CN110330446A - 一种含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的制备方法 - Google Patents

一种含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的制备方法 Download PDF

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陆晓雨
朱雨静
李悦鸣
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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的制备方法。以氨基酸的卤化物为原料，在镍催化剂、配体、碱和还原剂的作用下，在溶剂中进行反应，得到含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸类化合物。采用本发明方法合成γ烯基或β烯基的非天然氨基酸反应条件温和，避免使用金属试剂、且产率较高、副反应少、操作便捷、氨基和羧基的保护基脱除容易。同时本反应体系加料方便、原料易制备、官能团兼容性好，为γ烯基或β烯基的非天然氨基酸合成提供了高效实用的方法。

Description

一种含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域。具体涉及一种含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的制备方法。
背景技术
非天然α-氨基酸是一类重要的有机化合物，其被广泛用于现代药物分子开发、手性小分子催化反应及蛋白质工程中。近些年来发展了很多非天然氨基酸的合成方法。如1)Strecker反应(J.Am.Chem.Soc.2006，128，2548-2549)；2)相转移催化反应(Acc.Chem.Res.2004，37，506-517；J.Org.Chem.Vol.74，No.15，2009)；3)过渡金属导向C-H键活化反应(Chem.Commun.50(2014)13924-13927.)4)过渡金属催化还原偶联反应(Chem.Eur.J.2014，20，15339.)等。
含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸做为一类特殊的氨基酸在药物开发和蛋白质工程中同样有着重要的地位，这类分子的合成研究一般是比较少的，目前合成这两类非天然氨基酸主要有下面两种报道。(1)过渡金属催化导向C-H键和烯基卤化合物的烯化反应，其缺点是反应条件苛刻，需预先制备含导向基的非天然氨基酸，导向基脱除困难，只能制备含β烯基的非天然氨基酸(Org.Lett.2014，16，6260-6263)；
(2)过渡金属催化氨基酸的卤代物和金属试剂的交叉偶联反应，其缺点有反应需预先制备金属试剂，金属试剂参与的偶联反应官能团兼容性差，反应产率比较低，副反应较多等(J.Org.Chem.2016，81，8386-8393)；
鉴于上述合成含烯基的非天然氨基酸还存在一定的缺点，如反应条件苛刻，底物范围受到限制，官能团兼容性差，需要使用金属试剂、副反应较多，反应产率比较低等问题。发展新型的含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸制备方法在药物分子发现及蛋白质工程上有着很大的实用价值。
鉴于目前合成含烯基的非天然氨基酸还存在的缺点，本专利报道了一种高效、便捷的、无需使用金属试剂、反应条件温和的制备含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的合成方法。
发明内容
本发明针对γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的制备存在反应条件苛刻，底物范围受到限制，官能团兼容性差，需要使用金属试剂、副反应较多，反应产率比较低等问题，提供一种高效、便捷的无需使用金属试剂、反应条件温和的制备γ烯基或β烯基的非天然的氨基酸的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：一种含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的合成方法，其特征在于：以氨基酸的卤化物为原料，在镍催化剂、配体、碱和还原剂的作用下，与溶剂中按下述反应式进行反应，得到含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸类化合物：
其中R1、R2为多种类型的取代基；PG1为氨基保护基；PG2为羧基保护基；
所述镍催化剂溴化镍(II)；
所述配体为联吡啶、菲咯啉类配体、三叔丁基联吡啶中的一种；
所述碱为碳酸钠、醋酸钠、氟化铯、甲醇锂中的一种；
所述溶剂为二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚的1种或2种以上的混合物；
所述还原剂为三乙基硼、联硼酯、锌粉、锰粉中的一种；
优选地，所述碱的物质的量为烷基卤化物的物质的量的3倍。
优选地，所述炔烃的物质的量为烷基卤化物物质的量的2倍。
优选地，所述催化剂的物质的量为烷基卤化物的物质的量的12％。
优选地，所述配体的物质的量为烷基卤化物的物质的量的12％。
优选地，所述硅烷的物质的量为烷基卤化物的物质的量的3倍。
优选地，所述反应温度为30℃，反应时间为4h。
相比于现有的制备γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的方法，采用本发明方法合成γ烯基或β烯基的非天然氨基酸反应条件温和，避免使用金属试剂、且产率较高、副反应少、操作便捷、氨基和羧基的保护基脱除容易。同时本反应体系加料方便、原料易制备、官能团兼容性好，为γ烯基或β烯基的非天然氨基酸合成提供了高效实用的方法。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明：
实施例1，该实施例的反应如下所示：
(1)在空气下，溴化镍(II)(12mol％)，4，4’-二叔丁基-2，2’联吡啶(12mol％)，碳酸钠(3eq)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入1mL N，N-二甲基乙酰胺，在室温下搅拌5分钟，接着在氩气保护下依次加入苯丙炔(2eq)，高丝氨酸碘代物(0.2mmol)和甲基二乙氧基硅烷(3eq)到反应液中，塞紧活塞，置于30℃油浴锅中搅拌反应4小时。
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。
(3)旋干步骤(2)中所得的有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。洗脱剂为石油醚，分离收率为71％，产物纯度100％。
实施例2
该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，溴化镍(II)(12mol％)联吡啶(12mol％)，碳酸钠(3eq)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入1mL N，N-二甲基乙酰胺，在室温下搅拌5分钟，接着在氩气保护下依次加入二苯乙炔(2eq)，高丝氨酸碘代物(0.2mmol)和甲基二乙氧基硅烷(3eq)到反应液中，塞紧活塞，置于30℃油浴锅中搅拌反应4小时。
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。
(3)旋干步骤(2)中所得的有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。洗脱剂为石油醚，分离收率为67％，产物纯度100％。
实施例3
该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，溴化镍(II)(12mol％)，联吡啶(12mol％)，碳酸钠(3eq)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入1mL N，N-二甲基乙酰胺，在室温下搅拌5分钟，接着在氩气保护下依次加入苯丙炔(2eq)，丝氨酸碘代物(0.2mmol)和甲基二乙氧基硅烷(3eq)到反应液中，塞紧活塞，置于30℃油浴锅中搅拌反应4小时。
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。
(3)旋干步骤(2)中所得的有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。洗脱剂为石油醚，分离收率为55％，产物纯度100％。
实施例4
该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，溴化镍(II)(12mol％)，联吡啶(12mol％)，碳酸钠(3eq)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入1mL N，N-二甲基乙酰胺，在室温下搅拌5分钟，接着在氩气保护下依次加入二苯乙炔(2eq)，丝氨酸碘代物(0.2mmol)和甲基二乙氧基硅烷(3eq)到反应液中，塞紧活塞，置于30℃油浴锅中搅拌反应4小时。
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。
(3)旋干步骤(2)中所得的有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。洗脱剂为石油醚，分离收率为58％，产物纯度100％。
实施例5
该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，溴化镍(II)(12mol％)，联吡啶(12mol％)，碳酸钠(3eq)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入1mL N，N-二甲基乙酰胺，在室温下搅拌5分钟，接着在氩气保护下依次加入3-己炔(2eq)，丝氨酸碘代物(0.2mmol)和甲基二乙氧基硅烷(3eq)到反应液中，塞紧活塞，置于30℃油浴锅中搅拌反应4小时。
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。
(3)旋干步骤(2)中所得的有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。洗脱剂为石油醚，分离收率为56％，产物纯度100％。
实施例6
该实施例的反应式如下所示：
(1)在空气下，溴化镍(II)(12mol％)，联吡啶(12mol％)，碳酸钠(3eq)加入到一个带支管、含有磁子的密封反应管中，反应管抽冲氩气三次。在氩气保护下，向反应管中加入1mL N，N-二甲基乙酰胺，在室温下搅拌5分钟，接着在氩气保护下依次加入3-己炔(2eq)，高丝氨酸碘代物(0.2mmol)和甲基二乙氧基硅烷(3eq)到反应液中，塞紧活塞，置于30℃油浴锅中搅拌反应4小时。
(2)将步骤(1)中所得物料加入乙酸乙酯充分混合，用短硅胶柱过滤掉固体残渣后，保留有机相。
(3)旋干步骤(2)中所得的有机相中的溶剂，得到粗产物，然后用硅胶柱纯化粗产物。洗脱剂为石油醚，分离收率为69％，产物纯度100％。
以此方法制备的各类非天然氨基酸如下表所示：
以上已将本发明做一详细说明，以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
附图说明
附图为合成的非天然氨基酸(1)的核磁共振氢谱图。

