CN110891620B - 具有改性表面的人工瓣膜 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有以下表面的可植入心脏瓣膜，所述表面经改性以降低在植入到受试者后血栓形成的风险。所述人工瓣膜可包括一个或多个叶瓣，该叶瓣包含与低聚氟化添加剂混合的基础聚合物。

Description

具有改性表面的人工瓣膜
相关申请
这是一项专利合作条约申请，其要求基于2017年5月30日提交的美国临时专利申请第62/512,227号的优先权的35U.S.C.§119的权益，该美国临时专利申请通过引用以其整体并入本文中。
背景技术
瓣膜置换手术于20世纪60年代首次推出，并且此后大大改善了患有瓣膜性心脏病的患者的结局。自其推出以来，已开发并采用了多于80种的人工心脏瓣膜模型。每年，在美国植入约90,000个瓣膜取代物，在全球范围内植入280,000个。人工心脏瓣膜可以是机械的或生物假体的。机械瓣膜主要由金属或碳合金组成，并通过外科手术植入。存在三种类型的机械瓣膜：笼球、倾斜碟和双叶瓣。另一方面，生物假体可以是异种移植物或同种移植物(hemograft)，所述异种移植物由安装在金属载体上的猪或牛组织组成，所述同种移植物是保存的人主动脉瓣。可以经由外科手术或经导管途径植入生物人工心脏瓣膜。
人工瓣膜血栓形成是瓣膜置换的严重并发症，在机械假体的情况下最常遇见。由于与这种病症相关联的显著发病率和死亡率，快速诊断评估是必要的。由于可变的临床表现和瓣膜梗阻程度，诊断仍然是困难的。主要的诊断程序包括电荧光屏电影摄影检查(用于机械瓣膜)、经胸和经食道超声心动图检查。尽管对于阻塞性人工瓣膜血栓形成，外科手术治疗典型地是有利的，但最佳的治疗选择仍有争议。治疗方法包括肝素治疗、纤维蛋白溶解、外科手术，然而，它们受到存在瓣膜阻塞、瓣膜位置(左侧或右侧)的影响以及受到临床状况的影响。
发明内容
发明概述
本发明的特征在于一种人工瓣膜，该人工瓣膜可以采取其中所述瓣膜是打开的第一形式和其中所述瓣膜是关闭的第二形式，所述瓣膜包括叶瓣组件，该叶瓣组件具有至少一个附接到支撑元件上的叶瓣，所述叶瓣具有可在其中所述瓣膜采取所述第一形式的第一位置和其中所述瓣膜采取所述第二形式的第二位置之间移动的自由边缘，其中所述人工瓣膜或其一部分具有包括基础聚合物和低聚氟化添加剂的表面。
在特定的实施方案中，所述人工瓣膜包括叶瓣组件，该叶瓣组件包括附接到支架的一个或多个叶瓣。在特定的实施方案中，所述一个或多个叶瓣中的每一个可具有包括基础聚合物和低聚氟化添加剂的表面。所述人工瓣膜可以是例如，单叶瓣膜，双叶瓣膜，笼球瓣膜或倾斜碟瓣膜。在某些实施方案中，所述表面具有1至100微米(例如，1至3，2至5，3至7，5至15或10至100微米)的厚度。所述表面可包括0.05重量％至15重量％(例如0.1重量％至15重量％，0.5重量％至15重量％，1重量％至15重量％，0.1重量％至5重量％，0.5重量％至5重量％或1重量％至5重量％)的所述低聚氟化添加剂。所述基础聚合物可包括聚氨酯或聚烯烃，或本文中描述的任何基础聚合物。例如，所述基础聚合物可以是聚氨酯，其选自聚碳酸酯聚氨酯、具有聚(二甲基硅氧烷)软链段的聚氨酯、基于聚四亚甲基二醇的聚氨酯弹性体、聚醚聚氨酯或具有有机硅软链段的有机硅聚碳酸酯聚氨酯。或者，所述基础聚合物可以是选自聚(苯乙烯-嵌段-异丁烯-嵌段-苯乙烯)的聚烯烃。
用于本发明的人工瓣膜的低聚氟化添加剂可由下文示出的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中的任一种的结构描述。在某些实施方案中，所述低聚氟化添加剂选自化合物1-40中的任一种。在特定的实施方案中，所述低聚氟化添加剂选自化合物11、化合物22和化合物39。在一些实施方案中，所述低聚氟化添加剂是化合物11，和所述人工瓣膜包括叶瓣组件，该叶瓣组件包括附接到支架的一个或多个叶瓣，其中所述人工瓣膜是单叶瓣膜、双叶瓣膜、笼球瓣膜或倾斜碟瓣膜。在某些实施方案中，所述低聚氟化添加剂是化合物22，和所述人工瓣膜包括叶瓣组件，该叶瓣组件包括附接到支架的一个或多个叶瓣，其中所述人工瓣膜是单叶瓣膜、双叶瓣膜、笼球瓣膜或倾斜碟瓣膜。在特定的实施方案中，所述低聚氟化添加剂是化合物39，和所述人工瓣膜包括叶瓣组件，该叶瓣组件包括附接到支架的一个或多个叶瓣，其中所述人工瓣膜是单叶瓣膜、双叶瓣膜、笼球瓣膜或倾斜碟瓣膜。
在一个特定的实施方案中，本发明的人工瓣膜，与不存在所述低聚氟化材料的人工瓣膜相比，表现出降低的致血栓性。在一些实施方案中，所述人工瓣膜包括在支架内的瓣膜，和所述支架是可扩张的。
本发明的进一步的特征在于制备本发明的人工瓣膜的方法，该方法包括用包括基础聚合物和低聚氟化添加剂的混合物涂覆(例如，浸涂或喷涂)叶瓣组件。在一些实施方案中，所述方法包括在聚碳酸酯聚氨酯和低聚氟化添加剂在四氢呋喃中的混合物中浸涂所述人工瓣膜。可用于本发明的人工瓣膜的聚氨酯包括但不限于聚碳酸酯聚氨酯(例如
Figure BDA0002366035020000031
)，具有聚(二甲基硅氧烷)软链段的聚氨酯(例如，Elast-EonTM)，基于聚四亚甲基二醇的聚氨酯弹性体(例如，
Figure BDA0002366035020000032
2363-80AE弹性体)，链段型聚氨酯(例如BIOSPANTM)和聚醚聚氨酯(例如ELASTHANETM)。
如本文使用的，术语“降低的致血栓性”是指所述人工瓣膜或其一部分，与在没有低聚氟化添加剂的情况下制备的人工瓣膜或其一部分相比，在实施例4的分析中的性能。
如本文中使用的，术语“约”是指所述数字的±20％的值。
如本文中使用的，术语“基础聚合物”是指具有大于或等于20kDa(例如，大于或等于50kDa，大于或等于75kDa，大于或等于100kDa，大于或等于150kDa，或大于200kDa)的理论分子量的聚合物。基础聚合物的非限制性实例包括：有机硅、聚烯烃、聚酯、聚碳酸酯、聚砜、聚酰胺、聚醚、聚脲、聚氨酯、聚醚酰亚胺、纤维素聚合物以及它们的共聚物和它们的共混物。所述基础聚合物的其它非限制性实例包括有机硅、聚碳酸酯、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚丙烯酰胺(PAAM)、聚环氧乙烷、聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(环氧丙烷)-嵌段-聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(polyHEMA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰胺、聚氨酯、纤维素聚合物、聚砜以及它们的共聚物和它们的共混物。基础聚合物的共聚物包括例如聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(环氧丙烷)-嵌段-聚(环氧乙烷)和聚醚-嵌段-聚酰胺(例如，PEBAX)。
如本文中使用的，术语“低聚氟化添加剂”是指式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中的任何一种的链段型化合物。某些低聚氟化添加剂可具有小于或等于20kDa(例如，小于或等于10kDa)的理论分子量。某些低聚氟化添加剂可具有大于或等于200Da(例如，大于或等于300Da)的理论分子量。低聚氟化添加剂的非限制性实例包括具有500至10,000Da，500至9,000Da，500至5,000Da，1,000至10,000Da，1,000至6,000Da或1,500至8,000Da的理论分子量的那些。本领域技术人员将认识到这些结构式代表理想化的理论结构。具体地，所述链段以特定的化学计量反应以提供作为具有变化链段比例的分子分布的低聚氟化添加剂。因此，式(I)-(XVII)中的变量n指示了所述链段的理论化学计量。
如本文中使用的，“C”是指链终止基团。示例性的链终止基团包括含有胺、醇或羧酸官能团的单官能基团。
如本文中使用的，术语“LinkB”是指连接两个低聚链段和一个表面活性基团的偶联链段。典型地，LinkB具有范围为40至700Da的分子量。优选地，LinkB可选自官能化的二胺、二异氰酸酯、二磺酸、二羧酸、二酰氯和二醛，其中所述官能化的组分具有通过其连接表面活性基团的二级官能团。这样的二级官能团可以是酯、羧酸盐、磺酸盐、膦酸盐、硫醇、乙烯基类和伯或仲胺。低聚链段中间体的末端羟基、胺或羧酸可与二胺反应以形成低聚酰胺；与二异氰酸酯反应以形成低聚氨酯、低聚脲或低聚酰胺；与二磺酸反应以形成低聚磺酸酯(盐)或低聚磺酰胺；与二羧酸反应以形成低聚酯或低聚酰胺；与二酰基二氯化物反应以形成低聚酯或低聚酰胺；或与二甲醛反应以形成低聚缩醛或低聚亚胺。
如本文中使用的，术语“具有两个末端羰基的连接基”是指具有在56Da和1,000Da之间的分子量的二价基团，在该二价基团中第一价属于第一羰基和第二价属于第二羰基。在这种连接基内，所述第一羰基键合至第一碳原子，和所述第二羰基键合至第二碳原子。具有两个末端羰基的连接基可以是小分子二羰基(例如降冰片烯-二羰基，苯-二羰基，联苯-二羰基，亚烷基-二羰基(例如琥珀酰基、戊二酰基、己二酰基、庚二酰基、辛二酰基等))。
如本文中使用的，术语“分子量”是指阿伏加德罗数的相同组成的分子的理论重量。由于低聚氟化添加剂的制备可能涉及产生一定分布的化合物，因此术语“分子量”是指由反应性成分的化学计量确定的理想化结构的摩尔质量。因此，如本文中使用的，术语“分子量”是指理论分子量。
如本文中使用的，术语“低聚连接基”是指含有2至50个彼此键合的相同化学结构部分的二价基团。所述化学结构部分可以是亚烷基氧(例如亚乙基氧)。
如本文中使用的，术语“低聚链段”是指相对短长度的一个或多个重复单元，通常小于约50个单体单元，并且理论分子量小于10,000Da，但优选<7,000Da，和在一些实例中，<5,000Da。在某些实施方案中，低聚部分(oligo)选自聚氨酯、聚脲、聚酰胺、聚环氧烷、聚碳酸酯、聚酯、聚内酯、聚有机硅、聚醚砜、聚烯烃、乙烯基类聚合物、多肽、多糖和它们的醚和胺连接的链段。
如本文中使用的，术语“氧基羰基键”是指将氧原子连接至羰基基团的键。示例性的氧基羰基键可在酯和氨基甲酸酯中发现。优选地，所述氧基羰基键是在酯中的键。
如本文中使用的，术语“多氟有机基基团”是指可任选被1、2或3个非邻接氧原子间断的烃基团，在该烃基团中2至59个氢原子被氟原子替代。所述多氟有机基基团含有1至30个碳原子。所述多氟有机基基团可含有直链烷基、支化烷基或芳基基团，或它们的任何组合。所述多氟有机基基团(例如，多氟烷基)可以是“多氟酰基”，在该基团中将所述多氟有机基基团(例如，多氟烷基)附接至所述分子的其余部分的所述碳原子被氧代(oxo)取代。在多氟有机基基团(例如多氟烷基)内的烷基链可被最高至9个氧原子间断，条件是在多氟有机基内两个最接近的氧原子被至少2个碳原子隔开。当所述多氟有机基由任选被氧代取代的和/或任选被氧原子间断的直链或支化烷基组成时，如本文中定义的那样，这样的基团可被称为多氟烷基基团。一些多氟有机基基团(例如，多氟烷基)可具有100Da至1,500Da的理论分子量。多氟烷基可以是CF3(CF2)r(CH2CH2)p-，其中p为0或1，r为2至20，或者是CF3(CF2)s(CH2CH2O)X-，其中X为0至10，和s为1至20。或者，多氟烷基可以是CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2-或CHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)X-，其中m为0、1、2或3；X为0至10；r为2至20的整数；和s为1至20的整数。在特定的实施方案中，X为0。在某些实施方案中，多氟烷基是由以下物质形成的：1H,1H,2H,2H-全氟-1-癸醇；1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇；1H,1H,5H-全氟-1-戊醇；或1H,1H-全氟-1-丁醇，和它们的混合物。在其它实施方案中，多氟烷基是全氟庚酰基。在另外其它实施方案中，多氟烷基是(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、(CF3)(CF2)7CH2CH2O-、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、CHF2(CF2)3CH2O-、(CF3)(CF2)2CH2O-或(CF3)(CF2)5-。在另外其它实施方案中，所述多氟烷基基团是(CF3)(CF2)5-，例如，其中所述多氟烷基基团被键合到酯基团的羰基上。在某些实施方案中，多氟有机基是-(O)q-[C(＝O)]r-(CH2)o(CF2)pCF3，其中q为0和r为1，或q为1和r为0；o为0至2；和p为0至10。
从附图、发明详述和权利要求书中，本发明的其它特征和优点将显而易见。
附图说明
图1A显示了化合物1的结构。
图1B显示了化合物2的结构，其中a＝0.225，b＝0.65，和c＝0.125。
图2A显示了化合物3的结构，其中a＝0.225，b＝0.65，和c＝0.125。
图2B显示了化合物4的结构，其中x和y是整数。所述聚(亚乙基-共聚-1,2-亚丁基)软链段可以由具有预先选择的平均分子量的聚(亚乙基-共聚-1,2-亚丁基)二醇(例如，CAS注册号68954-10-9)形成。
图3A显示了化合物5的结构。
图3B显示了化合物6的结构。
图4A显示了化合物7的结构。
图4B显示了化合物8的结构，其中a、b和c是整数。所述聚丁二烯软链段可以由具有预先选择的平均分子量的羟基封端的聚丁二烯(例如，CAS注册号69102-90-5)形成。
图5A显示了化合物9的结构。
图5B显示了化合物10的结构。
图6A显示了化合物11的结构。
图6B显示了化合物12的结构。
图7显示了化合物13的结构。
图8显示了化合物14的结构，其中a＝0.225，b＝0.65，和c＝0.125。
图9显示了化合物15的结构，其中a＝0.225，b＝0.65，和c＝0.125。
图10显示了化合物16的结构，其中a＝0.225，b＝0.65，和c＝0.125。
图11显示了化合物17的结构。
图12显示了化合物18的结构。
图13显示了化合物19的结构。
图14显示了化合物20的结构，其中m＝12-16，和n是整数。
图15显示了化合物21的结构。
