KR20110114690A - 4-메틸헥사노 카할라리드 ｆ 화합물 - Google Patents

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글린 토마스 페어클로스
마리아노 엘리시스
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마린 파블로 마누엘 아빌레스
마르찬트 마리아 델 카르멘 쿠에바스
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Abstract

본 발명은 신규한 카할라리드 항종양 화합물, 보다 상세하게는 항종양제, 항바이러스제, 항진균제로 유용하고 건선 치료에 사용될 수 있는 카할라리드 F의 상동체에 관한 것이다.

Description

4-메틸헥사노 카할라리드 Ｆ 화합물{4-Methylhexanoic kahalalide F compound}
본 발명은 신규한 카할라리드 항종양 화합물, 보다 상세하게 지방성 5-메틸헥사노산이 4-메틸헥사노산에 의해 치환된 카할라리드 F의 상동체, 그를 포함하는 약학적 조성물 및 그의 항종양제, 항바이러스제 및 항진균제로서의 용도, 및 건선의 치료 용도에 관한 것이다.
카할라리드 화합물은 하와이 초식성 해양종인 연체동물문인 엘리시아 루페센스(Elysia rufescens) 및 그의 먹이인 녹조류 브리옵시스속(Bryopsis sp.)으로부터 분리된 펩티드이다.
카할라리드 A-G는 문헌[Hamann, M. et al., J.Org.Chem, 1996, 61, 6594-6600: "Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet Bryopsis sp."]에 설명되어 있다.
카할라리드 H 및 J는 문헌[Scheuer P.J. et al., Nat. Prod. 1997, 60, 562-567: "Two acyclic kahalalides from the sacoglossan mollusk Elysia rufescens"]에 설명되어 있다.
카할라리드 O는 문헌[Scheuer P.J. et al., Nat. Prod. 2000, 63(1) 152-4: A new depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia ornata and the green alga Bryopsis species"]에 설명되어 있다.
카할라리드 K는 문헌[Kan, Y. et al., J. Nat.Prod.1999 62(8) 1169-72: "Kahalalide K: A new cyclic depsipeptide from the hawaiian green alga bryopsis species"]에 설명되어 있다.
관련된 논문으로서, 문헌[Goets et al., Tetrahedron, 1999, 55; 7739-7746: "The absolute stereochemistry of Kahalalide F"; Albericio, F. et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 9765-9769: "Kahalalide B. Synthesis of a natural cyclodepsipeptide"; Becerro et al., J.Chem.Ecol.2001, 27(11), 2287-99:"Chemical defenses of the sarcoglossan mollusk Elysia refescens and its host Alga bryopsis sp."]을 참조할 수 있다.
상기 카할라리드 화합물 중에서, 카할라리드 F는 그의 항종양 활성 때문에 가장 유망하다. 그의 구조는 복잡한데, 환형부인 6개의 아미노산, 및 환형 외부 사슬인 말단 지방산기를 갖는 7개의 아미노산을 포함한다. 인간 폐 암종 A-549 및 인간 결장 암종 HT-29의 시험관내(in vitro) 배양에 대한 그의 억제 활성은 유럽 특허 EP 610 078호에 개시되어 있다. 또한, 카할라리드 F는 항바이러스 및 항진균 특성을 갖는다고 보고되어 있다.
전임상 생체내(in vivo) 연구는 암컷 마우스에서 단일 볼러스(bolus) 정맥내 주사에 따른 카할라리드의 최대 내성 용량(MTD: Maximum tolerated dose)이 280㎍/㎏이었다. 상기의 MTD 정맥내 주사는 극도로 독성이고, 신경독성의 징후를 나타내는 동물이 결국 죽는다고 할지라도, 280㎍/㎏의 카할라리드 F는 매일 한 번씩 5회의 스케쥴에 따라 반복적으로 투여될 수 있고 이 경우 급성 독성의 명백한 증거를 전혀 확인할 수 없었다. 이에 관하여 문헌[F. et al., Proceedings of the 1999 AACR NCI EORTC International Conference, abstract 315: "Preclinical pharmacology studies with the marine natural product Kahalalide F"]에 기재되어 있다.
국제공개공보 WO 02 36145호는 카할라리드 F를 함유하는 약학적 조성물 및 상기 화합물의 신규한 용도인 암 치료 용도를 개시하고 있으며, 상기 명세서의 전체 내용은 본 명세서에서 인용하는 것으로 본 명세서에 포함되어 진다.
본 명세서가 주장하는 우선권의 기초가 되는 출원인 국제공개공보 WO 03 33012호는 카할라리드 화합물의 종양학에서의 임상적 용도를 개시하고 있으며, 상기 명세서의 전체 내용은 본 명세서에서 인용하는 것으로 본 명세서에 포함되어 진다.
또한, 본 명세서가 주장하는 우선권의 기초가 되는 출원인 영국 특허 출원 제 GB 0304367호는 건선 및 관련된 병의 치료에서의 카할라리드 화합물의 용도를 설명하고 있으며, 상기 명세서의 전체 내용은 본 명세서에서 인용하는 것으로 본 명세서에 포함되어 진다.
천연 및 합성 카할라리드 화합물의 합성 및 세포독성 활성은 국제공개공보 WO 01 58934호에 개시되어 있으며, 상기 명세서의 전체 내용은 본 명세서에서 인용하는 것으로 본 명세서에 포함되어 진다. 국제공개공보 WO 01 58934호는 카할라리드 F 및 말단 지방산 사슬이 다른 지방산으로 치환된 유사한 구조를 갖는 화합물의 합성을 개시한다.
