CN110041523B - 低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽及其制备方法 - Google Patents

低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽及其制备方法，该类抗菌肽由两部分组成：第一部分为低代树枝状聚赖氨酸，第二部分为修饰用疏水基团，本发明的抗菌肽模拟天然抗菌肽的两亲性和电正性的结构特点，因此，本发明的抗菌肽具有与天然抗菌肽类似的膜破坏抗菌机理，从而其广谱抗菌性能和无致耐药性优良；另外，本发明的类抗菌肽相较于传统抗菌肽与传统类抗菌肽，其结构大大简化，因此，缩短了合成周期，降低了合成难度。

Description

低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽及其制备方法
技术领域
本发明属于医用高分子材料技术领域，具体涉及一种低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽及其制备方法。
背景技术
抗生素广泛应用于治疗多种病原菌感染，然而抗生素的滥用导致细菌耐药性的产生，“超级细菌”不断被发现。为解决这一问题，天然抗菌肽被应用于取代抗生素，因为其具有优异的抗菌性能及其特殊的抗菌机理，即通过静电作用吸附到细菌细胞膜的表面，然后疏水氨基酸残基插入到细菌细胞膜中，导致其细胞膜破裂。这一特殊的杀菌机理使细菌对其难以产生耐药性。虽然抗菌肽在杀菌抑菌方面优势显著，但是真正实现其在临床医药领域的广泛应用仍面临较多壁垒。通过生物提取获得抗菌肽成本高、产率低，而后续出现的抗菌肽合成方法(液相合成和固相合成)实现了抗菌肽的精确合成，但是仍然具有合成周期长和实验操作不便等显著缺陷，从而限制了抗菌肽的发展。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的首要目的是提供一种低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽。
本发明的第二个目的在于提供一种低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽的制备方法。
为达到上述目的，本发明的解决方案是：
一种低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽，其结构式如下：
Figure BDA0002028089940000011
其中，x选自2-4中的整数，x代表树枝状聚赖氨酸的迭代次数，y选自1-32中的整数，y代表疏水基团的数目，R表示赖氨酸，A表示疏水基团。
优选地，疏水基团选自高苯丙氨酸残基、苯丙氨酸残基、二苯甲胺残基、苯胺残基、正丁胺残基和苯乙酸残基中的一种以上。
一种如上述的低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、将含氨基保护的疏水性小分子、N,N’-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺在溶剂内反应，得到含氨基保护的疏水性小分子活化酯单体，其结构式为：
Figure BDA0002028089940000021
其中，A表示疏水基团；
(2)、将含氨基保护的疏水性小分子活化酯单体和含氨基的疏水性树枝状聚赖氨酸在溶剂内反应，得到含疏水性小分子保护的树枝状聚赖氨酸：
(3)、将含疏水性小分子保护的树枝状聚赖氨酸和脱保护剂进行反应，透析得到低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽，其结构式为：
Figure BDA0002028089940000022
其中，x选自2-4中的整数，x代表树枝状聚赖氨酸的迭代次数，y选自1-32中的整数，y代表疏水基团的数目，R表示赖氨酸，A表示疏水基团。
优选地，步骤(1)和步骤(2)中，溶剂选自水、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲苯、丙酮和二甲基亚砜中的一种以上。
优选地，步骤(1)中，含氨基保护的疏水性小分子中的疏水性小分子选自高苯丙氨酸、苯丙氨酸、二苯甲胺、苯胺、正丁胺和苯乙酸中的一种以上。
优选地，步骤(1)中，含氨基保护的疏水性小分子中的氨基保护基团选自叔丁氧羰基、N-芴甲氧羰酰基和苄氧羰基中的任意一种。
优选地，步骤(1)中，疏水基团选自高苯丙氨酸残基、苯丙氨酸残基、二苯甲胺残基、苯胺残基、正丁胺残基和苯乙酸残基中的一种以上。
优选地，步骤(2)中，含氨基的疏水性树枝状聚赖氨酸中的氨基选自二苯甲胺、苯胺和正丁胺中的一种以上。
优选地，步骤(3)中，脱保护剂选自含25wt％氯化氢的甲醇溶液、含33％wt氢溴酸的乙醇溶液、三氟乙酸、30wt％的氢溴酸的乙酸溶液和体积分数为50％哌啶的二氯甲烷溶液中的任意一种。
优选地，步骤(1)的反应的温度为10-30℃，反应的时间为8-24h。
优选地，步骤(2)的反应的温度为10-30℃，反应的时间为8-24h。
优选地，步骤(3)的反应的温度为10-30℃，反应的时间为3-10h。
由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
第一、本发明的类抗菌肽模拟天然抗菌肽的两亲性和电正性的结构特点，因此，本发明的类抗菌肽具有与天然抗菌肽类似的膜破坏抗菌机理，从而其广谱抗菌性能和无致耐药性优良，其最低抑菌浓度(MIC)均小于32μg/mL。
第二、本发明的类抗菌肽相较于传统抗菌肽与传统类抗菌肽，其结构大大简化，缩短了合成周期，从而降低了合成难度。
附图说明
图1为本发明的实施2的苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽的制备过程示意图。
具体实施方式
