MXPA06002741A

MXPA06002741A - Nuevos compuestos antitumorales.

Info

Publication number: MXPA06002741A
Application number: MXPA06002741A
Authority: MX
Inventors: Miriam Royo Exposito
Original assignee: Pharma Mar Sau
Priority date: 2003-09-09
Filing date: 2004-09-09
Publication date: 2006-06-05
Also published as: HRP20080330T3; RU2009147217A; EP2280026A3; DE602004013454D1; EP1664093B1; AU2004270471A1; US20070117743A1; WO2005023846A1; AU2011202286B2; AU2004270471B2; AU2011202286A1; PT1664093E; ATE393776T1; CN100467482C; EP2664623A1; EP2280027A3; EP1918296A2; HUE025308T2; EP2280025A3; IL173929A0

Abstract

Se proporcionan nuevos analogos de kahalalida F.

Description

N UEVOS COMPUESTOS ANTITUMO ALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a nuevos compuestos antitumorales de kahalalida, en particular a análogos de kahalalida F, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como agentes antitumorales, antivirales, antifúngicos y en el tratamiento de psoriasis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de kahalalida son péptidos aislados de una especie de moluscos marina Hawainna herbívora, Elysia rufescens y su dieta, el alga verde Bryopsis sp. Kahalalida F se describe en Hamann, et al., J. Am. Chem. Soc , 1993, 1 15, 5825-5826. Kahalalida A-G se describen en Hamann, M. et al., J. Org. Chem, 1996, 61 , 6594-6600: "Kahalalides: bioactive peptides from a marine mollusk Elysia rufescens and its algal diet Bryopsis sp." Kahalalida H y J se describen en Scheuer P.J. et al., J. Nat. Prod. 1997, 60, 562-567: "Two acyclic kahalalides from the sacoglossan mollusk Elysia rufescens" . Kahalalida O se describe en Scheuer P.J. ef al., J. Nat. Prod. 2000, 63(1 ) 152-4: "A new depsipeptide from the sacoglossan mollusk Elysia órnate and the green alga Byopsis species". Para kahalalida K, ver Kan, Y. et al., J. Nat. Prod. 1999 62(8) 1 1 69-72: "Kahalalide K: A new cyclic depsipeptide frorn the hawaüan green alga Bryopsis species". Para reportes relacionados, ver también Goetz et al.

Tetrahedron, 1999, 55; 7739-7746: "The absolute stereochemistry of Kahalalide F" ; Albericio, F. ef al., Tetrahedron Letters, 2000, 41 , 9765-9769: "Kahalalide B. Synthesis of a natural cyclodepsipeptide", Becerro et al., J . Chem . Ecol. 2001 , 27(1 1 ) , 2287-99: "Chemical defenses of the sarcoglossan mollusk Elysia rufescens and its host Alga bryopsis sp. " De los compuestos de kahalalida, kahalalida F es el más prometedor debido a su actividad antitumoral. Su estructura es compleja, comprendiendo seis aminoácidos como una parte cíclica, y una cadena exocíclica de siete aminoácidos con un grupo ácido graso terminal. Originalmente, kahalalida F se reporta que tiene la estructura (I).

D-allo-H»7 D-allo-lies I D-allo-Thr6 \ En WO 04035613, se describe el compuesto 4(S)- metilhexil con la siguiente fórmula (I I). WO 0403561 3 se incorpora en la presente en su totalidad para referencia específica.

La actividad de kahalalida F contra cultivos celulares in Vitro de carcinoma de pulmón humano A-549 y carcinoma de colón humano HT-29 se reporta en EP 61 0 078. Kahalalida F también ha demostrado tener propiedades antivirales y antifúngícas, así como también ser útil en el tratamiento de psoriasis. WO 02 36145 describe composiciones farmacéuticas que contienen kahalalida F y nuevos usos de este compuesto en terapia de cáncer y se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. WO 03 33012 describe el uso clínico en oncología de compuestos de kahalalida y se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. La síntesis y actividades citotóxicas de compuestos de kahalalida sintéticos y naturales se describe en WO 01 58934, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. WO 01 58934 describe la síntesis de kahalalida F y también los compuestos con una estructura similar en la cual la cadena de ácido graso terminal se reemplaza por otros ácidos grasos. Aún existe la necesidad de proporcionar compuestos antitumorales adicionales, en particular compuestos de kahalalida adicionales con propiedades mejoradas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Hemos encontrado compuestos análogos de kahalalida con actividad biológica mejorada. La presente invención se dirige Un compuestos de la fórmula 1 D-allo-Ue7 D-allo-Ile6 en donde uno o más aminoácidos en la parte cíclica o exocíclica se han substituido por otros aminoácidos naturales o no naturales, se han ocultado con grupos orgánicos o se han removido. La presente invención también se dirige Un compuestos de la fórmula 1 en donde el grupo ácido terminal alifático se ha substituido por otros grupos acilo o se ha removido. La presente invención también se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define previamente y un vehículo farmacéuticamente aceptable, portador o diluyente. La presente invención proporciona además un método para tratar a cualquier mamífero, notablemente un humano, afectado por cáncer, infección viral, infección fúngica, o psoriasis que comprende administrar al individuo afectado una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define arriba. La presente invención puede emplearse particularmente para tratamiento de pacientes con cánceres refractarios que no responden favorablemente a otros tratamientos. En particular, las composiciones de esta invención pueden emplearse después de que la quimioterapia se ha intentado y no funcionó. La presente invención se dirige particularmente al tratamiento de pacientes afectados con cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer colorectal, cáncer renal, cáncer ovárico, cáncer NSCL, cáncer epitelial, cáncer pancreático y tumores que sobreexpresan el oncogén Her2/neu.

En otro aspecto la presente invención se dirige ai uso de un compuesto como se define arriba en la fabricación de un medicamento. En una modalidad preferida el medicamento es para el tratamiento de cáncer, psoriasis, infección viral o infección fúnglca. La invención proporciona adicionalmente equipos que comprenden contenedores separados que contienen una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define arriba y un agente de reconstitución. Métodos de reconstitución también se proporcionan.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Hemos identificado análogos de kahalaiida F que muestran mejora significativa en actividad con respecto a kahalaiida F. La presente invención se dirige Un compuestos de la fórmula 1 en donde uno o más aminoácidos exocíclicos o cíclicos se han substituido por otros aminoácidos naturales o no naturales, se han ocultado con grupos orgánicos o se han removido. La presente invención también se dirige Un compuestos de la fórmula 1 en donde el grupo acilo metilhexanóico alifático se ha substituido por otros grupos acilo o se ha removido. Aminoácidos exocíclicos Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula 1 en donde uno o más aminoácidos de la cadena exocíclica se han substituido por otros aminoácidos naturales o no naturales, se han ocultado con grupos orgánicos o se han removido. En particular, los compuestos preferidos incluyen aquellos con 1 , 2 o 3 aminoácidos de reemplazo en la cadena exocíclica; y aquellos con 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 aminoácidos removidos en la cadena exocílica. Se prefieren especialmente aquellos compuestos de la fórmula 1 en donde un aminoácido exocíclico se ha substituido por otro aminoácido natural o nó natural, y/o se ha ocultado con uno o más grupos orgánicos substituyentes. Esta preferencia es especialmente aplicable al aminoácido L-Orn en la posición 8. De esta manera, en un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula 1 en donde L-Orn no está en la posición 8. L-Orn puede reemplazarse por D-Orn, o por otro aminoácido natural o no natural. Por ejemplo, L-Orn puede reemplazarse por un aminoácido natural, tal como lisina; o un aminoácido natural oculto, tal como arginina o lisina con uno o más substituyentes alquilo, fenilo u oligometileno, por ejemplo, N(Me)2, N'(Me)2-Arg, N( e, Ph),N,(Me)2-Arg, N(CH2)4,N'(Me)2-Arg, N(CH2)4,N'(CH2)4-Arg, N8( e)3-Lys. L-Orn puede ocultarse. Por ejemplo, el grupo aminoácido de L-Orn puede tener substituyentes, notablemente substituyentes de alquilo que pueden substituirse además, notablemente con grupos heterocíclicos, por ejemplo N8(CHN(CH2)4, N'(CH2)4)-Orn; o substituyentes más complejos como en biotinilornitina u Orn(N5Tfa). Aminoácidos cíclicos Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos de la fórmula 1 en donde uno o más aminoácidos de la cadena cíclica se han substituido por otros aminoácidos naturales o no naturales, se han ocultado con grupos orgánicos o se han removido. En particular, los compuestos preferidos incluyendo aquellos con 1 , 2 o 3 aminoácidos de reemplazo en la cadena cíclica. Se prefieren especialmente aquellos compuestos de la fórmula 1 en donde uno o más aminoácidos se han substituido por otros aminoácidos naturales o no naturales, y/o se han ocultado con grupos orgánicos. Esta preferencia es especialmente aplicable al aminoácido L-Phe en la posición 3. De esta manera, en un aspecto de la presente invención se proporción un compuestos de la fórmula 1 en donde L-Phe en la posición 3 se ha reemplazado u ocultado. L-Phe puede reemplazarse por D-Phe, o por otro aminoácido natural o no natural. Por ejemplo, L-Phe puede reemplazarse por un aminoácido natural, tal como tirosina; un aminoácido substituido por alquilo, tal como N-metiltirosina; un aminoácido substituido por ariio, tal como ácido 2-amino-3-bifenil-4-il-propiónico, ácido 2-amino-3-naftalen-2~il-propiónico o ácido aminofenilacético; un aminoácido substituido por heterociclilo, tal como ácido 2-amino-3-tiofen-2-ilpropiónico; o un aminoácido cíclico donde el grupo amino es parte de un heterociclo, tal como ácido 1 ,2,3,4-tetraisoquinolina-3-carboxílico o ácido octahidroisoindola-1 -carboxílico. Grupo acilo terminal Además de la modificación de los aminoácidos de la cadena exocíclica y/o de la parte cíclica, también puede haber compuestos con una modificación en el grupo acilo terminal de la cadena exocíclica. Por ejemplo, el grupo acilo puede comprender uno o más substituyentes, especialmente grupos aromáticos, heterocíclicos o carbocílicos que, a su vez, pueden tener uno o más substituyentes, por ejemplo, pueden ser un grupo benzoilo que puede tener uno o más substituyentes, un fenilalcanoilo que puede tener uno o más substituyentes o un cinamoilo que puede tener uno o más substituyentes. Adicionalmente, el grupo acilo terminal puede ser otro ácido graso típicamente un ácido graso saturado o no saturado con 3 a 26 átomos de carbono, más especialmente 12 a 20 átomos de carbono. Los grupos típicos para la adopción en lugar del grupo acilo terminal en la fórmula 1 incluyen: - alcanoilo de cadena recta con hasta 26 átomos de carbono y con uno o más substituyentes, especialmente substituyentes elegidos de cicloaiquiio opcionalmente substituido tal como 4-metilciclohexilo; alquilo, especialmente alquilo de cadena corta tal corrió metilo; arilo opcionalmente substituido especialmente fenilo tal como difluorofenllo; halo tal como fluoro hasta perfluoro; oxo; amino; o imino. - benzoilo opcionalmente substituido tal como benzoilo por sí mismo, ácido p-metilbenzoilo, ácido p-trifluorometilbenzoilo, piperoniloilo. grupo arilalquenoilo con preferentemente dos átomos de carbono en alquenoilo especialmente un grupo cinamoilo tal como p-trifluorometilcinamoilo. Además, el grupo acilo puede reemplazarse por otro grupo acilo, preferentemente de la fórmula R'CO-. R' es como se define y es adecuadamente alquilo, alquenilo, arilo, heterociclilo, o carbociclilo, y por sí mismo puede substituirse. Finalmente, puede haber compuestos con una modificación única ubicada en el ácido graso de la cadena exocílica, la provisión de un grupo terminal 5-metilhexilo.