또 다른 항종양 화합물, 특히 개선된 특성을 갖는 또 다른 카할라리드 화합물을 제공할 필요성이 존재한다.
본 발명자들은 카할라리드 상동체 화합물 중의 하나가 생체내 모델에 있어서 현저한 활성 및 개선된 항종양 효능을 나타냄을 예상치 않게 확인하였다.
본 발명은 하기 식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(slats), 전구약물(produrg), 호변체(tautomers), 및 용매화합물(solvates)에 관한 것이다.
Figure pat00001
식 1
상기 화합물은 4-메틸헥사노 말단 지방산 사슬을 갖는 카할라리드 F에 대응하는 것으로, 이하에서 4-메틸헥사노 KF라고 명명한다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 식 2를 갖는, (4S)-메틸헥사노산을 함유하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 호변체, 및 용매화합물에 관한 것이다. 이 화합물을 이하에서 (4S)-메틸헥사노 KF라고 명명한다.
Figure pat00002
식 2
또한, 본 발명은 상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 치료학적 유효량을 암 또는 건선에 걸린 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 건선에 걸린 포유류, 바람직하게 인간을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 다른 치료에 의해 완화되지 않는 치료불응성 암(refractory cancer)에 걸린 환자의 치료에 특히 사용될 수 있다. 보다 상세하게는, 상기 본 발명에 따른 조성물은 다른 화학요법이 시도되고 그에 의해 치료되지 않은 후에 사용될 수 있다.
본 발명은 특히 전립선암, 유방암, 간세포암종, 흑색종, 대장암, 신장암, 난소암, NSCL 암, 상피암, 이자암 및 Her2/neu 종양유전자를 과발현시키는 종양에 걸린 환자의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 약제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 구체예에 있어서, 상기 약제는 암, 건선, 바이러스 감염 또는 진균 감염의 치료를 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 재생제를 함유하는 개별적 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다. 그의 재생 방법도 또한 제공된다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게 상기 방법은 출발 물질로서 4-메틸헥사노산을 사용한다. 바람직한 구체예에 있어서, 상기 4-메틸헥사노산은 (4S)-메틸헥사노산이다. 가장 바람직한 구체예에 있어서 상기 방법은 고체상 합성이다.
본 발명자들은 카할라리드 F에 대하여 현저히 개선된 활성을 나타내는 카할라리드 F 상동체를 확인하였다. 비교예에 도시된 바와 같이, 4-메틸헥사노 KF는 예상치 못하게 생체내 암 모델에서 현저히 개선된 효능을 나타내었다. 4-메틸헥사노 KF 및 5-메틸헥사노 KF 사이의 미소한 구조적 차이 관점에서 상기 현저한 효능의 변화는 놀라운 것이었다.
본 발명의 화합물은 5-메틸헥사노 대신에 4-메틸헥사노 지방산 사슬을 갖는 카할라리드 F이고, 하기 식 1의 구조를 갖는다.
Figure pat00003
식 1
특히 상기 화합물은 식 2의 입체화학을 갖는 것이 바람직하다.
Figure pat00004
식 2
그럼에도 불구하고 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 갖고 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 본 발명 화합물의 모든 광학적 이성질체 및 입체이성질체의 용도에 관한 것이고, 또한 그를 이용하거나 포함할 수 있는 모든 약학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
편의상, 본 발명의 화합물, 바람직하게 화합물 1 및 2를 4-메틸헥실 카할라리드 F 화합물 또는 4-MeHex KF 화합물이라고 명명하기로 한다. 바람직하게 본 발명의 4-MeHex KF 화합물은 다른 카할라리드 화합물이 거의 없거나, 실질적으로 없거나, 완전히 없다. 예컨대, 본 발명의 4-MeHex KF는 5-메틸헥실 측쇄를 갖는 카할라리드 F를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 상세하게, 본 발명의 4-MeHex KF는 임의의 다른 카할라리드, 바람직하게 카할라리드 F를 많아도 25%, 10%, 5%, 2%, 1% 또는 0.5%, 또는 0.5% 미만으로 함유하는 것이 바람직하다. 관련된 측면에서, 본 발명의 4-MeHex KF 화합물은 실질적으로 순수한 형태로 제공된다. 상기와 같은 일부 정도의 다른 카할라리드도 함유하지 않는 4-MeHex KF 화합물이 본 발명의 약학적 조성물 및 치료 방법에 특히 적당하다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 및 하나 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자가 그의 동위원소에 의해 치환된 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 화합물들은 대사 약물동력학 연구 및 결합 어세이에서 연구 및 진단 도구로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 것과 같이, 식 1 및 2의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구약물을 포함하는 것으로 정의된다. 상기 "약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구약물"은 수신자에게 투여된 경우 본 발명의 화합물 또는 그의 대사체 또는 잔여물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미한다. 특히 바람직한 유도체 및 전구약물은 상기 화합물이 환자에게 투여된 경우 본 발명의 화합물의 생체이용성을 증가시키거나(예컨대, 경구 투여된 화합물이 보다 용이하게 혈액에 흡수될 수 있게 함으로써), 모화합물의 주어진 생물학적 구획으로의 전달을 증강시키거나, 주사에 의한 투여를 허용하는 용해도를 증가시키거나, 대사를 변경시키거나, 분비 속도를 변경시키는 것이다.
