CN110128588B - 温敏抑菌阳离子树形聚合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种温敏抑菌阳离子树形聚合物及其制备方法。该聚合物的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；本发明采用树枝化烷氧醚作为温敏基元并借助胍基化的阳离子作为识别基元。利用烷氧醚树枝化基元的温度敏感性和良好生物相容性的特点赋予了聚合物温度响应性并降低了生物毒性；以及胍基对细菌细胞膜有较高的选择性以及对哺乳动物细胞的无毒性，增强了其诱导膜渗透致细菌细胞死亡的能力。同时使得其可以通过改变温度实现回收重复利用的功能，从而降低其使用的成本。本发明旨在实现对细菌生长过程的抑制的同时通过温度差异的方法为开发可重复利用类型的抑菌剂提供广阔前景。

Description

温敏抑菌阳离子树形聚合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一类智能抗菌材料及其制备方法。特别是一种温敏抑菌阳离子树形聚合物及其制备方法。
背景技术
由耐药性细菌(如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA等)引起的感染病例数量正在逐年上升。据世界卫生组织(WHO)的报告证实，对常见抗生素有抗药性的病原体数量正在不断的增加，在随机选取的6个WHO成员国中有5个国家报告了有50％或更高数量的MRSA产生了耐药性。耐药病原体数量的增加导致了患者发病率升高，造成了更高的死亡率以及医疗保健系统更大的负担。因此，人们迫切需要开发出一类不产生耐药性的新型抗微生物剂，其原则上不受耐受性累积的影响，并且可以简单且廉价地生产。
天然抗菌肽(AMPs)因其有效优异的广谱抗菌活性已经成为一种新型的抗菌药物。大多数天然AMPs是具有正电荷(赖氨酸或精氨酸残基)的肽，它们的作用方式是结合细菌膜上存在的带负电荷的磷酸盐基元，然后诱导膜渗透致细胞死亡。另一方面，由于哺乳动物细胞通常在其表面具有净中性电荷的特性，因此此类天然AMPs具备对细菌细胞膜较高的选择性及对哺乳动物细胞的无毒性等特性。
虽然天然AMPs作为抗微生物剂具备巨大的潜力，但是对其进行大规模制备存在较高的难度，同时天然AMPs功能的单一性使得它们在商业应用上也存在诸多问题。正是由于这些原因，研究人员正在尝试合成聚合物模拟物来模仿AMPs结构，从而在模拟AMPs的抗菌活性和选择性的同时赋予其更多的功能性(例如：温度敏感性等)。这已经通过各种聚合物得以实现，例如聚甲基丙烯酸酯，聚醚，聚碳酸酯，聚-β-内酰胺和聚(N-异丙基丙烯酰胺)。但是这类含有氨基的阳离子AMPs模拟物在具备对菌体细胞较强杀伤力的同时也对哺乳细胞具有一定的破坏能力。因此，开发一类新型的具备对细菌细胞膜较高的选择性及对哺乳动物细胞的无毒性的AMPs模拟物，使得这类智能抗菌材料具备较高的抗菌效力、选择性和较低敏感的抗性，同时使得其可以通过简单的改变外部温度的手段实现回收重复利用的功能，从而降低其使用的成本。
发明内容
本发明的目的之一在于克服已有技术存在的缺陷，提供一种温敏抑菌阳离子树形聚合物。
本发明的目的之二在于提供该温敏抑菌阳离子树形聚合物的制备方法。采用温敏烷氧醚树枝化基元，参见W.Li,et al.Chem Commun.2008,45,5948-5950，与胍基单体进行无规共聚，得到含有胍基基元的温敏聚合物。通过对聚合物结构的改变(如：聚合物长度、疏水特性的变化等)实现抗微生物功效的调控。使本发明具有满足对临床相关病原体具有高的特异性选择性及高的抗菌活性的标准，同时发掘其通过可回收重复利用的性质来降低使用成本，使得其具备广泛的应用前景。本发明目的在于提供温敏抑菌阳离子树形聚合物及其制备方法。
为了实现以上发明目的，本发明采用下述技术方案：
本发明采用胍基单体与树枝化烷氧醚单体发生聚合反应，合成具有温度响应性的阳离子聚合物。该聚合物在相变温度以下可实现对细菌细胞膜较高的选择性粘附能力及对哺乳动物细胞的无毒性，温度上升到相变温度以上可以诱导细菌膜渗透而致细胞死亡的功能，同时也可利用该性质实现抑菌剂的回收再利用能力。