图16显示了化合物22的结构，其中x、y和z是整数。所述聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)可以是例如
Figure BDA0002366035020000081
L-35(CAS注册号9003-11-6)。
图17显示了化合物23的结构。
图18显示了化合物24的结构。
图19显示了化合物25的结构，m＝12-16，和n是整数。
图20显示了化合物26的结构。
图21A显示了化合物27的结构。
图21B显示了化合物28的结构。
图22显示了化合物29的结构。
图23A显示了化合物30的结构。
图23B显示了化合物31的结构。
图24A显示了化合物32的结构。
图24B显示了化合物33的结构。
图25显示了化合物34的结构。
图26显示了化合物35的结构。
图27显示了化合物36的结构，其中q、p、n和m中的每一个是2至50的整数。
图28A显示了化合物37的结构。
图28B显示了化合物38的结构。
图29显示了化合物39的结构，其中m＝12-16，和n是整数。
图30显示了化合物40的结构，其中x＝z＝40，和y＝20。
发明详述
本发明的特征在于可植入人工瓣膜，其具有经改性以降低植入后形成血栓的风险的表面。
人工瓣膜
机械瓣膜存在三种主要设计：单或双叶瓣、倾斜碟和笼球瓣膜。笼球瓣膜由具有圆形缝合环的硅橡胶球和由三个金属拱形物形成的笼组成(例如，Hufnagel-Lucite瓣膜，Starr-Edwards瓣膜，Smeloff-Cutter瓣膜，McGovern-Cronie瓣膜，DeBakey-Surgitool瓣膜和Cross-Jones瓣膜)。单叶瓣膜包括由侧面或中央金属支柱固定的单个碟。所述碟相对于瓣膜环的张开角度的范围为60°至80°，导致两个不同尺寸的截然不同的孔。双叶瓣膜由通过小铰链附接到刚性瓣膜环的两个半月形碟制成。叶瓣相对于环平面的张开角度的范围为75°至90°，并且张开的瓣膜由三个孔组成：在两个张开的叶瓣之间的小的狭缝状中心孔，和两个侧面较大的半圆形孔。倾斜碟瓣膜具有一个单一的用金属支柱控制的圆形阻塞器。
类似地，生物人工瓣膜存在三种设计组：带支架的、无支架的和经皮生物假体。生物假体意在模仿自体主动脉瓣膜的解剖结构。猪生物人工瓣膜由三个用戊二醛交联并安装在金属或聚合物支撑支架上的猪主动脉瓣膜叶瓣组成。心包瓣膜是由安装在支撑支架内部或外部的牛心包的片制备的。为了改进瓣膜血液动力学和持久性，已经开发了数种类型的无支架生物人工瓣膜。无支架生物假体是由整个猪主动脉瓣膜制成的，或者是由牛心包制成的。在被认为处于高的或禁止性手术风险的患有症状主动脉瓣狭窄的患者中，经皮主动脉瓣膜植入正在替代标准主动脉瓣膜置换。所述瓣膜典型地是经由经皮经股动脉入路植入的。为了降低血管通路的挑战和相关并发症，也可以使用通过小开胸术的经心尖入路。
由聚合物材料制备的人工瓣膜提供了持久性和血液相容性的潜力。聚合物人工瓣膜的关键优点包括：血液动力学一致的血流，在流体环境中在循环承载条件下保持结构持久性，和维持血液相容性，这会消除对永久抗凝的需要。聚合物人工瓣膜的设计尝试模仿人类主动脉瓣膜的体系结构。聚合物人工瓣膜的关键设计参数包括有效孔面积、射流速度、压力梯度、反流和致血栓性潜在性。另外的设计参数包括瓣膜支柱后曲率、缝合环、叶瓣接合高度、接合间隙、叶瓣厚度、圆形硬边缘、内建的回流流量或“冲洗”以及为所述叶瓣考虑的几何形状(例如，基于折叠圆筒相对于半球形，等)。在三叶瓣聚合物瓣膜的情况下，为了最大(maximimal)的耐用性和灵活性而对叶瓣厚度进行的优化仍然是主要的设计参数。
已经研究了几种用于人工瓣膜的聚合物材料，其包括聚碳酸酯聚氨酯(例如，
Figure BDA0002366035020000101
)、具有聚(二甲基硅氧烷)软链段的聚氨酯(例如，Elast-EonTM)、基于聚四亚甲基二醇的聚氨酯弹性体(例如，
Figure BDA0002366035020000102
2363-80AE弹性体)、三嵌段共聚物热塑性聚烯烃聚(苯乙烯-嵌段-异丁烯-嵌段-苯乙烯)(例如，SIBS)和聚烯烃热固性弹性体(例如，xSIBS)。其它潜在有用的聚合物包括氟代聚合物，例如聚偏二氟乙烯和聚(偏二氟乙烯-共聚-六氟丙烯)，具有形状记忆性能的超支化聚氨酯，以及纳米-有机粘土-聚氨酯复合材料。其它生物相容性聚氨酯包括链段型聚氨酯(例如，BIOSPANTM)和聚醚聚氨酯(例如，ELASTHANETM)。
聚合物人工瓣膜主要采用溶液浇铸和注射成型的组合由聚氨酯制成。所述支架或框架是注射成型的，并且典型地具有约3mm的厚度。然后将所述聚氨酯框架模制到具有椭圆形-双曲线叶瓣形状的钢模(former)上，并将其浸入到浓缩的聚氨酯溶液中，允许涂覆整个瓣膜以形成所述叶瓣。然后，在将自由边缘向下悬挂的同时将所述聚合物瓣膜干燥。随后通过精密激光切割工具切割和修整叶瓣边缘。所述叶瓣的厚度的范围为80至300μm。一些聚氨酯瓣膜含有不透射线的MRI兼容性钛合金的加强环以便于射线照相成像。
聚合物人工瓣膜的制造技术存在数种类型，包括浸铸、薄膜制造和型腔成型。所述制造通常由在聚氨酯中涂覆半刚性支架组成。一些聚氨酯瓣膜已经通过在聚合物溶液中浸涂来制造，这包括使用专门设计的心轴。这种方法的主要挑战是所述叶瓣厚度分布的控制。在薄膜制造中，将预铸的聚氨酯薄膜经溶剂粘合至所述瓣膜框架并热成型为叶瓣形状。这种方法使得能够对所述瓣膜的期望几何形状进行更好的控制。然而，由于不一致的叶瓣框架结合点，这种方法产生的材料具有较低的持久性。
低聚氟化添加剂
用于本发明的人工瓣膜的低聚氟化添加剂可由下文示出的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中的任一种的结构描述。
(1)式(I)：
FT-[B-A]n-B-FT
(I)
其中
(i)A包括氢化聚丁二烯、聚((2,2-二甲基)-1,3-亚丙基碳酸酯)、聚丁二烯、聚(二乙二醇)己二酸酯、聚(六亚甲基碳酸酯)、聚(乙烯-共聚-丁烯)、(新戊二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯、(二乙二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯、(1,6-己二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯或双酚A乙氧基化物；
(ii)B是包括氨基甲酸酯的链段；和
(iii)FT是多氟有机基基团，和
(iv)n是1至10的整数。
(2)式(II)：
FT-[B-A]n-B-FT
(II)
其中
(i)B包括氨基甲酸酯；
(ii)A包括聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚四氢呋喃；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是1至10的整数。
(3)式(III)或式(IV)：
Figure BDA0002366035020000121
其中
(i)A是含有醚键、酯键、碳酸酯键或聚亚烷基并具有500至3500Da(例如500至2,000Da，1,000至2,000Da或1,000至3,000Da)的理论分子量的低聚链段；
(ii)B是包括异氰脲酸酯三聚体或缩二脲三聚体的链段；B'，当存在时，是包括氨基甲酸酯的链段；
(iii)每个FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是0至10之间的整数。
(4)式(V)：
FT-[B-A]n-B-FT
(V)
其中
(i)A是包括聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚四氢呋喃并具有500至3,000Da(例如500至2,000Da，1,000至2,000Da或1,000至3,000Da)的理论分子量的低聚链段；
(ii)B是由二异氰酸酯形成的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是1至10的整数。
(5)式(VI)：
Figure BDA0002366035020000131
其中
(i)A是包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚四氢呋喃或它们的混合物并具有500至3,000Da(例如500至2,000Da，1,000至2,000Da或1,000至3,000Da)的理论分子量的低聚链段；
(ii)B是包括异氰脲酸酯三聚体或缩二脲三聚体的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是0至10的整数。
(6)式(VII)：
FT-[B-A]n-B-FT
(VII)
其中
(i)A是具有500至3,000Da(例如500至2,000Da，1,000至2,000Da或1,000至3,000Da)的理论分子量的聚碳酸酯多元醇；
(ii)B是由二异氰酸酯形成的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是1至10的整数。
(7)式(VIII)：
Figure BDA0002366035020000141
其中
(i)A是包括具有500至3,000Da(例如500至2,000Da，1,000至2,000Da或1,000至3,000Da)的理论分子量的聚碳酸酯多元醇的低聚链段；
(ii)B是包括异氰脲酸酯三聚体或缩二脲三聚体的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是0至10的整数。
(8)式(IX)：
Figure BDA0002366035020000142
其中
(i)A包括第一嵌段链段和第二嵌段链段，所述第一嵌段链段选自聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚四氢呋喃或它们的混合物，所述第二嵌段链段包括聚硅氧烷或聚二甲基硅氧烷，其中A具有1,000至5,000Da(例如1,000至3,000Da，2,000至5,000Da或2,500至5,000Da)的理论分子量；
(ii)B是包括异氰脲酸酯三聚体或缩二脲三聚体的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是0至10的整数。
(9)式(X)：
FT-[B-A]n-B-FT
(X)
其中
(i)A是选自氢化聚丁二烯(例如，HLBH)、聚丁二烯(例如，LBHP)、氢化聚异戊二烯(例如，HHTPI)、聚硅氧烷-聚乙二醇嵌段共聚物和聚苯乙烯的链段，并具有750至3,500Da(例如，750至2,000Da，1,000至2,500Da或1,000至3,500Da)的理论分子量；
(ii)B是由二异氰酸酯形成的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是1至10的整数。
(10)式(XI)：
Figure BDA0002366035020000151
其中
(i)A是氢化聚丁二烯(例如，HLBH)、聚丁二烯(例如，LBHP)、氢化聚异戊二烯(例如，HHTPI)或聚苯乙烯，并具有750至3,500Da(例如，750至2,000Da，1,000至2,500Da或1,000至3,500Da)的理论分子量；
(ii)B是包括异氰脲酸酯三聚体或缩二脲三聚体的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是0至10的整数。
(11)式(XII)：
Figure BDA0002366035020000152
Figure BDA0002366035020000161
其中
(i)A是具有500至3,500Da(例如500至2,000Da，1,000至2,000Da或1,000至3,000Da)的理论分子量的聚酯；
(ii)B是包括异氰脲酸酯三聚体或缩二脲三聚体的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是0至10的整数。
(12)式(XIII)：
FT-A-FT
(XIII)
其中FT是多氟有机基基团，和A是低聚链段。
(13)式(XIV)：
Figure BDA0002366035020000162
其中
(i)FT是共价附接到LinkB的多氟有机基基团；
(ii)C是链终止基团；
(iii)A是低聚链段；
(iv)LinkB是偶联链段；和
(v)a是大于0的整数。
(14)式(XV)：
Figure BDA0002366035020000171
其中
(i)每个FT是多氟有机基基团及其组合(例如，每个FT独立地是多氟有机基)；
(ii)X1是H、CH3或CH2CH3；
(iii)X2和X3中的每一个独立地是H、CH3、CH2CH3或FT；
(iv)L1和L2中的每一个独立地是键、低聚连接基或具有两个末端羰基的连接基；和
(v)n是5至50的整数。
(15)式(XVI)：
Figure BDA0002366035020000172
其中
(i)每个FT是多氟有机基；
(ii)X1、X2和X3中的每一个独立地是H、CH3、CH2CH3或FT；
(iii)L1和L2中的每一个独立地是键、低聚连接基、具有两个末端羰基的连接基，或者由二异氰酸酯形成；和
(iv)n1和n2中的每一个独立地是5至50的整数。
(16)式(XVII)：
G-Am-[B-A]n-B-G
(XVII)
其中
(i)每个A包括氢化聚丁二烯、聚((2,2-二甲基)-1,3-亚丙基碳酸酯)、聚丁二烯、聚(二乙二醇)己二酸酯、聚(六亚甲基碳酸酯)、聚(乙烯-共聚-丁烯)、(二乙二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯、(1,6-己二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯、(新戊二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯、聚硅氧烷或双酚A乙氧基化物；
(ii)每个B独立地是键、低聚连接基或具有两个末端羰基的连接基；
(iii)每个G是H或多氟有机基，条件是至少一个G是多氟有机基；
(iv)n是1至10的整数；和
(v)m是0或1。