본 발명의 화합물의 염은 식 1 또는 2의 화합물에서 질소로부터 유도된 산 첨가 염을 포함할 수 있다. 치료적 및 예방적 목적을 위해 환자에게 약학적으로 허용가능한 것이 바람직하다고 할지라도, 본 명세서에서 정의된 본 발명의 화합물로부터 유도된 부위의 치료학적 활성 잔기 및 다른 화합물의 동일한 부위는 덜 중요하다. 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 미네랄 산 및 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 석신산 및 메탄설폰산 및 아릴설폰산과 같은 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 바람직한 염은 트리플루오로 아세트 염이다.
본 발명의 화합물은 국제공개공보 WO 01 58934호에 개시되어 있는 합성 방법, 예컨대 국제공개공보 WO 01 58934호의 실시예 3에서 5-메틸헥산노 대신에 적절한 (S) 또는 (R) 4-메틸헥사노산을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 식 1 또는 2에 따른 화합물의 제조 방법을 포함한다. 바람직하게 상기 방법은 출발 물질로서 4-메틸헥사노산을 이용한다. 가장 바람직하게 상기 출발 물질은 (4S)-메틸헥사노산이다. 바람직하게 상기 합성은 고체상 합성 방법이다. 합성에 관한 보다 상세한 설명은 실시예에 설명되어 있다.
본 발명의 방법은 모든 합성 작업 동안에 제조 중의 분자가 불용성 지지체에 부착하는 것을 특징으로 하는 고체상 합성 방법을 이용하여 출발 물질로부터 거울상이성질체- 또는 입체이성질체-조절되고 신속한 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명 화합물의 약학적 제제는 임의의 적절한 경로에 의해 투여되도록 조절될 수 있다. 상기 적절한 경로는 예컨대, 경구(볼 또는 혀밑 포함), 직장, 코, 국부(볼, 혀밑 또는 경피 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 진피내 포함) 경로를 포함한다. 상기 제제는 약학 분야에 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예컨대 활성 성분을 담체 또는 부형제와 혼합시키는 방법에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게 본 발명 화합물의 약학적 조성물은 정맥내 투여용의 적절한 조성물과 함께 액체(용액, 현탁액 또는 에멀젼)를 포함하고, 순수한 화합물 형태 또는 임의의 담체 또는 기타 약물학적으로 활성인 화합물과 혼합된 형태일 수 있다. 상기 약학적 조성물에 관한 추가적인 지침은 국제공개공보 WO 02 36145호에 기재되어 있으며, 상기 명세서의 전체 내용은 본 명세서에서 인용하는 것으로 본 명세서에 포함되어 진다.
따라서, 재생성에 적합한 본 발명 화합물의 감압동결건조된 형태를 제공하는 벌크제(bulking agent)와 함께 비이온성 계면활성제 및 유기산의 혼합물을 사용하는 것이 적절하다. 바람직하게 재생성은 유화 용해제, 알칸올 및 물의 혼합물로 달성된다.
바람직하게 상기 감압동결건조된 조성물은 주로 벌크제를 포함하고, 예컨대 적어도 90% 또는 적어도 95%의 벌크제를 포함한다. 벌크제의 예는 잘 알려져 있고 수크로스 및 만니톨을 포함한다. 상기 외의 다른 벌크제가 이용될 수 있다.
상기 감압동결건조된 조성물 중의 비이온성 계면활성제는 바람직하게 소르비탄 에스테르, 보다 바람직하게 폴리에틸렌 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 알카노에이트, 특히 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트, 예컨대 폴리소르베이트 80이다. 일반적으로 상기 비이온성 계면활성제는 0 내지 5%의 조성물과 같은 수%의 조성물, 예컨대 2 내지 3 또는 4%의 조성물을 포함한다.
상기 감압동결건조된 조성물 중의 유기산은 일반적으로 지방산, 바람직하게 탄화수소산 및 보다 바람직하게 하이드록시폴리카르복실산, 가장 바람직하게 시트르산이다. 일반적으로 상기 유기산은 0 내지 5%의 조성물과 같은 수%의 조성물, 예컨대 2 내지 3 또는 4%의 조성물을 포함한다.
상기 감압동결건조된 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 일반적으로 혼합물의 1% 미만 또는 종종 0.1% 미만이다. 적절한 양은 조성물 100 ㎎당 50 내지 200 ㎍의 범위, 바람직하게 100 ㎍이다.
상기 재생제용의 적절한 유화 용해제는 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 바람직하게 지방산의 에스테르, 보다 바람직하게 PEG-35 올레에이트와 같은 PEG 올레에이트이다. 상기 유화 용해제는 적절하게는 상기 재생제의 0 내지 10%, 일반적으로 약 3 내지 7%, 바람직하게 5%이다. 상기 알칸올은 일반적으로 에탄올이고, 적절하게는 상기 재생제의 0 내지 10%, 일반적으로 약 3 내지 7%, 바람직하게 5%이다. 상기 재생제의 잔여물은 물이고, 정맥내 주사에 적합한 재생된 용액을 생성한다.
0.9% 식염수를 이용한 상기 재생 용액의 추가적인 희석은 카할라리드 화합물의 주입액에 적절할 수 있다. 적절한 주입 장비는 폴리에틸렌 용기 보다는 유리 용기를 포함하는 것이 바람직하다. 관의 재료는 실리콘인 것이 바람직하다.
다음으로 상기 바람직한 재생제는 2 내지 7%, 바람직하게 5%의 유화 용해제; 2 내지 7%, 바람직하게 5%의 알코올; 및 나머지 물을 포함한다.