Claims (7)

1.一种含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的合成方法，其特征在于：以氨基酸的卤化物为原料，在镍催化剂、配体、碱和硅烷的作用下，与溶剂中按下述反应式进行反应，得到含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸类化合物：
R1、R2为多种类型的取代基；PG1为氨基保护基；PG2为羧基保护基；
所述镍催化剂溴化镍(II)；
所述配体为联吡啶、菲咯啉类配体、三叔丁基联吡啶中的一种；
所述碱为碳酸钠、醋酸钠、氟化铯、甲醇锂中的一种；
所述溶剂为二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚的1种或2种以上的混合物；
所述还原剂为三乙基硼、联硼酯、锌粉、锰粉中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种制备含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的合成方法，其特征在于：所述碱的物质的量为烷基卤化物的物质的量的3倍。
3.根据权利要求1所述的一种制备含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的合成方法，其特征在于：所述炔烃的物质的量为烷基卤化物物质的量的2倍。
4.根据权利要求1所述的一种制备含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的合成方法，其特征在于：所述催化剂的物质的量为烷基卤化物的物质的量的12％。
5.根据权利要求1所述的一种制备含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的合成方法，其特征在于：所述配体的物质的量为烷基卤化物的物质的量的12％。
6.根据权利要求1所述的一种制备含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的合成方法，其特征在于：所述硅烷的物质的量为烷基卤化物的物质的量的3倍。
7.根据权利要求1所述的一种制备含γ烯基或β烯基的非天然氨基酸的合成方法，其特征在于：所述反应温度为30℃，反应时间为4h。
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