为达到上述目的，本发明采用的反应机理为：
一种温敏抑菌阳离子树形共聚物，其特征在于该聚合物的结构式为：
Figure BDA0002030000120000021
其中m:n＝25:1～1：1，m＝1～150，n＝1～100；X为Me或Et中的任意一种；a＝1～5，b＝0～4，c＝0～2。
一种制备上述的温敏抑菌阳离子树形共聚物的方法，其特征在于该方法的具体合成步骤如下：
a.将化合物1溶于二氯甲烷中，并加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，化合物1与三乙胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1:0.1～1:5:1，在冰水浴及惰性气氛保护下，缓慢加入甲基丙烯酰氯(化合物1与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1～1:2)，反应3～4小时后，用过量甲醇终止反应，在产物中加水进行萃取，再经分离纯化得到胍基单体，其结构式为：
Figure BDA0002030000120000031
所述的化合物1的结构式为：
Figure BDA0002030000120000032
b.树枝化烷氧醚单体和步骤a所得胍基单体以摩尔比为1:1～20:1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入偶氮二异丁腈的质量为投料单体总质量的0.2％～1％，在惰性气氛保护下于60℃～75℃反应1～3小时后冷却至室温，加入二氯甲烷溶解，经分离提纯得到含有叔丁氧羰基的聚合物1，其结构式为：
Figure BDA0002030000120000033
c.将步骤b所得含有叔丁氧羰基的聚合物1和三氟乙酸以1:10～1:50的摩尔比溶于二氯甲烷，室温反应3～4小时，脱去氨基基元封端的叔丁氧羰基，结束后向反应溶液中加入甲醇纯化得到温敏抑菌阳离子树形共聚物。
本发明的基于温敏阳离子抑菌聚合物的制备方法，聚合物是由烷氧醚单体与胍基单体无规共聚后再脱去叔丁氧羰基的保护而制得。在相转变前通过电荷作用粘附至菌体表面，可以通过升温相变诱导菌体膜渗透而致死亡来达到抑菌效果，且这种过程可以通过温度的改变实现可逆转换从而达到该类抑菌剂的重复利用。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的实质性特点和显著优点：
1.本发明采用温度敏感的树枝化烷氧醚为超分子主体，利用其灵敏的温敏特性，来构筑一类新型的温度响应抑菌制剂，结构新颖；
2.本发明通过选择不同结构的单体比进行聚合反应，即可制备具有不同选择性抑菌聚合物，且相变温度可根据实际需求情况进行设计；
3.与其它类型的抑菌制剂相比，可以通过热响应性质来达到抑菌剂的回收重复利用，有望应用于由耐药性细菌所引起疾病的治疗等领域；
附图说明
图1胍基单体的核磁氢谱表征(CDCl3,25℃，500MHz)；
图2聚合物1的核磁氢谱表征(DMSO-d6,25℃，500MHz)；
图3聚合物2的核磁氢谱表征(DMSO-d6,25℃，500MHz)；
图4温敏抑菌阳离子树形聚合物相变过程的紫外吸收谱图；
图5不同浓度条件下温敏抑菌阳离子树形聚合物对ins-1细胞的细胞存活率
图6不同浓度条件下温敏抑菌阳离子树形聚合物的抑菌生长曲线；
具体实施方式
本发明优选如下方案作进一步的说明，但并非限制本发明权利保护的范围：
本发明利用1H NMR的方法对目标大分子的结构进行表征，所有实施例中，分离用硅胶未说明均为200-300目。
实施例一：烷氧醚树枝化基元的制备：
制备方法请参见文献Li,W；Zhang,A；Schlüter,A.D.Chem.Commun.2008,5523和Yan,J.T；Liu,K；Wu,D.L；Chen,F；Wu,P.Y；Zhang,A.Chem.Asian J.,2011,6,3260.