Cambios combinados Los cambios posibles en los aminoácidos exocíclicos, aminoácidos cíclicos y grupo acilo terminal pueden tomarse en combinación. De esta manera, otros compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula 1 en donde uno o más aminoácidos de la cadena exocíclica y/o uno o más aminoácidos de la parte cíclica se han modificado, como se menciona arriba y/o el grupo acilo terminal se ha modificado. Los compuestos en donde L-Orn en posición 8 se han reemplazado u ocultado pueden adoptar otras modificaciones preferidas, incluyendo 4(S)-metilhexilo u otro grupo en el grupo terminal de la cadena lateral. Los compuestos donde L-Phe en la posición 3 se han reemplazado u ocultado pueden adoptar otras modificaciones preferidas, incluyendo un grupo 4(S)-metilhexiio u otro en el grupo terminal de la cadena lateral. Ejemplos de grupos substituyentes incluyen alquilo C-i -C18; alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, arilo, grupos heterocíclicos, OR', SR', SOR', S02R', NOz, NHR', N(R')2, NHCOR', N(COR')2, NHS02R\ CN, halógeno, C(=0)R\ C02R\ OC(=0)R' en donde cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, OH, N02 l NH2, SH, CN, halógeno, C(=0)H, C(=0)alquilo, C02H, alquilo CrC18 substituido o no substituido, alquenilo C2-C 8 substituido o no substituido, alquinilo C2-C18 substituido o no substituido y arilo substituido o no substituido. Los substituyentes de halógeno adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br e I. Los grupos alquilo tienen un grupo hidrocarburo ramificado o lineal saturado incluyendo, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, heptilo, dodecilo, octadecilo, amilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 5-metiihexilo, 9-metil-3-decilo, y lo similar, particularmente grupos alquilo que tienen un grupo metilo ramificado único. De manera adecuada, el grupo alquilo es largo y tiene 1 a 20 átomos de carbono, más típicamente 1 a 15 o 1 a 10 átomos de carbono, o puede ser corto y tiene 1 a 6 o 1 a 3 átomos de carbono. Las cadenas de carbono largas son candidatas para usarse en el grupo de ácido graso terminal. Los grupos alquenilo y alquinilo en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces no saturados y de 2 a 12 átomos de carbono, más preferentemente 2 a 8 átomos de carbono, aún más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono, aún más preferentemente 2, 3 o 4 átomos de carbono. Los términos alquenilo y alquinilo como se utilizan en la presente se refieren tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos no cíclicos rectos o ramificados generalmente son más preferidos. En un sentido general, incluimos alquilideno dentro de alquenilo, siendo ambos substituyentes con un enlace doble. Los grupos arilo adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen compuestos de anillo único o múltiple, incluyendo compuestos de anillo múltiple que contienen grupos arilo separados y/o fusionados. Los grupos arilo típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o fusionados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de anillo de carbono. Los grupos arilo específicamente preferidos incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrilo y antracilo substituido o no substituido. Los grupos acilo adecuados incluyen grupos aicanoilo que tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, aún más preferentemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono, aún más preferentemente 2 átomos de carbono. Otros grupos acilo incluyen alquenilacilo, alquinilacilo, arilacilo, heterociclilacilo. Los grupos heterocíclicos incluyen grupos heteroaromá.ticos y heteroalicíclicos. Los grupos heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos N, O o S e incluyen, por ejemplo, coumarinilo incluyendo 8-coumarinilo, quinolinilo incluyendo 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos N, O o S e incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino o pirrolindinilo. Los grupos mencionados arriba pueden substituirse en una o más posiciones disponibles por uno o más substituyentes. Los aminoácidos naturales incluyen alanina, glicina, valina, leucína, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofan, metionina, cisteína, aspartato, asparagína, ácido glutámico, glutamina, lisina, arginina, pirolina, serina, treonina, histidina e hidroxiprolina. También nos referimos a WO 0158934 incorporada en la presente en su totalidad para referencia específica. El texto anterior da guía que es aplicable a los compuestos de esta invención, e importamos las definiciones para adopción en los compuestos de esta invención. Las abreviaciones utilizadas en la siguiente descripción para aminoácidos y las designaciones de los péptidos siguen las reglas de la Comisión de Nomenculatura Bioquímica IUPAC-IUB en J. Biol. Chem. , 1972, 247, 977-983. Se utilizan las siguientes abreviaciones adicionales: Alloc aliloxicarbonilo /V(CH2)4,A/'(CH2)4-Arg ácido 2-amino-5-[(dipirrolidin-1 -il- metileno)-amino]-pentanóico AM ácido maslínico AO ácido oleanólico Bip ácido 2-amino-3-bifenil-4-il-propiónico Boc ferí-butiloxicarbonilo BTFFH bis(tetrametileno)fluoroformamidinio hexafluorosfato f-Bu ferf-butilo Bza-OH ácido benzoico Cha ciclohexilalanina o ácido 2-amino-3- ciclohexil-propiónico p-CF3Bza-OH ácido 4-trifluoromotilbenzóico p-CF3BzAc-OH ácido 3-(4-trifluorometilbenc¡l)acético p-CF3Cinn-OH ácido 3-(4-trifluorometilbencil)acrílico CI-TrtCI-resina resina 2-clorotritil cloruro Dha ácido 2-aminoacrílico ó didehidroaianina Z-Dhb ácido a, ß-didehidro-a-aminobutírico DI PEA N, N-diisopropiletilamina DMF N, /V-dimetilformamida EDC HCl hidrocloruro 1 -et¡I-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida Fmoc 9-fluorenilmetoxicarboniIo 6,6-dFHep-OH ácido 6,6-difluoro-heptanóico 3, 5-dFPhAc-OH ácido (3,5-difluorofenil)acético 4-GuBut-OH ácido 4-guanidinobutírico GI50 inhibición de crecimiento a 50% HAPyU 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-bis (tetrametileno)uronio hexafluorofosfato HATU 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1 , ,3 ,3-bis tetrametiluronio hexafluorofosfato hCh Homociclohexilalanina o ácido 2- amino-4-ciclo exil butírico Hep-OH ácido heptanóico HOAc ácido acético HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotr¡azola (3- hidroxi-3H-1 ,2,3-triazolo-[4,5- b]piridina) HOBt 1 -hidroxibenzotriazola lcos-OH ácido icosanóico LC-50 concentración letal al 50% Lit-OH ácido litocólico MeHex-OH ácido metihexanóico M2A [(tetrametileno)-l H-1 ,2,3-triazolo[4,5- b]piridino-1 -¡lmetileno]-/V- metilmetanaminio hexafluorofosfato (c/t-4Me-cHexa)-OH ácido (cis/trans)-4- metilciclo exanocarbocílico p- eBza-OH ácido 4-metil-benzóico A/(Me)2,A/'(Me)2-Arg ácido 2-amino-5-(/V',A/',A/" A/"- tetrametilguanidino)pentanóico /V(CH2)4,A/'( e)2-Arg Ácido 2-amino-5-[(dimetilamino- pirrolidin-1 -il-metileno)-amino]- pentanóico eOH metanol /V(Me, Ph),A/'(Me)2-Arg ácido 2-amino-5-(/V', A/',/V'-trimetil-W"- fenil-guanidino)pentanóico NMM /V-metilmorfolina st-OH ácido mirístico o ácido tetradecanóico Nal ácido 2-amino-3-naftalen-2-il-propión¡co Oct-OH ácido octanóico 6-OHep-OH ácido 6-oxo-heptanóico Oic ácido octahidro-isoindola-1 -carboxílico [A/S(CH-/V(CH2)4-A/'(CH2)4)- ácido 2-amino-5-[(dipirrolidin-1 -¡l-metil)-Orn amino]pentanóico Phf-OH ácido perfluoroheptanóico Phg fenilglicina o ácido aminofenilacético (5R)-Ph-Pro ácido 5-(R)-fenil-pirrolidina-2- carboxílico Pip ácido pipecólico Pipe-OH ácido benzo[1 ,3]dioxola-5-carboxílico SPS síntesis de fase sólida Tfa trifluoroacetilo TFA ácido trifluoroacético TFAA anhídrido trifluoroacético TGI inhibición de crecimiento total Thi ala-[3-[2-tienil)] o ácido 2-amino-3- tiofen-2-il-propiónico Tic ácido 1 ,2,3,4-tetraisoquinolina-3- carboxílico Und-OH ácido undecanóico Los símbolos de aminoácidos denotan la configuración L al menos que se establezca de otra manera. Ejemplos de compuestos de esta invención incluyen aquellos de la fórmula 1 en donde hay: - Glu o Lys en lugar de L-Orn en posición 8; - Gly, Phe, Ala, Leu, D-Val, Pro, Gln, Orn, Thr o Glu en lugar de L-Val en posición 1 1 ; - Val o D-Thr en lugar de L-Thr en posición 12; - Gly, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Pro, Val, D-Glu, D-GIn o D-Thr en lugar de D-Val en posición 13; - hCh en lugar de L-Val en posición 11 y/o D-Cha en lugar de D-Val en posición 13; - Ala, Gly, Leu, Pro, Glu, Orn o Gln en lugar de L-Thr en posición 12 y ausencia de aminoácido en posición 13; - D-lle o D-Val en lugar de D-allo-lle en posición 7; - D-Orn en lugar de L-Orn en posición 8 y L-Pro en lugar de D-Pro en posición 9; - D-Cys en lugar de D-allo-lle en posición 7 y L-Cys en lugar de L-Val en posición 1 1 ; o - D-Cys o D-homo-Cys en l ugar de D-allo-lle en posición 7 y D-Cys o D-homo-Cys en lugar de D-Val en posición 10. - icos, (c/t)-4-Me-cHexa, Und , (4R)-MeHex, (4RS) -MeHex, (4S)-MeHex, Oct, p-MeBza, Bza, p-CF3Bza, 3 , 5-dFPhAc, Pipe, p-CF3Cinn, p-CF3PhAc, Pfh, 6-OHep, 6,6-dFHep , 4-GuBut, A , AO o C (=N(CH3)2) en lugar de 5-MeHex en posición 14, y, opcionalmente, Lys en lugar de L-Orn en posición 8; - Pro, D-Pip, D-Tic o (5R)-Ph-Pro en lugar de D-Pro en posición 9 y (4S)-MeHex en lugar de 5-MeHex en posición 14; - N(Me)2, N,(Me)2-Arg, N(Me, Ph), N'(Me)2-Arg, N(CH2)4, N'(Me)2-Arg , N(CH2)4, N,(CH2)4-Arg , NS(CHN(CH2)4, N'(CH2)4)-Orn, NE(Me)3-Lys, Orn(N5Tfa) o Orn(Biot) en lugar de L-Orn en posición 8, y, opcionalmente (4S)-MeHex en lugar de 5-MeHex en posición 14 y, opcionalmente, Thr(OTfa) en lugar de L-Thr en posición 12; - Thr(OTfa) en lugar de L-Thr en posición 12 y (4S)-MeHex o Lit(OTfa) en lugar de 5-MeHex en posición 14; - N-(Hep)2-D-Val en lugar de D-Val en posición 13 y hay ausencia de 5-MeHex en posición 14; o - ausencia de aminoácidos en posición 1 1 , 12 y 13, y, opcionalmente, Mst en lugar de 5-MeHex en posición 14. - Dha o E-Dhb en lugar de Z-Dhb en posición 2; - D, L-Ser, Gly o Aib en lugar de Thr en posición 2, los análogos siendo hidrogenados; - D-Val en lugar de L-Val en posición 1 ; - Trp en lugar de L-Phe en posición 3; o - D-Thr o D-Ser en lugar de D-alo-Thr en posición 6. - hCh, Phe (3,4-CI2), Phe (F5), Phe (4-1), Phe (4-N02), Phe (4-F), Tyr (Me), Thi, Tic, Tyr, Oic, NMePhe, Phe (2-Cl), Phe (3-CI), Phe (4-CI), Phe (3,4-F2), Nal, Bip o Phg en lugar de L-Phe en posición 3, y, opcionalmente, (4S)- eHex o p-CF3Cinn en lugar de 5-MeHex en posición 14. - D-Val o D-Cha en lugar de D-alo-lle en posiciones 5 y 7 y, opcionalmente, D-Cha en lugar de D-Val en posición 4; o - D-Val en lugar de L-Val en posición 1 , D-Phe en lugar de L-Phe en posición 3, Val en lugar de D-Val en posición 4, L-alo-lle en lugar de D-alo-lle en posición 5, L-alo-Thr en lugar de D-alo-Thr en posición 6, L-alo-lle en lugar de D-alo-lle en posición 7, D-Orn en lugar de L-Orn en posición 8, L-Pro en lugar de D-Pro en posición 9, L-Val en lugar de D-Val en posición 10, D-Val en lugar de L-Val en posición 1 1 , D-Thr en lugar de L-Thr en posición 12 y L-Val en lugar de D-Val en posición 13.

Como apropiado, estos cambios sugeridos pueden tomarse en combinación. La presente invención también comprende las sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, tautómeros, y solvatos de los mismos.

Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereómicas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que pueden emplearlas o contenerlas. Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina ya sea como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos) y se propone que ambas formas se encuentren dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la materia. La presente invención también incluye los compuestos de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de losmismos, en donde uno o más átomos de hidrógeno, carbonoO u otros se reemplazan por isótopos de los mismos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticas de metabolismo y en ensayos de unión. Como se utiliza en la presente, los compuestos de esta invención, incluyendo los compuestos de la fórmula 1 , se definen por incluir derivados farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Un "derivado farmacéuticamente aceptable o profármaco", significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, sal de un éster u otro derivado de un compuesto de esta invención que, en la administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo del mismo. Los derivados particularmente favorecidos y profármacos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, al permitir que un compuesto oralmente administrado se absorba más fácilmente en la sangre) , mejorar el suministro del presente compuesto a un compartimiento biológico dado, incrementar la solubilidad para permitir la administración por inyección, alterar el metabolismo o alterar la tasa de excreción. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición ácidas derivadas de un nitrógeno en el compuesto de la fórmula 1 ó 2. La actividad terapéutica reside en la porción derivada del compuesto de la invención como se define en la presente y la identidad del otro componente es de menos importancia aunque para propósitos profilácticos y terapéuticos es, preferentemente, farmacéuticamente aceptable para el paciente. Ejemplos de sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos derivados de ácidos minerales, tales como ácidos hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico y ácidos orgánicos, tales como ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico y metanosulfónico y arilsulfónico, por ejemplo, p-toluenosulfónico. Las sales preferidas incluyen la sal de trifluoroacetato y la sal de hidrocloruro.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo al proceso sintético descrito en WO 01 58934, o de acuerdo al proceso mejorado como se describe en la presente. Por lo tanto, también se comprende por la invención un proceso para preparar un compuesto de acuerdo a la fórmula 1. Las etapas clave del proceso optimizado para una síntesis más segura y económica de kahalalida F y sus análogos son: (i) incorporación parcial de Fmoc-D-Val-OH en la resina clorotritilcloro-poliestireno para una carga inicial de 0.5 mmol/g; (ii) uso como método de acoplamiento de DIPCDI-HOBt, en lugar de HATU-DIPEA, para la incorporación secuencial de los aminoácidos protegidos y ácidos carboxílicos alifáticos; (iii) etapa de ciclización con DIPCDI/HOBt/DIPEA en CH2CI2; estas condiciones evitan dos reacciones secundarias: epimerizacion del residuo Val, que se incluye en la activación, y trifluoroacetilación del Phe o su reemplazo; (iv) uso de dietil-ditiocarbamato de sodio después de remover Alloc para evitar la presencia de Pd(0) en el producto final. La síntesis es preferentemente un proceso sintético de fase sólida. La modalidad preferida del proceso sintético de la presente invención se representa mejor en el Esquema 1 , que se dirige a la formación de los compuestos objetivo.

Esquema 1 Como se muestra arriba en el Esquema 1 , el proceso preferido para la formación sintética de análogos de kahalalida F se basa en un planteamiento de fase sólida, ver por ejemplo, Lloyd-Williams, P. , eí al. Chemical Approaches to the Synthesis oí Peptides and Proteins. CRC Press, Boca Ratón (FL) , 1997 y seguido con modificaciones del método ya descrito para la preparación de kahalalida F y algunos de sus análogos (WO 01 58934) . El proceso del Esquema 1 comprende las etapas secuenciales de: (a) incorporar un Fmoc-DVal-OH en una resina de clorotritilo de cloro, formando un enlace de éster; (b) alargar la cadena peptídico con tres aminoácidos [Dalle, daTHr (OH libre), Dalle) utilizando una estrategia Fmoc/íBu; (c) incorporar [Val(1)] utilizando una estrategia Alloc/rBu; (d) alargar la cadena peptídico con los aminoácidos restantes y ácidos carboxílicos alifáticos utilizando una estrategia Fmoc/fBu; (e1 ) incorporar el dipéptido Alloc-Phe-ZDhb-OH, que se ha combinado y deshidratado en solución: (e2a) alargar la cadena peptídico con dos aminoácidos, preferentemente Thr y Phe. El OH de Thr está desprotegido y el grupo amino de Phe, o su reemplazo, se protege con Fmoc o preferentemente con Alloc; en algunos casos si se protege con Fmoc, este se remueve y Alloc se introduce en fase sólida; (e2b) deshidratar en fase sólida para dar el didehidropéptido; (f) remover el grupo Alloc/Fmoc de Phe, o de su reemplazo, mientras el péptido aún se une al soporte sólido; (g) separar el péptido protegido de la cadena lateral del soporte sólido; (h) ciclizar el péptido en solución; (i) remover los grupos protectores de cadena lateral lábil TFA; (j) Modificaciones adicionales de grupo(s) funcional(es) en fase de solución. Por lo tanto el proceso puede conducirse como sigue: Fmoc-DVal-OH se incorpora preferentemente en una resina clorotritil-poliestireno, ver Barios, K. ¡ Gatos, D.; Scháfer, W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991 , 30, 590-593, en la presencia de DIPEA manteniendo el nivel de substitución de aprox. 0.5 mmol/g. El uso de cargas más altas origina la presencia de péptidos terminados en el producto final, ver Chiva, C; Vilaseca, M.; Giralt, E.; Albericio, F. J . Pept. Sci. 1999,5, 131 -140. Todos los solventes son volumen/volumen al menos que se establezca de otra manera. El retiro del grupo Fmoc puede llevarse a cabo con piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x 2 min, 2 x 10 min). Acoplamientos de Fmoc-aa-OH (4-5 equiv) y los ácidos en la posición 14 pueden llevarse a cabo con DIPCDI-HOBt (cantidades equimolares de cada uno respecto al componente carboxíiico) o PyBOP-DIPEA (cantidad equimolar de PyBOP y cantidad doble de DIPEA) en DMF o DMF-Tolueno (1 : 1 ) por 90 min. Después del acoplamiento se llevan a cabo las pruebas de ninhidrina o cloranilo y si son positivas el acoplamiento se repite en las mismas condiciones, de otra manera el proceso se continúa. Los enjuagues entre las etapas de desprotección, acoplamiento, y de Nuevo desprotección, pueden llevarse a cabo con DMF (5 x 0.5 min) y CH2CI2 (5 x 0.5 min) utilizando por ejemplo, cada vez 10 mL solvente g resina.

La incorporación de Alloc-Val-OH (5 equiv) puede llevarse a cabo con cantidad equimolar de DIPCDI y 10% de D AP. Este acoplamiento se repite al menos dos veces. El retiro del grupo Alloc puede llevarse a cabo con Pd(PPh3) 4 (0.1 equiv) en la presencia de PhSiH3 (10 equiv), ver Gómez-Martínez, P. ; Thieriet, N. ; Albericio, F.; Guibe, F. J. Chem. Soc. Perkin I 1999, 2871 -2874, y enjuagar la resina con dietilditiocarbamato de sodio en DMF 0.02 M (3 x 15 min). El dipéptido Alloc-Phe-ZDhb-OH (4 equiv), que se prepara en solución de Alloc-Phe-OH y H-Thr-OíBu con EDC-HCI, y deshidratación posterior y tratamiento con TFA, puede acoplarse con DIPCDI-HOAt (4 equiv de cada uno) por 5 h durante la noche. El uso de otros reactivos de acoplamiento en base a HOBt, tal como HBTU o DIPCDI-HOBt, ha conducido a incorporaciones incompletas del dipéptido. La deshidratación puede llevarse a cabo en fase sólida con EDC HCI (carbodiimida soluble en agua, 20 equiv) en la presencia de CuCI (12 equiv) en CH2CI2-Dlv1F (9: 1 ) por 7 días. EDC-HCI/CuCI se ha utilizado por deshidratación en solución de un residuo de Thr en un fragmento de Nisina (Fukase, K. ; Kitazawa, M.; Sano, A. ; Shimbo, K. ; Horimoto, S.; Fujita, H. ; Kubo, A. ; Wakamiya, T.; Shibe, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992, 65, 2227-2240) y en fase sólida para la preparación de didehidropéptidos de Thr, Ser, y fenilserina (Royo, M.; Jiménez, J. C ; Lopez-Macia, A. ; Giralt, E. ; Albericio, F. Eur. J. Org. Chem. 2001 ,45-48).