式(I)的低聚氟化的低聚氟化添加剂可包括由二异氰酸酯(例如，3-异氰酸根合甲基-3,5,5-三甲基-环己基异氰酸酯；4,4'-亚甲基双(环己基异氰酸酯)；4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)；甲苯-2,4-二异氰酸酯；间-四甲基二甲苯二异氰酸酯；或六亚甲基二异氰酸酯)形成的B。变量n可以是1或2。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(I)的低聚氟化添加剂的表面。
式(III)和(IV)的低聚氟化添加剂可包括A，A是含有氢化聚丁二烯(HLBH)、聚((2,2-二甲基)-1,3-亚丙基碳酸酯)(PCN)、聚丁二烯(LBHP)、聚四氢呋喃(PTMO)、聚环氧丙烷(PPO)、(二乙二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯(PDP)、氢化聚异戊二烯(HHTPI)、聚(六亚甲基碳酸酯)、聚((2-丁基-2-乙基)-1,3-亚丙基碳酸酯)或羟基封端的聚二甲基硅氧烷(C22)的低聚链段。在式(III)和(IV)的低聚氟化添加剂中，B是通过使三异氰酸酯(例如，六亚甲基二异氰酸酯(HDI)缩二脲三聚体，异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)三聚体或六亚甲基二异氰酸酯(HDI)三聚体)与包括所述低聚链段A的二醇进行反应形成的。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(III)的低聚氟化添加剂的表面。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(IV)的低聚氟化添加剂的表面。
在式(V)的低聚氟化添加剂中，B可以是由3-异氰酸根合甲基-3,5,5-三甲基-环己基异氰酸酯；4,4'-亚甲基双(环己基异氰酸酯)；4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)；甲苯-2,4-二异氰酸酯；间-四甲基二甲苯二异氰酸酯；和六亚甲基二异氰酸酯形成的链段。在式(V)的低聚氟化添加剂中，链段A可以是聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(环氧丙烷)-嵌段-聚(环氧乙烷)。变量n可以是1至3的整数。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(V)的低聚氟化添加剂的表面。
在式(VI)的低聚氟化添加剂中，B是通过使三异氰酸酯与A的二醇进行反应形成的链段。所述三异氰酸酯可以是六亚甲基二异氰酸酯(HDI)缩二脲三聚体，异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)三聚体或六亚甲基二异氰酸酯(HDI)三聚体。在式(VI)的低聚氟化添加剂中，链段A可以是聚(环氧乙烷)-嵌段-聚(环氧丙烷)-嵌段-聚(环氧乙烷)。变量n可以是0、1、2或3。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(VI)的低聚氟化添加剂的表面。
在式(VII)的低聚氟化添加剂中，低聚部分可包括聚((2,2-二甲基)-1,3-亚丙基碳酸酯)(PCN)。B可以是由3-异氰酸根合甲基-3,5,5-三甲基-环己基异氰酸酯；4,4'-亚甲基双(环己基异氰酸酯)；4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)；甲苯-2,4-二异氰酸酯；间-四甲基二甲苯二异氰酸酯；和六亚甲基二异氰酸酯形成的链段。变量n可以是1、2或3。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(VII)的低聚氟化添加剂的表面。
在式(VIII)的低聚氟化添加剂中，B是通过使三异氰酸酯与A的二醇进行反应形成的链段(例如，低聚链段)。所述三异氰酸酯可以是六亚甲基二异氰酸酯(HDI)缩二脲三聚体、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)三聚体或六亚甲基二异氰酸酯(HDI)三聚体。所述链段A可包括聚((2,2-二甲基)-1,3-亚丙基碳酸酯)(PCN)或聚(六亚甲基碳酸酯)(PHCN)。变量n可以是0、1、2或3。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(VIII)的低聚氟化添加剂的表面。
在式(IX)的低聚氟化添加剂中，B是通过使三异氰酸酯与A的二醇进行反应形成的链段。在链段A中，第一嵌段链段和第二嵌段链段的数目可以是任何整数或非整数以提供所述链段的近似理论分子量。所述链段A可包括聚环氧丙烷和聚二甲基硅氧烷。所述三异氰酸酯可以是六亚甲基二异氰酸酯(HDI)缩二脲三聚体、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)三聚体或六亚甲基二异氰酸酯(HDI)三聚体。变量n可以是0、1、2或3。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(IX)的低聚氟化添加剂的表面。
在式(X)的低聚氟化添加剂中，B是由二异氰酸酯形成的链段。所述链段A可包括氢化聚丁二烯。或者，所述链段A可包括聚硅氧烷-聚乙二醇嵌段共聚物(例如，PEG-PDMS-PEG)。所述链段B可由3-异氰酸根合甲基-3,5,5-三甲基-环己基异氰酸酯；4,4'-亚甲基双(环己基异氰酸酯)；4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)；甲苯-2,4-二异氰酸酯；间-四甲基二甲苯二异氰酸酯；和六亚甲基二异氰酸酯形成。变量n可以是1、2或3。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(X)的低聚氟化添加剂的表面。
在式(XI)的低聚氟化添加剂中，B是通过使三异氰酸酯与A的二醇进行反应形成的链段。所述链段A可以是氢化聚丁二烯(HLBH)或氢化聚异戊二烯(HHTPI)。所述三异氰酸酯可以是六亚甲基二异氰酸酯(HDI)缩二脲三聚体、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)三聚体或六亚甲基二异氰酸酯(HDI)三聚体。变量n可以是0、1、2或3。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(XI)的低聚氟化添加剂的表面。
在式(XII)的低聚氟化添加剂中，B是通过使三异氰酸酯与A(例如，聚酯)的二醇进行反应形成的链段。所述链段A可以是聚(二乙二醇)己二酸酯、(新戊二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯、(二乙二醇-邻苯二甲酸)酐聚酯或(1,6-己二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯。所述三异氰酸酯可以是六亚甲基二异氰酸酯(HDI)缩二脲三聚体、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)三聚体和六亚甲基二异氰酸酯(HDI)三聚体。变量n可以是0、1、2或3。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(XII)的低聚氟化添加剂的表面。
式(XIII)的低聚氟化添加剂可包括链段A，该链段A是少于20个重复单元(例如2至15个单元，2至10个单元，3至15个单元和3至10个单元)的支化或非支化低聚链段。在某些实施方案中，式(XIII)的低聚氟化添加剂包括低聚链段，该低聚链段选自聚氨酯、聚脲、聚酰胺、聚环氧烷、聚碳酸酯、聚酯、聚内酯、聚有机硅、聚醚砜、聚烯烃、聚乙烯基衍生物、多肽、多糖、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯-丁烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚四氢呋喃或聚乙烯丁烯链段。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(XIII)的低聚氟化添加剂的表面。
式(XIV)的低聚氟化添加剂可包括链段A，该链段A是少于20个重复单元(例如2至15个单元，2至10个单元，3至15个单元和3至10个单元)的支化或非支化低聚链段。在某些实施方案中，式(XIV)的低聚氟化添加剂包括低聚链段，该低聚链段选自聚氨酯、聚脲、聚酰胺、聚环氧烷、聚碳酸酯、聚酯、聚内酯、聚有机硅、聚醚砜、聚烯烃、聚乙烯基衍生物、多肽、多糖、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯-丁烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚四氢呋喃。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(XIV)的低聚氟化添加剂的表面。
式(XV)的低聚氟化添加剂可包括链段L1，该链段L1是低聚连接基(例如，少于50个重复单元(例如，2至40个单元，2至30个单元，3至20个单元或3至10个单元)的低聚连接基)。在式(XV)的一些实施方案中，L2是低聚连接基(例如，少于50个重复单元(例如，2至40个单元，2至30个单元，3至20个单元或3至10个单元)的低聚连接基)。在式(XV)的特定实施方案中，L1和L2中的每一个是键。在式(XV)的某些实施方案中，所述低聚氟化添加剂包括低聚链段(例如在L1和L2的任一个中)，该低聚链段选自聚氨酯、聚脲、聚酰胺、聚环氧烷(例如，聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚四氢呋喃)、聚酯、聚内酯、聚有机硅、聚醚砜、聚烯烃、聚乙烯基衍生物、多肽、多糖、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-共聚-丁烯)、聚异丁烯和聚丁二烯。在式(XV)的一些实施方案中，所述低聚氟化添加剂是式(XV-A)的化合物：
Figure BDA0002366035020000221
其中m1和m2中的每一个独立地是0至50的整数。在式(XV-A)的特定实施方案中，m1是5、6、7、8、9或10(例如，m1是6)。在式(XV-A)的一些实施方案中，m2是5、6、7、8、9或10(例如，m2是6)。
在式(XV)或(XV-A)的某些实施方案中，X2是FT。在其它实施方案中，X2是CH3或CH2CH3。在式(XV)或(XV-A)的特定实施方案中，X3是FT。在其它实施方案中，每个FT独立地是多氟有机基(例如，多氟酰基，例如-(O)q-[C(＝O)]r-(CH2)o(CF2)pCF3，其中q为0，r为1；o为0至2；和p为0至10)。在式(XV)或(XV-A)的某些实施方案中，n是5至40(例如5至20，例如5、6、7、8、9或10)的整数。在式(XV)或(XV-A)的一些实施方案中，每个FT包括(CF2)5CF3。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(XV)的低聚氟化添加剂的表面。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(XV-A)的低聚氟化添加剂的表面。
式(XVI)的低聚氟化添加剂可包括链段L1，该链段L1是低聚连接基(例如，少于50个重复单元(例如，2至40个单元，2至30个单元，3至20个单元或3至10个单元)的低聚连接基)。在式(XVI)的一些实施方案中，L2是低聚连接基(例如，少于50个重复单元(例如，2至40个单元，2至30个单元，3至20个单元或3至10个单元)的低聚连接基)。在式(XVI)的特定实施方案中，L1和L2中的每一个是键。在式(XVI)的某些实施方案中，所述低聚氟化添加剂包括低聚链段(例如在L1和L2的任一个中的)，该低聚链段选自聚氨酯、聚脲、聚酰胺、聚环氧烷(例如，聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚四氢呋喃)、聚酯、聚内酯、聚有机硅、聚醚砜、聚烯烃、聚乙烯基衍生物、多肽、多糖、聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-共聚-丁烯)、聚异丁烯或聚丁二烯。在式(XVI)的一些实施方案中，所述低聚氟化添加剂是式(XVI-A)的化合物：
Figure BDA0002366035020000231
其中m1和m2中的每一个独立地是0至50的整数。在式(XV-A)的特定实施方案中，m1是5、6、7、8、9或10(例如，m1是6)。在式(XV-A)的一些实施方案中，m2是5、6、7、8、9或10(例如，m2是6)。
在式(XVI)或(XVI-A)的某些实施方案中，X2是FT。在式(XVI)或(XVI-A)的其它实施方案中，X2是CH3或CH2CH3。在式(XVI)或(XVI-A)的特定实施方案中，X3是FT。在式(XVI)或(XVI-A)的其它实施方案中，每个FT独立地是多氟有机基(例如，多氟酰基，例如-(O)q-[C(＝O)]r-(CH2)o(CF2)pCF3，其中q为0，r为1；o为0至2；和p为0至10)。在式(XVI)或(XVI-A)的一些实施方案中，每个FT包括(CF2)5CF3。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(XVI)的低聚氟化添加剂的表面。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(XVI-A)的低聚氟化添加剂的表面。
在式(XVII)的一些实施方案中，m是1。式(XVII)的低聚氟化添加剂可以是式(XVII-A)的化合物：
G-A-[B-A]n-G
(XVII-A)。
在式(XVII)的其它实施方案中，m是0。式(XVII)的低聚氟化添加剂可以是式(XVII-B)的化合物：
G-[B-A]n-B-G
(XVII-B)。
在式(XVII)、(XVII-A)或(XVII-B)的特定实施方案中，每个B是具有两个末端羰基的连接基。在式(XVII)、(XVII-A)或(XVII-B)的某些实施方案中，每个B是键。在式(XVII)、(XVII-A)或(XVII-B)的一些实施方案中，连接G和B的键是氧基羰基键(例如，在酯中的氧基羰基键)。在式(XVII)、(XVII-A)或(XVII-B)的其它实施方案中，n是1或2。
