成时，释放曲线图呈现出“倾泻”型(一次释放)(t＝5min，A＝0.3184；t＝70min，A＝3.014；t＝146min，A＝3.9677；t＝203min，A＝3.9587；t＝364min，A＝4.0284](图1b)。因此必须使复合体在合适的溶剂系统中形成。使用HCl(1M)，参数为(t＝5min，A＝0.1124)，(t＝67min，A＝0.3549)，(t＝72min，A＝0.3132)，(t＝132min，A＝0.3342)，(t＝187min，A＝0.3903)，(t＝252min，A＝0.4740)(图1c)。使用NaOH(1M)，参数为(t＝5min，A＝-0.0686)，(t＝53min，A＝0.0048)，(t＝113min，A＝0.0293)，(t＝185min，A＝0.0370)，(t＝241min，A＝0.0837)，(t＝306min，A＝0.2096)(图1d)。使用缓冲液(pH＝7.4)，参数为(t＝5min，A＝-0.0067)，(t＝41min，A＝-0.0067)，(t＝93min，A＝-0.0087)，(t＝186min，A＝0.0084)，t＝1626min，A＝0.1537)(图1e)。 
实施例1的数据着重描述了适合与TMPP进行相互作用(通过形成离子键)的递送系统的设计。释放曲线图表明了药物从递送平台上解离的能力。 
实施例2：FT([LYS][PTMO])：神经酰胺 
2a：聚合物FT([LYS][PTMO])的合成 
将聚氧四亚甲基(10g，0.0097mol，预先干燥)溶解在DMAc(50ml)中。将赖氨酸二异氰酸酯(4.11g，0.0194mol，新鲜蒸馏)溶解在DMAc(25ml)中，将此溶液逐滴滴加到聚氧四亚甲基溶液中。将聚合物预反应混合物密封并保持在氮气环境中，温度维持在60-70℃，反应2h。将封端剂，氟低聚物(11.74g，0.0194mol)溶解在DMAc(25ml)中，并将此溶液逐滴滴加到预聚合反应混合物中。将反应溶液密封并置于氮气环境中，室温下搅拌过夜。使用二月桂酸二丁基锡作为催化剂。用水和乙醚的混合物沉淀反应产物，并回 收催化剂，除去残留氟低聚物。真空干燥最终产物。NMR和IR分析证实了甲基酯基团的存在。该酯官能团可在许多反应中使用。对某些化学反应来说，需要特定的官能团如羧酸基团。使用1.0M盐酸溶液完成酯基团到羧酸基团的水解。在1.0M KCl水溶液中沉淀最终产物，洗涤并在60℃下真空干燥。通过NMR分析进一步证实了酯基团转化为酸官能团。质子NMR说明甲氧基基团消失了。XPS分析区域尺度为700×300um，原子含量为C(38.6％)，N(3.2％)，O(10.2％)，总氟含量为47.6％(均为重量百分比)。IR分析与以下化学结构一致，3327.29(cm-1)v(N-H)H-键，2945.10(cm-1)v(C-H)CH2 不对称拉伸，2865.69(cm-1)v(C-H)CH2对称拉伸，1717.91(cm-1)v(C＝O)尿烷酰胺，1533.54(cm-1)v(C-N)拉伸模式，1445.56(cm-1)v(C-N)拉伸模式，1349.31(cm-1)v(C-O)拉伸，1400-1000v(C-F)单氟代烷吸收在范围右侧，而多氟代烷则在1350-1100(cm-1)的范围内给出多条强带。元素分析为C92H148O25N4F30，这与预测的结构一致[％C48.56％(50.34％(-1.76％))，％H 6.87％(7.07％(-0.2％))，％N 2.53％(2.7％(-0.17％))，％F 22.78％(20.37％(2.41％))]。1H NMR谱(CDCl3)为：δH(300MHz)4.37(15，16，17)，4.09(1，18)，3.75(2)，3.42(11)，3.17(6)，2.46(12)，1.63(3，4，5，9，10)(图2)。 
2b：C6-神经酰胺复合体的形成、分离和解离曲线图 
取2a产物(0.1g(酸))溶解在二氯甲中(3ml)，室温下保持在氮气环境中。将来自鞘氨醇衍生物的模型化合物(神经酰胺(C2:0)，(C4:0)，(C6:0)，(C8:0)，(C10:0)，(C12:0)，(C14:0)，(C16:0)，(C17:0)，(C18:0)，(C18:1)，(C20:0)，(C24:0)，(C24:1)，0.1g))溶解在二氯甲烷中(3ml)。完全溶解后，将该混合物在15min内逐滴滴加到寡聚氟化合物(2a产物)溶液中。将反应混合物密封并保持在氮气环境中2h。通过(减)压除去过量溶剂，以使最终产物形成。使用HPLC来确认鞘氨醇化合物(神经酰胺家族)的释放/解离，检测参数为流速0.5mg/mL，注射6次，保留时间为14.062min(图21)。通过偏振光显微 镜和扫描电子显微镜来进一步分析这个反应过程。偏振光显微镜分析结果说明，当把两种化合物简单混合并保持在室温下，以使得溶剂蒸发时，会形成一种成分异质性基质(图2a、2b、2c和2d)。通过扫描电子显微镜分析进一步证实了这一点(图2e、2f、2g和2h)。使用未磨光不锈钢金属平台来检验样品的同质性。用反应产物包被这些平台，在平台表层形成一层薄层，然后进行扫描电子显微镜分析(图2i和2j)。结果说明形成了同质性包被。此外，对反应过程进行分析以确认在反应和终产物分离的过程中，活性化合物的总体结构没有发生变化。差示扫描电子显微镜(图2k)和NMR分析证实活性化合物的主要结构仍保持完整。该组合物被用来包被血管内装置相关的原型装置。使用扫描电子显微镜(SEM)分析没有发现相分离(图2n、2m、2o和2p)。 