La separación del péptido protegido de la resina puede realizarse por TFA-CH2CI2 (1 :99) (5 x 30 seg). La etapa de ciclización puede llevarse a cabo con DIPCDl/HOBt/DIPEA en CH2CI2. Estas condiciones evitan dos reacciones secundarias: epimerización del residuo Val, que se incluye en la activación, y trifluroacetilación del Phe o su reemplazo. La desprotección final puede llevarse a cabo con TFA-H20 (95:5) por 1 hora. Se apreciará que la elección particular de los grupos protectores no es crítica, y otras elecciones están ampliamente disponibles. Por ejemplo, grupos tipo Bzl pueden reemplazar tBu/Boc; Boc en lugar de Fmoc; Fmoc en lugar de Alloc; resina Wang en lugar de clorotritilo. Detalle adicional en la síntesis se da en los ejemplos. El proceso de esta invención puede llevarse a cabo de materiales iniciales en la manera enanito-, estereocontrolada y rápida, tomando ventajas de la metodología sintética de fase sólida, donde la molécula en construcción se une a un soporte insoluble durante todas las operaciones sintéticas. Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la invención pueden adaptarse para administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones pueden prepararse por cualquier método conocido de farmacia, por ejemplo, al asociar el ingrediente activo con el vehículo(s) o excipiente(s). Preferentemente, las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención incluyen líquido (soluciones, suspensions o emulsiones) con composición adecuada para administración intravenosa, y pueden contener el compuesto puro o en combinación con cualquier vehículo u otro compuesto activo farmacológicamente activo. Guía además concerniente a las composiciones farmacéuticas puede encontrarse en WO 02 36145 que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. De esta manera, una combinación de un agente tensoactivo no iónico y un ácido orgánico es adecuada para utilizarse con un agente de volumen para dar una forma liofilizada de un compuesto de la invención adecuado para reconstitución. La reconstitución es preferentemente efectuada con una mezcla de solubilizador emulsionante, alcanol y agua. La composición liofilizada preferentemente comprende principalmente el agente de volumen, tal como al menos 90% o al menos 95% del agente de volumen. Ejemplos de agentes de volumen se conocen bien e incluyen sucrosa y manitol. Otros agentes de volumen pueden emplearse. El agente tensoactivo no iónico en la composición liofilizada es preferentemente un éster de sorbitan, más preferentemente un éster de sorbitan de polletileno, tal como un alcanoato de sorbitan de polioxietileno, especialmente un mono- oletado de sorbitan de polixoetileno, por ejemplo, polísorbato 80. El agente tensoactivo no iónico típicamente comprende un % menor de la composición, tal como 0 a 5% de la composición, por ejemplo, 2 a 3 o 4 % de la composición. El ácido orgánico en la composición liofilizada es típicamente un ácido alifático, preferentemente un ácido hidroxicarboxílico y más preferentemente, un ácido idroxipolicarboxílico, notablemente ácido cítrico. El ácido orgánico comprende un % menor de la composición, tal como 0 a 5% de la composición, por ejemplo, 2 a 3 o 4 % de la composición. La cantidad del compuesto de la invención en la composición liofilizada es típicamente menor a 1 % o con frecuencia menor a 0.1 % de la mezcla. Una cantidad adecuada está en el rango de 50 a 200 µg, es decir aproximadamente 100 µg, por 100 mg de la composición. El solubilizador emulsionante para el agente de reconstitución comprende de manera adecuada un éster de glicol de polietileno, notablemente un éster de un ácido graso, más preferentemente un PEG oleato tal como PEG-35 oleato. El solubilizador emulsionante es adecuadamente 0 a 10 % del agente de reconstitución, típicamente aproximadamente 3 a 7 %, es decir aproximadamente 5 %. El alcano es usualmente etanol, y es adecuadamente 0 a 10 % del agente de reconstitución, típicamente aproximadamente 3 a 7 %, es decir aproximadamente 5 %. El resto del agente de reconstitución es agua, y da una solución reconstituida para inyección intravenosa. La dilución adicional de la solución reconstituida con 0.9% de salina puede ser apropiada para infusión del compuesto kahalalida. El equipo de infusión adecuado preferentemente incluye un contenedor de vidrio, preferentemente de polietileno. El entubado es preferentemente de silicona. El agente de reconstitución preferido comprende entonces 2 a 7 % , es decir aproximadamente 5 %, solubilizador emulsionante; 2 a 7 %, es decir aproximadamente 5 %, alcohol; y el resto agua. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores de dosis única o multidósis, por ejemplo, ampolletas selladas y frascos, y pueden almacenarse en una condición liofilizada requiriendo solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. La invención proporciona adicionalmente equipos que comprenden contenedores separados conteniendo la composición liofilizada y el agente de reconstitución. Los métodos de reconstitución también se proporcionan. La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención es por infusión intravenosa. Los tiempos de infusión de hasta 72 horas pueden utilizarse, más preferentemente 1 a 24 horas, con ya sea aproximadamente 1 o aproximadamente 3 horas más preferido. Los tiempos de infusión cortos que permiten el tratamiento a llevarse a cabo sin una permanencia durante la noche en el hospital son especialmente deseables. Sin embargo, la infusión puede ser de aproximadamente 24 horas o aún más si se requiere. La administración se realiza en ciclos, en el método de aplicación preferido, una infusión intravenosa de un compuesto de la invención se da a los paciente la primer semana de cada ciclo, los pacientes se dejan recuperar el resto del ciclo. La duración preferida de cada ciclo es de ya sea 1 , 3 o 4 semanas; múltiples ciclos pueden darse según sea necesario. En un procedimiento de dosificación alternativo, el compuesto de la invención se administra, es decir, aproximadamente 1 hora por 5 días consecutivas cada 3 semanas. Otros procedimientos pueden contemplarse como variaciones. Los retrasos de dosis y/o reducciones de dosis y ajustes de programación se realizan según sea necesario dependiendo de la tolerancia individual del paciente a los tratamientos, en particular, las reducciones de dosis se recomiendan para pacientes con niveles de suero más altos que los normales de transaminasas de hígado o fosfatasa alcalina. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente humano que padece cáncer, comprendiendo administrar a dicho paciente un compuesto de la invención a una dosis debajo de 1200 mcg/m2/día, preferentemente debajo de 930 mcg/m2/día y más preferentemente debajo de 800 mcg/m2/día. De manera adecuada, la dosis es al menos 320 mcg/m2/día. Preferentemente, la dosis está en el rango de 400-900 mcg/m2/día, preferentemente 500-800 mcg/m2/día, más preferentemente 600-750 mcg/m2/día. Especialmente preferidas son las dosis de aproximadamente 650-700 mcg/m2/día. En un aspecto adicional la invención proporciona un método para tratar un paciente humano con cáncer, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto de la invención diariamente durante 5 días en una dosis por debajo de 930 mcg/m2/día, seguido por un periodo de descanso de 1 a 4 semanas en las cuales el compuesto de kahalalida no se administra. La dosis es preferentemente 650-750 mcg/m2/día, más preferentemente aproximadamente 700 mcg/m2/día. El tiempo de infusión es preferentemente entre 1 y 24 horas, más preferentemente entre 1 y 3 horas. Se prefiere especialmente un tiempo de infusión de aproximadamente 1 o aproximadamente 3 horas. El periodo de descanso es preferentemente 2-3 semanas, más preferentemente aproximadamente 2 semanas. La presente invención también proporciona un método para tratar un paciente humano con cáncer, comprendiendo administrar a dicho paciente un compuesto de la invención una vez a la semana en una dosis por debajo de 800 mcg/m2/día. La dosis es preferentemente 600-700 mcg/m2/día, más preferible 650 mcg/m2/día. El tiempo de infusión es preferentemente entre 1 y 24 horas, más preferentemente entre 1 y 3 horas. Aunque guía para la dosificación se da arriba, la dosificación correcta del compuesto variará de acuerdo a la formulación particular, el modo de aplicación, y el sitio particular, huésped y tumor que se tratan. Otros factores como la edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, tasa de excreción, condición del huésped, combinaciones del fármaco, sensibilidades de reacción y severidad de la enfermedad deben tomarse en cuenta. La administración puede llevarse a cabo continuamente o periódicamente dentro de la dosis máxima tolerada. La presente invención se dirige particularmente al tratamiento de pacientes afectados con cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, melanoma, cáncer colorectal, cáncer renal, cáncer ovárico, cáncer NSCL, cáncer epitelial, cáncer pancreático y tumores que sobreexpresan el oncogén Her2/neu oncogén. Más preferentemente se dirige al tratamiento de cáncer hepatocelular, melanoma, cáncer de mama, cáncer pancreático y cáncer de próstata. La presente invención también se dirige a un método para tratar una enfermedad de la piel incluyendo hiperproliferación de células de la dermis en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva, no tóxica de un compuesto de la invención. La enfermedad de la piel es preferentemente psoriasis. La presente invención se dirige preferentemente al tratamiento de pacientes humanos afectados con psoriasis, en particular psoriasis severa. Los compuestos y composiciones de esta invención pueden utilizarse con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición, o proporcionarse como una composición separada para administración ai mismo tiempo o en un tiempo diferente. La identidad del otro fármaco no se limita particularmente, aunque la combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales y anticuerpos se comprende. Las cantidades del compuesto de la invención y el otro agente farmacéuticamente activo o agentes y los tiempos relativos de administración se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado, deseado. EJEMPLOS Procedimientos Generales CI-TrtCI-resina, derivados de ácido Fmoc-amino protegido, HOBt, HOAt fueron de ABI (Framingham, MA), Bachem (Bubendorf, Suiza), NovaBiochem (Laufelfingen, Suiza), derivados de 4-MeHex de Narchem , HATU y otros derivados de guanidilación fueron de ABI (Framingham, MA) o se preparan como en del Fresno, M. ; El-Faham, A. ; Carpino, L. A.; Royo, M.; Albericio, F. Organic Lett. , 2000,2, 3539-3542. Aminoácidos Alloc se preparan esencialmente como se describe por Dangles et al. ver Dangles, O.; Guibe, F.; Balavoine, G.; Lavielle, S.; Marquet. A. J. Org. Chem. 1987,52, 4984-4993 y AIloc-ZDhb-Phe-OH y Kahaialida F como se describe en WO 01 58934, DIPEA, DIPCDI, EDC HCI, Piperidina, TFA fueron de Aldrich (Milwaukee, Wl). DMF y CH2CI2 fueron de SDS (Peypin, Francia). Acetonitrilo (grado HPLC) fue de Scharlau (Barcelona, España). Todos los reactivos comerciales y solventes se utilizan como se recibe con excepción de CH2CI2, que se pasa a través de una columna de alúmina para remover los contaminantes ácidos. Las síntesis de fase sólida se llevan a cabo en jeringas de polipropileno (10-50 mL) ajustadas con un disco poroso de polietileno. Los solventes y reactivos solubles se remueven por succión. El retiro dei grupo Fmoc se lleva a cabo con piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x 2 min, 2 x 10 min). Los enjuagues después de las etapas de desprotección, acoplamiento y, de nuevo desprotección se llevan a cabo con DMF (5 x 0.5 min) y CH2CI2 (5 x 0.5 min) utilizando cada vez 10 mL solvente/g resina. Las transformaciones de la síntesis de peptide y enjuagues se realiza a 25°C. Las síntesis se llevan a cabo en fase sólida, se controlan por HPLC de los intermediarios obtenidos después de separar con TFA-H20 (1:99) por 1 min una alícuota (aprox. 2 mg) del peptidil-resina. Las columnas de fase inversa [Nucleosil-C1B 4,6 x 250 mm, 10 µ?? (columna A); Nucleosil-C4 4,6 x 250 mm, 10 µ?? (columna B) fueron de Sharlau (España); Symmetry™ C18 4,6 x 150 mm, 5 (columna C); Symmetry300™ C18 4,6 x 50 mm, 5 µ?? (columna D) fueron de Waters (Irlanda) y Zorbax SB C184,6 x 150 mm, 3.5 µ?? (columna E) fue de Agilent (USA)]. HPLC analítico se lleva a cabo en un instrumento Waters comprendiendo dos bomas de suministro de solvente (Waters 1525), inyector automático (Waters 717 automuestreador), detector de longitud de onda doble (Waters 2487) y controlador del sistema (Breeze V3.20) y en un instrumento Agilent 1100 que comprende dos bombas de suministro de solvente (G1311A), inyector automático (G1329A), DAD (G1315B). La detección UV fue a 21 5 o 220 nm, y los gradientes lineales de CH3CN (+0.036% TFA) en H20 (+0.045% TFA) se corrieron en las siguientes condiciones: Tabla I El análisis MALDI-TOF y ES-MS de las muestras de peptide se realizan en un PerSeptive Biosystems Voyager DE RP, utilizando matriz DHB, y en un espectrómetro Waters Micromass ZQ y en un Agilent Ion Trap 1 100 Series LC/MSDTrap. Las muestras de péptido-resina se hidrolizan en 12N ácido HCI-propiónico acuoso (1 :1 ) a 155°C por 1 -3 h y las muestras libres de péptido se hidrolizan en 6 N HCI acuoso a 155°C por 1 h. Los análisis de aminoácidos subsiguientes se realizan en un autoanalizador Beckman System 6300. Espectroscopia 1H-NMR [1 H, NOESY, TOCSY a (278K)] se realize en Varían Unity Plus (500 Hz). Los cambios químicos (d) se expresan en partes por millón debajo de TMS. Las constantes de acoplamiento se expresan en hertz. Los nombres de los análogos se nombran relativos al isómero 5-metilhexilo de kahalalida F de la fórmula (I), indicando entre corchetes cuadrados el residuo modificado, el sufijo "no" indica la eliminación del residuo natural de la secuencia. Ejemplo 1 (4S)-MeHex-D-Val-ThrVal-D-Val-D-Pro-Orn-D-a//o-lle-ciclo[D-allo-Thr-D-a//o-lle-D-Val-Phe-(Z)Dhb-Val], [(4S)-MeHex14]-Kahalalida F (Compuesto 1 ) Etapa 1 H-D-Val-O-TrtCI-resina. CI-TrtCI-resina (1 g , 1 .64 mmol/g) se coloca en una jeringa de polipropileno de 20 mL ajustada con un disco de filtro de polietileno. La resina se enjuaga entonces con CH2CI2 (5 x 0.5 min), y una solución de Fmoc-D-Val-OH (238 mg, 0.7 mmol, 0.7 equiv) y DIPEA (0.41 mL) en CH2CI2 (2.5 -mL) se agrega, y la mezcla se agita por 15 min, cuando extra DIPEA (0.81 mL, total 7 equiv, 7 mmol) y la mezcla se agitan por 45 min. La reacción se termina por la adición de MeOH (800 µ?_), después de una agitación de 10 min. La Fmoc-D-Val- O-TrtCI-resina se somete a los siguientes enjuagues/tratamientos con C H2CI2 (3 x 0.5 min), DMF (3 x 0.5 min) , piperidina como se indica en Procedimientos Generales, y DMF (5 x 0.5 min). La carga calculada por determinación Fmoc fue 0.50 mmol/g. Etapa 2 Fmoc-D-a//o-lle-D-a//o-Thr(Val-Alloc)-D-a//o-lle-D-Val-0-TrtCI-resina. Fmoc-D-a//o-lle-OH (707 mg, 2 mmol, 4 equiv), Fmoc-D-a//o-Thr-OH (grupo hidroxi libre) (683 mg, 2 mmol, 4 equiv), y Fmoc-D-a//o-lle-OH (707 mg, 2 mmol, 4 equiv) se agregan secuencialmente a la H-D-Val-O-TrtCI-resina obtenida arriba utilizando DlPCDl (310 pL, 2 mmol, 4 equiv) y HOBt (307 mg, 2 mmol, 4 equiv) en DMF (2.5 mL). En todos los casos, después de 90 min de acoplamiento, la prueba de ninhidrina fue negativa. El retiro de grupo Fmoc y enjuagues se llevaron a cabo como se describe en Procedimientos Generales. Alloc-Val-OH (502 mg, 2.5 mmol, 5 equiv) fue acoplado con DlPCDl (387 mg, 2.5 mmol, 5 equiv) en la presencia de DMAP (30.6 mg, 0.25 mmol, 0.5 equiv) y DIPEA (88 µ?, 0.5 mmol, 1 equiv) por 45 min. Este acoplamiento se repite en las mismas condiciones dos veces. Una alícuota de la resina de peptidilo fue tratada con TFA y HPLC (tR 7.8 min, condiciones S, columna D) del crudo obtenido después de evaporación mostró una pureza de > 98%. ESMS, caled para C45 H63 N5 On , 849.45. Encontrado: m/z 850.1 [M+H]+.