式(XVII)的低聚氟化添加剂可以是式(XVII-C)的化合物：
G-A-G
(XVII-C)。
在式(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)或(XVII-C)中，G可以是多氟有机基基团(例如，多氟烷基)。在式(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)或(XVII-C)的一些实施方案中，G是FT(例如，每个FT独立地是多氟有机基(例如，多氟酰基，例如-(O)q-[C(＝O)]r-(CH2)o(CF2)pCF3，其中q为0，r为1；o为0至2；和p为0至10)。在式(XVII)、(XVII-A)、(XVII-B)或(XVII-C)的一些实施方案中，每个FT包括(CF2)5CF3。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(XVII)的低聚氟化添加剂的表面。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(XVII-A)的低聚氟化添加剂的表面。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(XVII-B)的低聚氟化添加剂的表面。本发明的可植入人工瓣膜可包括含有基础聚合物和式(XVII-C)的低聚氟化添加剂的表面。
对于任何由二异氰酸酯形成的本发明的低聚氟化添加剂，所述二异氰酸酯可以是3-异氰酸根合甲基-3,5,5-三甲基-环己基异氰酸酯；4,4'-亚甲基双(环己基异氰酸酯)(HMDI)；2,2'-、2,4'-和4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)(MDI)；甲苯-2,4-二异氰酸酯；芳族脂族异氰酸酯，例如1,2-、1,3-和1,4-二甲苯二异氰酸酯；间-四甲基二甲苯二异氰酸酯(m-TMXDI)；对-四甲基二甲苯二异氰酸酯(p-TMXDI)；六亚甲基二异氰酸酯(HDI)；亚乙基二异氰酸酯；亚丙基-1,2-二异氰酸酯；四亚甲基二异氰酸酯；四亚甲基-1,4-二异氰酸酯；八亚甲基二异氰酸酯；十亚甲基二异氰酸酯；2,2,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；2,4,4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯；十二烷-1,12-二异氰酸酯；二环己基甲烷二异氰酸酯；环丁烷-1,3-二异氰酸酯；环己烷-1,2-二异氰酸酯；环己烷-1,3-二异氰酸酯；环己烷-1,4-二异氰酸酯；甲基-亚环己基二异氰酸酯(HTDI)；2,4-二甲基环己烷二异氰酸酯；2,6-二甲基环己烷二异氰酸酯；4,4'-二环己基二异氰酸酯；2,4'-二环己基二异氰酸酯；1,3,5-环己烷三异氰酸酯；异氰酸根合甲基环己烷异氰酸酯；1-异氰酸根合-3,3,5-三甲基-5-异氰酸根合甲基环己烷；异氰酸根合乙基环己烷异氰酸酯；双(异氰酸根合甲基)-环己烷；4,4'-双(异氰酸根合甲基)二环己烷；2,4'-双(异氰酸根合甲基)二环己烷；异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)；2,4-六氢甲苯二异氰酸酯；2,6-六氢甲苯二异氰酸酯；3,3'-二甲基-4,4'-亚联苯基二异氰酸酯(TODI)；聚合MDI；碳二亚胺改性的液体4,4'-二苯甲烷二异氰酸酯；对亚苯基二异氰酸酯(PPDI)；间亚苯基二异氰酸酯(MPDI)；萘-1,5-二异氰酸酯；2,4'-、4,4'-或2,2'-联苯二异氰酸酯；多苯基多亚甲基多异氰酸酯(PMDI)；MDI和PMDI的混合物；PMDI和TDI的混合物；本文中描述的任何异氰酸酯的二聚的脲二酮，例如甲苯二异氰酸酯的脲二酮，六亚甲基二异氰酸酯的脲二酮，或它们的混合物；或它们的取代或异构体的混合物。
对于任何由异氰酸酯三聚体形成的本发明的低聚氟化添加剂，所述异氰酸酯三聚体可以是六亚甲基二异氰酸酯(HDI)缩二脲或三聚体，异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)三聚体，六亚甲基二异氰酸酯(HDI)三聚体；2,2,4-三甲基-1,6-己烷二异氰酸酯(TMDI)三聚体；本文中描述的任何异氰酸酯的三聚的异氰脲酸酯，例如甲苯二异氰酸酯的异氰脲酸酯，二苯甲烷二异氰酸酯的三聚体，四甲基二甲苯二异氰酸酯的三聚体或它们的混合物；本文中描述的任何异氰酸酯的三聚的缩二脲；由上述二异氰酸酯衍生的改性的异氰酸酯；或它们的取代或异构体的混合物。
所述低聚氟化添加剂可包括基团FT，该基团FT是具有100Da至1,500Da的理论分子量的多氟有机基基团。例如，FT可以是CF3(CF2)r(CH2CH2)p-，其中p为0或1，r为2-20，和CF3(CF2)s(CH2CH2O)X，其中X为0至10，和s为1至20。或者，FT可以是CHmF(3-m)(CF2)rCH2CH2-或CHmF(3-m)(CF2)s(CH2CH2O)X-，其中m为0、1、2或3；X为0至10的整数；r为2至20的整数；和s为1至20的整数。在某些实施方案中，FT是1H,1H,2H,2H-全氟-1-癸醇；1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇；1H,1H,5H-全氟-1-戊醇；或1H,1H-全氟-1-丁醇，或它们的混合物。在特定的实施方案中，FT是(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、(CF3)(CF2)7CH2CH2O-、(CF3)(CF2)5CH2CH2O-、CHF2(CF2)3CH2O-、(CF3)(CF2)2CH2O-或(CF3)(CF2)5-。在又一些其它实施方案中，所述多氟烷基基团是(CF3)(CF2)5-，例如，其中所述多氟烷基基团被键合到酯基团的羰基上。在某些实施方案中，多氟有机基是-(O)q-[C(＝O)]r-(CH2)o(CF2)pCF3，其中q为0和r为1，或q为1和r为0；o为0至2；和p为0至10。
在一些实施方案中，所述低聚氟化添加剂是由式(I)-(XVII)中的任一种描述的结构。在某些实施方案中，所述低聚氟化添加剂是化合物1-40中的任一种。化合物1-40的理论结构在图1-30中示例性说明。
具体实施方式
以下实施例旨在示例性说明本发明。它们不旨在以任何方式限制本发明。
实施例实施例1.低聚氟化添加剂的制备
在本发明的人工瓣膜中使用的低聚氟化添加剂可以由适当选择的试剂，例如二异氰酸酯/三异氰酸酯、二羧酸、二醇和氟化醇，使用本领域中已知的方法制备，从而形成宽范围的低聚氟化添加剂。所述试剂包括但不限于下文提及的组分试剂。
二异氰酸酯
HMDI＝4,4'-亚甲基双(环己基异氰酸酯)
IPDI＝异佛尔酮二异氰酸酯
TMXDI＝间四亚甲基二甲苯二异氰酸酯
HDI＝六亚甲基二异氰酸酯
三异氰酸酯
Desmodur N3200或Desmodur N-3200＝六亚甲基二异氰酸酯(HDI)缩二脲三聚体
Desmodur Z4470A或Desmodur Z-4470A＝异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)三聚体
Desmodur N3300＝六亚甲基二异氰酸酯(HDI)三聚体
二醇/多元醇
HLBH＝氢化的羟基封端的聚丁二烯，
PCN＝聚(2,2-二甲基-1,3-亚丙基碳酸酯)二醇
PHCN＝聚(六亚甲基碳酸酯)二醇
PEB＝聚(亚乙基-共聚-亚丁基)二醇
LBHP＝羟基封端的聚丁二烯多元醇
PEGA＝聚(二乙二醇)己二酸酯
PTMO＝聚(四氢呋喃)二醇
PDP＝二乙二醇-邻苯二甲酸酐聚酯多元醇
HHTPI＝氢化的羟基封端的聚异戊二烯
C22＝羟基封端的聚二甲基硅氧烷嵌段共聚物
C25(二醇)＝羟基封端的聚二甲基硅氧烷(环氧乙烷-pdms-环氧乙烷)嵌段共聚物
C10(二醇)＝羟基封端的聚二甲基硅氧烷(环氧乙烷-pdms-环氧乙烷)嵌段共聚物
PLN＝聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)聚合物(PEO-PPO-PEO普鲁尼克(pluronic)聚合物)
PLN8K＝聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)聚合物(PEO-PPO-PEO普鲁尼克聚合物)
DDD＝1,12-十二烷二醇
SPH＝1,6-己二醇-邻苯二甲酸酐聚酯多元醇
SPN＝新戊二醇-邻苯二甲酸酐聚酯多元醇
BPAE＝双酚A乙氧基化物二醇
YMer(二醇)＝羟基封端的聚乙二醇单甲基醚
YMerOH(三醇)＝三羟甲基丙烷乙氧基化物
XMer(四醇)＝季戊四醇乙氧基化物
氟化的封端基团
C6-FOH＝(CF3)(CF2)5CH2CH2OH(1H,1H,2H,2H-全氟辛醇)
C8-FOH＝1H,1H,2H,2H-全氟辛醇
C6-C8 FOH＝(CF3)(CF2)7CH2CH2OH和(CF3)(CF2)5CH2CH2OH(C6-FOH和C8-FOH的混合物；其也被指定为BAL-D)
C10-FOH＝1H,1H,2H,2H-全氟癸醇
C8-C10 FOH＝C8-FOH和C10-FOH的混合物
C5-FOH＝1H,1H,5H-全氟-1-戊醇
C4-FOH＝1H,1H-全氟丁醇
C3-FOH＝(CF3)(CF2)2CH2OH(1H,1H-全氟丁醇)
非锡基催化剂
Bi348-羧酸铋类型1
Bi221-羧酸铋类型2
Bi601-羧酸铋类型3
上文列出的铋催化剂可以从King Industries(Norwalk CT)购买。本领域中已知的任何铋催化剂都可用于合成本文中描述的低聚氟化添加剂。同样，也可以使用在聚氨酯的合成中可用的锡基催化剂代替用于合成本文中描述的低聚氟化添加剂的铋基催化剂，例如二月桂酸二丁基锡。
化合物1
用PPO二醇(MW＝1000Da)、1,6-六亚甲基二异氰酸酯(HDI)和氟代醇(BA-L)的低沸点级分合成化合物1。合成条件如下：使10g PPO与3.36g HDI反应2小时，和然后将5g BA-L(低沸点级分)添加到所述反应中。使混合物在130mL的二甲基乙酰胺中，用42.5mg催化剂二月桂酸二丁基锡进行反应，并使该预聚物步骤的反应温度保持在60-70℃内。聚苯乙烯当量重均分子量为1.6+/-0.2×104Da，并且其总氟含量为18.87+/-2.38重量％。化合物1的热转变可通过差示扫描量热法检测。观察到在约14℃和85℃下的两个更高阶热转变。化合物1的理论化学结构在图1A中示出。
化合物2
用于合成的所有玻璃器皿均在110℃下在烘箱中干燥过夜。向配备有搅拌棒的经烘箱干燥的1000mL三颈烧瓶中添加175g(72mmol)氢化的羟基封端的聚丁二烯(HLBH多元醇，MW＝2000Da)。将装有所述多元醇的烧瓶脱气过夜，和然后用干燥N2吹扫。在1000mL量筒中填充525mL无水甲苯，由橡胶隔膜密封，并用干燥N2吹扫。经由双刃针将所述甲苯转移到所述三颈烧瓶中，并将所述多元醇剧烈搅拌以溶解在所述溶剂中。将所述烧瓶放置在处于65-70℃的油浴中。将39.70g(151mmol)4,4'-亚甲基双(环己基异氰酸酯)(HMDI)添加到配备有搅拌棒的经脱气的250mL烧瓶中。也使用双刃针向这个烧瓶中添加来自经脱气的、经N2吹扫的、被隔膜密封的250mL圆筒的150mL无水甲苯，并搅拌该混合物以将所述HMDI溶解在所述溶剂中。向经脱气的50mL圆底烧瓶中添加8.75g(基于二醇计5.00重量％)羧酸铋催化剂，然后添加26mL甲苯以溶解所述催化剂。将所述HMDI溶液转移到装有所述多元醇的1000mL烧瓶中。在添加所述HMDI后立即添加所述铋催化剂溶液(20mL)。使反应混合物在70℃下搅拌5小时以制备HMDI-HLBH预聚物。
在另一个50mL圆底烧瓶中，添加74.95g(180mmol)C8-C10FOH(C8-FOH和C10-FOH的混合物)，盖上隔膜，脱气和然后用N2吹扫。将其添加到装有预聚物的1000mL烧瓶中。所有添加和转移均在干燥N2气氛中小心进行以避免任何与空气的接触。将所得混合物与经封端的C8-C10 FOH一起加热到45℃持续18小时以制备SMM(1)。使所述SMM溶液冷却到环境温度并形成乳状溶液。将该乳状溶液在MeOH(甲醇)中沉淀，并将所得沉淀物用MeOH反复洗涤以形成具有面团样稠度的白色粘稠物质。将这种粘稠半固体物质在THF/EDTA(乙二胺四乙酸)中洗涤两次以除去残留的催化剂，然后在THF/MeOH中再接连洗涤两次以除去未反应的单体、低分子量副产物和催化剂残留物。首先将所述SMM在逐渐升高温度的10小时时间段内在40-120℃下在流动式烘箱(flow oven)中干燥，和最后在120℃下在真空下干燥(24小时)，并将其作为无色橡胶状半固体贮存在干燥器中。化合物2的理论化学结构在图1B中示出。
化合物3
使用180g(74mmol)氢化的羟基封端的聚丁二烯(HLBH多元醇，MW＝2000Da)和30.14g(115mmol)4,4'-亚甲基-双(环己基异氰酸酯)(HMDI)如对化合物2描述的那样进行反应以形成预聚物。将所述预聚物用40.48g(111.18mmol)1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇(C8-FOH)封端以形成作为无色橡胶状半固体的化合物3。如上文描述的，在羧酸铋催化剂的存在下进行偶联，和与化合物2类似地洗涤化合物3，并在使用前将其干燥。化合物3的理论化学结构在图2A中示出。
化合物4
使用10g(4mmol)聚(乙烯-共聚-丁烯)(PEB多元醇，MW＝2500Da)和2.20g(8.4mmol)4,4'-亚甲基-双(环己基异氰酸酯)(HMDI)如对化合物3描述的那样进行反应以形成预聚物。将所述预聚物用3.64g(10mmol)1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇(C8-FOH)封端以形成化合物4。如上文描述的，在羧酸铋催化剂的存在下进行偶联，和与化合物2类似地洗涤化合物4，并在使用前将其干燥。化合物4的理论化学结构在图2B中示出。
化合物5