本发明提供了一种低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽及其制备方法。
<低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽>
低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽的结构式如下：
Figure BDA0002028089940000031
其中，x选自2-4中的整数，x代表树枝状聚赖氨酸的迭代次数，y选自1-32中的整数，y代表疏水基团的数目，R表示赖氨酸，A表示疏水基团。
(疏水基团)
疏水基团选自高苯丙氨酸残基、苯丙氨酸残基、二苯甲胺残基、苯胺残基、正丁胺残基和苯乙酸残基中的一种以上。
<低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽的制备方法>
低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、将含氨基保护的疏水性小分子、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)在溶剂内反应，得到含氨基保护的疏水性小分子活化酯单体，其结构式为：
Figure BDA0002028089940000032
其中，A表示疏水基团；
(2)、将含氨基保护的疏水性小分子活化酯单体和含氨基的疏水性树枝状聚赖氨酸在溶剂内反应，得到含疏水性小分子保护的树枝状聚赖氨酸：
(3)、将含疏水性小分子保护的树枝状聚赖氨酸和脱保护剂进行反应，透析得到低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽，其结构式为：
Figure BDA0002028089940000041
其中，x选自2-4中的整数，x代表树枝状聚赖氨酸的迭代次数，y选自1-32中的整数，y代表疏水基团的数目，R表示赖氨酸，A表示疏水基团。
(溶剂)
在步骤(1)和步骤(2)中，溶剂可以选自水、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯、丙酮和二甲基亚砜(DMSO)中的一种以上。
(疏水性小分子)
在步骤(1)中，含氨基保护的疏水性小分子中的疏水性小分子选自高苯丙氨酸、苯丙氨酸、二苯甲胺、苯胺、正丁胺和苯乙酸中的一种以上。
(氨基保护基团)
在步骤(1)中，含氨基保护的疏水性小分子中的氨基保护基团选自叔丁氧羰基、N-芴甲氧羰酰基和苄氧羰基中的任意一种。
(疏水基团)
在步骤(1)中，疏水基团选自高苯丙氨酸残基、苯丙氨酸残基、二苯甲胺残基、苯胺残基、正丁胺残基和苯乙酸残基中的一种以上。
(氨基)
在步骤(2)中，含氨基的疏水性树枝状聚赖氨酸中的氨基选自二苯甲胺、苯胺和正丁胺中的一种以上。
(脱保护剂)
在步骤(3)中，脱保护剂可以选自含25wt％氯化氢(HCl)的甲醇溶液、含33％wt氢溴酸(HBr)的乙醇溶液、三氟乙酸、30wt％的氢溴酸(HBr)的乙酸溶液和体积分数为50％哌啶的二氯甲烷溶液中的任意一种。
在步骤(1)中，反应的温度可以为10-30℃，优选为25℃；反应的时间可以为8-24h，优选为16h。
在步骤(2)中，反应的温度可以为10-30℃，优选为25℃；反应的时间可以为8-24h，优选为16h。
在步骤(3)中，反应的温度可以为10-30℃，优选为25℃；反应的时间可以为3-10h，优选为3h。
以下结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
本实施例的苯丙氨酸修饰的第三代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽的制备方法包括如下步骤：
(1)称取2.12g(0.008mol)含叔丁氧羰基保护的苯丙氨酸溶解于50mL二甲基亚砜中，并加入1.65g N,N’-二环己基碳二亚胺和1.10g N-羟基琥珀酰亚胺在25℃下反应16h，得到苯丙氨酸活化酯单体，其结构式为：
Figure BDA0002028089940000051
(2)、将苯丙氨酸活化酯单体和1.08g(0.001mol)端基为二苯甲胺的第三代树枝状聚赖氨酸在二甲基亚砜内25℃下反应16h，得到苯丙氨酸修饰的第三代树枝状聚赖氨酸：
(3)、将苯丙氨酸修饰的第三代树枝状聚赖氨酸溶解在100ml含25wt％氯化氢(HCl)的甲醇溶液(作为脱保护剂)中，在25℃下反应3h，将反应后的产物透析，得到苯丙氨酸修饰的第三代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽，其结构式为：
Figure BDA0002028089940000052
实施例2：
如图1所示，本实施例的苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽的制备方法包括如下步骤：
(1)称取4.24g(0.016mol)含叔丁氧羰基保护的苯丙氨酸溶解于100mL二甲基亚砜中，并加入3.30g N,N’-二环己基碳二亚胺和2.20g N-羟基琥珀酰亚胺在25℃下反应16h，得到苯丙氨酸活化酯单体，其结构式为：
Figure BDA0002028089940000061
(2)、将苯丙氨酸活化酯单体和2.34g(0.001mol)端基为二苯甲胺的第四代树枝状聚赖氨酸在二甲基亚砜内25℃下反应16h，得到苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸：
(3)、将苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸溶解在100ml含25wt％氯化氢(HCl)的甲醇溶液(作为脱保护剂)中，在25℃下反应3h，将反应后的产物透析，得到苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽，其结构式为：