Etapa 3 Fmoc-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-a//o-l le-D-a//o-Thr(Val-AIIoc)-D-a//o-lle- D-Val-O-TrtCI-resina. El grupo Fmoc fue removido y Fmoc-Orn (Boc)-OH (912 mg , 2 mmol, 4 equiv), Fmoc-D-Pro-OH (843 mg , 2.5 mmol, 5 equiv) , y Fmoc-D-Val-OH (255 mg, 2.5 mmol , 5 eq uiv) se agregaron secuencialmente a la resina de peptidilo anterior (Etapa 2) utilizando DI PCDI (31 0 pL, para 2.0 mmol y 4 equiv; y 388 pL, para 2.5 mmol , 5 equiv) y HOBt (307 mg, para 2.0 mmol y 4 equiv; y 395 mg , 2.5 mmol. 5 eq uiv) por 90 min . La prueba de ninhidrina después de la incorporación de Orn y D-Pro fue negativa. Cloranilo después de la incorporación de D-Val fue ligeramente positiva y por lo tanto un reacoplamiento de este residuo fue llevado a cabo con Fmoc-D-Val-OH (678 mg , 2.0 mmol, 4 equiv) , DI PCDI (310 pL, 2.0 mmol, 4 equiv) y HOBt (307 mg, 2.0 m mol, 4 equiv) por 90 min. Una alícuota de la resina de peptidilo fue tratada con TFA y HPLC (tR 10. 1 min, condiciones S , columna D) del crudo obtenido después de evaporación mostró una pureza de > 98 %. ALDI-TOF-MS, caled para C65 H97 N9 0 6, 1 ,259.71 . Encontrado: m/z 1 ,282.16 [M+Na]+. Etapa 4 (4S)-MeHex-D-Val-Thr(rBu)-Val-D-VaI-D-Pro-Orn(Boc)-D-a//o-l le-D-a//o-Thr(Val-Alloc)-D-a//o-lle-D-Val-0-TrtCI-resina El grupo Fmoc fue removido y Fmoc-Val-OH (678 mg, 2 mmol, 4 equiv) , Fmoc-Thr(rBu)-OH (992 mg, 2.5 mmol, 5 equiv), Fmoc-D-Vai-OH (678 mg, 2 mmol , 4 equiv), y (4S)-MeHex-OH (195 mg, 1 .5 mmol , 3 equiv) se agregaron secuencialmente a la resina de peptidilo anterior (Etapa 3) utilizando Dl PCDl (233 pl_, para 1 .5 mmol y 3 equiv; 31 0 pl_, para 2 mmol y 4 equiv; y 388 µ ?_ para 2.5 mmol, 5 equiv) y HOBt (230 mg , para 1 .5 mmol y 3 equiv; 307 mg , para 2 mmol y 4 equiv; y 395 mg , 2.5 mmol. 5 equiv) por 90 min. En todos los casos, después de 90 min de acoplamiento, la prueba de ninhidrina fue negativa. El retiro de grupo Fmoc y enjuagues se llevaron a cabo como se describe en Procedimientos Generales. Etapa 5 (4S)-MeHex-D-Val-Thr(-Bu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-a//0-lle-D-a//o-Thr(Val-Z-Dhb-Phe-Alloc)-D-a//o-lle-D-Val-0-TrtCI-resina. Grupo Alloc fue removido con Pd(PPh3)4 (58 mg , 0.05 mmol, 0. 1 equiv) en la presencia de PhSiH3 (617 µ!_, 5 mmol, 1 0 equiv) bajo atmósfera de Ar y Alloc-Phe-Z-Dhb-OH (666 mg , 2 mmol, 4 equiv) y HOAt (273 mg , 2 mmol, 4 equiv) se disuelven en DMF (1 .25 mL) y se agregan a la resina de peptidilo, después Dl PCDl (31 0 µ?_, 2 mmol, 4 equiv) se agrega y la mezcla se agita por 5 h, donde la prueba de ninhidrina fue negativa. Después de los enjuagues con DMF y CH2CI2, una alícuota de la resina de peptidilo fue tratada con TFA-H20 (1 : 99) Por 1 min y el producto fue caracterizado por MALDI-TOF-MS, caled para C88 H 146 N14 02i , 1 ,735.08. Encontrado: m/z 1 , 758.67 [M + Na]+, 1 ,774.62 [M + K]+. Etapa 6 (4S)-MeHex-D-Val-Thr(rBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-a//o-lle-D- a//o-Thr(Val-Z-Dhb-Phe-H)-D-a//o-lle-D-Val-OH. Después de los enjuagues con DMF y CH2CI2, el grupo Alloc fue removido con Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol, 0.1 equiv) en la presencia de PhSiH3 (617 µ ?, 5 mmol, 10 equiv) bajo atmósfera de Ar. El péptido protegido se separó de la resina por TFA-CH2CI2 (1 :99) (5 x 30 seg). El filtrado se recolectó en H20 (4 mL) y H20 fue parcialmente removida en un rotovapor. ACN se agrega entonces para disolver sólido que aparece durante el retiro de H20, y la solución fue liofilizada, para dar 639 mg (387 µ????, 77% producción) del compuesto del título con una pureza de > 95 % como se verifica por HPLC (Condición R, columna C, tR 10.5 min). Etapa 7 (4S)-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-a//o-lle-ciclo(D-a//o-Thr-D-a//o-lle-D-Val-Phe-Z-Dhb-Val) El péptido protegido (Etapa 6) (639 mg, 387 Mmol) se disuelve en CH2CI2 (390 mL, 1 mM), y HOBt (237 mg, 1 .55 mmol) disuelto en el volumen mínimo de DMF para disolver HOBt, DIPEA (203 L, 1 .16 mmol, 3 equiv), y DIPCDI (240 µ?, 1 .55 mmol, 4 equiv) se agregan. La mezcla se deja agitar por 1 h, después el curso de la etapa de ciclización se verifica por HPLC. El solvente fue removido por evaporación bajo presión reducida. El péptido cíclico protegido se disuelve en TFA-H20 (19: 1 , 85 mL) y la mezcla se deja agitar por 1 h. El solvente fue removido por evaporación bajo presión reducida, y dioxano se agrega (30 mL) y el solvente se remueve por evaporación bajo presión reducida (el proceso se repite tres veces), después H20 (40 ml_) se agrega y liofiliza. El producto crudo fue purificado por HPLC (Kromasil C85 µ??, 205 x 50 mm), acetonitrilo ¡socrático al 44% (+0.05% TFA) en agua (+0.05% TFA), 55 mL/h, detección a 220 nm, para dar el producto del título (192 mg, 0.13 mmol, 26% producción, 92.3%). MALDI-TOF-MS, caled para C75 H124 N14 016, 1,476.93. Encontrado: m/z 1,500.12 [M+Na]+, 1,515.97 [M+K]+. Espectro H-NMR (2.5 mM, 500 MHz, H20-D20 (9:1) del compuesto se indica en la Tabla II). Tabla II Ejemplo 2 Los análogos descritos en la Tabla I II se sintetizan siguiendo los procedimientos experimentales como se describe en el Ejemplo 1 , excepto la etapa indicada en la columna (Etapa), donde los residuos (A) se reemplazan por otros (B) o se remueven (ninguno). Tabla III Ejemplo 3 5-MeHex-D-Val-Thr-Val-D-Val-D-Pro-Orn-D-a//o-lle-c¡clotD-a//o-Thr-D-alo-lle-D-Val-hCh-(Z)-Dhb-Val] (Compuesto 63) Procedimientos experimentales como se describe en el Ejemplo 1 , excepto que en la etapa 4 (4S)- eHex se reemplaza por 5-MeHex y la etapa 5 se lleva a cabo de acuerdo al siguiente procedimiento experimental: Grupo Alloc de S- eHex-D-Val-Thr^Bu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-a//o-lle-D-alo-Thr(Val-Alloc)-D-a//o-lle-D-Val-O-2-Clorotritil-Ps (250 mg, carga inicial = 0.5 mmol/g resina) fue removido como arriba con Pd(PPh3)4 en la presencia de PhSiH3 bajo atmósfera de Ar. Fmoc-Thr-OH (grupo hidroxi libre) (213.2 mg; 0.63 mmol; 5 equiv) y Fmoc-hCha-OH (254.0 mg; 0.63 mmol, 5 equiv) se agregan secuencialmente a la resina de peptidilo anterior utilizando DIPCDI (96.8 mg; 0.63 mmol; 5 equiv) y HOBt (85 mg; 0.63 mmol; 5 equiv) en DMF. Después de enjuagues extensivos con DMF (5 x 30 seg), la resina de peptidilo fue tratada con EDC HCL (479 mg, 2,5 mmol, 20 equiv), CuCI (184 mg, 1 ,5 mmol, 12 equiv) en CH2CI2-DMF (1 :9) por 6 días. Después de enjuagues extensivos con DMF, CH2CI2, y DMF, los procedimientos experimentales como se describen en el ejemplo 1 se siguieron para obtener el análogo KF. Ejemplo 4 Los análogos descritos en la Tabla IV se sintetizan siguiendo los procedimientos experimentales como se describen en el Ejemplo 1 , excepto que en la etapa 4 (4S)-MeHex se reemplaza por 5-MeHex; la etapa 5 se lleva a cabo como se describe en Ejemplo 3, pero incorporando Fmoc-Phe-OH en lugar de Fmoc-hCh-OH, y en la etapa indicada en la columna (Etapa), residuo(s) (A) se reemplaza(n) por otro(s) (B) o se remueven (ninguno). En los análogos 64-66, la reacción de deshidratación no se emplea, debido a que los análogos se hidrogenan. Tabla IV 2 Alloc-Va l-OH 1 Alloc-D-Val-OH [D-Val1 , D- 5 Fmoc-Phe-OH 3 Fmoc-D-Phe-OH Phe3, Val4, alo- 1 Fmoc-D-Val-OH 4 Fmoc-Val-OH l le5, a lo-Th r6, 2 Fmoc-D-a//o-l le-OH 5 Fmoc-a//o-lle-OH alo-l le7, D- 2 Fmoc-D-a//o-Thr-OH Fmoc-a//o-Thr- Orn8 , Pro9 , 6 OH Va l10, D-Val11 , 69 2 Fmoc-D-a//o-l le-OH 7 Fmoc-a//o-lle-OH D-Th r12, Val13]- 3 Fmoc-Orn(Boc)-OH 8 Fm oc-D- KF Orn (Boc)-OH 3 Fmoc-D-Pro-OH 9 Fm oc-Pro-OH 3 Fmoc-D-Vañ-OH 10 Fmoc-Val-OH 4 Fmoc-Va l-OH 1 1 Fmoc-D-Val-OH 4 Fmoc-Th r(tBu)-O H 12 Fmoc-D-Thr(tBu- OH 4 Fmoc-D-Val-OH 1 3 Fmoc-Val-OH Ejemplo 5 Los análogos descritos en la Tabla V se sintetizan siguiendo los Procedimientos experimentales como se describe en Ejemplo 1 , excepto que la etapa 5 se lleva a cabo como se describe en el Ejemplo 3, y en la etapa indicada en la columna (Etapa) residuo(s) (A) se han reemplazado por otro(s) (B). Además, antes de la deshidratación de fase sólida, el grupo Fmoc se remueve como se describe en los Procedimientos Generales, y después el grupo amino se protege en la forma de Alloc por reacción con Alloc-OSu (5 equiv) en la presencia de DIPEA (5 equiv) utilizando DMF como un solvente (2 horas). Tabla V Análogo Com puesto Etapa Residuo Residuo # reemplazado (A) i ncorporado (B) [Phe(3,4-CI2)J, 70 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Phe(3,4-CI2)- (4S)-MeHex"*]- . OH KF [Phe(F5)J, (4S)- 71 5 Fmoc-h Ch-OH 3 Fmoo-Phe(F5)-OH MeHex ]- F [Phe(4-l)J, 72 5 Fmoc-h Ch-OH 3 Fmoc-Phe(4-I)-OH (4S)-MeHex14]- KF [Phe(4-N02)J, 73 5 Fmoo-hCh-OH 3 Fmoc-Phe(4-N02)-(4S )-MeHex l- O H KF [Phe(4-F)3, 74 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Phe(4-F)-OH (4S)-Me Hex14]- KF [Tyr(Me)3, (4S)- 75 5 Fmoc-hCh-O H 3 Fmoc-Tyr(Me)-OH MeHex ]-KF [Th i3, (4S)- 76 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Th i-OH MeHex, 4]-KF [Tic3, (4S)- 77 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Tic-OH MeHex14]-KF [Tyr3, (4S)- 78 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Tyr(tBu)-OH MeHex1 ]-KF [Oic3, (4S)- 79 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Oic-OH WleHex1 ]-KF [WMePheJ, 80 5 Fmoc-hCh-O H 3 Fmoc-WMe-Phe-OH (4S)-MeHex14]- KF [Phe(2-CI)J]-KF 81 4 (4S)- eHex 14 5- eHex 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Phe(2-CI)-OH [Phe(3-CI)J]-KF 82 4 (4S)- eHex 14 5- eHex 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Phe(3-CI)-OH [Phe(4-CI)J]-KF 83 4 (4S)-MeHex 14 5-MeHex 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Phe(4-Cl)-OH [Phe(3,4-F2)°]- 84 4 (4S)- eHex 14 5- eHex KF 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Phe(3,4-F2)- OH [Nal3]-KF 85 4 (4S)- eHex 14 5-MeHex 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Nal-OH [Bips]-KF 86 4 (4S)- eHex 14 5-MeHex 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Bip-OH [Phg3]-KF 87 4 (4S)-MeHex 14 5-MeHex 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Phg-OH [Phe(3,4-CI2)J, 88 4 (4S)-MeHex 14 p-CFaCinn-OH p-CF3Cin n14]- 5 Fmoc-hCh-OH 3 Fmoc-Phe(3,4-CI2)- KF OH Ejemplo 6 [N(Me)2, N'(Me)2-Arg8]- ahalalida F (Compuesto 89) DIPEA (1 .73 µ?; 1 0.17 pmol) y HATU (3.86 mg; 10.15 pmol) se agregan a Kahalalida F (10.0 mg ; 6.76 pmol) disuelto en DMF (5 mi). La reacción fue seguida por HPLC y después de 4 h, DMF fue removido bajo presión reducida y el residuo se disuelve en CH3CN-H20-AcOH (4.5:4.5: 1 , 20 mi), liofiliza, y purifica por HPLC semipreparativa para dar el análogo del título (4.5 mg, 40%). Ejemplo 7 [N(Me, Ph), N'(Me)2-Arg8]-Kahalalida F (Compuesto 90) Procedimientos experimentales como se describen en el ejemplo 6, pero HAPyU (4.87 mg; 10.15 µ?a??) fue usado en lugar de HATU: 1 .63 mg, 12%. Ejemplo 8 [N(CH2)4, N'(Me)2-Arg3]-Kahalalida F (Compuesto 91 ) Procedimientos experimentales como se describen en el ejemplo 6, pero M2A (4.2 mg; 10.14 µ????) fue usado en lugar de HATU: 5.2 mg, 46%. Ejemplo 9 [N(CH2)4, N'(CH2)4-Arg8]-Kahalalida F (Compuesto 92a) y [N5(CHN(CH2)4,N CH2)4)-Orn8]-Kahalalida F (Compuesto 92b) Procedimientos experimentales como se describen en el ejemplo 6, pero BTFFH (conteniendo una impureza de aprox. 50% de 1 , 1 '-(fluorometileno) dipirrolidina) (3.16 mg; 10.16 µ?t???) fue usado en lugar de HATU. Dos productos, 92a y 92b, se obtienen y no fue posible separarlos (4.0 mg de la mezcla en una proporción 1:1, 35.6%). HPLC (Cond. A, columna A), tR : 20.8 min (92b) 45% y tR: 20.9 min (43a) 46%. EM (MALDI-TOF, m/z): (92a) caled 1,627,05; encontrado 1,630.8 [M+H]+; 1,652.6 [M+Na]+. (43b) caled 1,629.06; encontrado 1,632.7 [M + H]+; 1,670.6 [M+K]+. Ejemplo 10 [NE(Me)3-Lys6, (4S)- eHex14]-KF (Compuesto 93) DIPEA (10 pL, 58.8 pmol) y Mel (6µ?_, 0.100 mmol) se agregan a [Lys8, (4S)-MeHex 4]-Kahalalida F (Compuesto 30) (5.0 mg; 3.35 pmol) disuelto en DMF/DCM (1: 1,5 mi). La reacción fue seguida por HPLC y después de 12 h, los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se disuelve en CH3CN-H20-AcOH (4.5:4.5:1,20 mi), liofiliza, y purifica por HPLC semipreparativa para dar el análogo del título (2.2 mg, 44%). Ejemplo 11 [Thr(OTfa)12, 4(S)MeHex14]-Kahalalida F (Compuesto 94) [4(S) eHex1 ]-Kahalalida F (Compuesto 1; 10.0 mg; 6.7 pmol) se disuelve en TFA-DCM (1:1, 20 mL) y se deja agitar por 3 días a temperatura ambiente. Después, el solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo se disuelve en H20-CH3CN (1:9) y purifica inmediatamente minimizando el tiempo en que la muestra se disuelve en H20. Las fracciones correspondientes al análogo del título se recolectan en un matraz de fondo redondo sumergido en N2 líquido y liofilizan (2.5 mg; 25 %).