상기 제제는 단위-복용 또는 다중-복용 형태의 용기 형태, 예컨대 봉합된 앰플 및 바이얼로서 제공될 수 있고, 사용 직전에 예컨대 주사용 물과 같은 멸균 액체 담체의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조(감압동결건조) 조건에서 저장될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 감압동결건조된 조성물 및 재생제를 함유하는 개별 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 그의 재생 방법도 또한 제공된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 정맥내 주입에 의한다. 72시간 까지의 주입 시간, 보다 바람직하게 1 내지 24시간이 사용될 수 있고, 약 1시간 또는 약 3시간이 가장 바람직하다. 병원에서 1박 이상의 입원 없이도 치료를 수행가능하게 하는 단기의 주입 시간이 특히 바람직하다. 하지만, 필요한 경우 주입은 24시간 내외 또는 그 이상일 수도 있다.
투여는 바람직한 적용 방법으로 주기적으로 수행되는 것이 바람직하다. 즉, 각 주기의 첫 번째 주에 본 발명 화합물을 환자에게 정맥내 주입하고, 각 주기의 나머지 기간 동안에 환자들이 회복하도록 한다. 각 주기의 바람직한 지속기간은 1, 3 또는 4주이고; 필요한 경우 다중 주기가 사용될 수 있다. 대체적인 복용 프로토콜에 있어서, 본 발명 화합물은 3주 마다 5일 연속으로 매일 약 1시간 동안 투여된다. 다른 프로토콜들이 그의 변이적인 방법으로 설계될 수 있다.
복용 연기 및/또는 용량 감소 및 일정 조정은 필요한 경우 각 환자의 치료 내성에 따라 수행될 수 있고, 특히 용량 감소는 간 트랜스아미나제(liver transaminase) 또는 알칼라인 포스파타제(alkaline phosphatase)의 정상 혈청 수준보다 높은 수준을 갖는 환자에 대해 권장된다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 암에 걸린 인간 환자에게 본 발명 화합물을 1200 mcg/m2/일 이하, 바람직하게 930 mcg/m2/일 이하 및 보다 바람직하게 800 mcg/m2/일 이하로 투여하는 것을 포함하는 암에 걸린 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 용량은 적어도 320 mcg/m2/일인 것이 적절하다. 바람직하게 상기 용량은 400-900 mcg/m2/일이고, 보다 바람직하게 500-800 mcg/m2/일이고, 보다 더 바람직하게 600-750 mcg/m2/일이다. 특히 바람직하게 상기 용량은 약 650-700 mcg/m2/일이다.
다른 측면에 있어서 본 발명은 암에 걸린 인간 환자에게 본 발명 화합물을 5일 동안 매일 930 mcg/m2/일 이하로 투여하고, 이어서 카할라리드 화합물을 투여하지 않는 1 내지 4주 동안의 휴식기를 갖는 것을 포함하는 암에 걸린 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게 상기 용량은 650-750 mcg/m2/일이고, 보다 바람직하게 약 700 mcg/m2/일이다. 주입 시간은 바람직하게 1 내지 14시간이고, 보다 바람직하게 1 내지 3시간이다. 상기 휴식기는 바람직하게 2-3주이고, 보다 바람직하게 약 2주이다.
또한, 본 발명은 암에 걸린 인간 환자에게 본 발명 화합물을 800 mcg/m2/일 이하의 투여량으로 1주일에 한 번씩 투여하는 것을 포함하는 암에 걸린 인간 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게 상기 용량은 600-700 mcg/m2/일이고, 보다 바람직하게 약 650 mcg/m2/일이다. 주입 시간은 바람직하게 1 내지 24시간이고, 보다 바람직하게 1 내지 3시간이다. 상기 주입 시간은 약 1시간인 것이 특히 바람직하다.
상기에서 복용법에 관한 지침을 설명하였다고 할지라도, 본 발명 화합물의 정확한 복용법은 개별적 제제, 투여 형태, 특정 부위, 숙주 및 치료할 종양에 따라서 달라질 것이다. 나이, 체중, 성별, 식이, 투여 시간, 분비 속도, 숙주 조건, 약물 혼합, 반응 민감도 및 질병의 중증도와 같은 다른 요인들이 고려될 것이다. 투여는 최대 내성 용량의 범위 내에서 연속적으로 또는 주기적으로 수행될 수 있다.
본 발명은 특히 전립선암, 유방암, 간세포암종, 흑색종, 대장암, 신장암, 난소암, NSCL 암, 상피암, 이자암 및 Her2/neu 종양유전자를 과발현시키는 종양에 걸린 환자의 치료에 관한 것이다. 가장 바람직하게 본 발명은 간세포암, 흑색종, 유방암 및 전립선암의 치료에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유류에 유효하고 비독성인 양의 본 발명 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유류에서의 진피 세포의 과증식에 관련된 피부 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 피부 질환은 바람직하게 건선이다. 바람직하게 본 발명은 건선, 특히 중증 건선에 걸린 인간 환자의 치료에 관한 것이다.
본 발명 화합물 및 조성물은 병용치료를 제공하기 위해 다른 약제와 함께 사용될 수 있다. 상기 다른 약제는 동일한 조성물의 일부를 형성하거나, 동일 시간 또는 상이한 시간에 투여하기 위한 개별 조성물로서 제공될 수 있다. 다른 화학치료제, 호르몬제 또는 항체제(antibody agent)와의 조합이 가능하다고 할지라도, 상기 다른 약물의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 본 발명 화합물의 양 및 다른 약학적 활성제 또는 활성제들 및 투여의 상대적인 타이밍은 바람직한 병용 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
[실시예]
실시예 1: (4S)- 메틸헥사노 KF 의 제조
본 제조 방법의 일반적인 공정 및 초기 단계는 국제공개공보 WO 01 58934호에 개시되어 있다.