Figure BDA0002028089940000062
实施例3：
本实施例的高苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽的制备方法包括如下步骤：
(1)称取4.46g(0.016mol)含叔丁氧羰基保护的高苯丙氨酸溶解于100mL二甲基亚砜中，并加入3.30g N,N’-二环己基碳二亚胺和2.20g N-羟基琥珀酰亚胺在25℃下反应16h，得到高苯丙氨酸活化酯单体，其结构式为：
Figure BDA0002028089940000071
(2)、将高苯丙氨酸活化酯单体和2.34g(0.001mol)端基为二苯甲胺的第四代树枝状聚赖氨酸在二甲基亚砜内25℃下反应16h，得到高苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸：
(3)、将高苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸溶解在150ml含25wt％氯化氢(HCl)的甲醇溶液(作为脱保护剂)中，在25℃下反应3h，将反应后的产物透析，得到高苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽，其结构式为：
Figure BDA0002028089940000072
<实验>
以上述实施例的产品做如下实验。
选取革兰氏阴性菌大肠杆菌和革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌作为测试菌种，将两种细菌用高温灭菌后的LB肉骨头汤在37℃下培育18h，并将细菌浓度稀释至106CFU/mL，以供抗菌测试使用。
首先，采用光密度法测试树枝状聚赖氨酸类抗菌肽对大肠杆菌的抗菌性。称取10.00mg聚合物溶解于5mL去离子水中，采用对半稀释法得到不同浓度的聚合物溶液各2mL，分别置于单独的有盖培养皿中，随后向每个培养皿中加入2mL大肠杆菌溶液，使各个培养皿中聚合物溶液的最终浓度依次为1000μg/mL、500μg/mL、250μg/mL、125μg/mL、64μg/mL、32μg/mL、16μg/mL、8μg/mL。将培养皿置于37℃恒温培养24h。每隔2h使用紫外分光光度计测量各个样品在600nm下的吸光度，同时测量未与聚合物作用的大肠杆菌溶液的吸光度作为空白对照。
其次，重复以上步骤，菌种换用金黄色葡萄球菌，测试树枝状聚赖氨酸类抗菌肽对金黄色葡萄球菌的抗菌性，最后测得树枝状聚赖氨酸类抗菌肽的最低抑菌浓度(MIC)均小于32μg/mL。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)称取2.12g含叔丁氧羰基保护的苯丙氨酸溶解于二甲基亚砜中，并加入1.65g N,N’-二环己基碳二亚胺和1.10g N-羟基琥珀酰亚胺在25℃下反应16h，得到苯丙氨酸活化酯单体，其结构式为：
Figure FDA0002952680500000011
(2)、将苯丙氨酸活化酯单体和1.08g端基为二苯甲胺的第三代树枝状聚赖氨酸在二甲基亚砜内25℃下反应16h，得到苯丙氨酸修饰的第三代树枝状聚赖氨酸：
(3)、将苯丙氨酸修饰的第三代树枝状聚赖氨酸溶解在100ml含25wt％氯化氢的甲醇溶液中，在25℃下反应3h，将反应后的产物透析，得到苯丙氨酸修饰的第三代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽，其结构式为：
Figure FDA0002952680500000012
2.一种低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：
(1)取4.24g含叔丁氧羰基保护的苯丙氨酸溶解于二甲基亚砜中，并加入3.30g N,N’-二环己基碳二亚胺和2.20g N-羟基琥珀酰亚胺在25℃下反应16h，得到苯丙氨酸活化酯单体，其结构式为：
Figure FDA0002952680500000021
(2)、将苯丙氨酸活化酯单体和2.34g端基为二苯甲胺的第四代树枝状聚赖氨酸在二甲基亚砜内25℃下反应16h，得到苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸：
(3)、将苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸溶解在100ml含25wt％氯化氢的甲醇溶液中，在25℃下反应3h，将反应后的产物透析，得到苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽，其结构式为：
Figure FDA0002952680500000022
3.一种低代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)取4.46g含叔丁氧羰基保护的高苯丙氨酸溶解于二甲基亚砜中，并加入3.30g N,N’-二环己基碳二亚胺和2.20g N-羟基琥珀酰亚胺在25℃下反应16h，得到高苯丙氨酸活化酯单体，其结构式为：
Figure FDA0002952680500000031
(2)、将高苯丙氨酸活化酯单体和2.34g端基为二苯甲胺的第四代树枝状聚赖氨酸在二甲基亚砜内25℃下反应16h，得到高苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸：
(3)、将高苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸溶解在150ml含25wt％氯化氢的甲醇溶液中，在25℃下反应3h，将反应后的产物透析，得到高苯丙氨酸修饰的第四代树枝状聚赖氨酸类抗菌肽，其结构式为：
Figure FDA0002952680500000032
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