Ejemplo 12 [Orn(N5Tfa)8,Thr(OTfa)12, 4(S)MeHex14]-Kahalalida F (Compuesto 95) [(4S)-MeHex ]-KF (Compuesto 1 ; 1 0 mg; 6.7 pmol) se disuelve en DCM (8 mi); TFAA (1 8.9 µ?_; 134 µ????) y DIPEA (22. 8 µ?_; 134 µ?t???) se agregan y se deja reaccionar por 12 h. Después, el solvente fue removido bajo presión reducida, redisuelve en H20-CH3CN (1 :1 ), y purifica inmediatamente (2.0 mg, 20 %). Ejemplo 13 [Orn(N5Tfa)8, 4(S)MeHex 4]-Kahalalida F (Compuesto 96) Procedimientos experimentales como se describen en el ejemplo 12, pero antes de purificación el análogo se disuelve en H20-CH3CN (1 : 1 ), se deja en solución por 2 h, y purifica (4,3 mg, 43 %). Ejemplo 14 [Thr(OTfa)12, Lít(OTfa)1 ]- ahalalida F (Compuesto 97) Procedimientos experimentales como se describen en el ejemplo 1 , excepto que en la etapa 4 (4S)-MeHex se reemplaza por Lit-OH y en la etapa 7, el péptido cíclico se disuelve TFA-DCM (1 : 1 ,20 mi) y se deja agitar por 3 días a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el solvente fue removido bajo presión reducida de una alícuota (10%) y el residuo sólido se disuelve en H20-CH3CN (1 :9) y purifica inmediatamente minimizando el tiempo en que la muestra se disuelve en H20. Las fracciones correspondientes al análogo del título se recolectan en un matraz de fondo redondo sumergido en N2 líquido y liofiliza (5,6 mg; 6 % producción de resina inicial).

Ejemplo 15 [no5-MeHex14-N-(Hep)2-D-Var3]-Kahalalida F (Compuesto 98) Procedimientos experimentales como se describen en el ejemplo 1 , excepto que en la etapa 4, eptanaldehído (60.65 pL; 0.75 mmol; 5 equiv) disuelto en DMF-AcOH (99: 1 ; 2 ml_) se agrega a H-D-Val-Thr(lBu)-Val-D-Val-D-Pro-Orn(Boc)-D-a//o-lle-D-alo-Thr(Val-Alloc)-D-a//o-l le-D-Val-0-2-Clorotritil-Ps (300 mg; carga inicial =0.5 mmol/g resina) y después de 5 min, NaBH3CN (28.28 mg; 0.45 mmol; 3 equiv) disuelto en DMF-AcOH (99: 1 ; 1 mL) se agrega, y la mezcla se deja reaccionar por 2 h. Ese tratamiento se repite dos veces más monitoreando la reacción por HPLC. Ejemplo 16 [Orn(Biot)8]-Kahalalida F (Compuesto 99) Kahalalida F (150.0 mg; 94.3 pmol), d-biotin (37.0 mg, 151 .5 pmol) y HATU (1 14.0 mg, 299.8 µ????) se disuelven en DCM anhidro (6.0 mi) bajo atmósfera Ar y NMM (58 pl, 524.0 pmol) se agrega. La mezcla se deja agitar por 20 horas. Después, el solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo se disuelve en MeOH y purifica. Las fracciones correspondientes al análogo del título se liofilizan (74.0 mg; 43 %). Caracterización de los análogos de Kahalalida F Caracterización se muestra en la Tabla VI y VI I. EM en la Tabla VI corresponde a MALDI-TOF y la masa exacta fue calculada por Chemwind 6.0, y EM en la Tabla VII corresponde a APCI en modo positivo.

Tabla VI [p- 19 A A 16.70 1 ,482.88 1,484.6/1,506.6/1,5 MeBza14]- 22.6 F [Bza14]-KF 20 A A 17.10 1,468.87 1,470.5/1,492.5/1,5 08.5 [p- 21 A A 19.90 1,536.86 1,538.1/1,560.0/1,5 CF3Bza14]- 76.0 KF [3,5- 22 A A 17.30 1,518.87 1,520.6/1,542.6/1,5 dFPhAc'4]- 58.6 KF [Pipe14]-KF 23 A A 17.20 1,512.86 1,514.2/1,537.2/1,5 52.1 [p- 24 AE A 8.17 1,562.87 1,564.3/1,586.2/1,6 CF3Cinn14]- 02.2 KF [p- 25 A A 16.70 1,550.87 1,551.4/1,574.4/1,5 CF3PhAc14] 90.4 -KF [Pfh14]-KF 26 A A 20.00 1,710.81 1,712.3/1,734.3/1,7 50.3 [6-OHep'*]- 27 A A 13.80 1,490.91 1,492.6/1,514.6/1,5 KF 31.6 [6,6- 2B N A 9.52 ,512.91 1 ,514.51/1 ,536.4/1, dfHep ]-KF 552.4 [4- 29 A A 12.70 1,491.90 1,493.3/1,516.3/1,5 GuBut14]- 32.3 KF [LysB, (4S)- 30 Q C 9.04 1,490.95 1,492.5/1,513.6/1,5 MeHex14]- 29.5 F [noVal11, 31 A A 13.70 1,177.75 1,180.9/1,202.9/1,2 noThr12, 18.8 noD-Va!13]- KF [noVal11, 32 A A 20.40 1,275.86 1,279.0/1,301.0/1,3 noThr12, 17.0 noD-Val13, Mst14]-KF [G!y"]-KF 33 T E 12.70 1,434.89 1,436.5/1,458.0/718 .9 [D-A!a,J]- 34 T E 13.50 1,448.90 1,450.5/1,472.0/725 KF .7 [Phe(3,4- 70 R C 8.52 1,544.85 1,545.7/1,567.6/1,5 Cl2)3, (4S)- 83.6 MeHex14]- KF [Phe(Fs)a, 71 R C 8.46 1,566.88 1,567.6/1,589.6/1,6 (4S)- 05.6 MeHex14]- KF [P e(4-I)3, 72 R C 8.32 1,602.86 1,603.6/1,625.6/1,6 (4S)- 41.6 MeHex14]- F [Phe(4- 73 R C 7.48 1,521.92 1,528.8/1,545.8 N02}3, (4S)- MeHex14]- KF [Phe(4-F)3, 74 R C 7.53 1,494.92 1,495.8/1,517.9/1,5 (4S)- 33.9 MeHex'4]- F [Tyr(Me)3, 75 R C 7.36 1,506.94 1,508.41/1,530.4/1, (4S)- 546.4 WleHex14]- KF [Thi3, (4S)- 76 R C 7.40 1,482.89 1,482.9/1,504.9/1,5 MeHex14]- 20.4 KF [T¡cJ, (4S)- 77 R C 7.85 1,488.93 1,489.4/1,511.4/1,5 MeHex14]- 27.4 KF lTyra, (4S)- 78 R C 6.44 1,492.93 1,493.7/1,515.7/1,5 MeHex14]- 31.7 KF [0¡cJ, (4S)- 79 R C 7.99 1,480.96 1,481.4/1,503.4/1,5 WleHex14]- 19.4 KF [WMePhe3, 80 R C 8.29 1,490.95 1,491.61/1,513.5 (4S)-MeHex14]- KF [Phe(2- 81 R C 7.95 1,510.89 1,512.3/1,534.3/1,5 CI)3]-KF 50.2 [Phe(3- 82 R C 7.94 1,510.89 1,512.1/1,534.0/1,5 CI)3]- F 50.0 [Phe(4- 83 S C 6.75 1,510.89 1,512.3/1,534.3/1,5 CI)3]-KF 50.3 [Phe(3,4- 84 C 7.70 1,512.91 1,514.3/1,536.3/1,5 F2)3]-KF 52.3 [Nal3]-KF 85 R C 8.07 1,526.95 1,528.3/1,550.2/1,5 66.2 [Bip"]-KF 86 R C 8.70 1,552.96 1554.3/1576.3/1592 .3 [Phg3]-KF 87 R C 7.23 1,462.92 1,464.2/1,486.2/1,5 02.1 [Phe(3,4- 88 R c 9.00 1,630.79 1632.4 Cl2)3, p-CF3Cinn14]- KF [N(Me)2,N'( 89 A A 19.60 1,575.02 1,577.3/1,599.3/1,6 Me)2-Arg8]- 1.5.3 KF [N(Me,Ph), 90 A A 21.10 1,637.03 1,639.4/1,661.3/1,6 N'(Me)2- 76.3 Arg8]-KF [N(CH2)4,N' 91 A A 21.00 1,601.03 1,602.7/1,623.6/1,6 (Me)2- 40.6 Arg8]- F [N(CH2)*,N' 92 A A 20.80 1,629.06 1,630.8/1,632.7/1,6 (CH2)4- 52.61/1,670.6 Arg8]-KF [N°(CHN(C 20.90 1,627.05 H ,N'(CH2 )4)-Orn8]- KF [N£( e)3- 93 R C 7.69 1 ,534.00 1 ,534.36 Lys8, (4S)- MeHex14]- KF [T r(OTFA) 94 AF C 6.18 1,572.91 1,498.7/1,514.7/1,5 94.6/1,612.5 4(S) eHex1 4]-KF [Orn(N°TFA 95 L C 13.88 1,668.90 1,670.0/1,677.0/1,6 )8,Thr(OTF 93.0/1,574.0/1,596.

A)12, 0 4(S)MeHex1 "]-KF [Orn(N°TFA 96 L C 11.42 1,572.91 1,574.0/1,596.0/1,6 )8, 12.0 4(S)MeHex1 4]-KF [Thr(OTFA) 97 P C 14.57 1,915.09 1,916.5/1,938.6/1,8 12 20.3/1,842.4/1,724.

Lit(OTFA)u 6/1,746.5/1,762.5 )-KF [no5- 98 A A 16.97 1,406.85 1,407.8/1 ,429.9/1,4 eHex14-N- 46.8 (Hep)2-D- Val13]-KF [Orn(Biot)"] 99 T E 16.80 1,703.01 1,704.6/1,727.0 -Kahalalida F [L-Val- 100 A C 10.68 1 ,484.98 1,508.3/1,524.2 d811]- F [AM14]-KF 101 R C 8.91 1,819.20 1,820.2/1,841.9/1,8 57.9 [AO"]-KF 102 R c 11.07 1,803.19 1,803.9/1,825.8/1,8 41.8 [C(=N(CH3) 03 R c 4.23 1,462.93 1,464.2/1,486.2/1,5 2) 4]-KF 03.2 [D-lle']-KF 104 R c 7.35 1 ,476.93 1,478.5/1,500.5/1,5 17.5 [D-Val']- F 105 R c 7.14 1 ,462.90 1,464.2/1,486.1/1,5 02.1 [D-Orn°, L- 106 R c 7.80 1,476.90 1,477.7/1,499.7/1,5 Pro9]- F 15.7 [D-Cys', L- 07 R c 6.53 1,470.80 1,471.91/1,493.9 Cys 1]- F [D-Cys', D- 108 R c 6.48 1,470.80 1,471.9/1,493.9/1,5 Cys10]-KF 10.9 [D- 109 R c 6.96 1,498.80 1,499.9/1,521.9/1,5 homoCys7, 38.9 D-homoCys10] -KF [D-Va ]- F 110 R c 7.37 1,476.90 1,478.0 Tabla VI I Ejemplo 17 Actividad Biológica La bioactividad de los compuestos de esta invención se demuestra por los resultados en las siguientes tablas obtenidas de acuerdo con la metodología descrita como sigue: La finalidad de este ensayo es interrumpir el crecimiento de un cultivo celular de tumor n vitro" por medio de una exhibición continúa de las células a la muestra a probarse. Estirpes NOMBRE N°ATCC ESPECI ES TEJ IDO CARACTERISTI CAS A-549 CCL-185 Humano Pulmón Carcinoma de pulmón "NSCL" SK-MEL- HTB-72 Humano Melanoma Melanoma 28 maligno HT-29 HTB-38 Humano Colón Adenocarcinom a de colón LoVo CCL-229 Humano Colón Adenocarcinom a de colón LoVo-Dox HTB-81 Humano Colón Adenocarcinom a de colón (MDR) DU-145 CRL-1740 Humano Próstata Carcinoma de próstata, sin receptores de andrógeno LNCaP HTB-30 Humano Próstata Adenocarcinom a de próstata, sin receptores andrígenos SK-BR-3 Humano Mama Adenocarcinom a de mama, Her2/neu+, (efusión pleural) IGROV-1 Humano Ovario Adenocarcinom a de ovario IGROV-ET Humano Ovario Adenocarcinom a de ovario, caracterizado como células resistentes a ET-743 SK-OV-3 HTB-77 Humano Ovario Adenocarcinom a ovárico (ascitos malignos) HeLa CCL-2 Humano Cervical Carcinoma epiteloide cervical HeLa-APL CCL-3 Humano Cervical Carcinoma epiteloide cervical, caracterizado como células resistentes a aplidina K-562 CCL-243 Humano Médula Leucemia ósea mielogenosa crónica PANC-1 CRL-1469 Humano Páncreas Carcinoma epiteloide pancreática HMEC-1 Humano Endotelio Un tipo de ensayo colorimétrico, utilizando reacción de sulforhodamina B (SRB) se ha adaptado para una medición cuantitativa de crecimiento celular y viabilidad [siguiendo la técnica descrita por Philip Skehan, et al., (1990), New colorimetric citotoxicity assay for anticancer drug screening, J. Nati. Cáncer Inst., 82:1107- 1112]. Esta forma de ensayo emplea microplacas de cultivo celular de 96 cavidades de 9 mm de diámetro (Faircloth, 1988; Mosmann, 1983). La mayoría de las estirpes se obtienen de la Colección de Cultivo Tipo Americano (ATCC) derivada de diferentes tipos de cáncer humano. Las células se mantienen en RPMI 1640 10% FBS, complementan con 0.1 g/l penicilina y 0.1 g/l sulfato de estreptomicina y después se incuban a 37°C, 5% C02 y 98% de humedad. Para los experimentos, las células se recolectan de cultivos subconfluentes utilizando tripsina y se resuspenden en medio fresco antes de colocación en placas. Las células se colocan en placas de microconcentración de 96 cavidades, a 5x103 células por cavidad en alícuotas de 195 \iL de medio, y se dejan unir a la superficie de placa al desarrollarse en medio libre de cultivo por 18 horas. Después, las muestras se agregan en alícuotas de 5 pL en un rango de 10 a 10"8 Mg/mL, disuelto en DMSO:EtOH:PBS (0.5:0.5:99). Después de 48 horas las células se fijan al agregar 50 pL de 50% frío (p/vol) de ácido tricloroacético (TCA) e incuba por 60 minutos a 4°C. Las placas se enjuagan con agua desionizada y se secan. Cien pL de solución SRB (0.4% p/vol en 1 % de ácido acético) se agrega a cada cavidad de microconcentración y se incuba por 10 minutos a temperatura ambiente. SRB sin unir se remueve al enjuagar con 1 % ácido acético. Las placas se secan al aire y color unido se solubiliza con regulador Tris. Las densidades ópticas se leen en un lector de placas espectrofotométrica automática a una longitud de onda única de 490 nm. Los valores para promedio +/- SD de datos de cavidades triplicadas se calculan. Algunos parámetros para respuestas celulares pueden calcularse: Gl ^inhibición de crecimiento, TGI = inhibición de crecimiento total (efecto citoestático) y LC = muerte celular (efecto citotóxico). Las Tablas VII I y IX ilustran los datos de actividad biológica de los compuestos de la presente invención.