实施例2的数据着重描述了适合与C6-神经酰胺进行相互作用(通过氢键)的递送系统的设计。释放曲线图表明了药物从递送平台上解离的能力。通过包被弹簧(spring)(作为产品原型)证明了最终产物的同质性。 
实施例3：FT[LYS(Cyd)][PPTMO])：甲基紫2B 
3a：聚合物[FT[LYS(Cyd)][PTMO])]的合成 
环糊精(CyD)是环状、可溶于水的非还原性化合物，它由6、7或8个糖单元形成。它拥有疏水性孔穴并能够与许多种分子相互作用。决定这些外来分子适合度的是几何因素而不是化学因素。使用基于赖氨酸的寡聚氟(OF)药物递送基质骨架(2a)作为与糊精、冠醚和/或杯芳烃(calixerenes)相互作用的平台。 
取0.174g 6-单脱氧-单氨基-β-环糊精.HCl盐溶解在MilliQ水(0.5ml)中。为脱盐，向此溶液中加入1.0N NaOH(50微升)以中和HCl，并沉淀6-单脱氧-单氨基-β-环糊精作为空(free)基础。1000rpm离心10min以沉淀CyD，除去上清液。纯化空基础6-单脱氧-单氨基-β-环糊精并真空干燥。取寡聚氟(OF)(2a-(酸))(0.105g)溶解在无水 DMF中(2ml)，并冷却到0℃。DIC(21μL)24h，并搅拌反应混合物2h。取56mg CyD溶解在2ml DMF中，并逐滴滴加到用TEA(6μl)活化的OF中。密封反应混合物保持在氮气环境下，反应7d。通过在水(5ml)中沉淀从DMF中回收产物CyD-OF(0.128mg)。纯化最终产物并在50℃烘箱中干燥2d。1H NMR谱CyD-OF(DMSO)为：δH(300MHz)8.05(NH-酰胺)，5.73(H(C1-CyD))，3.57(H(C2，C3-CyD)，2.71(H(C6’))(图3)。 
3b：甲基紫复合体的形成、分离和释放曲线图 
将CyD-OF(3a)(2.7g)溶解在DMSO中(75μL)。制备甲基紫(MY，2.8mg)的DMSO溶液(28mL)，浓度为0.1mg/mL。取1ml此溶液用10ml DMSO稀释到0.01mg/ml。将CyD-OF溶液(75微升)滴加到盛在4ml玻璃管中的MV溶液(500微升)中，此过程在10min内完成。然后密封此溶液并放置在黑暗中12h。测量0.01mg/ml的甲基紫溶液的UV/Vis值(A(591nm)＝0.96)作为对照。在同样波长下测量CyD-OF的UV/Vis谱(A(591nm)＝0.63)，结果说明在添加分子受体后外来分子强度发生了明显改变。由于形成复合体所以吸收值减少，这也证实了复合体的形成。也制备了对照溶液。此对照溶液含有OF、CyD和甲基紫的混合物，它们的摩尔比与上文中UV/Vis分析时的摩尔比相同。甲基紫溶液(0.01mg/ml)的UV/Vis测量结果与OF、CyD和甲基紫的UV/Vis谱一致(即没有记录到吸收值的减少)。 
实施例3的数据着重描述了适于形成内/外模式复合体的递送系统的设计。UV吸收的下降证实了Cyd复合作用。 
实施例4：FT([LYS(COO-Na+)][PTMO])：顺铂 
4a：聚合物FT([LYS(COO-Na+)][PTMO])的合成 
4a-1：制备10％的碳酸钠溶液，相当于2a-酯的2.5倍(过量)(取0.5g)。室温下将OF(2a)的甲醇溶液缓慢加到碳酸钠溶液中。将此反应混合物密封，置于氮气环境中，同时在室温下搅拌72h。纯化终产物并真空干燥。NMR分析结果与修饰的结构一致。 
4a-2：将具有酯官能团的OF(2a，2.024g)溶解在甲醇中(20ml)。向其中滴加NaOH溶液(1.0N，2.3mL)。将此反应混合物置于氮气环境中并搅拌6h。在真空下除去过量的溶剂，纯化终产物并在50℃下干燥。NMR分析结果与修饰的结构一致(1H NMR谱(CDCl3)：δH (300MHz))(-OCH3(3.74)消除)。 
4b：顺铂(II)复合体的形成、分离和释放曲线图 
4b-1：取4a产物0.3g溶解在DMF中(8ml)。取0.078g顺铂(II)溶解在DMF中(8ml)。顺铂溶解完成后，在连续搅拌下，向其中滴加寡聚氟(OF，4a)。将反应混合物密封，在环境温度下反应4-8h，并通过薄层色谱进行持续监测。使用合适的过滤膜通过离心方法除去过量的顺铂。冻干螯合产物并保存在-20℃下。通过UV分析其释放曲线图(图4b)。 