(4S)-MeHex-D-Val-Thr(tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-allo-Ile-D-allo-Thr(Val-Alloc)-D-allo-Ile-D-Val-O-TrtCl-수지:
상기 Fmoc기를 제거하고, Fmoc-Val-OH(678 ㎎, 2 mmol, 4 equiv), DIPCDI(233 ㎕, for 1.5 mmol and 3 equiv; 310 ㎕, for 2 mmol and 4 equiv; and 388 ㎕, for 2.5 mmol and 5 equiv) 및 HOBt(230 ㎎, for 1.5 mmol and 3 equiv; 307 ㎎, for 2 mmol and 4 equiv; and 395 ㎎, for 2.5 mmol and 5 equiv)을 이용하여 90분 동안 상기 펩티딜-수지(실시예 3)에 Fmoc-Thr(tBu)-OH(992 ㎎, 2.5 mmol, 5 equiv), Fmoc-D-Val-OH(678 ㎎, 2 mmol, 4 equiv), 및 (4S)-MeHex-OH(195 ㎎, 1.5 mmol, 3 equiv)를 연속적으로 첨가하였다. 모든 경우에 있어서, 결합 90분 후에, 닌하이드린 시험(ninhydrin test)는 음성이었다. Fmoc기의 제거 및 세척은 일반적인 공정(General Procedures)에 설명되어 있는 바에 따라 수행되었다.
(4S)-MeHex-D-Val-Thr(tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-allo-Ile-D-allo-Thr(Val-Z-Dhb-Phe-Alloc)-D-allo-Ile-D-Val-O-TrtCl-수지:
아르곤 분위기 하에서 및 PhSiH3(617 ㎕, 5 mmol, 10 equiv)의 존재 하에서 Pd(PPh3)4(58 ㎎, 0.05 mmol, 0.1 equiv)을 이용하여 Alloc기를 제거하고, Alloc-Phe-Z-Dhb-OH(666 ㎎, 2 mmol, 4 equiv) 및 HOAt(273 ㎎, 2 mmol, 4 equiv)를 DMF(1.25 ㎖)에 용해시키고 펩티딜-수지에 첨가한 다음, DIPCDI(310 ㎕, 2 mmol, 4 equiv)를 첨가하고 혼합물을 5시간 동안 교반하였으며, 닌하이드린 시험은 음성이었다. DMF 및 CH2Cl2를 이용하여 세척한 후에, 한 방울의 펩티딜-수지를 TFA-H2O(1:99)로 1분 동안 처리하고 그 산물을 MALDI-TOF-MS로 측정하였다, C88H146N14O21에 대한 계산치, 1,736.18. 실측치: m/z 1,758.67[M+Na]+, 1,774.62 1,618.2[M+K]+.
(4S)-MeHex-D-Val-Thr(tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-allo-Ile-D-allo-Thr(Val-Z-Dhb-Phe-H)-D-allo-Ile-D-Val-OH:
DMF 및 CH2Cl2를 이용하여 세척한 후에, 아르곤 분위기 하에서 및 PhSiH3(617 ㎕, 5 mmol, 10 equiv)의 존재 하에서 Pd(PPh3)4(58 ㎎, 0.05 mmol, 0.1 equiv)을 이용하여 Alloc기를 제거하였다. 상기 보호된 펩티드를 TFA-CH2Cl2(1:99)(5 x 30초)에 의해 수지로부터 분리시켰다. 여과물을 H2O(4 ㎖) 상에서 수집하고 로타베이퍼(rotavapor) 내에서 H2O를 부분 제거하였다. 이후 ACN을 첨가하여 H2O 제거 동안에 나타난 고체를 용해시키고, 상기 용액을 감압동결건조하여 상기 표제 화합물 639 ㎎(387 μmol, 77% 수율)을 얻었으며, HPLC(Condition A, tR 10.5 min)에 의해 측정된 그의 순도는 95% 이상이었다.
(4S)-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-allo-Ile-cyclo(D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val)=(4S)메틸헥사노 KF
상기 보호된 펩티드(실시예 6)(639 ㎎, 387 μmol)를 HOBt를 용해시키기 위한 최소 부피의 DMF에 용해된 CH2Cl2(390 ㎖, 1 mM) 및 HOBt(237 ㎎, 1.55 mmol)에 용해시키고, DIEA(203 ㎕, 1.16 mmol, 3 equiv) 및 DIPCDI(240 ㎕, 1.55 mmol, 4 equiv)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 고리화 단계의 과정을 HPLC로 체크하였다. 상기 용매를 감압 증발에 의해 제거하여다. 상기 보호된 사이클릭 펩티드를 TFA-H2O(19:1, 85 ㎖)에 용해시키고 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압 증발에 의해 제거하고, 디옥산을 첨가하고(30 ㎖) 상기 용매를 감압 증발에 의해 제거한 다음(상기 공정을 3회 반복함), H2O(40 ㎖)를 첨가하고 감압동결건조하였다. 상기 조생성물을 HPLC(Kromasil C8 5 ㎛, 205 x 50 mm), 물(+0.05% TFA) 중의 균등 44% 아세토니트릴(+0.05% TFA), 55 ㎖/h, 220 nm에서의 검출에 의해 상기 표제 생성물(192 ㎎, 0.13 mmol, 26% 수율, 92.3%)을 수득하였다. MALDI-TOF-MS, C75H124N14O16에 대한 계산치, 1,477.9. 실측치: m/z 1,500.12[M+Na]+, 1,515.97[M+K]+. 1H-NMR(2.5 mM; 500 MHz, H2O-D2O(9:1) 상기 화합물의 스펙트럼은 표 1에 기재되어 있다).