Tabla VI I I: Datos de Actividad (Molar) DU-145 LN-caP SKOV-3 IGROV IGROV-ET SK-BR-3 MEL-28 H-NIEC-1 1 GI50 3.27E-07 9.00E-07 1.58E-07 1.35E-07 4.34E-08 3.15E-07 TGI 8.80E-07 2.14E-05 - 3.19E-07 2.89E-07 9.27E-08 4.10E-07 - LC50 2.54E-05 5.08E-O6 6,41 E-07 6.19E-07 4.69E-07 2,10E-06 2 GI50 5.29E-06 2,13?-0ß 1.99E-06 1,60E-06 4.47E-06 6.77E-06 TGI 6.77E-06 6,77E-0S - 5.33E-06 3,80E-O6 6.77E-06 6.77E-06 - LC50 6.77E-06 6.77E-OS 6.77E-06 6.77E-06 6.77E-06 6.77E-06 3 GI50 8.33E-07 3.72E-07 4.55E-07 2.64E-07 4.06E-07 1.57E-06 TGI 1.69?-?6 1.12E-06 - 1.27E-06 6.38E-07 B.23E-07 2.6SE-06 - LC50 3.44E-06 2,94E-08. 3.16E-06 2. E-0S 2.45E-06 4.53E-0S 4 GI50 1.03E-06 3,71 E-07 1.95E-07 4.90E-07 8.17E-07 2.95E-06 TGI 2.00E-06 1.19E-06 5.85E-07 1.29E-06 1.69E-06 - 6.70E-06 - LC50 3.6BE-0S 3.62E-06 2,26E-03 3,31 E-06 3.52E-06 6.70E-06 5 GI5D 1.81E-08 1.42E-08 1.9SE-07 1.83E-07 2.40E-07 1.69E-07 8.11E-07 1.56E-08 TGI 3.20E-08 2,61 E-08 4.08E-07 3,71 E-07 4.88E-07 3.06E-07 1.87E-06 2.63E-08 LC50 5.69E-08 4.79E-08 1.49E-0S 1.23E-05 2.83E-06 5.54E-07 4.30E-06 4.46E-08 6 GI50 1.65E-07 3.13E-07 1.50E-07 1.54E-07 1.02E-07 1.75E-07 TGI 2.94E-07 1.00E-06 - 2.99E-07 2.91E-07 2.22E-07 2.94E-07 - LC50 5.23E-07 2.78E-06 5.98E-07 5.49E-07 4.82E-07 4.92E-07 7 GI50 6,77E-06 6.04E-06 6.77E-0S 6.77E-06 6.77E-06 6.77E-06 TGI . 6.77E-06 6.77E-06 - 6.77E-08 6.77E-06 6.77E-06 6.77E-06 - LC50 6,77E-06 6,77E-06 6.77E-06 6.77E-06 6.77E-06 6.77E-06 8 GI50 1.33E-06 2.79E-06 1.04E-06 6.52E-07 4.84E-07 1.45E-06 TGI 2.38E-06 6.53E-06 - 2.11E-06 1.44E-06 1.25E-06 2.42E-06 - LC50 4.26E-06 6.53E-06 4.29E-06 3.16E-06 3.17E-06 4.02E-06 9 GI50 4.55E-07 9.25E-07 2.37E-07 2.78E-07 1.49E-07 3.21E-07 TGI 1.24E-06 2.33E-06 - 7.76E-07 8.09E-07 3.66E-07 9.44E-07 - LC50 3.28E-06 5.85E-06 3,31 E-06 2.94E-06 1.36E-06. 2.62E-06 10 GI50 4.29E-06 4.89E-06 1.99E-08 2.23E-06 1,31 E-06 3.10E-06 TGI 6.25E-06 6,25E-06 - 3.84E-0S 4.56E-08 2.32E-06 6.25E-06 - LC50 6,25E-0S 6.25E-06 6.25E-06 6.25E-06 4.16E-06 6.25E-06 11 GI50 2.20E-07 6.45E-07 1.90E-07 1.33E-07 1.06E-07 4.55E-07 TGI 8.56E-07 1.40E-O6 - 5.67E-07 3.03E-07 2.52E-07 1.28E-06 - LC50 2.64E-06 3.01E-06 2.99E-0B 1.29E-0S 5.99E-07 3.03E-06 12 G150 1.61E-06 2.80E-06 1.85E-06 1.79E-0S 1.74E-06 1.68E-06 TGI 2.82E-06 3.79E-06 - 3,01 E-06 2.97E-06 3,06E-O6 3.12E-05 - LC50 4.92E-0S 5.14E-0B 4.93E-06 4.93E-06 5.38E-03 5.78E-06 13 GI50 1.28E-06 1.21E-0S 1.36E-06 1.66E-06 8,61 E-07 1.25E-06 TGI 2,2BE46 2.39E-06 - 2.52E-06 2,81 E-06 1,86E-0S 2,21E-06 LC50 4.04E-06. 4.73E-06 4.68E-06 4.79E-06 3.99E-06 3.93E-06 14 GI50 ß,12?-07 1.34E-06 - 3.82E-07 8.46E-07 1.52E-07 8.86E-07 - TGI 1.48E-06 2.87E-0S - 1.22E-08 1.94E-06 3.17E-07 1.89E-06 - LC5Q 3.36E-06 6.11E-06 - 3.47E-06 4.47E-06 6.57E-07 4,01 ?-?ß - Tabla VIH (coní): Datos de Actividad (Molar) A-549 K-562 PAMC-1 HT-29 LOVO LOVO-DOX HELA HEU-APL 1 GI50 9.07E-07 1.62E-06 1,82E-06 9.64E-08 1.16E-07 6,36E-08 2.64E-07 5.56E-07 TGI 2.05E-06 2.96E-0S 3,66E-06 2.18E-07 2.42E-07 2.29E-07 7.3BE-07 1.52E-06 LC50 4.63E-06 5.40E-06 6,77?·?d 4.98E-07 5.02E-07 1.43E-0S 2.56E-06 3.81E-06 2 T?50 6,77E-0S 6.77E-06 6,77?-0ß 6.77E-06 6.77&06 3.06E-08 6.77E-06 6.77E-06 TGI 6.77E-06 6,77E-06 6.77E-08 6,77E-0B 6.77E-06 8,77E-0B 6.77E-06 6.77E-06 LC50 6.77E-06 6.77E-06 e.TíBQQ 9,77E-0S 6.77E-0S • 6.77E-0S 6,77E-06 6.77E-06 3 T?50 1.3BE-06 5.08E-06 3.08E-06 3.78E-07 1.89E-07 1.79E-07 1.35E-06 1.37E-06 TGI 2.46E-06 6.83E-06 6,83E-06 1.22E-06 3.64E-07 3.37E-07 2.5 E-06 2.28E-0S LC50 4.47E-05 6.83E-06 6,83E-06 3.52E-06 7.58E-07 6.37E-07 5.21E-06 3.78E-06 4 GI50 1.77E-0S 2.11E-C6 1.82E-06 8.84E-07 3,48E-07 7.57E-07 TGI 4,02?-0ß 5.10E-06 3.46E-06 2.00E-06 6.45E-07 1.77E-06 - - LC50 6.70E-06 6.70E-OS 6.60E-06 4,55E-06 2.65E-06 4.15E-06 5 GI50 1.29E-07 7.71E-07 1.14E-0S 1.58E-07 1.55E-07 1.62E-07 TGI 2.75E-07 1.65E-06 2.37E-08 2.81E-07 2,71 E-07 2.98E-07 - - LC50 5.82E-07 3.55E-06 4.92E-06 4.98E-07 4.78E-07 5.52E-07 6 GI50 2.57E-07 6,61 E-07 1.02E-06 1.48E-07 1.33E-07 1.59E-07 1.44E-07 3.7SE-07 TGI 8.54E-07 1.44E-0S 1.96E-06 2.68E-07 2.48E-07 2.83E-07 2.63E-07 1.04E-06 LC50 2.36E-06 3.07E-06 3.80E-06 4.85E-07 4.63E-07 5.03E-07 4.80E-O7 3,11E-06 7 GI50 6.77E-06 6.77E-08 6.77E-06 6.77E-06 6.77E-06 5.14E-06 6.77E-06 6.77E-06 TGI 6.77E-06 6.77E-06 6,77E-06 6.77E-06 6.77E-06 6.77E-08 6.77E-0S 6.77E-06 LC50 6.77E-06 6.77E-06 6,77?-03 6,77E-06 6.77E-06 6.77E-06 6.77E-06 6.77E-06 8 GI50 1.97E-06 1.93E-06 6.53E-OS 9.92E-07 1.01E-06 9.86E-07 1.40E-O6 1.70E-06 TGI 4.18E-06 4.92E-05 6.53E-0S 1.99E-06 1.96E-06 2.09E-06 2.30E-06 2.87E-06 LC50 6.53E-06 6.53E-08 6.53E-05 3.99E-06 3.82E-06 4.43E-06 3.80E-O6 4.86E-06 9 GI50 1.84E-07 1.72E-0S 2.2SE-06 8.60E-08 9.57E-08 5.07E-08 3.56E-07 3.91E-07 TGI 4.48E-07 3.39E-06 5.27E-06 1.92E-07 1.93E-07 1.30E-07 1.12E-06 120E-06 LC50 1.64E-0B 6.47E-06 6.47E-08 4.29E-07 '3.90E-07 3.05E-D7 2.92E-06 2.75E-06 GI50 3.56E-0S 6.25E-06 1.06E-O6 1.12E-0S 5.37E-07 2,67?-?d 3.67E-06 TGI 6.25E-06 6.25E-06 - 1.9BE-06 2.27E-06 1.30E-0B 6.25E-06 6.25E-06 LC50 6.25E-06 6.25E-06 3.58E-06 4.59E-06 2.94E-06 6,25?-0d 6.25E-06 11 GI50 1.32E-07 1.58E-06 1.43E-05 9.74E-08 9.74E-08 8.19E-08 2.23E-07 2.11E-07 TGI 2,60E-07 2.56E-06 2.74E-06 1.91E-07 1.99E-07 1.64E-07 8.93E-07 8.31E-07 LCSO 5,11 E-07 4.14E-06 5.25E-0S 3.77E-07 4,06E-07 3.26E-07 2.55E-06 2.32E-06 12 GI50 2.17E-06 3.19E4B 4.67E-06 1.29E-06 1.26E-06 9.52E-07 1.75E-06 3.02E-06 TGI 6.68E-06 5.46E-06 6.90E-06 2.51E-06 2.28E-06 1.97É-06 2.98E-06 6.01E-OS LC50 6.90?-0T 6.90E-OS 5.90E-06 4.8BE-06 4,13E-06| 4.08E-05 5.07E-06 6.90E-06 13 GI50 1.18E-06 1.23E-0S 2.02E-06 1.26E-08 9.03E-07 1 0E-O6 1.25E-06 TGI 2.13E-06 2.42E-06 5.48E-0B 2.32E-0B 1.79E-0S - 2,71 E-06 2.23E-06 LC50 3.82E-06 4,71 E-06 6.02E-06 4.28E-08 3.58E-ÍI6 S.25E-06 3,98?-0d 14 GI50 9.33E-07 2.02E-06 2,01 E-03 1.89E-07 9.93E-08 1.44E-07 7.79E-07 6.11E-07 TGI 2.15E-06 3,58E-0S 6,71 E-06 4.22E-07 2.34E-07 2.88E-07 1.84E-06 1.72E-06 LC50 4.95E-08 6.32E-06 6,71 E-Q6 1.83E-06 5.50E-O7 S.76E-07 4.37E-06 4.56E-06 Tabla VII I (cont): Datos de Actividad (Molar) DU-145 LN-caP SKOV-3 IG OV IGROV-ET SK-B -3 MEL-28 GI50 1.62E-07 5.2T?-07 1.58E-07 2.35E-07 2.67E-08 1.6.9E-07 TGI '3.53E-07 1.44E-06 - 3.72E-07 8.41E-07 7.43E-08 4.45E-07 LC50 1.04E-06 3.48E-06 1.54E-06 3.34E-06 4.68E-07 2.04E-06 16 GI50 1.20E-06 1.50E-06 9,41 E-07 6.05E-07 125E-06 1.14E-06 TGI 2.14E-06 2,46E-06 - 1,81 E-06 1,62E-06 2.20E-O6 2,09E-05 LC50 3.82E-05 4.04E-05 3.50E-05 3.26E-06 3.86E-0S 3,80E-06 17 G150 2.52E-07 9.34E-07 1.85E-07 2.09E-07 1,62E-07 1.30E-0S TGI S.39E-07 2.10E-06 - 3.96E-07 4.24E-07 3.14E-07 2.54E-05 LC50 2.6SE-06 4J5E-0S 1.49E-0S 1.84E-08 6.06E-07 4.96E-06 18 GI50 1.49E-07 4.02E-07 1.68E-07 1.47E-D7 1,21 E-07 6.70E-O7 TGI 6.70E-07 1.34E-0S - 3.02E-07 3.02E-07 3.02E-07 1.14E-06 LC50 1.47E-06 3.35E-0S 1.07E-03 2.01E-0S 5.36E-07 1.68E-06 19 GI50 7.75E-07 1.02E-06 3.43E-07 4.39E-07 1.70E-07 1.16E-06 TGI 1.73E-06 2.55E-06 - 1.37E-OS 1.44E-OB 3,77E-07 2.24E-08 LC50 3.87E-06 6.42E-0S 4.23E-08 4.07E-06 1.40E-06 4.31E-06 GI50 T.3T?-07 1.18E-06 7.14E-07 7.55E-07 3.20E-07 1.20E-06 TGI · 1.99E-05 2.87E-0B - 1,73E-06 1.78E-06 1.16E-05 2.26E-06 LC30 4,2SE-06 6.80E-06 4.20E-06 4.20E-06 3.38E-06 4.23E-OS 21 GI50 2,41 E-07 3.39E-07 1.77E-07 1.69E-07 1.11E-07 8.97E-07 TGI 1,22E-0o 1.30E-05 - 7.22E-07 7.61E-07 2.46E-07 1.85E-06 LC50 3.28E-06 3.52E-06 3.45E-06 2.83E-05 5.43E-07 3.80E-03 22 GI50 1.43E-06 1.64E-05 9.80E-07 1.07E-06 4.64E-07 2.50E-06 TGI 6.58E-06 6,58E-OB - 2.12E-0B 2.32E-06 1,46E-08 6.58E-06 LC50 6,58?-0ß 6,58E-0S 4.57E-06 5.01E-0S 3,64E-06 6.58E-06 23 GI50 TGI - - - - - - - LC50 24 GI50 4.77E-03 9.78E-08 5.95E-08 9.98E-08 3.32E-08 1.89E-07 TGI 1.30E-07 2.65E-07 1.52E-07 2.39E-07 6.29E-08 - 3.98E-07 LC50 3,41 E-07 1.25E-06 3.70E-O7 5.70E-07 2.92E-07 1.63E-05 GI50 2,51 E-07 3.20E-07 1.26E-07 2.52E-07 2.00E-07 - 1.40E-OS TGI 7.86E-07 1.19E-06 3.29E-07 4.54E-07 3.23E-07 2.14E-05 LC50 2.38E-06 3.56E-06 1.13E-06 1.96E-06 5.21E-07 4,06E-0S 26 G150 5.9SE-07 9.00E-O7 6,48E-07 1.9SE-07 1.44E-07 7.54E-07 TGI 1.41E-06 1.72E-06 - 1.48E-08 5.14E-07 4.92E-07 1.50E-06 LC50 3.35E-OS 3.28E-05 3.36E-06 2,04E-06 2.18E-06 2.9BE-05 27 T?50 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 3.16E-06 6.70E-06 TGI 6.70E-06 6.70E-06 - 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-O6 LC50 6,70?-0ß 6.70E-06 6,70E-Q5 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-OS 28 GI50 2.15E-07 3.63E-07 1.45E-07 3.34E-07 2.28E-07 1.47E-0S TG1 5.59E-07 1.09E-05 3.36E-07 7.86E-07 3.59E-07 2.55E-0S UC50 2.09E-06 3.10E-05 1.01E-06 2.55E-06 5.68E-07 4,41 E-OS Tabla VI II (cont): Datos de Actividad (Molar) A-549 K-562 PANC-1 HT-29 LOVO LOVO-DOX HELA HELA-APL GI50 1.43E-07 1.15E-06 1.23E-06 1.27E-07 1,17E-07 4.08E-08 1.20E-07 2.29E-07 TGI 3.39E-07 2. 