JP4430009B2 - 新規な抗腫瘍化合物 - Google Patents
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Description
Hammanら、J. Am. Chem. Soc.、1993、115、5825-5826 Hamann, M.ら、J. Org. Chem、1996、61、6594-6600: 「Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet Bryopsis sp.」 Scheuer P.J.ら、J. Nat. Prod. 1997、60、562-567: 「Two acyclic kahalalides from the sacoglossan mollusk Elysia rufescens」 Scheuer P.J.ら、J. Nat. Prod. 2000、63(1) 152-4: 「A new depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia ornata and the green alga Bryopsis species」 Kan, Y.ら、J. Nat. Prod. 1999 62(8) 1169-72: 「Kahalalide K: A new cyclic depsipeptide from the hawaiian green alga bryopsis species」 Goetzら、Tetrahedron、1999、55; 7739-7746: 「The absolute stereochemistry of Kahalalide F」; Albericio, F.ら、Tetrahedron Letters、2000、41、9765-9769 「Kahalalide B. Synthesis of a natural cyclodepsipeptide」 Becerroら、J. Chem. Ecol. 2001、27(11)、2287-99: 「Chemical defenses of the sarcoglossan mollusk Elysia rufescens and its host Alga bryopsis sp.」 Supko, F.ら、Proceedings of the 1999 AACR NCI EORTC International Conference, abstract 315: 「Preclinical pharmacology studies with the marine natural product Kahalalide F」
本発明は、式1:
〈(4S)-メチルヘキサン酸KFの調製〉
基本手順と本方法の最初のステップは、WO 01 58934に記載のとおりである。
(4S)-MeHex-D-Val-Thr(tBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-allo-Ile-D-allo-Thr(Val-Alloc)-D-allo-Ile-D-Val-O-TrtCl-樹脂:
Fmoc基を除去し、Fmoc-Val-OH(678mg、2mmol、4当量)、Fmoc-Thr(tBu)-OH(992mg、2.5mmol、5当量)、Fmoc-D-Val-OH(678mg、2mmol、4当量)、および(4S)-MeHex-OH(195mg、1.5mmol、3当量)を、90分間、DIPCDI(233μL、1.5mmol、および3当量;310μL、2mmol、4当量;ならびに388μL、2.5mmol、5当量)と、HOBt(230mg、1.5mmol、および3当量;307mg、2mmol、および4当量;ならびに395mg、2.5mmol、5当量)を用いて、上述のペプチジル-樹脂(実施例3)に連続して添加した。すべてのケースにおいて、90分のカップリング後、ニンヒドリン試験はネガティブであった。Fmoc基の除去と洗浄は、基本手順に記載のように実施した。
Arの雰囲気下、PhSiH3(617μL、5mmol、10当量)の存在下において、Alloc基をPd(PPh3)4(58mg、0.05mmol、0.1当量)で除去した。DMF(1.25mL)中にAlloc-Phe-Z-Dhb-OH(666mg、2mmol、4当量)とHOAt(273mg、2mmol、4当量)を溶解し、ペプチジル樹脂に添加した。次いで、DIPCDI(310μL、2mmol、4当量)を添加した後、混合物を5時間撹拌した。この場合、ニンヒドリン試験はネガティブであった。DMFとCH2C12で洗浄した後、ペプチジル樹脂のアリコートをTFA-H2O(1:99)で1分間処理し、生成物をMALDI-TOF-MS(C88H146N146O21の計算値、1,736.18)で特性決定した。実測値:m/z 1,758.67 [M+Na]+、1,774.62 1,618.2 [M+K]+。
DMFとCH2C12で洗浄した後、Arの雰囲気下、PhSiH3(617μL、5mmol、10当量)の存在下において、Alloc基をPd(PPh3)4(58mg、0.05mmol、0.1当量)で除去した。保護ペプチドをTFA-CH2Cl2(1:99)(5×30秒)により樹脂から切り離した。濾液をH2O(4mL)で回収し、H2Oを部分的にロータベーパー(rotavapor)中で除去した。次いで、ACNを添加してH2O除去中に出現した固形物を溶解し、その溶液を凍結乾燥して表題化合物639mg(387μmol、収率77%)を得た。HPLC(条件A、tR10.5分)によって確認したところ、純度は>95%であった。