Figure pat00005
Figure pat00006
1H-NMR 스펙트로스코피[1H, NOESY, TOCSY at (278K)]를 Varian Unity Plus(500 MHz)에서 수행하였다. 화학적 이동(d)은 TMS로부터의 ppm 다운필드로 표현되어 있다. 결합 상수는 헤르쯔로 표현되어 있다.
실시예 2: (4R)- 메틸헥사노 KF 의 제조
(4S)-MexHex를 (4R)-MexHex로 대체했다는 점을 제외하고는 1g의 수지로 출발하여 실시예 1에 기재되어 있는 실험 과정에 따라 적절한 단계를 거쳐 (4R)-메틸헥사노 KF를 제조하였다. 상기 생성물(220 ㎎, 0.15 mmol, 30%, 92,3% 순도)을 ES-MS에 의해 측정하였다. C75H124N14O16, 실측치: m/z 1,499.07[M+Na]+, 1,514.94[M+K]+.
실시예 3: 시험관내 ( In vitro ) 세포독성 활성
본 어세이의 최종성은 상기 세포를 시험될 샘플에 연속적으로 노출시킴으로써 "시험관내" 종양 세포 배양의 생장을 중단시키는 것이다.
세포주
명칭 N°ATCC 종 조직 특징
p-388 CCL-46 마우스 복수 림프구양 신생
K-562 CCL-243 인간 백혈병 에리쓰로백혈병(가슴막 삼출)
A-549 CCL-185 인간 폐 폐암종 "NSCL"
SK-MEL-28 HTB-72 인간 흑색종 악성 흑색종
HT-29 HTB-38 인간 결장 결장 선암종
LoVo CCL-229 인간 결장 결장 선암종
LoVo-Dox 인간 결장 결장 선암종(MDR)
SW620 CCL-228 인간 결장 결장 선암종(임파절 전이)
DU-145 HTB-81 인간 전립선 전립선 암종, 안드로겐 수용체
아님
LNCaP CRL-1740 인간 전립선 전립선 선암종, 안드로겐 수용
체
SK-BR-3 HTB-30 인간 유방 유방 선암종, Her2/neu+, (가슴
막 삼출)
MCF-7 HTB-22 인간 유방 유방 선암종, (가슴막 삼출)
MDA-MB-231 HTB-26 인간 유방 유방 선암종, Her2/neu+, (가슴
막 삼출)
IGROV-1 인간 난소 난소 선암종
IGROV-ET 인간 난소 난소 선암종, ET-743 내성 세포
가 특징
SK-OV-3 HTB-77 인간 난소 난소 선암종(악성 복수증)
OVCAR-3 HTB-161 인간 난소 난소 선암종
HeLa CCL-2 인간 자궁목 자궁목 상피 암종
HeLa-APL CCL-3 인간 자궁목 자궁목 상피 암종, 아플리딘 내
성 세포가 특징
A-498 HTB-44 인간 신장 신장 암종
PANC-1 CRL-1469 인간 이자 이자 상피 암종
HMEC1 인간 내피
설포호다민 B(SRB) 반응을 이용한 비색 형태의 어세이를 세포 생장 및 생존도의 정량에 사용하였다[Philip Skehan et al.(1990), New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112에 설명되어 있는 기술을 따름].
상기 형태의 어세이는 9 mm 직경의 96웰 세포 배양 마이크로플레이트(Faircloth, 1988; Mosmann, 1983)을 이용한다. 상이한 인간 암 형태로부터 유래된 대부분의 세포주는 ATCC(American Type Culture Collection)로부터 얻을 수 있다.
세포를 0.1 g/L 페니실린 및 0.1 g/L 스트렙토마이신 설페이트가 보충된 RPMI 1640 10% FBS에서 유지시킨 다음, 37℃, 5% CO2 및 98% 습도에서 배양하였다. 실험을 위해서, 트립신을 이용한 서브콘플루언트 배양(subconfluent cultures)으로부터 세포를 수확하고 플레이팅 전에 새로운 배지에 현탁시켰다.
195 ㎕의 배지에 세포를 5 x 103 세포/웰로 96 웰 마이크로티터 플레이트에 접종하고, 약물이 없는 배지에서 18시간 동안 생장시킴으로써 상기 플레이트 표면에 부착하도록 하였다. 그 후에, 샘플을 DMSO/EtOH/PBS(0.5:0.5:99)에 용해된 10 내지 10-8 ㎍/㎖ 범위의 5 ㎕의 수적에 첨가하였다. 48시간 노출 후에, 항종양 효과를 SRB 방법에 의해 측정한다: 50 ㎕의 50%(중량/부피)의 냉각 트리클로로아세트산(TCA)을 첨가하고 4℃에서 60분 동안 배양시킴으로써 세포를 고정시킨다. 플레이트를 탈이온수로 세척하고 건조한다. 100 ㎕의 SRB 용액(1% 아세트산 중의 0.4%(중량/부피))을 각 마이크로티터 웰에 첨가하고 실온에서 10분 동안 배양시킨다. 1% 아세트산으로 세척함으로써 비결합된 SRB를 제거한다. 플레이트를 공기 건조하고 결합된 스테인을 트리스 버퍼로 용해시킨다. 490 nm의 단일 파장에서 자동화 스펙트로포토메트리 플레이트 리더 상에서 광학 밀도를 해독한다.