如对化合物4描述的那样进行反应，除了将所述溶剂从甲苯变成DMAc。此处，100g(100mmol)聚(2,2-二甲基-1,3-亚丙基碳酸酯)二醇(PCN，MW＝1000)和40.7g(155mmol)4,4'-亚甲基-双(环己基异氰酸酯)(HMDI)用于形成预聚物。将所述预聚物用45.5g(125mmol)1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇(C8-FOH)封端以形成化合物5。在所述反应后的后处理和随后的洗涤过程与化合物4合成的不同之处如下所述。将来自在DMAc中的反应混合物的化合物5在蒸馏水中沉淀并依次在IPA/EDTA(异丙醇/乙二胺四乙酸)溶液中洗涤，然后在IPA/己烷中进行另一次洗涤以除去未反应的单体、低分子量副产物和催化剂残留物，从而得到作为白色无定形粉末的化合物5。如上文描述的，在羧酸铋催化剂的存在下进行偶联，和在使用前在真空下将其干燥。化合物5的理论化学结构在图3A中示出。
化合物6
使用6.0g(6.0mmol)聚(2,2-二甲基-1,3-亚丙基碳酸酯)二醇(MW＝1000Da)和1.90g(8.5mmol)异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)如对化合物5描述的那样进行反应以形成预聚物。将所述预聚物用1.4g(6.0mmol)1H,1H,5H-全氟-1-戊醇(C5-FOH)封端以形成作为白色无定形固体的化合物6。如上文描述的，在羧酸铋催化剂的存在下进行偶联，和与化合物5类似地洗涤化合物6，并在使用前将其干燥。化合物6的理论化学结构在图3B中示出。
化合物7
使用10.0g(10.0mmol)聚(2,2-二甲基-1,3-亚丙基碳酸酯)二醇(MW＝1000Da)和4.07g(15.5mmol)4,4'-亚甲基-双(环己基异氰酸酯)(HMDI)如对化合物5描述的那样进行反应以形成预聚物。将所述预聚物用2.5g(12.5mmol)1H,1H-全氟-1-丁醇(C4-FOH)封端以形成作为白色无定形固体的化合物8。如上文描述的，在羧酸铋催化剂的存在下进行偶联，和与化合物5类似地洗涤化合物7，并在使用前将其干燥。化合物7的理论化学结构在图4A中示出。
化合物8
使用180g(84.8mmol)羟基封端的聚丁二烯(LBHP多元醇，MW＝2000Da)和29.21g(131.42mmol)异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)如对化合物5描述的那样进行反应以形成预聚物。将所述预聚物用46.31g(127.18mmol)1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇(C8-FOH)封端以形成作为灰白色不透明粘稠液体的化合物8。如上文描述的，在羧酸铋催化剂的存在下进行偶联，和与化合物5类似地洗涤化合物8，并在使用前将其干燥。化合物8的理论化学结构在图4B中示出。
化合物9
使用10g(3.92mmol)聚(二乙二醇己二酸酯)(PEGA多元醇，MW＝2500Da)和1.59g(6.08mmol)4,4'-亚甲基-双(环己基异氰酸酯)(HMDI)如对化合物5描述的那样进行反应以形成预聚物。将所述预聚物用2.14g(5.88mmol)1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇(C8-FOH)封端以形成作为灰白色不透明粘稠液体的化合物9。如上文描述的，在羧酸铋催化剂的存在下进行偶联，和与化合物5类似地洗涤化合物9，并在使用前将其干燥。化合物9的理论化学结构在图5A中示出。
化合物10
使用10g(5.06mmol)基于邻苯二甲酸酯-二乙二醇的聚酯多元醇(PDP多元醇，MW＝2000Da)和1.92g(7.85mmol)间四亚甲基二甲苯二异氰酸酯(TMXDI)如对化合物5描述的那样进行反应以形成预聚物。将所述预聚物用2.76g(7.59mmol)1H,1H,2H,2H-全氟-1-辛醇(C8-FOH)封端以形成作为无色固体的化合物10。如上文描述的，在羧酸铋催化剂的存在下进行偶联，和与化合物5类似地洗涤化合物10，并在使用前将其干燥。化合物10的理论化学结构在图5B中示出。
化合物11
用PTMO二醇(MW＝1000Da)、1,6-六亚甲基二异氰酸酯(HDI)和氟代醇(BA-L)的低沸点级分合成化合物11。合成条件如下：使10g PTMO与3.36g HDI反应2小时，和然后将9gBA-L(低沸点级分)添加到所述反应中。使该混合物在70mL的二甲基乙酰胺(DMAc)中，采用60mL催化剂二月桂酸二丁基锡进行反应，并使该预聚物步骤的反应温度保持在60-70℃内。聚苯乙烯当量重均分子量为3.0×104Da，并且其总氟含量为7.98重量％。化合物11的理论化学结构在图6A中示出。
化合物12-26
本发明的表面改性剂，例如化合物15和化合物17，可根据在方案1和2中描绘的方案，通过两步收敛方法合成。简而言之，将诸如Desmodur N3200或Desmodur 4470的多异氰酸酯在25℃下，在催化剂的存在下，在有机溶剂(例如无水THF或二甲基乙酰胺(DMAc))中与表面活性基团(例如，氟代醇)逐滴反应2小时。在添加所述氟代醇之后，在50℃下继续搅拌1小时，和在70℃下再搅拌1小时。这些步骤导致形成部分氟化的中间体，然后将该中间体与多元醇(例如，氢化的羟基封端的聚丁二烯或聚(2,2-二甲基-1,3-亚丙基碳酸酯)二醇)在70℃下在14小时时间段内偶联以提供所述SMM。因为所述反应对水分敏感，所以它们是在惰性N2气氛和无水条件下进行的。还小心保持温度分布，尤其是在部分氟化期间，以避免不想要的副反应。将所述反应产物在MeOH中沉淀，并用额外的MeOH洗涤数次。通过以下方式消除催化剂残留物：首先将所述低聚氟化添加剂溶解在热THF中或在热IPA中，然后使所述低聚氟化添加剂与EDTA溶液反应，然后在MeOH中沉淀。最后，在使用前，将所述低聚氟化添加剂在120-140℃下在旋转蒸发仪中干燥。化合物15和17的理论化学结构分别在图9和11中示出。
方案1
Figure BDA0002366035020000341
方案2
Figure BDA0002366035020000351
将所有玻璃器皿在110℃下在烘箱中干燥过夜。向配备有搅拌棒和回流冷凝器的5000mL三颈反应器中添加300g(583mmol)Desmodur N3300。将所述混合物在环境温度下脱气过夜。将氢化的羟基封端的聚丁二烯(HLBH多元醇MW＝2000Da)测量加到2000mL烧瓶中，并在60℃下脱气过夜。将铋催化剂K-Kat 348(羧酸铋；可从King Industries获得)测量加到250mL烧瓶中，并在环境温度下脱气过夜。将该全氟化的醇测量加到1000mL烧瓶中，并在环境温度下脱气30分钟。在脱气后，用N2吹扫所有容器。
然后将300mL THF(或DMAc)添加到装有Desmodur N3300的容器中，并搅拌该混合物以溶解所述多异氰酸酯。类似地，将622mL THF添加到所述HLBH多元醇中，并搅拌该混合物以溶解所述多元醇。同样，将428mL THF(或DMAC)添加到所述全氟化的醇中，并搅拌该混合物以溶解。对于溶解在77mL THF或DMAC中的K-Kat348，类似地进行。继续搅拌以确保所有试剂在它们的各自容器中被溶解。
将所述K-Kat溶液的一半转移到所述全氟化的溶液中，将其搅拌5分钟。将这种溶液在正N2压力下，通过套管(双头针)，在环境(25℃)温度下，在2小时时间段内滴加到装有Desmodur N3300溶液的反应容器中。在添加后，将温度升高到50℃维持1小时，和升高到70℃维持另外1小时。始终保持适当的搅拌。将剩余的K-Kat 348催化剂转移到所述HLBH-2000烧瓶中；在搅拌以溶解后，将其添加到装有N3300的反应器中。使反应混合物在70℃下反应过夜14小时以产生具有四个氟化端基的化合物16。化合物16的理论化学结构在图10中示出。
可根据对化合物15-17描述的过程制备的示例性低聚氟化添加剂在图6B和11-20中示例性示出。
基于酯的低聚氟化添加剂的一般合成描述
在40℃下，在氯化有机溶剂(例如，氯仿或二氯甲烷)中，在酸清除剂(如吡啶或三乙胺)的存在下，使二醇(例如Ymer二醇、羟基封端的聚二甲基硅氧烷)或多元醇(例如三羟甲基丙烷乙氧基化物或季戊四醇乙氧基化物)与表面活性基团前体(例如，全氟庚酰氯)在一步反应中反应24小时。这个反应使得羟基基团被多氟有机基基团封端。因为所述反应对水分敏感，所以所述反应是在N2气氛下使用无水溶剂进行的。在反应后，将所述溶剂旋转蒸发并将产物溶解在四氢呋喃(THF)中，所述四氢呋喃溶解所述产物并沉淀出吡啶盐，将该吡啶盐过滤出，和将滤液进一步旋转蒸发至干。然后将产物通过溶解在最小量的THF中并在己烷中沉淀来进行纯化。进行该过程三次，和之后将最终产物再次旋转蒸发，和最后在60℃下在真空烘箱中干燥过夜。
化合物27
将用于合成的玻璃器皿在110℃下在烘箱中干燥过夜。向配备有搅拌棒的经烘箱干燥的1000mL二颈圆底烧瓶中添加85g(24mmol)C25-二醇(MW＝3500Da)。将装有所述二醇的烧瓶在60℃下在温和搅拌下脱气过夜，和然后在随后一天用干燥N2吹扫。将加热关闭。在1000mL量筒中加料320mL无水CHCl3，由橡胶隔膜密封，并用干燥N2吹扫。经由套管将所述CHCl3转移到所述二颈烧瓶中，并将所述二醇剧烈搅拌以溶解在所述溶剂中。使用塑料注射器将无水吡啶(11.53g，146mmol)添加到所述C25-二醇溶液中，并将所得混合物搅拌以溶解所有物质。在另一个经烘箱干燥的1000mL二颈烧瓶中加料32.51g(85mmol)全氟庚酰氯。将所述烧瓶用橡胶隔膜密封并脱气5分钟，然后用N2吹扫。此时，经由套管将235mL无水CHCl3添加到装有所述全氟庚酰氯的1000mL二颈烧瓶中。在室温下搅拌以溶解所述酰氯。将该烧瓶装配上加料漏斗，并将在CHCl3中的C25-二醇-吡啶溶液经由套管转移到所述加料漏斗中。将通过所述反应器的N2流调整到缓慢且稳定的速率。在室温下开始将C25-二醇-吡啶溶液连续滴加到所述酰氯溶液中，并持续约4小时的时间段。在足以实现试剂的良好混合的速度下保持搅拌。在完成所述C25-二醇-吡啶溶液的添加后，用空气冷凝器替代所述加料漏斗，并将所述二颈烧瓶浸没在油浴中，所述油浴放置在装配有热电偶单元的加热器上。将温度升高到40℃，并使所述反应在该温度下在N2下继续24小时。
将产物通过以下方式纯化：在旋转蒸发仪中蒸发CHCl3和在添加THF后过滤吡啶盐。然后将粗产物在异丙醇/己烷混合物中沉淀两次。将沉淀的来自IPA/己烷的油经历用热己烷进行的进一步洗涤，如下所述那样。向在具有搅拌棒的1升烧杯中的油中添加约500mL己烷。搅拌该混合物，同时将己烷加热至沸腾。将加热关闭，并使所述混合物冷却5分钟。油沉降在底部，此时滗析己烷顶层。将分离的油进一步溶解在THF中，转移到圆底烧瓶中，和然后将溶剂旋转蒸发。最后将所述油在40℃下在真空烘箱中干燥24小时。通过GPC(使用聚苯乙烯标准物)、针对氟的元素分析、19F NMR、1H NMR、FTIR和TGA表征经纯化的产物(二和单取代的产物的混合物)。外观：粘稠油。重均分子量(使用聚苯乙烯标准物)＝5791g/mol。多分散度：2.85。元素分析：F：7.15％(理论值：10.53％)。19F NMR(CDCl3,400MHz,ppm)：δ-80.78(m,CF3),-118.43(m,CF2),-121.85(m,CF2),-122.62(m,CF2),-126.14(m,CF2)。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)：δ0.0(m,CH3Si),0.3(br m,CH2Si),1.4(br m,CH2),3.30(m,CH2’s),4.30(m,CH2COO-)。FTIR,纯净的(neat)(cm-1)：3392(OH),2868(CH2),1781(O-C＝O,酯),1241,1212,1141,1087(CF3,CF2,)。化合物27的理论化学结构在图21A中示出。
化合物29
将用于合成的玻璃器皿在110℃下在烘箱中干燥过夜。向配备有搅拌棒的经烘箱干燥的100mL二颈圆底烧瓶中添加10g(5mmol)PDMS C22-二醇(C22二醇，MW＝3000Da)。将装有所述二醇的烧瓶在60℃下在温和搅拌下脱气过夜，和然后在随后一天用干燥N2吹扫。将加热关闭。在100mL量筒中填充50mL无水CHCl3，用橡胶隔膜密封，并用干燥N2吹扫。经由套管将所述CHCl3转移到所述二颈烧瓶中，并将所述二醇剧烈搅拌以溶解在所述溶剂中。然后使用塑料注射器将无水吡啶(0.53g，7mmol)添加到所述C22-二醇溶液中，并将所得混合物搅拌以溶解所有物质。在另一个经烘箱干燥的250mL二颈烧瓶中加料3.19g(8mmol)全氟庚酰氯。然后用橡胶隔膜密封所述烧瓶，和将在该烧瓶中的混合物脱气5分钟并用N2吹扫。然后，使用量筒和套管添加22mL无水CHCl3以将所述溶剂转移到装有所述全氟庚酰氯的250mL二颈烧瓶中。在室温下搅拌所得混合物以溶解所述酰氯。然后将该烧瓶配备加料漏斗，并将在CHCl3中的C22-二醇-吡啶溶液使用套管转移到所述加料漏斗中。将通过所述反应器的N2流调整到缓慢且稳定的速率。然后在室温下在约4小时的时间段内将C22-二醇-吡啶溶液连续滴加到所述酰氯溶液中。在足以实现试剂的良好混合的速度下保持搅拌。在完成所述C22-二醇的添加后，用空气冷凝器替代所述加料漏斗，并将所述二颈烧瓶浸没在油浴中，所述油浴放置在装配有热电偶单元的加热器上。将温度升高到50℃，并使所述反应混合物在该温度下在N2下放置24小时。
然后，将加热和搅拌关闭。移出所述烧瓶，并将其内容物倾倒到圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去挥发物。当浓缩时，形成致密的沉淀物(吡啶盐)。添加THF以溶解所述产物，并且由于吡啶盐不溶于THF，通过使用粗Whatman滤纸(4号)过滤移除沉淀的吡啶盐。通过旋转蒸发除去挥发物。然后将粗产物溶解在100mL CHCl3中，并倾倒到分液漏斗中。添加150mL水和5mL 5N HCl以中和任何剩余的吡啶。摇动所述漏斗，并且产物被萃取到CHCl3中。然后将含有产物的底部CHCl3层在分液漏斗中依次用水、5mL 5％(w/v)的NaHCO3溶液洗涤以中和任何剩余的HCl，和用蒸馏水洗涤。分离所述CHCl3层，并将其通过旋转蒸发浓缩以获得粗产物，然后将该粗产物溶解在10mL异丙醇中。在连续搅拌下，将所得溶液滴加到装有200mL含1体积％(％(v/v))MeOH的去离子水的1L烧杯中。产物作为油分离出，此时将所述溶液在冰浴中保持20分钟，并滗析顶部含水层。将所述油溶解在THF中，并将其转移到200mL圆底烧瓶中。通过以下方式除去挥发物：在最高80℃的温度和4毫巴下旋转蒸发以去除残留溶剂。将所得产物在60℃下在真空烘箱中干燥24小时以得到作为浅黄色澄清油的经纯化产物(约64％产率)。通过GPC(使用聚苯乙烯标准物)和元素分析(针对氟)表征所述经纯化产物。外观：浅黄色澄清油。重均分子量(使用聚苯乙烯标准物)Mw＝5589Da，多分散度PD＝1.15。元素分析F：12.86％(理论值：13.12％)。化合物29的理论化学结构在图22中示出。