保護ペプチド(実施例6)(639mg、387μmol)をCH2Cl2(390mL、1mM)中に溶解し、HOBtを溶解するための最少量のDMF中に溶解したHOBt(237mg、1.55mmol)、DIEA(203μL、1.16mmol、3当量)およびDIPCDI(240μL、1.55mmol、4当量)を添加した。この混合物を1時間撹拌し、次いで、環化ステップの経過をHPLCにより確認した。溶媒を減圧蒸発により除去した。保護環状ペプチドをTFA-H20(19:1、85mL)中に溶解し、この混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発により除去し、ジオキサンを添加し(30mL)、溶媒を減圧蒸発により除去し(この方法は3回繰り返した)、次いで、H2O(40mL)を添加し、凍結乾燥した。粗生成物をHPLC(Kromasil C8 5μm、205×50mm)、水(+0.05%TFA)に溶解した定組成44%アセトニトリル(+0.05%TFA)、55mL/h、220nmでの検出により精製し、表題生成物(192mg、0.13mmol、収率26%、92.3%)を得た。MALDI-TOF-MS、C75H124N14O16の計算値、1,477.9。実測値:m/z 1,500.12 [M+Na]+、1,515.97 [M+K]+。本化合物の1H-NMR(2.5mM、500MHz、H2O-D2O(9:1))のスペクトルを表Iに示す。
〈(4R)-メチルヘキサン酸KFの調製〉
適当なステップで(4S)-MexHexを(4R)-MexHexに置き換えるという点を除いて、樹脂1gから開始し、実施例1に記載の実験手順を実施した。生成物(220mg、0.15mmol、30%、純度92.3%)は、ES-MS、C75H124N14O16、1,477.9で特性決定した。実測値:m/z 1,499.07 [M+Na]+、1,514.94 [M+K]+。
〈in vitroにおける細胞障害活性〉
これらのアッセイの最終目的は、試験対象のサンプルに細胞を連続曝露する手段によって、「in vitro」の腫瘍細胞培養物の増殖を阻害することである。
名称 ATCC番号 種 組織 特性
P-388 CCL-46 マウス 腹水 リンパ腫
K-562 CCL-243 ヒト 白血病 赤白血症(胸水)
A-549 CCL-185 ヒト 肺 肺癌「NSCL」
SK-MEL-28 HTB-72 ヒト 黒色腫 悪性黒色腫
HT-29 HTB-38 ヒト 結腸 結腸腺癌
LoVo CCL-229 ヒト 結腸 結腸腺癌
LoVo-Dox ヒト 結腸 結腸腺癌(MDR)
SW620 CCL-228 ヒト 結腸 結腸腺癌(リンパ節転移)
DU-145 HTB-81 ヒト 前立腺 前立腺癌、
アンドロゲン受容体でない
LNCaP CRL-1740 ヒト 前立腺 前立腺腺癌
アンドロゲン受容体を伴う
SK-BR-3 HTB-30 ヒト 乳癌 乳腺癌、Her2/neu+、(胸水)
MCF-7 HTB-22 ヒト 乳癌 乳腺癌(胸水)
MDA-MB-231 HTB-26 ヒト 乳癌 乳腺癌、Her2/neu+、(胸水)
IGROV-1 ヒト 卵巣 卵巣腺癌
IGROV-ET ヒト 卵巣 ET-743耐性細胞であることを 特徴とする卵巣腺癌
SK-OV-3 HTB-77 ヒト 卵巣 卵巣腺癌(悪性腹水)
OVCAR-3 HTB-161 ヒト 卵巣 卵巣腺癌
HeLa CCL-2 ヒト 頚部 頚部類上皮癌
HeLa-APL CCL-3 ヒト 頚部 アプリジン耐性細胞である ことを特徴とする頚部類上 皮癌
A-498 HTB-44 ヒト 腎臓 腎癌
PANC-1 CRL-1469 ヒト 膵臓 膵臓類上皮癌
HMEC1 ヒト 内皮
〈in vitroにおける毒性〉
正常細胞に対する薬剤の細胞毒性を評価するために、本発明者らは、ウェルにつき5000個の細胞密度で、ATCCの指示により維持した正常細胞系(AML-12(正常マウス肝細胞)およびNRK-52E(正常ラット腎臓細胞))で播種されている96ウェルプレートを用いた。各プレート中の細胞は一晩静置し、その後、試験薬剤を添加した。各ウェル(100μl培地)に対し、培地に溶解した薬剤10μlを濃度を変えて(最終濃度1×10-10〜0.01mg/ml)添加し、さらに、5%CO2、37℃で一晩インキュベートした。すべての試験は少なくとも3回繰り返し、複数回アッセイした。24時間後、MTSアッセイ(CellTiter 96、水溶性)を製造業者(Promega)の指示に従って(すべての細胞タイプについて)実施した。細胞生存率(ミトコンドリア活性)は、ホルマザン基質の酵素変換によって測定する。
〈CD-1マウスおよび無胸腺動物におけるin vivoでのMTD〉
最大耐量(MTD)は、CD-1マウスと無胸腺マウス(雄雌両マウス)において、各薬剤につき、単回ボーラス投与後と、5回の毎日投与(5DD)後に測定する。結果を表IVに示すが、化合物5-メチルヘキサン酸KFと(4S)-メチルヘキサン酸KFの間に有意な差はない。
〈胸部異種移植片におけるin vivoでの効果(5DD)〉