8E-06 2.28E-06 2.70E-07 2.67E-07 1.65E-07 2.65E-07 8.47E-07 LC50 1.S9E-06 4.10E-Q6 4.20E-06 5.74E-07 6.04E-07 4.78E-07 5.88E-07 3.56E-0S 16 GI50 1.20E-O6 3.73E-06 4.7OE-08 7.38E-07 2.4BE-07 2.88E-07 1.05E-06 1,56E-06 TGt 2.26E-06 6.77E-06 4.24E-06 1.54E-06 7.78E-07 7,71 E-07 1.93E-06 3.47E-06 LC50 4.24E-06 S.77E-06 4.24E-06 3,22?·?? 2.28E-06 2.19E-06 3.55E-06 6,77E-06 17 GI50 2.40E-07 2.37E-06 3.82E-0S 1.47E-07 1,41 E-07 1.80E-O7 7.44E-07 7.58E-07 TGI 7,51 E-07 4.07E-06 6.77E-0S 2.84E-07 2,67E-07 3.66E-07 1,71 E-06 1.86E-0S LC50 2.89E-06 6.77E-D6 6.77E-0S 5.50E-07 5.03E-07 1.27E-06 3.92E-06 4.59E-03 18 G(50 1.34E-07 2.41E-06 2.01 E-06 2,01 E-07 1.88E-07 1.07E-07 2.88E-07 5.36E-07 TGI 2.82E-07 3.02E-06 3.35E-05 3.22E-07 2.68E-07 f,68E-07 8.04E-07 1.07E-06 LC50 1,21 E-06 4.02E-06 6.03E-0S 5.36E-07 4.02E-07 3.35E-07 1.68E-06 3.35E-06 5 G150 7.76E-07 7.62E-07 2.06E-06 3.14E-07 1.20E-07 8.49E-07 9.23E-07 TGI 1,71 E-06 2.01E-06 6.74E-06 1.12E-06 2.35E-07 - 1.S5E-06 2.00E-06 LC50 3,76E-06 5.30E-O8 6.74E-06 3.42E-06 4.58E-07 4.48E-06 4.36E-06 GI50 9.52E-07 3.05E-07 3.79E-06 6.94E-07 1.28E-07 1.11E-06 1.01E-06 TGI 1.95E-0B 2.12E-06 6.80E-06 1.64E-05 3.03E-07 - 2.30E-06 2.08E-06 LC50 3.97E-08 6.80E-08 6.80E-06 3.88E-05 8.10E-O7 4.76E-06 4.27E-06 21 GI50 1.46E-07 6.50E-06 1.30E-06 1.14E-07 9.17E-0B 3.19E-07 5.04E-07 TGI 4.06E-07 ß,50?-06 3.11E-06 2.59E-07 1.92E-07 - 1.28E-06 1.48E-06 LC50 1.68E-06 6.5OE-06 6.50E-06 5.85E-07 4.04E-07 3,91 E-08 3.67E-06 22 GI50 1.17E-06 6.58E-06 5.45E-06 8.88E-07 2.88E-07 1.29E-06 1.93E-06 TGI 2.16E-06 6.58E-06 6.58E-06 1.94E-06 1.06E-OS - 3.28E-06 6.58E-06 LC50 3.99E-06 6.58E-08 6.58E-06 4.25E-06 3, 1 E-06 6.58E-06 6.5SE-0S 23 G150 6,61 E-07 1.32E-07 TGI 1.98E-0B - - 3.30E-07 . - - LC50 4.62E-0B 5.28E-07 24 GI50 1.20E-07 8.82E-07 1.32E-06 1.38E-07 1.12E-07 5.73E-08 TGI 3.73E-07 1.84E-06 2.34E-06 2.54E-07 2.25E-07 1.81E-07 - - LC50 4.02E-06 3,80?-?8 4.16E-08 4.B9E-07 4.54E-07 5.67E-07 25 GI50 2.B7E-07 1.42E-06 1.58E-06 5.55E-07 2.03E-07 1.76E-07 TGI 9.67E-07 3.06E-06 3.07E-06 1.41E-06 4.59E-07 3.92E-07 - - LC50 3.24E-06 6.44E-06 5.9SE-06 3.32E-08 1.61E-05 1.43E-0S 26 GI50 6.84E-07 1.33E-06 2,01 E-05 2.03E-Q7 6.54E-07 1.31E-07 7,01 E-07 4.55E-07 TGI 1.48E-06 2,33E-0e 5.50E-05 4.55E-07 1.3BE-08 2.52E-07 1.57E-06 1.33E-0S LC50 3.19E-0S 4.D7E-06 5.84E-0S 1.89E-06 2.99E-06 4.84E-07 3,51 E-06 3.52E-0S 27 GI50 6.70E-0S 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 3.50E-06 2.14E-06 S.70E-06 6.70E-06 TG! 6,70?-0ß 6.70E-06 6,70E-0e 6.70E-06 6.70E-0B 6.70E-0S 6.70E-0B 6,70E-06 LC50 6.70E-0S 6.70E-06 8.70E-06 6.70E-06 6.70E-0B 6.70E-OS 6.70E-05 6.70E-0S 28 G150 3.28E-07 1.88E-06 1.48E-08 6.49E-07 1.96E-07 1.72E-07 TGI 1.04E-06 2.99E-04 2,52E-0S 1.54E-06 3.70E-07 3.18E-07 - - LC50 4.25E-05 4.75E-06 4.30E-05 3.63E-06 8.72E-07 5,8SE-05 Tabla VII I (cont): Datos de Actividad (Molar) DU-145 LN-caP SKOV-3 IGROV IGROV-ET S -BR-3 MEL-28 29 GI50 6.70E-06 3.91E-06 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 TGI B,70E-06 6.70E-O6 - 6.70E-06 6.7QE-06 6.70E-06 6.70E-05 LC50 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 6,70E-06 GI50 3.29E-07 8.04E-O7 2.05E-07 1.92E-07 1.S9E-07 1.19E-06 TGI 1.15E-06 1.72E-06 - 3.87E-07 3.50E-07 3.04E-07 2.39E-06 LC50 4.20E-06 3.68E-06 1.09E-06 6.37E-07 5.79E-07 4.78E-0S 31 GI50 3.30E-06 1.94E-0S 2.21E-06 2.69E-06 2.69E-06 4.21E-06 TGI 6.37E-06 3.79E-06 5.03E-06 4.10E-06 4.07E-06 - 8.49E-06 LC50 8.49E-06 7.39E-06 8.49E-OS 6.25E-06 6,1BE-06 8.49E-06 32 GI50 2.12E-06 1.42E-0B 2.34E-0B 2.29E-0S 2.06E-06 2.08E-06 TGI 3.80E-06 3.08E-06 6.27E-0S 3.56E-05 3.26E-0S - 3.63E-06 LC50 6,81 E-06 6.67E-06 7.83E-06 5.51E-06 5.16E-06 6.34E-06 33 GI50 6.96E-06 6.96E-06 5.27E-06 6.32E-06 TGI 6.9SE-06 - - 6.96E-06 6.96E-06 - 6.96E-06 LC50 6.96E-06 6.96E-0S 6.96E-06 6.96E-06 34 GI50 2,21 E-06 1,41 E-06 1.58E-06 1,81 E-06 TGI 3.26E-06 - - 2.38E-06 2.56E-05 - 3,01 E-06 LC50 4.79E-06 4.03E-06 4.14E-06 5.00E-06 GI50 9.05E-07 7.17E-07 6.84E-07 1.17E-06 TGI 1.79E-06 - - 1.53E-08 1.49E-06 - 2.10E-06 LC50 3.53E-06 3.24E-06 3.26E-06 3.79E-06 36 GI5Q 2.66E-07 1.44E-07 8.52E-07 1.54E-07 TGI 6.75E-07 - - 9.90E-07 1.74E-0S - · 7.21E-07 LC50 2.49E-06 - - 2.50E-06 3.S5E-06 - 2.20E-06 37 GI50 2.28E-07 1.65E-07 1.21E-06 7.66E-08 TGI 5.81E-07 - - 8.27E-07 2.24E-06 - 2.76E-07 LC50 1,98E-06 2.55E-06 4,15E-06 1.30E-06 38 GISO 1.66E-06 1.01E-06 1.97E-08 8.05E-07 TGl 2.65E-06 - - 1.89E-06 2.97E-06 - 1.68E-06 LC50 4.22E-08 3.53E-06 4.49E-06 3.S5E-06 39 GI50 3.48E-06 1.33E-06 1.29E-06 3.39E-06 TGl 6.63E-06 - - 2.33E-06 2.29E-08 - 6.63E-06 LC50 6.63E-06 4.11E-05 4.09E-0S 8,63E-06 40 6)50 1.79E-08 1.04?-0T 1.31E-06 1.22E-OB TGl 3.06E-06 - - 1.94E-OS 2.24E-06 - 2.27E-05 LC50 5.24E-06 3,62E-06 3.79E-06 4.20E-06 41 GI50 1.00E-06 2.28E-06 7.77E-07 5.15E-07 1.23E-OS TGl 1.93E-0S 6.76E-06 - 1,56E-06 1.35E-06 - 2.20E-OS LC50 3.73E-06 6.76E-06 3.13E-05 3.16E-05 3.96E-06 42 GI50 6.96E-08 3.03E-06 4,61 E-OS 6.96E-05 6,96E-0S 6.96E-05 TGl 6.96E-06 6,96E-06 - 6,9ß?-08 6.96E-06 6.96E-06 6.96E-06 LC50 6.95E-06 6.86E-06 8.96E-06 S.96E-08 6.96E-0S 6.96E-0S Tabla VI II (cont): Datos de Actividad (Molar) A-549 -562 PANC- HT-29 LOVO LOVO-DOX HELA HELA-APL 29 GI50 6.70E-ÍS 6.70E-06 6.70E-0B 6.70E-06 5.45E-0S 6.70E-06 6.70E-O6 TGl 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 T.70?-08 6.70E-0S - 6,70E-O6 6.70E-06 LC50 6.70E-05 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 6,70?-0ß 6.70E-06 6.70E-06 GI50 1.04E-06 1.02E-06 2.17E-05 1.73E-07 1.35E-07 1.64E-07 2.Í2E-07 6.77E-07 TGl 2.24E-06 2.28E-06 5.28E-06 2.99E-07 2.45E-07 3.24E-07 5.42E-07 1.76E-06 LC50 4,81 E-06 5.07E-06 6.70E-06 5.17E-07 4.44E-07 6.3T?-07 2.47E-06 4.58E-06 31 GISO 5,91 E-06 2,21 E-06 2.12E-06 8.49E-06 8.49E-06 2.38E-06 TGl 8.4SE-06 4.26?-06· 3.63E-06 8.49E-08 B.49E-06 4.00E-06 - - LC50 6,4T?-0d 8.18E-0S 5.23E-06 8.49E-06 B.49E-06 6,75E-0B 32 GI50 S.19E-06 1,91 E-06 1.78E-06 7.66E-06 7.83E-0B 2.15E-06 TGl 7.83E-06 4.21E-0S 3.12E-06 7,83E-06 7.83E-06 3.66E-06 - - UC50 7.83E-05 7,83E-0B 5.49E-08 7.83E-06 7,83E-0B 5.21E-06 33 GI50 9.82E-07 ß,96?-06 3.85E-07 4,51?-0ß 3,99E-€S 4.85E-06 8.54E-07 6.96E-0B TGl 3.08E-06 6,96E-06 1.70E-0S 6.96E-06 6.96E-06 8.96E-06 3.22E-06 6.96E-08 LC5p B.96E-06 6.96E-06 5.04E-0B 6.9SE-06 6.96E-06 6,96E-06 6,96E-06 6,96E-0B 34 GI50 1.9BE-06 1,34E-06 1,28E¾6 1.25E-06 9.04E-07 3.50E-D7 1.46E-06 1.59E-06 TGl 3.20E-O8 2.66E-06 2.58E-06 2.32E-06 1.77E-08 9.73E-07 2.43E-06 2.63E-08 LC50 5.17E-06 5.25E-06 5,21 E-06 4.30E-O6 2.98E-05 2.48E-06 4.08E-06 4.34E-06 GI50 1.24E-07 1.23E-06 7.51 E-07 7.71E-07 2.00E-07 1.58E-07 B.78E-07 1.33E-08 TGI 9.58E-07 2.30E-06 1.87E-06 1,62?-0ß 8.O4E-07 3.46E-07 1.74E-07 1.3 E-06 L.C50 2.65E-06 4.28E-06 4.67E-06 3.39E-06 2.28E-C6 8.71E-07 3.43E-06 6.70E-06 GI50 4,81 E-09 4.20E-07 6.62E-09 3.98E-07 1,36E-07 3.00E-07 7.86E-09 8.19E-08 TGI 5.14E-08 1.25E-05 2.73E-08 1.21E-06 9.63E-07 9.S3E-07 9.50E-08 6.55E-06 LC50 9,90E-O7 2.90E-O5 9.76E-0? 2.84E-08 2.44E-06 2.15E-06 7.01E-07 6.55E-06 37 6I50 1,74E-08 6.84E-07 1.54E-08 3.91E-07 1.14E-07 1.78E-06 1.29E-08 8.88E-07 TGI 3,90E-08 1.48E-06 3.12E-08 6.78E-06 1.02E-06 4.30E-06 2.83E-08 2.01E-06 LC50 8.13E-07 3.20E-06 6.28E-08 e,78E-oe 2.97E-0S 6.78E-0S 6.20E-08 4.55E-06 38 GI50 3.07E-07 1.28E-06 2.54E-08 1.16E-06 1.29E-08 1.12E-06 4.80E-08 1.85E-06 TGI 9,88E-07 2.28E-06 1.20E-07 2.12E-06 2.40E-06 1.94E-06 1.55E-07 2.88E-06 LC50 2.44E-0S' 4.05E-06 9.88E-07 3.88E-0B 4.47E-06 3.36E-06 5.83E-07 4.49E-06 39 GI50 4,41 E-OB 1.27E-06 4.10E-05 1.20E-06 8.89E-07 8.8SE-07 4.18E-0S 2.75E-06 TGI 6.63E-06 2.47E-06 6.63E-06 2.16E-06 1.72E-08 1.70E-06 6.63E-06 6.63E-06 LC50 6.63E-0S 4.82E-08 6.63E-06 '3,87?-0ß 3.34E-06 3,26?-?ß 6.63E-06 6.63E-06 40 GI50 3.18E-07 1.23E-06 1.30E-07 9.49E-07 6.64E-07 2.67E-Q7 6.42E-07 2.28E-06 TGI 7.83E-07 2.34E-0S 3,01 E-07 1.87E-06 1.41E-06 8.23E-07 1,58E-06 5.94E-06 LC50 2.45E-06 4,42?·05 8.63E-07 3,69?-0d 2.98E-0S 2.23E-08 3.86E-06 6.64E-06 41 G150 1.63E-06 5.85E-06 2.69E-0S 7.30E-07 1.55E-07 1.26E-07 1.02E-06 1.24E-08 TGI 2.72E-06 6.76E-06 6.76E-05 1.57E-06 7.23E-07 2.53E-07 2.00E-06 2.15E-06 LC50 4.53E-05 6.76E-06 6.76E-0B 3.41E-06 2.90E-06 5,09E-07 3.94E-06 3.74E-06 42 GI50 6.96E-06 1.82E-06 5.08E-08 6,96E-06 3.87E-06 6,96E-OS 6.S8E-06 TG! 6.96E-06 4.37E-06 6.96E-06 6.96E-06 6.96E-06 - 6.96E-06 6,96E-08 LC50 6.S6E-06 6.9SE-06 6.86E-G6 6.96E-08 6.96E-OS 6.96E-06 6.96E-06 Tabla VIII (cont): Datos de Actividad (Molar) DU-145 L -caP IG OV IGROV-ET SK-BR-3 MEL-28 43 GI50 4.76E-07 8.52E-07 2.41E-07 2.33E-07 1.19E-07 7.80E-07 TGI 1.34E-06 1,97E-06 7.67E-07 6.28E-07 2.75E-07 1.66E-06 LC50 3.22E-08 4.55E-06 3.68E-06 2.53E-08 6.34E-07 3.57E-06 44 GI50 3.03E-06 2.78E-0B 1.43E-06 1.50E-06 1.19E-06 3.69E-06 TGI 6.90E-06 6.90E-06 2,86E-06 2.95E-06 2.52E-06 6.90E-06 LC50 6.90E-06 6.90E-0S 5.72E-05 5,77E-06 5.30E-06 6.90E-06 45 G150 7.31E-07 1.02E-QB 3.32E-07 4,21 E-07 1.63E-07 1.03E-06 TGI 1.61E-08 2.35E-05 1.23E-06 1,30E-06 4.10E-07 2.05E-06 LC50 3.54E-06 5.44E-08 4.02E-06 3,69E-06 1.68E-06 4.11E-06 48 GI50 2.43E-0S 2.42E-0S 1.50E-06 1.67E-08 1.35E-06 6.77E-06 TGI 6.77E-06 6.77E-03 3.55E-06 3.62E-06 2.7SE-0S 6.77E-06 LC50 6.77E-0S 6,77E-06 6.77E-0S 6.77E-06 5.62E-06 6.77E-06 47 GI50 6.78E-08 3.46E-08 6.78E-C6 6.78E-06 6.78E-06 6.78E-06 TGI 6.78E-0S 6.78E-0B 6,78E-06 B.78E-06 B.78E-05 6.78E-05 LC50 6.78E-06 6.78E-06 6,78E-06 6.78E-06 6.78E-0S 6.78E-06 48 GI50 6.64E-06 3.10E-06 6.64E-05 6.64E-06 6.64E-06 6.64E-06 TGI 6,64E-06 6.64E-06 6,64E-0B 6,64E-06 6.64E-0B 6.64E-06 LC50 6.64E-08 6.64E-06 6.64E-06 6.64E-06 6,64E-08 6,64E-05 49 GI50 1,09E-06 2.20E-08 1.27E-0S 1.91E-06 1.94E-06 1.33E-06 TG! 2.50E-06 6.70E-06 2.75E-06 5.15E-06 5.57E-0S 2.50E-06 LC50 5.75E-06 6.70E-0B 5.97E-0S 6.70E-06 6,70E-06 4,69E-06 50 GI50 6.70E-08 6.76E-08 3.76E-08 2.70E-06 8.99E-07 6.76E-06 TGI 6,7T?