a.一种胍基基元单体的制备：将化合物1溶于经过回流干燥处理的二氯甲烷中，向溶液中加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，化合物1与三乙胺、4-二甲氨基吡啶的质量比为8:5:1，在冰水浴下抽真空置换氮气，取甲基丙烯酰氯(化合物1与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:2)缓慢注射进混合溶液中，反应3～4小时后用过量甲醇终止反应，在产物中加入水进行萃取，柱层析色谱法纯化产物得到胍基单体，其结构式为：
Figure BDA0002030000120000051
其中胍基单体的核磁图如图1所示所述的化合物1的结构式为：
Figure BDA0002030000120000052
1.一种基于乙氧基末端烷氧醚基元和胍基基元的无规共聚物的制备：
a.一代树枝化烷氧醚单体和胍基单体以摩尔比为5:1混合并溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入偶氮二异丁腈的质量为投料单体总质量的1％，抽真空除去水分和氧气，置换氮气，在氮气保护下于65℃反应3小时后冷却至室温，加入二氯甲烷溶解，硅胶柱分离反应剩余单体，得到含有叔丁氧羰基的聚合物1，其结构式为：
Figure BDA0002030000120000053
其中聚合物1的核磁图如图2所示。
b.取出含有叔丁氧羰基的聚合物溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸，聚合物与三氟乙酸摩尔比为1:50，常温反应3～4小时，脱去氨基基元封端的叔丁氧羰基，结束后向反应溶液中加入甲醇溶解，并蒸干甲醇，重复该操作三次，抽真空得到目标温敏聚合物2，其结构式为：
Figure BDA0002030000120000054
所得的无规共聚物中两种基元摩尔比例m:n＝5～10。
其中聚合物2的核磁图如图3所示。
实施例二：共聚物相变温度的测试
将温敏聚合物溶于水中，由于烷氧醚其特征的温度响应行为，当温度升高到某一值时，聚合物在水溶液中脱水聚集而导致溶液变浑浊，降温后聚合物在水溶液中重新溶解使得溶液又回复澄清状态。采用变温UV/vis跟踪其在中性水溶液中的相变过程。测得温敏聚合物浊度相变曲线如图4所示。浓度为2.5mg·mL-1时，聚合物的相变温度为28.1℃。
实施例三：在相变前后聚合物抗菌性能的测试
实验在加入不同共聚物样品的培养基中对金黄色葡萄球菌进行12小时的培养，观察抑菌剂对细菌数生长过程的抑制情况，以此来对抑菌剂的抑菌性能进行测试。具体操作如下：选取Corning 96孔板进行实验，每孔为200μL体系，体系中含2×105CFU的金黄色葡萄球菌，100μL的2mg·mL-1聚合物溶液，100μL的LB液体培养基。每个聚合物样品进行6次平行实验，所有样品加入前均通过紫外进行灭菌，以确保无杂菌的感染。将96孔板置于37℃恒温培养箱中培养12小时，并在取出后静置待恢复到室温25℃以防止由共聚物温敏相变浊度变化所带来对吸光度的影响，随后用酶标仪测定其OD600并绘制各个样品的抑菌能力图。不同浓度条件下温敏抑菌阳离子树形聚合物的抑菌生长曲线如图6所示。
实施例四：抑菌剂的回收再利用
在相变温度下，通过将与细菌共培养的菌液进行多次水洗离心分离处理，从而进行菌类物质与抑菌剂之间的初步分离；随后提取离心液上层清液并在相变温度以上的特定温度下对其进行多次离心分离，放置一定时间使其充分的沉淀，此时抑菌剂将由其特殊的温度敏感性从溶液体系中析出后沉淀，最后将沉淀与溶液分离，并对沉淀物进行冷冻干燥处理后得到干燥的抑菌剂。
上面结合附图对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，且不背离本发明基于树枝化烷氧醚温敏聚合物的抗菌材料、其制备方法和应用的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种温敏抑菌阳离子树形共聚物，其特征在于：其结构式为：
Figure FDA0003090648100000011
其中m:n＝25:1～1：1，m＝1～150，n＝1～100；X为Me或Et中的任意一种；a＝1～5，b＝0～4，c＝0～2。
2.一种制备根据权利要求1所述的温敏抑菌阳离子树形共聚物的方法，其特征在于该方法的具体合成步骤如下：
a.将化合物1溶于二氯甲烷中，并加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，化合物1与三乙胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1:0.1～1:5:1，在冰水浴及惰性气氛保护下，缓慢加入甲基丙烯酰氯，化合物1与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1～1:2，反应3～4小时后，用过量甲醇终止反应，在产物中加水进行萃取，再经分离纯化得到胍基单体，其结构式为：
Figure FDA0003090648100000012
所述的化合物1的结构式为：
Figure FDA0003090648100000013
b.树枝化烷氧醚单体和步骤a所得胍基单体以摩尔比为1:1～20:1溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入偶氮二异丁腈的质量为投料单体总质量的0.2％～1％，在惰性气氛保护下于60℃～75℃反应1～3小时后冷却至室温，加入二氯甲烷溶解，经分离提纯得到含有叔丁氧羰基的共聚物1，其结构式为：
Figure FDA0003090648100000021
c.将步骤b所得含有叔丁氧羰基的共聚物1和三氟乙酸以1:10～1:50的摩尔比溶于二氯甲烷，室温反应3～4小时后脱去叔丁氧羰基，结束后向反应溶液中加入甲醇纯化得到温敏抑菌阳离子树形共聚物。
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