3벌의 웰로부터 얻은 데이터의 평균 +/- SD에 대한 수치를 계산하였다. 세포 반응에 대한 일부 파라미터가 계산될 수 있다: GI=생장 억제, TGI=총 생장 억제(세포 증식 억제 효과) 및 LC=세포 사멸(세포독성 효과).
상기 결과를 표 2에 나타내었다. 화합물들 간에 현저한 차이가 없었다.
<표 2> 활성 데이터(몰)
Figure pat00007
Figure pat00008
실시예 4: 시험관내 독성
정상 세포에 대한 약물의 세포독성을 평가하기 위해서, ATCC의 지침에 따라 보관된 정상 세포주: AML-12, 정상 마우스 간 세포 및 NRK-52E, 정상 래트 신장 세포로 5000 세포/웰의 밀도로 플레이팅된 96웰 플레이트를 사용하였다. 시험 약물을 첨가하기 이전에 각 플레이트 내의 세포를 밤새도록 정치시켰다. 각 웰(100 ㎕ 배지)에 배지 중의 10 ㎕의 약물을 상이한 농도(1 x 10-10-0.01 ㎎/㎖ 최종 농도)로 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 밤새도록 추가 배양하였다. 모든 실험은 적어도 3회 반복하였고 두 번씩 분석하였다. 24시간 후에 MTS 어세이(CellTiter 96 aqueous)를 제조업체(Promega)의 지침에 따라 (모든 세포 유형에 대해) 수행하였다. 세포 생존도(미토콘드리아 활성)는 포어마잔(formazan) 기질의 효소적 전환을 통해 결정한다.
표 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 화합물들 5 메틸헥사노 KF 및 (4S)-메틸헥사노 KF 사이에 현저한 차이가 없었다.
ALM 간
IC50 (μM)		 NRK 신장
IC50 (μM)
5-메틸헥사노 KF 3.4 2.7
(4S)-메틸헥사노 KF 5.4 2.7
실시예 5: CD -1 마우스 및 흉선 없는 동물에서의 생체내 ( in vivo ) MTD
1번의 볼러스 투여 후 및 매일 복용 5회 후에 각 약물에 대한 최대 내성 용량을 CD-1 및 흉선 없는 마우스(각각 양성)에서 결정하였다. 상기 결과는 표 4에 나타나져 있고, 화합물들 5 메틸헥사노 KF 및 (4S)-메틸헥사노 KF 사이에 현저한 차이가 없었다.
5-메틸헥사노 KF (4S)-메틸헥사노 KF
수컷 CD-1 마우스 MTD 볼러스 300 300
암컷 CD-1 마우스 MTD 볼러스 200 200
수컷 CD-1 마우스 MTD 5DD 175-350 175-350
암컷 CD-1 마우스 MTD 5DD 175-350 175-350
수컷 흉선 없는 마우스 MTD 볼러스 350 350
암컷 흉선 없는 마우스 MTD 볼러스 325 325
수컷 흉선 없는 마우스 MTD 5DD 350 350
암컷 흉선 없는 마우스 MTD 5DD 325 325
실시예 6: 유방 이종이식에서의 생체내 ( in vivo ) 효능(5 DD )
암컷 흉선 없는 마우스에서 연속 5일의(즉, QDx5) 정맥내(iv) 볼러스 주사(0-4일)의 투여 계획에 따라 유방 이종이식에 있어서, 3/4의 최대 내성 용량(MTD) 수준에서의 각 5-메틸헥사노 KF 및 (4S)-메틸헥사노 KF의 효능을 분석하였다. 상기 화합물들은 새로이 제조된 담체[크레모포어-EL/에탄올/물(5:5:90)] 중의 바이얼된 용액으로 제공되었다. 매일의 각 복용(QDx5 스케쥴)은 20g의 동물 당 0.2 ㎖의 주사 부피로 정맥내 투여되었다.
담체 대조군에 대한 대응하는 처리군의 종양의 순수 생장도 평가는(즉, %ΔT/ΔC) 모든 군에 대해 약물 처리 개시 후 3일에 최저(최적)치가 나타남을 보여주었다. 또한, 이원(pair-wise) 통계 분석(Mann-Whitney, 비파라미터 방법 이용)은 그들의 매우 유사한 구조 및 이전의 실시예들의 관점을 고려할 때 전혀 예상치 않게도, 상기 2개의 화합물 간에 현저히 상이한 효능 차이가 있으을 보여 주었다.
본 명세서에 개시된 효능 연구 및 이전에 수행되었던 독성 실험(실시예 4)에 기초하여 적어도 1.33의 치료 지수(1 x MTD/0.75 x MTD, 약물이 독성인 용량/약물이 효능이 있는 용량)는 (4S)-메틸헥사노 KF에 해당할 수 있다. 또한, 생물학적으로 관련된 관찰은 동일한 관련 MTD 용량에서 유방에서의 (4S)-메틸헥사노 KF의 항종양 효과는 전립선 이종이식(실시예 7)에서 보다 오랫 동안 지속되었다. 요약하면, (4S)-메틸헥사노 KF는 유방 이종이식에서 보다 강력한 이성질체인 것이 명확해 보이고 그의 생물학적 활성의 지속기간은 상기 유형의 종양에 대해 오랫 동안 지속되는 효과를 가짐을 암시한다.