4b-2：取4a-2产物0.3g溶解在水中(5ml)。取0.078g顺铂(II)溶解在水中(20ml)。顺铂溶解完毕后，在连续搅拌下，向其中滴加寡聚氟(OF，4a)。在环境温度下反应4-8h，并通过薄层色谱进行持续监测。使用合适的过滤膜通过离心方法除去过量的顺铂。冻干螯合产物并保存在-20℃下。通过UV分析监测其释放曲线图(图4b)。元素分析说明铂含量为11.1％。通过UV分析其释放曲线图(图4b)。 
实施例4的数据着重描述了适合与顺铂进行相互作用(通过螯合作用)的递送系统的设计。释放曲线图表明药物具有从递送平台上解离的能力。总铂含量表明有合适的药物负载。 
实施例5：FT([LYS(PEG)][PTMO])：甲氨蝶呤(MTX)
5a：聚合物FT([LYS(乙醇胺)][PTMO])的合成 
使用基于赖氨酸的OF(2a)作为共价结合乙醇胺的平台。通过形成酰胺来完成此化学修饰过程。取1.042g OF(2a)溶解在无水MeOH中(35mL)。取245mg碳酸钾加到此溶液中并剧烈搅拌以获得澄清溶液。在氮气环境下向反应混合物中加入108mg乙醇胺。将此反应混合物温和回流7d。纯化终产物并在50℃下干燥2天。NMR分析结 果与目的结构一致。 
5b：聚合物FT([LYS(PEG)][PTMO])的合成 
取OF(5a)溶解在DMF中(2ml)，再向此溶液中加入TEA(19ml)，即得到溶液A。将FMOc-PEG-NHS(460mg)溶解在DMF中(5ml)，然后转移到双颈反应瓶中，即为溶液B。在氮气环境中向溶液A中滴加溶液B。密封反应混合物并在氮气环境中反应12h。纯化FMOc保护的产物并在40℃烘箱中干燥。使用20％的哌啶溶液进行去保护操作。纯化产物并在40℃烘箱中干燥。NMR分析结果与预期结构一致。 
5c：甲氨蝶呤复合体的形成、分离和解离曲线图 
取PEG-OF(5b)(0.003g)溶解在DMSO中(2mL)。将此溶液在30min内滴加到新鲜制备的甲氨蝶呤溶液(0.3mg溶解在DMSO(1ml)中)内。在氮气环境下搅拌此反应混合物24h。分离终产物，纯化并真空干燥。为阐明MTX的解离曲线图，进行了紫外分析(1＝371nm)，(t＝30min，A＝0.859)；(t＝60min，A＝0.900)，(t＝120min，A＝0.942)。5d：FT([LYS][PTMO])：双氯苯双胍己烷复合体的形成、分离和解离曲线图 
使用OF(2a)作为递送双氯苯双胍己烷(CHX)(5d-c)的平台。取OF(2a)0.3g溶解在DMAc中(3ml)。在2h时间内向此OF溶液中滴加CHX溶液(263mg溶解在DMAc中(3ml))。密封此反应混合物并在氮气环境下反应24h。分离终产物，纯化并真空干燥24h。 
薄膜制备：分离的产物(OF:CHX)作为固体(52mg)(50-130)(5d-e)，或者以相同浓度预先溶解(50-140)(5d-f)形式与10％的Carbothane85A的DMF溶液混合。这些溶液均取6ml，转移到4cm×4cm PTFE孔中，并形成薄膜。 
根据实验描述使用这些溶液以类似方式制备一系列对照薄膜：10％的Carbothane 85A(50-100)(5d-a)；取CHX(26mg)加到6mL85A溶液中(50-110)(5d-b)；OF(2a)(33mg)加到6mL 85A溶液中 (50-120)(5d-c)。 
XPS结果显示了在不同氟浓度下第一个10nm厚度层的表面活性。根据氯浓度来确认CHX的存在(图5d-g)。所有薄膜的SEM图像均见附图(5d-a、5d-b、5d-c、5d-e、5d-f)。Carbothane中的CHX显示药物在表面结晶，并且缺乏同质性平台(5d-b)。SEM图像(Carbothane85A(OF:CHX))显示出没有相分离的同质性平台。 
释放曲线图：切下薄膜条(4cm×0.5cm)并进一步分成小块(0.5×0.5cm)，保持所有样品的总浓度相同。将这些样品放到盛有水(1.5ml)的玻璃瓶中。在不同时间点(1、2、3、4、96h)测量UV/Vis吸收率(5d-h)。此数据表明了CHX释放的不同，也说明了药物递送平台的释放能力。 
实施例5的数据着重描述了适合与CHX进行相互作用(通过酸式盐的形成)的递送系统的设计。释放曲线图表明了药物从平台上解离的能力。通过SEM进一步证实了终产物的同质性。 
实施例6：FT([LDI][PTMO])：布洛芬 
6a：聚合物FT([LDI](PFB)[PTMO])的合成 
使用赖氨酸为基础的OF作为共价结合氟苯基基团的平台。将OF(2a)(0.496g)加到双颈瓶中(100ml，含有无水DMF5ml)。加入100微升DIC，并密封此反应混合物，在氮气环境中搅拌20min(溶液A)。 