化合物30
将用于合成的玻璃器皿在110℃下在烘箱中干燥过夜。向配备有搅拌棒的经烘箱干燥的250mL二颈圆底烧瓶中添加20g(8.0mmol)氢化的羟基封端的聚丁二烯(HLBH二醇，MW＝2000Da)。将装有所述二醇的烧瓶在60℃下在温和搅拌下脱气过夜，和然后在随后一天用干燥N2吹扫。此时，将加热关闭。在200mL量筒中加料104mL无水CHCl3，由橡胶隔膜密封，并用干燥N2吹扫。经由套管将所述CHCl3转移到所述二颈烧瓶中，并将所述二醇剧烈搅拌以溶解在所述溶剂中。此时，使用塑料注射器将无水吡啶(3.82g，48mmol)添加到所述HLBH二醇溶液中，并将所得混合物搅拌以溶解所有物质。在另一个经烘箱干燥的100mL二颈烧瓶中加料反式5-降冰片烯-2,3-二甲酰氯(“NCl”；3.70g，17mmol)，用橡胶隔膜密封，并脱气5分钟，和然后用N2吹扫。此时，使用量筒和套管添加52mL无水CHCl3以将所述溶剂转移到装有NCl的100mL二颈烧瓶中。搅拌所得混合物以溶解NCl。然后将所述250mL二颈烧瓶装配加料漏斗，并将在CHCl3中的NCl溶液使用套管转移到所述加料漏斗中。将通过所述反应器的N2流调整到缓慢且稳定的速率。在室温下在约1小时的时间段内将NCl溶液连续滴加到所述HLBH-吡啶溶液中以形成预聚物。在足以实现试剂的良好混合的速度下保持搅拌。
平行地，在另一个经烘箱干燥的50mL烧瓶中加料CapstoneTM Al-62全氟化试剂(5.45g，15mmol)。将所述烧瓶用橡胶隔膜密封、脱气15分钟，和用N2吹扫。添加无水CHCl3(17mL)和无水吡啶(1.9g，24mmol)。搅拌所述混合物以溶解所有试剂。在将所述NCl溶液添加到所述250mL二颈烧瓶中的过程完成后，使用套管在搅拌下将所述CapstoneTM Al-62全氟化试剂溶液添加到该烧瓶中。用空气冷凝器替代所述加料漏斗，并将所述250mL二颈烧瓶浸没在油浴中，所述油浴放置在装配有热电偶单元的加热器上。将温度升高到50℃，并使所述反应在该温度下在N2下继续24小时。
在所述反应后，将加热和搅拌关闭。移出所述反应烧瓶，并将其内容物倾倒到圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去CHCl3。当浓缩时，形成致密的沉淀物(吡啶盐)。添加THF以溶解所述产物，并且通过使用粗Whatman滤纸(4号)过滤移除沉淀的吡啶盐。吡啶盐不溶于THF。通过旋转蒸发除去THF。将粗产物溶解在100mL CHCl3中，并倾倒到分液漏斗中。添加100mL水，然后添加5mL 5N HCl以中和任何剩余的吡啶。摇动所述漏斗，并且产物被萃取到CHCl3中。分离出含有产物的底部CHCl3层，并在分液漏斗中用水洗涤(添加5mL5％NaHCO3水溶液以中和任何剩余的HCl)。然后将有机层用纯(plain)蒸馏水再洗涤一次。通过旋转蒸发浓缩所分离的CHCl3层以获得粗产物。将该粗产物溶解在10mL异丙醇(IPA)中，并然后在连续搅拌下将其滴加到装有200mL含1体积％MeOH的去离子水的烧杯中。产物作为油分离出。将所述混合物在冰浴中保持20分钟，并滗析顶部水层。将所述油溶解在THF中，并将其转移到200mL圆底烧瓶中。通过以下方式除去THF：在最高80℃的温度和4毫巴下旋转蒸发以去除所有残留溶剂。将所得产物在60℃下在真空烘箱中干燥24小时以得到作为粘稠油的经纯化产物(约55％产率)。通过GPC、针对氟的元素分析和高分辨率TGA表征所述经纯化产物(二和单取代产物的混合物)。外观：浅黄色粘稠液体。重均分子量(聚苯乙烯标准物)＝12389g/mol。多分散度，PD：1.43。元素分析：F：10.6％(理论值：14.08％)。化合物30的理论化学结构在图23A中示出。
化合物31
根据类似于化合物30的过程制备化合物31。将用于合成的玻璃器皿在110℃下在烘箱中干燥过夜。向配备有搅拌棒的经烘箱干燥的250mL二颈圆底烧瓶中添加15g(6.0mmol)氢化的羟基封端的聚丁二烯(HLBH二醇，MW＝2000Da)。将装有所述二醇的烧瓶在60℃下在温和搅拌下脱气过夜，和然后在随后一天用干燥N2吹扫。此时，将加热关闭。在100mL量筒中加料12mL无水CHCl3，由橡胶隔膜密封，并用干燥N2吹扫。经由套管将所述CHCl3转移到所述二颈烧瓶中，并将所述二醇剧烈搅拌以溶解在所述溶剂中。此时，使用塑料注射器将无水吡啶(0.95g，12mmol)添加到所述HLBH二醇溶液中，并将所得混合物搅拌以溶解所有物质。在另一个经烘箱干燥的100mL二颈烧瓶中加料对苯二甲酰氯(2.57g，13mmol)，用橡胶隔膜密封，并脱气5分钟，和然后用N2吹扫。此时，使用量筒和套管添加85mL无水CHCl3以将所述溶剂转移到所述100mL二颈烧瓶中。搅拌所得混合物以溶解对苯二甲酰氯。然后将所述250mL二颈烧瓶装配加料漏斗，并将在CHCl3中的对苯二甲酰氯溶液使用套管转移到所述加料漏斗中。将通过所述反应器的N2流调整到缓慢且稳定的速率。在室温下在约1小时的时间段内将所述对苯二甲酰氯溶液连续滴加到所述HLBH-吡啶溶液中以形成预聚物。在足以实现试剂的良好混合的速度下保持搅拌。
平行地，在另一个经烘箱干燥的50mL烧瓶中加料CapstoneTM Al-62全氟化试剂(5.45g，15mmol)。将所述烧瓶用橡胶隔膜密封、脱气15分钟和用N2吹扫。添加无水CHCl3(12mL)和无水吡啶(0.95g，12mmol)。搅拌所述混合物以溶解所有试剂。在将所述对苯二甲酰氯溶液添加到所述250mL二颈烧瓶中的过程完成后，在搅拌下将所述CapstoneTM Al-62全氟化试剂溶液添加到该烧瓶中。用空气冷凝器替代所述加料漏斗，并将所述250mL二颈烧瓶浸没在油浴中，所述油浴放置在装配有热电偶单元的加热器上。将温度升高到50℃，并使所述反应在该温度下在N2下继续24小时。
在所述反应后，将加热和搅拌关闭。移出所述反应烧瓶，并将其内容物倾倒到圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去CHCl3。当浓缩时，形成致密的沉淀物(吡啶盐)。添加THF以溶解所述产物，并且通过使用粗Whatman滤纸(4号)过滤移除沉淀的吡啶盐。吡啶盐不溶于THF。通过旋转蒸发除去THF。将粗产物溶解在100mL CHCl3中，并倾倒到分液漏斗中。添加100mL水，然后添加5mL 5N HCl以中和任何剩余的吡啶。摇动所述漏斗，并且产物被萃取到CHCl3中。分离出含有产物的底部CHCl3层，并在分液漏斗中用水洗涤(添加5mL5％NaHCO3水溶液以中和任何剩余的HCl)。然后将有机层用纯蒸馏水再洗涤一次。通过旋转蒸发浓缩所分离的CHCl3层以获得粗产物。将所述粗产物溶解在10mL异丙醇(IPA)中，并然后在连续搅拌下将其滴加到装有200mL含1体积％MeOH的去离子水的烧杯中。产物作为油分离出。将所述混合物在冰浴中保持20分钟，并滗析顶部水层。将所述油溶解在THF中，并将其转移到200mL圆底烧瓶中。通过以下方式除去THF：在最高80℃的温度和4毫巴下旋转蒸发以去除所有残留溶剂。将所得产物在60℃下在真空烘箱中干燥24小时以得到作为粘稠油的经纯化产物(约87％产率)。通过GPC、针对氟的元素分析和高分辨率TGA表征所述经纯化产物(二和单取代产物的混合物)。外观：灰白色粘稠液体。重均分子量(使用聚苯乙烯标准物)＝10757g/mol。多分散度，PD：1.33。元素分析：F：11.29％(理论值：14.21％)。化合物31的理论化学结构在图23B中示出。
化合物33
将用于合成的玻璃器皿在110℃下在烘箱中干燥过夜。向配备有搅拌棒的经烘箱干燥的100mL二颈圆底烧瓶中添加10g(5mmol)氢化的羟基封端的聚异戊二烯(HHTPI二醇，MW＝2000Da)。将装有所述二醇的烧瓶在60℃下在温和搅拌下脱气过夜，和然后在随后一天用干燥N2吹扫。此时，将加热关闭。在100mL量筒中加料50mL无水CHCl3，由橡胶隔膜密封，并用干燥N2吹扫。经由套管将所述CHCl3转移到所述二颈烧瓶中，并将所述二醇剧烈搅拌以溶解在所述溶剂中。此时，使用塑料注射器将过量的无水吡啶(0.75g，9mmol)添加到所述HHTPI二醇溶液中，并将所得混合物搅拌以溶解所有物质。在另一个经烘箱干燥的250mL二颈烧瓶中加料全氟庚酰氯(4.51g，12mmol)，用橡胶隔膜密封，并脱气5分钟，和然后用N2吹扫。此时，使用量筒和套管添加22mL无水CHCl3以将所述溶剂转移到装有所述全氟庚酰氯的250mL二颈烧瓶中。在室温下搅拌所得混合物以溶解所述酰氯。将加料漏斗装配到该烧烧瓶上，并将在CHCl3中的HHTPI-吡啶溶液添加到所述加料漏斗中。将通过所述反应器的N2流调整到缓慢且稳定的速率。然后在室温下在约4小时的时间段内将HHTPI-吡啶溶液连续滴加到所述酰氯溶液中。在足以实现试剂的良好混合的速度下保持搅拌。在完成所述HHTPI二醇的添加后，用空气冷凝器替代所述加料漏斗，并将所述二颈烧瓶浸没在油浴中，所述油浴在装配有热电偶单元的加热器上。将温度升高到50℃，并使所述反应在该温度下在N2下继续24小时。
在所述反应后，将加热和搅拌关闭。移出所述反应烧瓶，并将其内容物倾倒到圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去CHCl3。当浓缩时，形成致密的沉淀物(吡啶盐)。添加THF以溶解所述产物，并且通过使用粗Whatman滤纸(4号)过滤移除沉淀的吡啶盐。吡啶盐不溶于THF。通过旋转蒸发除去THF。将粗产物溶解在100mL CHCl3中，并倾倒到分液漏斗中。添加150mL水，然后添加5mL 5N HCl以中和任何剩余的吡啶。摇动所述漏斗，并且产物被萃取到CHCl3中。分离出含有产物的底部CHCl3层，并在分液漏斗中用水洗涤(添加5mL5％NaHCO3水溶液以中和任何剩余的HCl)。然后将有机层用纯蒸馏水再洗涤一次。通过旋转蒸发浓缩所分离的CHCl3层以获得粗产物。将粗产物溶解在10mL异丙醇(IPA)中，并在连续搅拌下将其滴加到装有200mL含1体积％MeOH的去离子水的1L烧杯中。产物作为油分离出。将所述混合物在冰浴中保持20分钟，并滗析顶部水层。将所述油溶解在THF中，并将其转移到200mL圆底烧瓶中。通过以下方式去除THF：在最高80℃的温度和4毫巴下旋转蒸发以去除所有残留的溶剂。将所得产物在60℃下在真空烘箱中干燥24小时，以得到作为无色粘稠油的经纯化产物(约99％产率)。通过GPC、针对氟的元素分析和高分辨率TGA表征所述经纯化产物(二和单取代产物的混合物)。外观：无色粘稠液体。重均分子量(使用聚苯乙烯标准物)＝12622g/mol。多分散度，PD：1.53。元素分析：F：13.50％(理论值：17.13％)。化合物32的理论化学结构在图24A中示出。
化合物33
将用于合成的玻璃器皿在110℃下在烘箱中干燥过夜。向配备有搅拌棒的经烘箱干燥的1000mL二颈圆底烧瓶中添加100g(40mmol)氢化的羟基封端的聚丁二烯(HLBH二醇，MW＝2000Da)。将装有所述二醇的烧瓶在60℃下在温和搅拌下脱气过夜，和然后在随后一天用干燥N2吹扫。此时，将加热关闭。在1000mL量筒中加料415mL无水CHCl3，由橡胶隔膜密封，并用干燥N2吹扫。经由套管将所述CHCl3转移到所述二颈烧瓶中，并将所述二醇剧烈搅拌以溶解在所述溶剂中。现在，使用塑料注射器将过量的无水吡啶(19.08g，241mmol)添加到所述HLBH二醇溶液中，并将所得混合物搅拌以溶解所有物质。在另一个经烘箱干燥的1000mL二颈烧瓶中加料38.45g(101mmol)全氟庚酰氯，用橡胶隔膜密封，并脱气5分钟，和然后用N2吹扫。此时，使用量筒和套管添加277mL无水CHCl3以将所述溶剂转移到装有所述全氟庚酰氯的1000mL二颈烧瓶中。在室温下搅拌所得混合物以溶解所述酰氯。将加料漏斗装配到该烧瓶上，并使用套管将在CHCl3中的HLBH-吡啶溶液添加到所述加料漏斗中。将通过所述反应器的N2流调整到缓慢且稳定的速率。在室温下开始将HLBH-吡啶溶液在约4小时的时间段内连续滴加到所述酰氯溶液中。在足以实现试剂的良好混合的速度下保持搅拌。在完成所述HLBH的添加后，用空气冷凝器替代所述加料漏斗，并将所述二颈烧瓶浸没在油浴中，所述油浴在装配有热电偶单元的加热器上。将温度升高到50℃，并使所述反应在该温度下在N2下继续24小时。
在所述反应后，将加热和搅拌关闭。移出所述反应烧瓶，并将其内容物倾倒到圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去CHCl3。当浓缩时，形成致密的沉淀物(吡啶盐)。添加THF以溶解所述产物，并且通过使用粗Whatman滤纸(4号)过滤移除沉淀的吡啶盐。吡啶盐不溶于THF。通过旋转蒸发除去THF。将粗产物溶解在400mL CHCl3中，并倾倒到分液漏斗中。添加500mL水，然后添加20mL 5N HCl以中和任何剩余的吡啶。摇动所述漏斗，并且所述产物被萃取到CHCl3中。分离出含有产物的底部CHCl3层，并在分液漏斗中用水洗涤(添加20mL 5％NaHCO3水溶液以中和任何剩余的HCl)。然后将有机层用纯蒸馏水再洗涤一次。通过旋转蒸发浓缩所分离的CHCl3层以获得粗产物。将粗产物溶解在20mL THF中，并然后在连续搅拌下将其滴加到装有1200mL含1体积％MeOH的去离子水的4L烧杯中。产物作为油分离出。将所述混合物在冰浴中保持20分钟，并滗析顶部己烷层。将所述油溶解在THF中，并将其转移到500mL圆底烧瓶中。通过以下方式除去THF：在最高80℃的温度和4毫巴下旋转蒸发以去除所有残留的溶剂。将所得产物在60℃下在真空烘箱中干燥24小时以得到作为黄色粘稠油的经纯化产物(约80％产率)。通过GPC、针对氟的元素分析和高分辨率TGA表征所述经纯化产物(二和单取代产物的混合物)。外观：浅黄色粘稠液体。重均分子量(使用聚苯乙烯标准物)＝6099g/mol。多分散度，PD：1.08。元素分析：F：12.84％(理论值：15.54％)。化合物33的理论化学结构在图24B中示出。