용량
(㎍/kg)		 종양의 순생장도
mm3, n=9		 %ΔT/ΔC
대조군 236 100
5-메틸헥사노 KF 262 126 53
(4S)-메틸헥사노 KF 262 62 26
실시예 7: 전립선 이종이식에서의 생체내 ( in vivo ) 효능(5 DD )
수컷 흉선 없는 마우스에서 연속 5일의(즉, QDx5) 정맥내(iv) 볼러스 주사(0-4일)의 투여 계획에 따라 전립선 이종이식에 있어서, 각 1회 복용에서의 5-메틸헥사노 KF 및 (4S)-메틸헥사노 KF의 효능을 분석하였다. 상기 화합물들은 새로이 제조된 담체[크레모포어-EL/에탄올/물(5:5:90)] 중의 바이얼된 용액으로 제공되었다. 매일의 각 복용(QDx5 스케쥴)은 20g의 동물 당 0.2 ㎖의 주사 부피로 정맥내 투여되었다.
담체 대조군에 대한 대응하는 처리군의 종양의 순수 생장도 평가는(즉, %ΔT/ΔC) 모든 군에 대해 약물 처리 개시 후 3일에 최저(최적)치가 나타남을 보여주었다. 또한, 이원(pair-wise) 통계 분석(Mann-Whitney, 비파라미터 방법 이용)에 의해 보다 현저한 효능은 (4S)-메틸헥사노 KF를 262 ㎍/kg/일의 용량으로 투여하는 경우 달성됨을 확인하였다. 본 명세서에 개시된 효능 연구 및 이전에 수행되었던 독성 실험(실시예 4)에 기초하여 적어도 1.33의 치료 지수(1 x MTD/0.75 x MTD, 약물이 독성인 용량/약물이 효능이 있는 용량)는 (4S)-메틸헥사노 KF에 해당할 수 있다. 상기 결과는 하기 도 6에 나타나 있다.
용량
(㎍/kg)		 종양의 순생장도
mm3, n=10		 %ΔT/ΔC
대조군 167 100
5-메틸헥사노 KF 245 108 65
(4S)-메틸헥사노 KF 245 74 44
실시예 8: 인간 종양 세포주의 패널을 이용한 할로우 파이버에서의 카할라리드 F 상동체의 항종양 활성
상기에서 설명된 카할라리드 F 상동체의 항종양 활성은 인간 종양 세포주, 즉 SK-Hep-1(간암), HepG2(간세포암종), Panc-1(이자암) 및 Mel-28(흑색종)의 패널을 이용한 할로우 파이버(HF) 시스템에서 시험되었다. 상기 인간 종양 세포는 시험관내(in vitro) HF들 내에 캡슐화시키고 이후에 생체내(in vivo) 수컷 흉선 없는 마우스에 이식한다.
상기에서 흉선 없는 마우스에서 수행된 MTD 실험을 기초로 하여 5-메틸헥사노 KF 및 (4S)-메틸헥사노 KF의 용량을 선택하였으며, 그 값은 325 ㎍/㎏/일이었다(실시예 5 참조). 연속으로 5회의 매일 복용은 20g의 동물당 0.2 ㎖의 주사 부피로 복강내(ip) 투여되었다.
종합적으로, KF-4(S)-Met는 간암(sc), 간세포암종(ip 및 sc 모두), 이자암(ip)에 대해 통계학적으로 현저한 항종양 활성을 나타내었고, 이자암 및 흑색종에 있어서의 sc 구획에서 현저한 경향(즉, P=0.059)을 보였다. 반대로, KF-5-Met는 몇몇 종양 형태에서만 활성을 가졌고, 즉, 단지 이자암(ip 및 sc 모두) 및 흑색종(sc)에서만 활성을 가졌고, 시험된 간암의 어떠한 형태에서도 활성을 가지지는 않았다. 상기 결과들은 하기 표에 요약하였다. 하기 표는 상기 화합물 간의 차이를 명백하게 보여준다.
약물 종양 유형/HF 위치(임의의 세포 수/HF)
SK-Hep-1 HepG2 Panc-1 Mel-28
ip sc ip sc ip sc ip sc
담체 0.575 0.872 0.576 0.509 0.200 0.392 2.078 1.77
KF-4(S)-Met 0.485 0.525* 0.335* 0.319* 0.129* 0.237§ 1.906 1.51
KF-5-Met 0.693 0.686 0.475 0.361 0.149* 0.192* 1.771 1.56
*통계학적으로 현저함, P<0.05.
§현저한 경향, 즉, P=0.059.

Claims (13)

  1. 하기 식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(slats), 전구약물(produrg), 호변체(tautomers), 및 용매화물(solvates).
    Figure pat00009

    식 1
  2. 하기 식 2의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 호변체, 및 용매화물.
    Figure pat00010

    식 2
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항의 화합물의 치료학적 유효량을 암 또는 건선에 걸린 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암 또는 건선에 걸린 포유류, 바람직하게 인간을 치료하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 포유류는 인간이고 암에 걸린 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 환자는 다른 치료에 의해 완화되지 않는 치료불응성 암(refractory cancer)에 걸린 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 암은 전립선암, 유방암, 간세포암종, 흑색종, 대장암, 신장암, 난소암, NSCL 암, 상피암, 이자암 및 Her2/neu 종양유전자를 과발현시키는 종양으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 약제의 제조에 있어서 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
  9. 암, 건선, 바이러스 감염 또는 진균 감염의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
  10. 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 재생제(reconstituting agent)를 함유하는 개별적 용기를 포함하는 키트.
  11. 제1항 또는 제2항의 화합물의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 출발 물질로서 메틸헥산산(methylhexanoic acid)을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 출발 물질로서 (4S)-메틸헥산산을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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