将全氟代苄基醇(Perfluorobenzyl alcohol)(PFBA)(128mg)溶解在DMF中(5ml)。溶解完毕后，加入90微升TEA(溶液B)。将溶液B滴加到溶液A中。密封此反应混合物并在氮气环境下搅拌12h。从溶剂中回收PFBA-OF并干燥。用1-辛醇进一步洗涤产物(3×3mL)，提取过量PFBA。纯化终产物并真空干燥24h。1H NMR谱为(CDCl3)：δH(300MHz)5.30(19)，4.33-4.38(15，16，17)，4.04-4.09(1，18)，3.74(2)，3.39-3.43(11)，3.17(6)，2.46(12)，1.63(3，4，5，9，10)(图6a)。 
6b：聚合物FT(PFB)([LDI][PTMO])的合成 
在双颈瓶中称量5.002g PTMO，并除气2h。在另一双颈瓶中称量2.002g PFBA，并除气2h。向每个双颈瓶中加入15ml无水DMAc， 所有操作均在持续氮气流下进行。将LDI(1.964g)溶解在DMAc中(15mL)，并与333mg的二月桂酸二丁基锡催化剂混合。使用注射器将此溶液滴加到PTMO溶液中。在氮气环境中，70℃下反应2h(溶液A)。2h后，向溶液A中滴加PFBA溶液，将此反应混合物保持在室温下24h。必须从聚合反应体系中除去水分。回收产物，沉淀并纯化以除去未反应的原料。在50℃烘箱中干燥终产物2天。1H NMR谱(CDCl3)：δH(300MHz)5.30(20)，4.40(15，16，17)，4.06-4.08(1，18)，3.74(2)，3.35-3.41(11)，3.14-3.19(6)，1.37-1.70(3，4，5，9，10)(图6b)。 
6c：布洛芬复合体的形成、分离和释放曲线图 
FT([LDI](PFB)[PTMO](6a)：布洛芬 
取OF(6a)0.050g在氮气环境中室温下溶解在氯仿(1ml)中。取布洛芬0.009g溶解在氯仿(0.5ml)中，完全溶解后将此溶液在30min内滴加到OF溶液中(6a)。将反应混合物密封并置于氮气环境中反应4h。除去过量溶剂，分离终产物并纯化干燥。使用UV分析法检测释放曲线图(图6h)。 
6d：布洛芬复合体的形成、分离和释放曲线图 
FT([LDI](PFB)[PTMO]：布洛芬 
取OF(6b)0.5g在氮气环境中室温下溶解在氯仿(5ml)中。取布洛芬0.109g溶解在氯仿(1.5ml)中，完全溶解后在60min内将此溶液滴加到OF溶液(6b)中。将反应混合物密封并置于氮气环境中反应4h。除去过量溶剂，分离终产物并纯化干燥。使用UV分析法检测释放曲线图(图6h)。 
6e：布洛芬复合体的形成、分离和释放曲线图 
FT([LDI][PTMO])：布洛芬 
取OF(2a)0.3g在氮气环境中室温下溶解在氯仿(5ml)中。取布洛芬0.053g溶解在氯仿(1.0ml)中，完全溶解后在45min内将此溶液滴加到OF溶液(2a)中。将反应混合物密封并置于氮气环境中反应4h。除去过量溶剂，分离终产物并纯化干燥。使用UV分析法检测释放 曲线图(图6h)。 
薄膜制备：将分离的产物(6c、6d、6e各10mg)溶解在DMF(0.5ml)中，各种溶液(各375ml)都与10％的DMF的Chronothane 80A(1.5mL)溶液相混合。每种Chronothane+OF溶液(各179ml)用移液管转移到6mm的聚丙烯平底孔中并浇注成薄膜。 
制备一系列对照薄膜以研究6a和6b的表面活性。取6a和6b样各10mg溶解在DMF(0.5ml)中，两种溶液各取25微升与聚碳酸酯聚氨酯(PCNU)混合。然后每种溶液各取150ml转移到6mm的聚丙烯平底孔中并浇注成薄膜。对PCNT的XPS分析说明了不同氟含量情况下第一个10nm厚度层的表面活性(图6h)。 
例6的数据着重描述了适合与布洛芬进行相互作用(经由p-p堆积)的递送系统的设计。释放曲线图表明了药物具有从递送平台上解离的能力。XPS数据结果说明了在顶端表面10nm厚度层中氟的百分含量(见表1)。 
表1 
薄膜(Films)  C％  N％   O％  F％  Sn％
PCNU  80.2  1.8   14.7  2.7  0.1
PCNU+0.5wt％6a  50.3  3.5   14.0  32.0  0.2
PCNU+0.5wt％6b  63.6  2.6   23.6  8.6  0.9
实施例7：FT([LYS(Tris)][PTMO]) 
聚合物FT([LYS(Tris)][PTMO])的合成 
将OF(2a)0.997g转移到一个干燥双颈瓶(100ml)中并除气2h。然后向其中加入33ml无水甲醇，搅拌直至完全溶解。再向其中加入205.8mg Tris和234.8mg无水碳酸钾的混合物。将此反应混合物在45℃下回流7d。纯化终产物并真空干燥48h(30℃)。1H NMR谱(CDCl3)：δH(300MHz)4.37(15，16，17)，4.05(1，18)，3.75(2)，3.62-3.69(22)，3.40-3.43(11)，3.17(6)，2.46(12)，1.61-1.66(3，4，5，9，10)。 
本实施例着重描述了多价平台的设计。 
