CN115286553A - 一种吲哚化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吲哚化合物的制备方法，包括如下步骤：将镍催化剂、氮配体、还原剂、添加剂、一氧化碳替代物、2‑炔基硝基苯以及芳基硼酸频哪醇酯加入到有机溶剂中，于130℃反应24小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，反应效率高，底物兼容性好，一步高效、快速合成吲哚化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的实用性。

Description

一种吲哚化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种吲哚化合物的制备方法。
背景技术
吲哚是一种重要的结构骨架，广泛存在于天然产物和药物分子中。这些化合物具有抗病毒、抗肿瘤、抗抑郁、抗炎、抗艾滋等活性(Chem.Rev.2010,110,4489-4497；Mini-Rev.Med.Chem.2009,9,782-793.)。
Figure BDA0003456275670000011
羰基化反应提供了一种直接、高效合成羰基化合物的重要方法(Chem.Rev.2019,119,2090-2127)。然而，基于羰基化反应合成吲哚化合物的报道较少，目前应用并不广泛，但其具有较大的应用潜力，有待深入研究。
基于此，我们发展了一种以2-炔基硝基苯和芳基硼酸频哪醇酯为起始原料，通过镍催化的羰基化环化反应高效、快速地合成吲哚化合物的方法。
发明内容
本发明提供了一种吲哚化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，可以兼容多种官能团，反应适用性好。
一种吲哚化合物的制备方法，包括如下步骤：将镍催化剂、氮配体、锌、三甲基氯硅烷、羰基钴、2-炔基硝基苯和芳基硼酸频哪醇酯加入到有机溶剂中于120～140℃进行反应22～26小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚化合物；
所述的2-炔基硝基苯的结构如式(II)所示：
Figure BDA0003456275670000021
所述的芳基硼酸频哪醇酯的结构如式(III)所示：
Figure BDA0003456275670000022
所述的吲哚化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0003456275670000023
R1、R3独立地为H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素或者三氟甲基；
R2为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素或者三氟甲基。
具体反应式如下：
Figure BDA0003456275670000024
反应中可能首先经历了镍插入芳基硼酸频哪醇酯形成芳基镍中间体，羰基钴放出的一氧化碳插入芳基镍中间体生成酰基镍中间体。其次，2-炔基硝基苯依次经历硝基还原、亲核进攻酰基镍中间体、还原消除得到酰胺化合物。最后，酰胺环化生成吲哚化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的吲哚化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1、R3独立地为H、甲基、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br或者三氟甲基，R2为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br或者三氟甲基，反应的产率较高；作为进一步的优选，R1为H、F；R2为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自H、Me、OMe或F；R3为H、甲基、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br或者三氟甲基。
作为优选，所述的反应的时间为24小时，反应时间较短难以保证反应的完全。
本发明中，作为优选，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，0.4mmol的2-炔基硝基苯使用的有机溶剂的量约为1mL。
作为优选，所述的镍催化剂为三氟甲磺酸镍，在众多镍催化剂中反应效率较高。
所述的三氟甲磺酸镍、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶和羰基钴的摩尔比为0.2:0.2:1；
作为进一步的优选，所述的吲哚化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
Figure BDA0003456275670000031
Figure BDA0003456275670000041
上述制备方法中，所述的三氟甲磺酸镍、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶和羰基钴一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的2-炔基硝基苯可由相应的2-碘硝基苯和末端芳炔快速合成得到；芳基硼酸频哪醇酯可由相应的芳基硼酸和频哪醇快速合成得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物官能团容忍范围广，反应效率高，一步高效、快速合成出吲哚化合物，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入三氟甲磺酸镍、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶、羰基钴、锌、三甲基氯硅烷、2-炔基硝基苯(II)、芳基硼酸频哪醇酯(III)和有机溶剂1mL，混合搅拌均匀，于130℃进行反应24小时，如表1所示。反应完全后，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的吲哚化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
Figure BDA0003456275670000051
表1 实施例1～15的原料加入量
Figure BDA0003456275670000052
表2
Figure BDA0003456275670000053
Figure BDA0003456275670000061
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基，tBu为叔丁基，OMe为甲氧基，Ph为苯基，DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的吲哚化合物(I-1)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)检测数据为：
Figure BDA0003456275670000062
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71–7.68(m,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,3H),7.42–7.37(m,2H),7.34–7.19(m,5H),7.15(d,J＝8.1Hz,2H),6.85(s,1H),2.39(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.1,144.0,141.5,138.3,133.1,132.3,130.6,129.3,129.2,128.3,127.6,124.1,123.0,120.8,114.0,109.2,21.8.
由实施例2制备得到的吲哚化合物(I-2)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)检测数据为：
Figure BDA0003456275670000063
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69–7.61(m,3H),7.58–7.54(m,1H),7.37–7.32(m,2H),7.28–7.20(m,4H),7.19–7.13(m,1H),6.82–6.75(m,3H),3.81(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ169.4,163.6,141.4,138.3,133.1,132.9,129.3,128.3,128.2,127.6,127.2,124.0,122.8,120.8,113.8,108.8,55.6.
由实施例3制备得到吲哚化合物(I-3)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)检测数据为：
Figure BDA0003456275670000071
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80–7.74(m,1H),7.68–7.63(m,1H),7.57–7.52(m,2H),7.32–7.25(m,4H),7.23–7.13(m,5H),6.79(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ169.1,141.1,139.2,138.2,133.6,132.9,131.7,129.3,128.6,128.45,128.43,127.9,124.6,123.5,120.9,114.2,109.8.
由实施例4制备得到的吲哚化合物(I-4)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)检测数据为：
Figure BDA0003456275670000072
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67–7.57(m,4H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.22(m,6H),6.88(t,J＝8.6Hz,2H),6.74(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.1,162.2(d,J＝248.0Hz,1C),140.2,138.2,135.1,133.1,130.3,130.1(d,J＝8.2Hz,1C),129.3(d,J＝3.4Hz,1C),129.25,128.5,124.4,123.3,120.8,115.4(d,J＝21.8Hz,1C),114.2,109.7.
由实施例5制备得到的吲哚化合物(I-5)的核磁共振(1H NMR、13C NMR)检测数据为：
Figure BDA0003456275670000081
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76–7.71(m,1H),7.67–7.60(m,3H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.30–7.23(m,4H),7.15–7.03(m,3H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),6.78(s,1H),2.24(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ170.3,141.5,138.3,137.8,135.3,133.0,132.8,130.2,129.4,129.3,128.4,128.3,128.2,125.5,124.3,123.2,120.8,114.2,109.3,21.4。