最大耐量(MTD)の4分の3濃度における5-メチルヘキサン酸KFおよび(4S)-メチルヘキサン酸KFの各効果は、メス無胸腺マウスを用いて、連続5日間(すなわち、QD×5)静脈内(iv)ボーラス注射の用法を行った後(0〜4日)、胸部異種移植片を分析した。各化合物は、ビヒクル[Cremophor-EL/エタノール/水(5:5:90)]に溶解した新鮮な調製バイアル溶液として提供した。(QD×5スケジュールの)各日用量は、動物20グラム当たり0.2mlの注射用量で静注により投与した。
〈前立腺異種移植片におけるin vivoでの効果(5DD)〉
1回用量における5-メチルヘキサン酸KFおよび(4S)-メチルヘキサン酸KFの各効果は、オス無胸腺マウスを用いて、連続5日間(すなわち、QD×5)静脈内(iv)ボーラス注射の用法を行った後(0〜4日)、前立腺異種移植片を分析した。各化合物は、ビヒクル[Cremophor-EL/エタノール/水(5:5:90)]に溶解した新鮮な調製バイアル溶液として提供した。(QD×5用法の)各日用量は、動物20グラム当たり0.2mlの注射用量で静注により投与した。
〈ヒト腫瘍細胞系のパネルを用いての中空糸中のカハラリドF類似体の抗腫瘍活性〉
上述のカハラリドF類似体の抗腫瘍活性について、ヒト腫瘍細胞系のパネル、すなわちSK-Hep-1(肝臓癌)、HepG2(肝細胞癌)、Panc-1(膵臓癌)およびMel-28(黒色腫)を用いて、中空糸(HF)系で試験した。ヒト腫瘍細胞をin vitroでHF中に封入した後、in vivoでメス無胸腺マウス内へ移植した。
Claims (22)
- 化学式(4S)-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-allo-Ile-cyclo(D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-L-Phe-Z-Dhb-L-Val)を有する化合物、ならびにその製薬上許容される塩または溶媒和物。
- 化学式(4S)-MeHex-D-Val-L-Thr-L-Val-D-Val-D-Pro-L-Orn-D-allo-Ile-cyclo(D-allo-Thr-D-allo-Ile-D-Val-L-Phe-Z-Dhb-L-Val)を有する化合物、ならびにその製薬上許容される塩。
- 他のカハラリドを多くとも25%含有している、請求項1または2に記載の化合物。
- 他のカハラリドを多くとも10%含有している、請求項1または2に記載の化合物。
- 他のカハラリドを多くとも5%含有している、請求項1または2に記載の化合物。
- 他のカハラリドを多くとも2%含有している、請求項1または2に記載の化合物。
- 他のカハラリドを多くとも1%含有している、請求項1または2に記載の化合物。
- 他のカハラリドを多くとも0.5%含有している、請求項1または2に記載の化合物。
- 他のカハラリドを0.5%未満で含有している、請求項1または2に記載の化合物。
- 実質的に純粋な形態である、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記他のカハライドが、5-メチルヘキシル側鎖を有するカハライドFである、請求項3〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含む医薬組成物。
- 薬剤として使用される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の治療用薬剤として使用される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 他の治療に好反応しない難治性癌の治療用薬剤として使用される、請求項14に記載の化合物。
- 前記癌が、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、腎臓癌、卵巣癌、NSCL癌、上皮癌、膵臓癌、およびHer2/neu発癌遺伝子を過剰発現する腫瘍から選択される、請求項14または15に記載の化合物。
- 薬剤の製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌の治療用薬剤の製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記癌が、他の治療に好反応しない難治性癌である、請求項18に記載の使用。
- 前記癌が、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、黒色腫、結腸直腸癌、腎臓癌、卵巣癌、NSCL癌、上皮癌、膵臓癌、およびHer2/neu発癌遺伝子を過剰発現する腫瘍から選択される、請求項18または19に記載の使用。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物を含有する容器と、これとは別の再溶解剤を含有する容器とを含むキット。
- 出発原料として(4S)-メチルヘキサン酸を用い、固相合成法により調製される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。
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