实施例8：聚己内酯(PCL)[OF：水杨酸]
当生物活性剂被包含进具有晶体特性的聚合物晶格内时，如聚丙烯、聚四氟乙烯、尼龙、聚(对苯二甲酸乙二酯)或聚己内酯时，释放曲线图主要基于一次解离或不完全解离。 
本实施例中首先建立起晶体基质、聚己内酯(PCL)和寡聚氟(OF)之间的相容性。 
8a：取OF(2a-酸)0.208g溶解在二氯甲烷(3ml)中。取水杨酸0.072g溶解在二氯甲烷(3ml)中，将此溶液在45min内滴加到OF溶液中。密封反应混合物并放置在氮气环境中24h。纯化终产物并真空干燥48h。 
8b：取OF FT([MDI][PTMO])0.208g溶解在二氯甲烷(3ml)中。取水杨酸0.072g溶解在二氯甲烷(3ml)中，将此溶液在45min内滴加到OF溶液中。密封反应混合物并放置在氮气环境中24h。纯化终产物并真空干燥48h。 
薄膜制备。聚己内酯(8a)：取8a产物50mg加到PCL的DCM溶液(10％，10ml)中。将此溶液(5ml)转移到4cm×4cm PTFE孔中，并浇注成薄膜。聚己内酯(8b)：取8b产物50mg溶解在DMF溶液(0.5mL)中。将该溶液加到PCL溶液(10％)中。将此溶液(5ml)转移到4cm×4cm PTFE孔中，并浇注成薄膜。 
根据所述实验细节以类似方式制备一系列对照薄膜，所用溶液为：10％PCL；SA(0.009g)溶解在10％PCL溶液中。5％OF；OF(0.05g)溶解在10％PCL(10ml)中。 
释放曲线图：切下薄膜条(4×0.5cm)并进一步分成小块(0.5×0.5cm)，保持所有样品间的总浓度相同。将这些样品转移到盛有PBS(1.5ml)的玻璃小瓶中。在不同时间点(1、2、3和4h)测量UV/Vis吸收率(图8c和8d)。 
实施例8的数据着重描述了适合与水杨酸发生相互作用，并且与基础聚合物相容(以形成同质性基质)的递送系统的设计。释放曲线 图说明了待释放药物在递送平台存在时从基础聚合物上解离的能力。 
其他实施方案
所有在本文中涉及到的著作、专利和专利申请均通过引用结合到本文，即相当于明确说明每篇独立著作或专利都被通过引用而包含到本文。 
尽管已通过详细的实施方案描述了本发明，不过应当理解本发明可被进一步修饰，同时也应理解本申请的目的在于覆盖本发明的任何变异、应用或修改，只要这些改变和应用总体上符合本发明的原则，并且这些所包含的修改之处是经由本发明所属领域的已知或常规方法而对本说明所作出的，同时这些修改之处可以归结到本文所列的本质特征并且处于权利要求书的范围之内。 
其他实施方案处于权利要求书的范围之内。 
我们的权利要求见权利要求书。 

Claims (51)

1.一种聚合物，包含：
i.保护部分，
ii.低聚链段，所述低聚链段的绝对分子量小于10kDa并且包含聚脲、聚酰胺、聚氧亚烷基、聚酯、聚硅酮、聚醚砜、聚烯烃、聚乙烯衍生物、多肽、多糖或者聚硅氧烷链段，
iii.复合部分，所述的复合部分与生物活性剂之间形成非共价键相互作用，这种非共价键相互作用包括选自以下的相互作用：氢键、离子相互作用、包合复合作用、笼合作用、范德华力，以及这些相互作用的组合，和
iv.所述生物活性剂，其选自肽、糖、抗生素、抗增殖剂、止痛剂、麻醉剂、抗血管生成剂、抗血栓形成剂、血管活性剂、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒性剂、抗病毒剂、抗体、神经递质、精神药物、寡核苷酸、蛋白、维生素、脂类，以及这些物质的前体药物，
其中所述的保护部分和所述的复合部分通过共价键连接到所述的低聚链段上，并且所述的复合部分与所述的生物活性剂相复合，其中所述保护部分是碳氟化合物。
2.一种聚合物，包含：
i.保护部分，
ii.低聚链段，所述低聚链段的绝对分子量小于10kDa并且包含聚脲、聚酰胺、聚氧亚烷基、聚酯、聚硅酮、聚醚砜、聚烯烃、聚乙烯衍生物、多肽、多糖或者聚硅氧烷链段，
iii.复合部分，该部分提供了两个或更多个官能团，这些官能团能够与生物活性剂形成非共价键相互作用，这种非共价键相互作用包括选自以下的相互作用：氢键、离子相互作用、包合复合作用、笼合作用、范德华力，以及这些相互作用的组合，和
iv.所述生物活性剂，其选自肽、糖、抗生素、抗增殖剂、止痛剂、麻醉剂、抗血管生成剂、抗血栓形成剂、血管活性剂、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒性剂、抗病毒剂、抗体、神经递质、精神药物、寡核苷酸、蛋白、维生素、脂类，以及这些物质的前体药物，
其中所述的保护部分和所述的复合部分通过共价键连接到所述的低聚链段上，并且所述的复合部分与所述的生物活性剂相复合，其中所述保护部分是碳氟化合物。
3.权利要求1或2的聚合物，其中所述低聚链段包含聚乙烯-丁烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚氧亚丙基、聚氧亚乙基、聚氧四亚甲基或者聚乙烯丁烯链段，或者所述生物活性剂是雷帕霉素大环内酯类。