化合物34
将用于合成的玻璃器皿在110℃下在烘箱中干燥过夜。向配备有搅拌棒的经烘箱干燥的1000mL二颈圆底烧瓶中添加65g(63mmol)YMer-二醇(MW＝1000Da)。将装有所述二醇的烧瓶在60℃下在温和搅拌下脱气过夜，和然后在随后一天用干燥N2吹扫。此时，将加热关闭。在1000mL量筒中加料374mL无水CHCl3，由橡胶隔膜密封，并用干燥N2吹扫。经由套管将所述CHCl3转移到所述二颈烧瓶中，并将所述二醇剧烈搅拌以溶解在所述溶剂中。使用塑料注射器将过量的无水吡啶(30g，375mmol)添加到所述YMer-二醇溶液中，将所得物搅拌以溶解所有物质。在另一个经烘箱干燥的1000mL二颈烧瓶中加料59.82g(156mmol)全氟庚酰氯，用橡胶隔膜密封，并脱气5分钟，然后用N2吹扫。此时，使用量筒和套管添加250mL无水CHCl3，以将所述溶剂转移到装有所述全氟庚酰氯的1000mL二颈烧瓶中。在室温下搅拌所得混合物以溶解所述酰氯。将加料漏斗装配到该烧瓶上，并使用套管将在CHCl3中的YMer-二醇-吡啶溶液转移到所述加料漏斗中。将通过所述反应器的N2流调整到缓慢且稳定的速率。在室温下在约4小时的时间段内将YMer-二醇-吡啶溶液连续滴加到所述酰氯溶液中。在足以实现试剂的良好混合的速度下保持搅拌。在完成所述YMer-二醇-吡啶溶液的添加后，用空气冷凝器替代所述加料漏斗，并将所述二颈烧瓶浸没在油浴中，所述油浴放置在装配有热电偶单元的加热器上。将温度升高到40℃，并使所述反应在该温度下在N2下继续24小时。
在所述反应后，将加热和搅拌关闭。移出所述反应烧瓶，并将内容物倾倒到圆底烧瓶中。通过旋转蒸发除去CHCl3。当浓缩时，形成致密的沉淀物(吡啶盐)。添加THF以溶解所述产物。将所述烧瓶在冰浴中冷却20分钟，此时通过使用粗Whatman滤纸(4号)重力过滤除去沉淀的吡啶盐。吡啶盐不溶于THF。通过旋转蒸发除去THF。将得到的粗产物溶解在最少量的异丙醇(IPA)中，并将该溶液添加到在具有搅拌棒的烧杯中的700mL己烷中。油分离出。滗析顶层，并用200mL己烷洗涤一次。然后将残余物溶解在200mL THF中，并将其转移到500mL圆底烧瓶中。在75℃的最高温度和4毫巴真空下旋转蒸发所述溶剂得到油，然后将该油转移至广口瓶中，并在60℃下在真空下进一步干燥24小时以得到纯的产物，该纯的产物当在室温下冷却时凝固成灰白色蜡状半固体(82％产率)。通过GPC(使用聚苯乙烯标准物)、针对氟的元素分析、19F NMR、1H NMR、FTIR和TGA表征所述经纯化产物。外观：蜡状半固体。重均分子量(使用聚苯乙烯标准物)＝2498g/mol。多分散度：1.04。元素分析：F：27.79％(理论值：28.54％)。19F NMR(CDCl3,400MHz,ppm)：δ-81.3(m,CF3),-118.88(m,CF2),-122.37(m,CF2),-123.28(m,CF2),-126(m,CF2)。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)：δ0.83(t,CH3CH2),1.44(q,CH2CH3),3.34(m,CH2),3.51(m,CH2),3.54(m,CH2),4.30(m,CH2COO-)。FTIR,纯净的(cm-1)：2882(CH2),1783(O-C＝O,酯),1235,1203,1143,1104(CF3,CF2)。化合物34的理论化学结构在图25中示出。
化合物35
根据类似于用于制备化合物34的过程制备化合物35。
将用于合成的玻璃器皿在110℃下在烘箱中干燥过夜。向配备有搅拌棒的经烘箱干燥的1000mL二颈圆底烧瓶中添加60g(59mmol)YMerOH-三醇(MW＝1014Da)。将装有所述三醇的烧瓶在60℃下在温和搅拌下脱气过夜，和然后在随后一天用干燥N2吹扫。将加热关闭。在1000mL量筒中加料435mL无水CHCl3，用橡胶隔膜密封，并用干燥N2吹扫。经由套管将所述CHCl3液体转移到所述二颈烧瓶中，并将所述三醇剧烈搅拌以溶解在所述溶剂中。使用塑料注射器将过量的无水吡啶(37g，473mmol)添加到所述YMer-三醇溶液中，将所得混合物搅拌以溶解所有物质。在另一个经烘箱干燥的1000mL二颈烧瓶中加料84.88g(222mmol)全氟庚酰氯，用橡胶隔膜密封，并脱气5分钟，然后用N2吹扫。使用量筒和套管添加290mL无水CHCl3以将所述溶剂转移到装有所述全氟庚酰氯的1000mL二颈烧瓶中。在室温下搅拌所述混合物以溶解所述酰氯。将加料漏斗装配到该烧瓶上，并使用套管将在CHCl3中的YMerOH-三醇-吡啶溶液转移到所述加料漏斗中。将通过所述反应器的N2流调整到缓慢且稳定的速率。然后在室温下在约4小时的时间段内将YMerOH-三醇-吡啶溶液连续滴加到所述酰氯溶液中。在足以实现试剂的良好混合的速度下保持搅拌。在完成所述YMer-三醇-吡啶溶液的添加后，用空气冷凝器替代所述加料漏斗，并将所述二颈烧瓶浸没在油浴中，所述油浴放置在装配有热电偶单元的加热器上。将温度升高到40℃，并使所述反应在该温度下在N2下继续24小时。
以与上文描述的化合物7类似的方式纯化所得产物。所述纯化包括旋转蒸发CHCl3、添加THF和通过过滤分离吡啶盐。然后将所述产物在异丙醇(IPA)/己烷中沉淀，如上文对化合物7描述的那样进行洗涤，和在75℃和4毫巴下干燥。还在真空下在60℃下进行最后的干燥24小时以产生油(78％产率)。通过GPC(使用聚苯乙烯标准物)、针对氟的元素分析、19F NMR、1H NMR、FTIR和TGA表征所述经纯化产物。外观：浅黄色粘稠油。重均分子量(使用聚苯乙烯标准物)＝2321g/mol。多分散度：1.06。元素分析：F：35.13％(理论值：36.11％)。19F NMR(CDCl3,400MHz,ppm)：δ-81.30(m,CF3),-118.90(m,CF2),-122.27(m,CF2),-123.07(m,CF2),-126.62(m,CF2)。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)：δ0.83(t,CH3CH2),1.44(q,CH2CH3),3.34(m,CH2O),3.41(m,CH2’s),3.74(m,CH2),4.30(m,CH2COO-)。FTIR,纯净的(cm-1)：2870(CH2),1780(O-C＝O,酯),1235,1202,1141,1103(CF3,CF2)。化合物35的理论化学结构在图26中示出。
化合物36
根据类似于用于制备化合物34的过程制备化合物36。
将用于合成的玻璃器皿在110℃下在烘箱中干燥过夜。向配备有搅拌棒的经烘箱干燥的1000mL二颈圆底烧瓶中添加50g(65mmol)XMer-四醇(MW＝771Da)。将装有所述四醇的烧瓶在60℃下在温和搅拌下脱气过夜，和然后在随后一天用干燥N2吹扫。将加热关闭。在1000mL量筒中加料400mL无水CHCl3，用橡胶隔膜密封，并用干燥N2吹扫。经由套管将CHCl3转移到所述二颈烧瓶中，并将所述四醇剧烈搅拌以溶解在所述溶剂中。使用塑料注射器将过量的无水吡啶(51.30g，649mmol)添加到所述XMer-四醇溶液中，和将所得混合物搅拌以溶解所有物质。在另一个经烘箱干燥的1000mL二颈烧瓶中加料111.63g(292mmol)全氟庚酰氯，用橡胶隔膜密封，并脱气5分钟，和然后用N2吹扫。使用量筒和套管添加300mL无水CHCl3以将所述溶剂转移到装有全氟庚酰氯的1000mL二颈烧瓶中。在室温下搅拌所得混合物以溶解所述酰氯。将加料漏斗附接到该烧瓶上，并经由套管将在CHCl3中的XMer-四醇-吡啶溶液转移到所述加料漏斗中。将通过所述反应器的N2流调整到缓慢且稳定的速率。然后在室温下在约4小时的时间段内将XMer-四醇-吡啶溶液连续滴加到所述酰氯溶液中。在足以实现试剂的良好混合的速度下保持搅拌。在完成所述XMer-四醇-吡啶溶液的添加后，用空气冷凝器替代所述加料漏斗，并将所述二颈烧瓶浸没在油浴中，所述油浴放置在装配有热电偶单元的加热器上。将温度升高到40℃，并使所述反应在该温度下在N2下继续24小时。
以与上文描述的化合物7类似的方式纯化所得产物，其中通过旋转蒸发除去CHCl3，添加THF和在添加THF后通过过滤分离吡啶盐。然后将所述产物在异丙醇(IPA)/己烷中沉淀，如对化合物7描述的那样进行洗涤，和在75℃和4毫巴下干燥。也在真空下在60℃下进行最后的干燥24小时以产生油(81％产率)。通过GPC(使用聚苯乙烯标准物)、针对氟的元素分析、19F NMR、1H NMR、FTIR和TGA表征所述经纯化产物。外观：浅黄色粘稠油。重均分子量(使用聚苯乙烯标准物)＝2410g/mol。多分散度：1.04。元素分析：F：44.07％(理论值：45.85％)。19F NMR(CDCl3,400MHz,ppm)：δ-81.37(m,CF3),-118.89(m,CF2),-122.27(m,CF2),-123.06(m,CF2),-26.64(m,CF2)。1H NMR(CDCl3,400MHz,ppm)：δ3.36(m,CH2’s),3.75(m,CH2O),4.39(m,CH2O),4.49(m,CH2COO-)。FTIR,纯净的(cm-1)：2870(CH2),1780(O-C＝O,酯),1235,1202,1141,1103(CF3,CF2)。TGA：N2，在约10重量％损失下＝327℃。化合物36的理论化学结构在图27中示出。
化合物37和38
将用于合成的玻璃器皿在110℃下在烘箱中干燥过夜。称量出25.04g(9.7mmol)的聚乙二醇化的聚二甲基硅氧烷二醇(C10-二醇)加入250mL二颈烧瓶中，加热到50℃，并在搅拌下脱气过夜。然后用N2吹扫所述二醇，并将其溶解在25mL无水THF中。向所得混合物中添加在THF中的36mg羧酸铋催化剂(浓度为0.02g/mL)，然后添加HMDI二异氰酸酯在THF中的溶液(5.34g，20.4mmol)，该溶液被预先脱气30分钟，然后进行N2吹扫。使用注射器进行所述添加。将所述反应容器装配空气冷凝器，和使所述混合物在60℃下在搅拌下反应4小时。在进行所述预聚物反应的同时，将capstone C6-FOH(氟代醇)(8.82g，24.2mmol)在单独的烧瓶中脱气15分钟，和然后用N2吹扫。将所述氟代醇溶解在THF中，和向其中添加另外的在THF中的24mg羧酸铋催化剂。然后将所述混合物经由注射器添加到所述预聚物反应容器中。在所述添加完成后，使所述反应混合物在N2气氛下在45℃下反应过夜。在所述反应后，在旋转蒸发仪上除去所述THF溶剂，并将粗残余物溶解在氯仿中。使用EDTA溶液(pH约9)萃取所述铋催化剂残余物。将含有EDTA的溶液在分液漏斗中用去离子水洗涤，并将有机层在旋转蒸发仪中浓缩以得到作为琥珀色粘稠液体的产物。在真空下在60℃下进行最后的干燥24小时以产生粘稠油(74％产率)。通过GPC(使用聚苯乙烯标准物)、针对氟的元素分析和TGA表征所述经纯化产物。外观：琥珀色粘稠油。重均分子量(使用聚苯乙烯标准物)＝13583g/mol。多分散度：1.73。元素分析：F：12.20％(理论值：12.88％)。TGA：N2，在约<5重量％损失下＝231℃。化合物37的理论化学结构在图28A中示出。
化合物38
按照类似于用于制备化合物37的过程合成化合物38。因此，在羧酸铋催化剂的存在下，使25.01g(9.7mmol)C10-二醇与4.07g(15.5mmol)HMDI在THF中反应以形成预聚物。然后将所述预聚物用5.29g(14.5mmol)Capstone C6-FOH(氟代醇)封端以产生作为粘稠油的产物(59％产率)。通过GPC(使用聚苯乙烯标准物)、针对氟的元素分析和TGA表征所述经纯化产物。外观：琥珀色粘稠油。重均分子量(使用聚苯乙烯标准物)＝19279g/mol。多分散度：1.79。元素分析：F：6.51％(理论值：7.39％)。TGA：N2，在约<5重量％损失下＝244℃。化合物38的理论化学结构在图28B中示出。
化合物39
根据方案2，通过两步收敛方法合成化合物39。简言之，在25℃下，在羧酸铋催化剂存在下，使多异氰酸酯desmodur 4470(11.45g，11mmol)与capstone C6-FOH(7.65g，21mmol)在无水THF中反应10分钟。在将所述氟代醇滴加到所述多异氰酸酯中后，在40℃下继续搅拌4小时。这些步骤导致形成部分氟化的中间体，然后将该部分氟化的中间体与PLN8K二醇(40g，5mmol)在70℃下在14小时时间段内进行偶联以提供化合物39。因为所述反应对水分敏感，所以它们是在惰性气氛(N2)和无水条件下进行的。也小心保持温度分布，尤其是在部分氟化期间，以避免不想要的副反应。在所述反应过程中，所述反应混合物变得非常粘稠，并且必须保持连续搅拌以防止局部加热。
在所述反应后，将所述THF溶剂在旋转蒸发仪上蒸发以产生粗产物。将所述产物通过溶解在氯仿中和添加所述EDTA溶液(pH约9)进行纯化。然后将所述混合物转移到分液漏斗中，并将催化剂残余物与含水层分离。浓缩有机层，并将产物溶解在异丙醇中，并在己烷中沉淀以产生白色大块固体，将该大块固体在真空下干燥(66％产率)。通过GPC(使用聚苯乙烯标准物)、针对氟的元素分析和TGA表征所述经纯化产物。外观：白色大块固体。重均分子量(使用聚苯乙烯标准物)＝31806g/mol。多分散度：1.32。元素分析：F：3.6％(理论值：8.0％)。TGA：N2，在约<5重量％损失下＝295℃。化合物39的理论化学结构在图29中示出。
化合物40
按照类似于用于制备化合物37的过程合成化合物40。因此，在羧酸铋催化剂的存在下，使50.0g(5.7mmol)PLN8K二醇与4.5g(17.1mmol)HMDI在THF中反应以形成预聚物。然后将所述预聚物用7.28g(20mmol)capstone C6-FOH(氟代醇)封端以产生粗产物。用于消除催化剂残余物的EDTA洗涤是类似的。通过以下方式进行最终的纯化：溶解在异丙醇中并用己烷沉淀以产生白色固体(86％产率)。通过GPC(使用聚苯乙烯标准物)、针对氟的元素分析和TGA表征所述经纯化产物。外观：白色固体。重均分子量(使用聚苯乙烯标准物)＝9253g/mol。多分散度：1.28。元素分析：F：3.14％(理论值：4.94％)。TGA：N2，在约<5重量％损失下＝303℃。化合物40的理论化学结构在图30中示出。