Claims (10)

1.一种吲哚化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将镍催化剂、氮配体、还原剂、添加剂、一氧化碳替代物、2-炔基硝基苯以及芳基硼酸频哪醇酯加入到有机溶剂中，于120～140℃进行反应22～26小时，反应完全后，后处理得到所述的吲哚化合物；
所述的2-炔基硝基苯的结构如式(II)所示：
Figure FDA0003456275660000011
所述的芳基硼酸频哪醇酯的结构如式(III)所示：
Figure FDA0003456275660000012
所述的吲哚化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0003456275660000013
R1、R3独立地为H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素或者三氟甲基；
R2为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素或者三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的吲哚化合物的制备方法，其特征在于，R1为H、F；
R2为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自、Me、OMe或F；
R3为H、甲基、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br或者三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的吲哚化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，2-炔基硝基苯：芳基硼酸频哪醇酯：还原剂：镍催化剂：氮配体：添加剂：一氧化碳替代物＝1.8～2.2:1:2.8～3.2:0.1～0.3:0.1～0.3:1.4～1.6:1.0～1.2。
4.根据权利要求1所述的吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的镍催化剂为三氟甲磺酸镍。
6.根据权利要求1所述的吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的氮配体为4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶。
7.根据权利要求1所述的吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的还原剂为锌。
8.根据权利要求1所述的吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的添加剂为三甲基氯硅烷。
9.根据权利要求1所述的吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的一氧化碳替代物为羰基钴。
10.根据权利要求1所述的吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的吲哚化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
Figure FDA0003456275660000021
Figure FDA0003456275660000031
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