4.权利要求1或2的聚合物，其中所述的复合部分和所述的生物活性剂配位连接在金属中心上。
5.权利要求1的聚合物，进一步由下式描述：
FT-LINK A[-(oligo)a-(LINK A)b]c-Td(Bio)e
其中FT是聚氟有机基团；
Bio是一个或多个生物活性剂，它能够与LINK A相复合；
每个LINK A都独立为有机部分，其中含有复合部分，此复合部分能够与Bio相复合；
oligo是低聚链段；
T是末端基团；
a的值为0或1；
b、c、d和e的值为大于0的整数；并且
其中至少一个Bio与至少一个LINK A相复合。
6.权利要求5的聚合物，其中FT是聚氟烷基。
7.权利要求5的聚合物，其中FT的分子量在100-1,500Da之间。
8.权利要求5的聚合物，其中FT选自具有以下通式的基团：CF3(CF2)rCH2CH2，其中r的值为2-20；和CF3(CF2)s(CH2CH2O)χ，其中χ的值为1-10，s的值为1-20。
9.权利要求5的聚合物，其中所述的Oligo是具有分支或没有分支的低聚链段，其长度不少于20个重复单元。
10.权利要求5的聚合物，其中所述的LINK A是单体链段。
11.权利要求5的聚合物，其中a的值为0。
12.权利要求1或2的聚合物，还含有多个复合部分和多个生物活性剂。
13.权利要求1或2的聚合物，其中所述聚合物重量的0.1-5％是复合部分和生物活性剂。
14.权利要求1或2的聚合物，其中所述的低聚链段的绝对分子量大于10kDa。
15.权利要求1或2的聚合物，其中所述的保护部分的重量占所述聚合物重量的0.01-5％。
16.一种包含与基础聚合物混合的聚合物的混合物，其中所述的聚合物含有：
i.保护部分，
ii.复合部分，该部分提供了两个或更多个官能团，这些官能团能够与生物活性剂形成非共价键相互作用，这种非共价键相互作用包括选自以下的相互作用：氢键、离子相互作用、包合复合作用、笼合作用、范德华力，以及这些相互作用的组合，和
iii.所述生物活性剂，其选自肽、糖、抗生素、抗增殖剂、止痛剂、麻醉剂、抗血管生成剂、抗血栓形成剂、血管活性剂、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒性剂、抗病毒剂、抗体、神经递质、精神药物、寡核苷酸、蛋白、维生素、脂类，以及这些物质的前体药物，
其中所述的保护部分共价连接到所述的复合部分上，并且所述的复合部分与所述的生物活性剂相复合，其中所述保护部分是碳氟化合物，并且
所述基础聚合物选自聚砜、多糖、聚酯、苯乙烯丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异-戊二烯苯乙烯嵌段共聚物、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚酰胺、聚酯-聚醚、苯乙烯-异戊二烯、苯乙烯-丁二烯、热塑性聚烯烃、聚酯-聚酯、离聚物、热塑性聚二烯和这些物质的组合。
17.权利要求16的混合物，其中所述的生物活性剂是雷帕霉素大环内酯类，或者所述的基础聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯或乙烯-丙烯酸乙酯。
18.一种混合物，包含与基础聚合物混合的权利要求1或2的聚合物，并且其中所述基础聚合物的抗拉强度为350-10000psi，断裂拉伸度为300％到15000％，非支持厚度为5-100μm，并且支持厚度为1-100μm。
19.权利要求16或18的混合物，其中所述聚合物的重量占所述混合物总重量的0.5-10％。
20.一种由权利要求1或2的聚合物形成的成形物件。
21.一种由权利要求16或18的混合物形成的成形物件。
22.权利要求20或21的成形物件，其中所述的成形物件是可植入的医疗装置。
23.权利要求20或21的成形物件，其中所述的成形物件是心脏辅助装置、假体性植入物、人工括约肌或药物递送装置。
24.权利要求23的成形物件，其中所述物件是支架。
25.权利要求20或21的成形物件，其中80％的可释放生物活性剂在两年内被释放。
26.权利要求25的成形物件，其中的t10值大于t50值的1/10。
27.一种用于受控释放生物活性剂的组合物，含有权利要求1或2的聚合物，其中所述的组合物被制成乳膏、凝胶或洗液。
28.一种用于控制有害物增殖的组合物，含有权利要求1或2的聚合物，其中所述的生物活性剂是杀虫剂或除草剂。
29.一种用于减少表面上微生物生长的组合物，含有权利要求1或2的聚合物，其中所述的生物活性剂是抗微生物剂。
30.权利要求20或21的成形物件，其中所述生物活性剂是抗炎剂。
31.权利要求30的成形物件，其中所述的抗炎剂是萘普生钠、二氯芬酸钠、二氯芬酸钾、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水杨酸胆碱镁、水杨酸钠、双水杨酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、美洛昔康、苯