化合物41
按照类似于用于制备化合物27的过程合成化合物41。化合物41的理论化学结构在图21A中示出，除了由C10-二醇形成中间三嵌段共聚物。
通过GPC(使用聚苯乙烯标准物)、针对氟的元素分析和TGA表征所述经纯化产物。外观：无色粘稠液体。重均分子量(使用聚苯乙烯标准物)＝5858g/mol。多分散度：1.21。元素分析：F：18.39％(理论值：15.08％)。TGA：N2，在约<10重量％损失下＝310℃。
实施例2.带有改性表面的人工瓣膜的制备
表面浇铸
可由液体混合物浇铸本发明的人工瓣膜，所述液体混合物用于涂覆瓣膜或其组件的形式的结构载体。在一个实施例中，所述液体混合物是通过将例如二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA)和低聚氟化添加剂(例如式(I)-(XVII)中任一项的化合物或化合物1-41中的任一种；在最终涂层中的低聚氟化添加剂的目标干重百分比为0.05重量％至15重量％)的溶液与合适的基础聚合物(例如BionateTM、Elast-EonTM、
Figure BDA0002366035020000531
2363-80AE弹性体、SIBS、xSIBS、BIOSPANTM或ELASTHANETM)的溶液混合制备的。然后将碗装配到具有桨型叶片的行星式混合器中，并将内容物在室温下搅拌30分钟。然后将以此方式制备的涂料溶液在室温至约70℃的温度下以约40μm的干厚度涂覆到所述结构载体上。然后将所涂覆的人工瓣膜在约120℃至约150℃的温度下干燥。
注射成型
可通过注射成型以下混合物形成本发明的人工瓣膜，所述混合物是添加剂(例如式(I)-(XVII)中任一种的化合物或化合物1-41中的任一种；在最终涂层中的低聚氟化添加剂的目标干重百分比为0.05重量％至15重量％)与基础聚合物(例如BionateTM、Elast-EonTM、
Figure BDA0002366035020000532
2363-80AE弹性体、SIBS、xSIBS、BIOSPANTM或ELASTHANETM)的混合物，其被加热以形成熔体。将所述熔体注射到模具中，其被成型以形成本发明的人工瓣膜或其组件。
浸涂
未涂覆的金属瓣膜框架可通过浸涂工艺用与聚合低氟化化合物混合的基础聚合物进行涂覆。可以将未涂覆的金属瓣膜框架浸到溶解在溶剂(例如，DMAc、THF、IPA)中的基础聚合物和低聚氟化化合物的混合物中，并使其干燥。随着溶剂的蒸发，留下来所述基础聚合物和低聚氟化化合物的混合物的膜，从而形成所述叶瓣并包封所述框架。
实施例3.对蛋白质沉积的BCA分析
制备本发明的参比人工瓣膜(例如，如在实施例2中描述的那样)，并在变化浓度的蛋白质溶液中培养。可以在这个分析中使用的蛋白质的实例包括纤维蛋白原、白蛋白和溶菌酶。蛋白质的浓度典型地在1mg/mL至5mg/mL的范围内。培养时间典型地为约2小时至约3小时。在所述培养完成后，将薄膜样品用PBS冲洗。然后可以使用本领域中已知的方法，例如，二辛可宁酸(BCA)分析试剂盒(Pierce，Rockford，IL)定量化蛋白质到所述样品上的粘附。简言之，将所述样品在十二烷基硫酸钠(SDS)溶液的溶液中培养最高至约24小时(如果需要，在超声下)，以从所述表面去除所述蛋白质。然后使用所述试剂盒制备工作溶液，所述试剂盒有助于铜离子的减少和与所述BCA的相互作用。将所述样品蛋白质溶液添加到所述工作溶液中，并且来自所述样品溶液中的蛋白质形成可使用分光光度计在570nm波长下定量的紫色复合物。以类似的方式制备已知蛋白质浓度的校准曲线以进行定量。基于样品表面积，结果典型地作为μg/cm2报告。
实施例4.对血液中沉积的分析
制备本发明的参比人工瓣膜表面(例如，如实施例2中描述的)，并将其暴露于在循环血液回路中具有0.75至1U/mL肝素浓度的新鲜牛血。为了定量样品棒或管上的血栓形成，在实验开始之前，将自体血小板用111In羟基喹啉(8-羟基喹啉(oxine))进行放射性标记。将样品放置在回路管道的一个区段内，并且所述回路的两端都放置在储血器中。然后使所述血液在200mL/分钟的流速下循环，并将温度保持在37℃。将血液循环维持60至120分钟。当实验终止时，将含有所述样品的管道部分与所述测试回路脱离，并用盐水温和冲洗。从所述管道中取出所述样品，并进一步分析目视和放射性计数。
其它实施方案
所描述的本发明的各种改进和变化对本领域技术人员将是显而易见的，并不背离本发明的范围和主旨。尽管已经结合具体实施方案描述了本发明，但是应当理解，不应当将所要求保护的本发明不适当地限到这些具体实施方案上。实际上，对于本领域技术人员显而易见的所描述的用于实施本发明的方式的各种改进都意于在本发明的范围内。
其它实施方案在权利要求书中。

Claims (14)

1.一种人工瓣膜，该人工瓣膜可以采取其中所述瓣膜是打开的第一形式和其中所述瓣膜是关闭的第二形式，所述瓣膜包含叶瓣组件，该叶瓣组件具有至少一个附接到支撑元件上的叶瓣，所述叶瓣具有可在其中所述瓣膜采取所述第一形式的第一位置和其中所述瓣膜采取所述第二形式的第二位置之间移动的自由边缘，
其中所述人工瓣膜或其一部分具有包含基础聚合物和低聚氟化添加剂的表面；
其中所述人工瓣膜表现出降低的致血栓性；
其中所述低聚氟化添加剂是式(I)至(XVII)中任一种的化合物:
式(I)：
FT-[B-A]n-B-FT
(I)
其中
(i)A包括氢化聚丁二烯、聚((2,2-二甲基)-1,3-亚丙基碳酸酯)、聚丁二烯、聚(二乙二醇)己二酸酯、聚(六亚甲基碳酸酯)、聚(乙烯-共聚-丁烯)、(新戊二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯、(二乙二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯、(1,6-己二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯或双酚A乙氧基化物；
(ii)B是包括氨基甲酸酯的链段；和
(iii)FT是多氟有机基基团，和
(iv)n是1至10的整数；
式(II)：
FT-[B-A]n-B-FT
(II)
其中
(i)B包括氨基甲酸酯；
(ii)A包括聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚四氢呋喃；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是1至10的整数；
式(III)或式(IV)：
Figure FDA0003613517180000021
其中
(i)A是含有醚键、酯键、碳酸酯键或聚亚烷基并具有500至3500Da的理论分子量的低聚链段；
(ii)B是包括异氰脲酸酯三聚体或缩二脲三聚体的链段；B'，当存在时，是包括氨基甲酸酯的链段；
(iii)每个FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是0至10之间的整数；
式(V)：
FT-[B-A]n-B-FT
(V)
其中
(i)A是包括聚环氧丙烷、聚环氧乙烷或聚四氢呋喃并具有500至3,000Da的理论分子量的低聚链段；
(ii)B是由二异氰酸酯形成的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是1至10的整数；
式(VI)：
Figure FDA0003613517180000031
其中
(i)A是包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚四氢呋喃或它们的混合物并具有500至3,000Da的理论分子量的低聚链段；
(ii)B是包括异氰脲酸酯三聚体或缩二脲三聚体的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是0至10的整数；
式(VII)：
FT-[B-A]n-B-FT
(VII)
其中
(i)A是具有500至3,000Da的理论分子量的聚碳酸酯多元醇；
(ii)B是由二异氰酸酯形成的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是1至10的整数；
式(VIII)：
Figure FDA0003613517180000032
其中
(i)A是包括具有500至3,000Da的理论分子量的聚碳酸酯多元醇的低聚链段；
(ii)B是包括异氰脲酸酯三聚体或缩二脲三聚体的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是0至10的整数；
式(IX)：
Figure FDA0003613517180000041
其中
(i)A包括第一嵌段链段和第二嵌段链段，所述第一嵌段链段选自聚环氧丙烷、聚环氧乙烷、聚四氢呋喃或它们的混合物，所述第二嵌段链段包括聚硅氧烷或聚二甲基硅氧烷，其中A具有1,000至5,000Da的理论分子量；
(ii)B是包括异氰脲酸酯三聚体或缩二脲三聚体的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是0至10的整数；
式(X)：
FT-[B-A]n-B-FT
(X)
其中
(i)A是选自氢化聚丁二烯、聚丁二烯、氢化聚异戊二烯、聚硅氧烷-聚乙二醇嵌段共聚物和聚苯乙烯的链段，并具有750至3,500Da的理论分子量；
(ii)B是由二异氰酸酯形成的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是1至10的整数；
式(XI)：
Figure FDA0003613517180000051
其中
(i)A是氢化聚丁二烯、聚丁二烯、氢化聚异戊二烯或聚苯乙烯，并具有750至3,500Da的理论分子量；
(ii)B是包括异氰脲酸酯三聚体或缩二脲三聚体的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是0至10的整数；
式(XII)：
Figure FDA0003613517180000052
其中
(i)A是具有500至3,500Da的理论分子量的聚酯；
(ii)B是包括异氰脲酸酯三聚体或缩二脲三聚体的链段；
(iii)FT是多氟有机基基团；和
(iv)n是0至10的整数；
式(XIII)：
FT-A-FT
(XIII)
其中FT是多氟有机基基团，和A是低聚链段；
式(XIV)：
Figure FDA0003613517180000061
其中
(i)FT是共价附接到LinkB的多氟有机基基团；
(ii)C是链终止基团；
(iii)A是低聚链段；
(iv)LinkB是偶联链段；和
(v)a是大于0的整数；
式(XV)：
Figure FDA0003613517180000062
其中
(i)每个FT是多氟有机基基团及其组合；
(ii)X1是H、CH3或CH2CH3；
(iii)X2和X3中的每一个独立地是H、CH3、CH2CH3或FT；
(iv)L1和L2中的每一个独立地是键、低聚连接基或具有两个末端羰基的连接基；和
(v)n是5至50的整数；
式(XVI)：
Figure FDA0003613517180000071
其中
(i)每个FT是多氟有机基；
(ii)X1、X2和X3中的每一个独立地是H、CH3、CH2CH3或FT；
(iii)L1和L2中的每一个独立地是键、低聚连接基、具有两个末端羰基的连接基，或者由二异氰酸酯形成；和
(iv)n1和n2中的每一个独立地是5至50的整数；
式(XVII)：
G-Am-[B-A]n-B-G
(XVII)
其中
(i)每个A包括氢化聚丁二烯、聚((2,2-二甲基)-1,3-亚丙基碳酸酯)、聚丁二烯、聚(二乙二醇)己二酸酯、聚(六亚甲基碳酸酯)、聚(乙烯-共聚-丁烯)、(二乙二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯、(1,6-己二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯、(新戊二醇-邻苯二甲酸酐)聚酯、聚硅氧烷或双酚A乙氧基化物；
(ii)每个B独立地是键、低聚连接基或具有两个末端羰基的连接基；
(iii)每个G是H或多氟有机基，条件是至少一个G是多氟有机基；
(iv)n是1至10的整数；和
(v)m是0或1。
2.权利要求1的人工瓣膜，其中所述人工瓣膜包含叶瓣组件，该叶瓣组件包含附接到支架上的一个或多个叶瓣。
3.权利要求1的人工瓣膜，其中所述一个或多个叶瓣中的每一个具有包含基础聚合物和低聚氟化添加剂的表面。
4.权利要求2或3的人工瓣膜，其中所述人工瓣膜是单叶瓣膜、双叶瓣膜、笼球瓣膜或倾斜碟瓣膜。
5.权利要求1-3中任一项的人工瓣膜，其中所述表面具有1至100微米的厚度。
6.权利要求1-3中任一项的人工瓣膜，其中所述表面包含0.05重量％至15重量％的所述低聚氟化添加剂。
7.权利要求1-3中任一项的人工瓣膜，其中所述基础聚合物包含聚氨酯或聚烯烃。
8.权利要求7的人工瓣膜，其中所述基础聚合物是聚氨酯，其选自聚碳酸酯聚氨酯、具有聚(二甲基硅氧烷)软链段的聚氨酯、基于聚四亚甲基二醇的聚氨酯弹性体、聚醚聚氨酯或具有有机硅软链段的有机硅聚碳酸酯聚氨酯。
9.权利要求7的人工瓣膜，其中所述基础聚合物是选自聚(苯乙烯-嵌段-异丁烯-嵌段-苯乙烯)的聚烯烃。
10.权利要求1-3中任一项的人工瓣膜，其中所述低聚氟化添加剂选自化合物11、化合物22或化合物39：
化合物11
PTMO＝聚四氢呋喃
Figure FDA0003613517180000091
化合物22
Figure FDA0003613517180000092
化合物39
二醇的MW＝8000Da，PEG＝80％，PPG＝20％
Figure FDA0003613517180000093
11.权利要求1-3中任一项的人工瓣膜，其中所述人工瓣膜包含在支架内的瓣膜，其中所述支架是可扩张的。
12.制备权利要求2至11中任一项的人工瓣膜的方法，该方法包括用包含基础聚合物和低聚氟化添加剂的混合物涂覆叶瓣组件。
13.权利要求12的方法，其中所述涂覆步骤包括浸涂或喷涂。
14.权利要求12或13的方法，其中所述方法包括在聚碳酸酯聚氨酯和低聚氟化添加剂在四氢呋喃中的混合物中浸涂所述人工瓣膜。
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