Figure FSB00000866058400051
丙酸、舒林酸、托尔米汀、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、丁地去炎松、氯倍他索、皮质甾酮、可的松、地塞米松、氟二氯松、氢化可的松、氢化泼尼松或者氟羟泼尼松龙。
32.权利要求20或21的成形物件，其中所述生物活性剂是抗增殖剂。
33.权利要求32的成形物件，其中所述的抗增殖剂是雷帕霉素、CCI-779、依维莫司、ABT-578、双氯乙基甲胺、环磷酰胺、iosfamide、美法仑、苯丁酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌二醇氮芥、丝裂霉素、AZQ、噻替派、白消安、hepsulfam、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、丙卡巴肼、甲氨蝶呤、三甲曲沙、氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、氟达拉滨、卡培他滨、氮杂胞苷、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、别嘌呤、克拉屈滨、吉西他滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、依托泊苷、鬼臼噻吩苷、托泊替康、依立替康、喜树碱、9-氨基喜树碱、紫杉醇、泰素帝、柔红霉素、阿霉素、放线菌素D、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、安吖啶、博来霉素、氨鲁米特、阿那曲唑、非那雄胺、酮康唑、他莫昔芬、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、来氟米特、SU5416、SU6668、PTK787、曲妥单抗、PKI166、GW2016、EKB-569、MDX-H210、2C4、MDX-447、ABX-EGF、CI-1033、AvastinTM、IMC-1C11、ZD4190、ZD6474、CEP-701、CEP-751、MLN518、PKC412、13-顺维生素A酸、异维A酸、棕榈酸视黄酯、N-(4-羟基羰基苯基)视黄酰胺、米索硝唑、二胺硝吖啶、米托蒽醌、羟基脲、L-天冬酰胺酶、干扰素α、AP23573、西立伐他汀、曲格列酮、DHA-紫杉醇、二十二碳六烯酸-紫杉醇、TPI-287、鞘氨醇基酯或米托坦。
34.权利要求20或21的成形物件，其中所述生物活性剂是止痛剂或麻醉剂。
35.权利要求34的成形物件，其中所述的止痛剂是吗啡、可待因、二乙酰吗啡、乙基吗啡、O-羧甲基吗啡、O-乙酰基吗啡、二氢可待因酮、氢吗啡酮、氧吗啡酮、氧可酮、双氢可待因、二甲基吗啉、甲基二氢吗啡酮、埃托啡、醋托啡、二丙诺啡、丁丙诺啡、非诺啡烷、左吗啡、爱庚嗪、凯托米酮、二氢埃托啡或二氢醋托啡。
36.权利要求34的成形物件，其中所述的麻醉剂是可卡因、普鲁卡因、利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、阿替卡因、丁卡因、氯普鲁卡因、依替卡因或罗哌卡因。
37.权利要求20或21的成形物件，其中所述生物活性剂是止痉挛剂。
38.权利要求37的成形物件，其中所述的止痉挛剂是阿托品、颠茄、双环胺、硫酸左旋莨菪碱、detrol、双环维林、盐酸奥昔布宁、donnatol、donnazyme、法舒地尔、盐酸环苯扎林、格隆铵、后马托品、莨菪碱、硫酸茛菪碱、levsinex、利眠宁、溴甲后马托品、novartin、羟苄利明、奥昔布宁、巴胺、托特罗定、替喹溴铵、普罗扎平或匹维溴铵。
39.一种控制生物活性剂从成形物件表面释放的方法，所述方法包括(i)使所述的权利要求1或2的生物活性剂与权利要求1或2的聚合物复合，(ii)使用所述聚合物形成所述成形物件的表面，其中所述聚合物包含0.1-30％重量的所述保护部分。
40.一种控制生物活性剂从成形物件表面释放的方法，所述方法包括(i)制备含有权利要求1或2的生物活性剂的成形物件，(ii)使用权利要求1或2的聚合物包被所述成形物件的表面。
41.一种成形物件，含有权利要求1的聚合物。
42.一种成形物件，含有权利要求2的聚合物。
43.权利要求41或42的成形物件，其中所述成形物件被所述的聚合物所包被。
44.一种基础聚合物，含有(i)生物活性剂，所述生物活性剂具有从所述基础聚合物上释放的释放曲线图，
所述的生物活性剂选自肽、糖、抗生素、抗增殖剂、止痛剂、麻醉剂、抗血管生成剂、抗血栓形成剂、血管活性剂、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒性剂、抗病毒剂、抗体、神经递质、精神药物、寡核苷酸、蛋白、维生素、脂类，以及这些物质的前体药物，
所述基础聚合物选自聚砜、多糖、聚酯、聚(丙烯腈-丁二烯苯乙烯)、苯乙烯丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异-戊二烯苯乙烯嵌段共聚物、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚酰胺、聚酯-聚醚、苯乙烯-异戊二烯、苯乙烯-丁二烯、热塑性聚烯烃、聚酯-聚酯、离聚物、热塑性聚二烯和这些物质的组合，
(ii)第二种聚合物，所述第二种聚合物含有：
a)保护部分，
b)低聚链段，所述低聚链段的绝对分子量小于10kDa并且包含聚脲、聚酰胺、聚氧亚烷基、聚酯、聚硅酮、聚醚砜、聚烯烃、聚乙烯衍生物、多肽、多糖或者聚硅氧烷，和
c)复合部分，所述的复合部分与所述的生物活性剂之间形成非共价键相互作用，这种非共价键相互作用包括选自以下的相互作用：氢键、离子相互作用、包合复合作用、笼合作用、范德华力，以及这些相互作用的组合，
其中所述的保护部分和所述的复合部分通过共价键连接到所述的低聚链段上，并且所述第二种聚合物的存在量足以改变所述生物活性剂的释放曲线图，其中所述保护部分是碳氟化合物。
45.一种基础聚合物，含有(i)生物活性剂，所述生物活性剂具有从所述基础聚合物上释放的释放曲线图，
所述的生物活性剂选自肽、糖、抗生素、抗增殖剂、止痛剂、麻醉剂、抗血管生成剂、抗血栓形成剂、血管活性剂、抗凝血剂、免疫调节剂、细胞毒性剂、抗病毒剂、抗体、神经递质、精神药物、寡核苷酸、蛋白、维生素、脂类，以及这些物质的前体药物，
所述基础聚合物选自聚砜、多糖、聚酯、聚(丙烯腈-丁二烯苯乙烯)、苯乙烯丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异-戊二烯苯乙烯嵌段共聚物、聚氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚酰胺、聚酯-聚醚、苯乙烯-异戊二烯、苯乙烯-丁二烯、热塑性聚烯烃、聚酯-聚酯、离聚物、热塑性聚二烯和这些物质的组合，
(ii)第二种聚合物，所述第二种聚合物含有：
a)保护部分，
b)低聚链段，所述低聚链段的绝对分子量小于10kDa并且包含聚脲、聚酰胺、聚氧亚烷基、聚酯、聚硅酮、聚醚砜、聚烯烃、聚乙烯衍生物、多肽、多糖或者聚硅氧烷，和
c)复合部分，它提供了两个或更多个官能团，这些官能团能够与所述的生物活性剂形成非共价键相互作用，并且所述的复合部分与所述的生物活性剂之间形成非共价键相互作用，这种非共价键相互作用包括选自以下的相互作用：氢键、离子相互作用、包合复合作用、笼合作用、范德华力，以及这些相互作用的组合，
其中所述的保护部分和所述的复合部分通过共价键连接到所述的低聚链段上，并且所述第二种聚合物的存在量足以改变所述生物活性剂的释放曲线图，其中所述保护部分是碳氟化合物。
46.权利要求44或45的基础聚合物，其中所述的生物活性剂是雷帕霉素大环内酯类，或者所述的基础聚合物是乙烯-乙酸乙烯酯或乙烯-丙烯酸乙酯，或者所述低聚链段包含聚乙烯-丁烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚氧亚丙基、聚氧亚乙基、聚氧四亚甲基或者聚乙烯丁烯链段。
47.权利要求1或2的聚合物，其中所述低聚链段包含聚氨酯、聚碳酸酯、聚内酯或者聚二甲基硅氧烷。
48.权利要求16的混合物，其中所述基础聚合物选自聚氨酯、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚(丙烯腈-丁二烯苯乙烯)、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚R-甲基戊烯、聚异丁烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯-聚丙烯腈、纤维素以及其酯和衍生物和这些物质的组合。
49.权利要求44或45的基础聚合物，其中所述低聚链段包含聚氨酯、聚碳酸酯、聚内酯或者聚二甲基硅氧烷。
50.权利要求44、45或49中任一项的基础聚合物，其中所述基础聚合物选自聚氨酯、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚(丙烯腈-丁二烯苯乙烯)、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚R-甲基戊烯、聚异丁烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙酸乙烯酯-聚丙烯腈、纤维素以及其酯和衍生物和这些物质的组合。
51.权利要求23的成形物件，其中所述的成形物件是导管。
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