-0ß 6.76E-08 6.76E-06 6.76E-06 2.68E-06 6.76E-06 LC50 6.76E-06 6,76E-06 6,76E-0B 6.76E-06 6.76E-06 6.76E-06 51 GI50 6.63E-06 6.63E-06 6.63E-0S 6.63E-06 6.63E-06 6.63E-0B TGi 6.63E-08 6.63E-06 6,63?-0ß ß,63?-08 6.63E-0S 6.63E-0S LC50 6.63E-06 6.63E-06 6,63E-03 6.63E-06 6.63E-06 6.63E-06 52 GI50 7.41E-06 7.41E-08 3.67E-06 7,41 E-06 TGI 7,41?-0ß - 7,41 E-05 7,41 E-06 ' - 7,41 E-05 LC50 7.41E-06 7,41 E-06 7,41 E-06 7.41E-08 53 GI50 7.49E-06 7.49E-06 3.31E-0B 7.49E-08 TGI 7.49E-0S - 7.49E-06 7.49E-0S - 7.49E-06 LC50 7.49E-06 7.49E-06 7.49E-06 7.49E-06 54 G150 1.49E-06 1. E-08 1.45E-0S 1.24E-06 TGI 2.62E-06 - 2,09E-06 2.57?-06 - 2.20E-06 LC50 4,61 E-06 3.92E-06 4.57E-06 3.90E-05 55 GI50 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-08 7.27E-06 TGÍ 7.27E-06 - 7.27E-0S 7.27E-08 - 7.27E-06 LC50 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 56 GI50 1.95E-06 2.78E-06 1.39E-08 7.11E-06 TGI 7.11E-06 7.11E-06 7.11E-08 - 7.11E-06 LC50 7.11E-06 7.1 E-06 7. 1E-06 7,11E-06 Tabla VI I I (cont): Datos de Actividad (Molar) A-549 K-562 PANC-1 HT-29 LOVO LOVO-DOX HELA HELA-APL 43 GI50 5.21E-07 1.23E-0S 1.79E-06 1.41E-07 1.05E-07 3.97E-07 7.93E-07 TGI 1.40E-06 2,18E-06 4.86E-06 2.73E-07 2.22E-07 - 1.32E-06 1.77E-06 LC50 3.41E-06 3.85E-06 6.55E-08 5.31E-07 4,71 E-07 3.95E-06 3.93E-06 44 GI50 2.69E-0S 3.0SE-CS 6.90E-06 1.34E-0S 9.73E-07 2.85E-06 3.18E-QS TGI 6.S0E-08 6.90E-05 6.90E-05 2.61E-06 2.03E-Q6 - 6.90E-08 6.90E-06 LC50 6.90E-08 6.90E-06 6.90E-08 5.08E-08 4.23E-08 6.90E-06 6.90E-06 45 GI50 9.25E-07 1.49E-C6 2,32E-06 3.16E-07 1.13E-07 9.38E-07 9.12E-07 TGI 1.90E-OS 3.10E-05 6,70E-06 1.17E-06 2.32E-07 - 2.16E-06 1.94E-06 LC50 3.93E-06 ß,40?-06 6,70E-06 3.66E-06 4.76E-07 4.98E-06 4.13E-06 46 GI50 3.67E-06 3.04E-OB 3.12E-0S 2,50E-Q6 1.20E-08 4,61 E-06 3.30E-06 TGI 6.77E-06 6.77E-08 6,77E-08 6.77E-08 2.30E-05 - 6.77E-06 6.77E-0B LC50 6.77E-D6 6.77E-06 6.77E-0B 6.77E-05 4.40E-06 - 6.77E-06 6.77E-06 47 G150 6.78E-06 6.78E-06 5.63E-06 6.78E-06 5.85E-06 6J8E-06 6.78E-08 TGI 6.78E-06 6.78E-06 6.78E-06 6.78E-06 6.78E-06 - S.78E-06 6,78E-08 LC50 6.78E-06 6.78E-06 6.78E-06 6.78E-06 6.78E-06 6.78E-06 6.78E-0S 48 GI50 5.82E-06 6.64E-0S 5.10E-06 6.64E-06 5.17E-08 6.64E-06 6.64E-06 | TGI 6.64E-06 6.64E-06 6.64E-06 6.64E-06 6.64E-06 - 6.64E-06 6.64E-03 i LC50 6.64E-06 6.64E-06 6.64E-0B 6.64E-06 6.64E-06 6.64E-06 6.64E-06 ' 49 GI50 2,61 E-08 1.50E-07 1,31 E-06 1.58E-06 1.47E-0S 3.22E-0B 1.10E-06 1.07E-06 ¡ TGJ 6.70E-06 1.67E-06 3.09E-06 3.74E-06 3.80E-06 6.70E-06 2.20E-OS 2.52E-06 ' LC50 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 6,70E-06 6.70E-08 4.40E-06 5.95E-OS 50 GI50 6,76E-06 6.76E-06 4.16E-06 3.76E-0S 1.21E-0S 1.27E-0B 5.58E-06 6.76E-06 TGI 6.76E-06 6.76E-06 6.76E-0S 6.76E-06 2.80E-06 2.54E-08 6.76E-06 6.76E-08 LC50 6.76E-06 6.76E-06 6.76E-06 6.76E-06 6.47E-08 5.10E-05 6.76E-06 6,76E-0S 51 G150 6.63E-06 6.63E-06 6.63E-06 6.63E-05 6.63E-0S 6.63E-08 6.63E-0S 6.63E-0S TGI 6,63E-06 6.63E-08 6.63E-06 6.63E-06 6.63E-08 6.S3E-0S 6.63E-06 6.63E-08 | LC50 6.63E-06 6.63E-06 6.63E-06 6.63E-08 6.63E-06 6.63E-0S 6.63E-06 6.63E-06 62 GI50 7.41E-06 7,41 E-06 6.64E-06 7,41 E-06 7.41E-06 7.41E-06 6.18E-06 1.79E-08 TGI 7,41 E-06 7.41E-06 7.41E-06 7,41 E-ÍI8 7,41 E-06 7.41E-06 7.41E-06 7.41E-06 LC50 7,41 E-06 7.41E-06 7.41E-06 7,41 E-08 7,41 E-06 7.41E-06 7,41 E-06 7.41E-06 53 G150 7.49E-06 7.49E-0S 4.17E-06 7.49E-06 5.29E-06 7.49E-06 7.49E-06 7.49E-06 TGI 7.49E-G6 7.49E-06 7.49E-06 7.49E-06 7.49E-06 7.4SE-OS 7.49E-06 7.49E-06 LC50 7.49E-06 7.49E-06 7.49E-06 7.49E-06 7.49E-05 7.49E-06 , 7.49E-06 7.49E-06 54 GI50 1.14E-06 1.31E-06 B.63E-07 1.88E-C6 1.08E-08 1.55E-06 8,41 E-07 1.08E-Q6 TG1 2.19E-06 2.40E-05 2.01E-06 3.51E-06 2.14E-06 2.88E-06 1.73E-06 2,04E-05 LC50 4.23E-06 4.41E-0S 4.68E-06 8.S5E-06 4,21 E-06 5.37E-0S 3.54E-06 3.88E-0S 55 G150 7.27E-0S 7.27E-0S 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-0S 7.27E-06 TGI 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 LC50 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-06 7.27E-0S 56 GI50 1.68E-07 7.11E-06 1.18E-07 7,11 E-06 2.22E-06 7.1 E-06 3.70E-07 7,11E-08 TGI 7.11E-0B 7.11E-0B 7.11E-06 7.1 E-0S 7.11E-0S 7.11E-06 7.11E-0B 7.11E-08 LC50 7.11E-06 7. 1E-06 7.11E-0S 7.11E-06 7.11E-08 7.11E-06 7.11E-06 7.11E-08 bla VI I I (cont): Datos de Actividad (Molar) DU-145 LN-caP IGROV IGROV-ET SK-BR-3 MEL-28 7 GI50 7.18E-06 7.18E-06 7.18E-06 7.18E-06 TGI 7.18E-06 - 7.18E-06 7.18E-06 - 7.18E-06 LC50 7.18E-06 7.18E-06 7.18E-06 7.18E-06 8 GI50 7,11 E-06 7.11E-06 7.11E-06 7.1 E-06 7,11 E-06 7.11E-06 TGI 7,11 E-06 7.11E-06 7.11E-06 7, 1 E-06 7.11E-06 7,11 E-06 LC50 7,1 E-06 7.11E-06 7.11E-06 7,11 E-06 7.11E-06 7,11 E-06 4 GI50 6.75E-06 1.80E-06 6.75E-06 6J5E-06 6.75E-06 6.75E-06 TGI 6.75E-03 3.99E-0S 6.75E-06 6.75E-06 6.75E-06 6.75E-06 LC50 6.7SE-0S 6.75E-06 6.75E-06 6,75E-06 6.75E-0S 6.75E-0S es GI50 1.17E-06 3.48E-06 1.44E-06 8.06E-07 1.16E-06 1.43E-06 TGI 2,28E-0B 6.89E-06 2.67E-06 1.69E-05 2.21E-06 3.39E-05 LC50 4.44E-06 6,89Er08 4.96E-06 3,56?-0d 4.19E-06 6.89E-06 66 G150 1.36E-05 4.63E-06 1.57E-0S 1.21E-0S 1.49E-06 2.24E-06 TGI 2.73E-06 6.76E-08 2.82E-06 2.43E-06 2.67E-08 6.14E-08 LC50 5.45E-0B 6.76E-0S 5.05E-06 4.89E-06 4.77E-06 6.76E-06 67 GI50 9,15?-?7 1.83E-06 5.53E-07 3.90E-07 3.20E-O7 1.13E-06 TGI 1.77E-0B 4.60E-06 1.58E-0S 1.33E-06 5.56E-07 2.25E-06 LC50 3.40E-OS 6.83E-06 4.59E-0S 4.53E-06 2,21 E-06 4.51E-06 68 GI50 4.70E-07 1.O5E-06 8.70E-08 • 1.50E-07. 1.50E-07 1.25E-06 TGI 1,21 E-06 2.3SE-0S 1.98E-07 2.73E-07 3.13E-07 2.17E-OB LC50 2.85E-06 5.29E-06 4.53E-07 4.99E-07 6.55E-07 3.77E-06 69 GI50 6,77?-0ß 2.35E-06 4.37E-0S 6.77E-0S 6.72E-06 6.77E-06 TGI 6.77E-06 6.77E-05 6.77E-06 6,77E-06 6.77E-06 6.77E-06 LC50 6.77E-06 6.77E-06 6.77E-0S 6.77E-06 ß,77?-0d 6.77E-Q6 70 GI50 1.42E-07 6.68E-08 1.82E-07 1.12E-07 5,28E-08 1.20E-O7 TGI 2.57E-07 2.0BE-07 2.97E-07 2.09E-07 1.18E-08 2.39E-07 LC50 4.65E-0 6.47E-06 4.87E-07 3.87E-07 2.99E-07 4.7SE-07 71 GI50 1.22E-06 3.94E-07 5.26E-07 4.43E-07 2.28E-07 1.52E-06 TGI 2.11E-0S 1.12E-06 1.21E-06 5.35E-07 3.56E-07 2.40E-0S LC50 3.64E-ÓS 2.70E-0S 2.72E-06 8.48E-07 5.54E-07 3.B0E-06 72 GI50 1.32E-07 2.7DE-07 1.70E-07 2.59E-07 1.25E-07 1.90E-07 TGI 2.37E-07 8.42E-07 2.74E-07 3.84E-07 2.28E-07 4.D5E-07 LC50 4.25E-07 2.38E-0S 4.43E-07 5.70E-07 4.16E-07 1.20E-O6 73 GI50 2.33E-07 3.77E-07 1.73E-07 2.29E-07 1.50E-O7 2.23E-07 TGI 6.57E-07 8.41E-07 2.9DE-07 3.26E-07 2.94E-07 4.71E-07 LC50 2.04E-OB 2.32E-0S 4.88E-07 4.67E-07 5.74E-07 1.48E-06 74 GI50 7.96E-07 4.02E-07 2.06E-07 2.12E-07 2.13E-07 8-29E-07 TGI 1.61E-06 1.02E-06 3.88E-07 3.18E-07 3.24E-07 1.64E-06 LC50 3.25E-06 2.59E-06 9.43E-07 4.77E-07 4.95E-07 3.23E-06 75 GI50 7.49E-07 3.50E-07 3.80E-07 2,51 E-07 9.75E-07 TGI 1.54E-06 - 8.36E-07 9.09E-07 6.03E-07 1.82E-06 LC50 3.16E-06 2.36E-06 2.41E-06 2.38E-0B 3.40E-06 Tabla VIII (cont): Datos de Actividad (Molar) A-S49 K-562 PA C-1 HT-29 LOVO LOVO-DOX HELA HELA-APL S7 GI50 7.18E-06 7.18E-0B 3.88E-06 7,Í8E-06 7.18E-0B 7.18E-06 7.1BE-0B 7.18E-03 TG! 7.18E-06 7.18E-06 7.18E-06 7.18E-06 7.18E-08 7.18E-06 7.18E-06 7.18E-OS LC50 7.18E-06 7.18E-06 7.18E-06 7.18E-06 7.18E-0S 7.18E-0S 7.18E-06 7.18E-05 58 GI50 7.11E-06 7. 1E-06 7.11E-06 7.11E-06 7,11E-06 7.11E-06 7. 1E-06 7.11E-0S TG1 7,11?-0ß 7.11E-06 7.11E-0B 7.11E-06 7,11E-06 7. 1E-06 7,11 E-06 7.11E-06 LC50 7.11E-06 7,11E-06 7. 1E-06 7,11?-0ß 7.11E-06 7.11E-06 7.11E-06 7.1 E-06 64 GI50 6.75E-06 6.75E-06 6.75E-D6 6.75E-06 6.75E-06 6.75E-05 6.75E-06 6.75E-06 TG1 8.75E-08 6,7SE-06 6.75E-06 6.75E-08 6.75E-06 6,75E-06 6.75E-06 6.75E-06 LC50 6.75E-06 6,75E-06 6,75E-06 6.75E-0S 6,75E-06 8,75E-06 6.75E-06 6.75E-06 65 GI50 1.95E-06 3.O0E-O6 6,89E-0S 1.23E-06 1.03E-06 5.57E-07 1.21E-06 2.23E-06 TGI 4,99E-06 6,89E-06 6.89E-05 2.54E-06 1.98E-06 1.53E-06 1.99E-06 T.89?-06 LC50 6,89E-0S 6.89E-06 6.89E-06 5.28E-06 3,81 E-06 3.81E-06 3.26E-0S 6.89E-06 66 GÍ50 4.96E-08 6.76E-06 6.76E-06 1.28E-06 1.30E-05 1.07E-06 3.17E-08 3.41E-06 TG1 6.76E-Q6 6.76E-06 6.76E-06 2.54E-06 2.47E-08 2.26E-06 ß,76?-06 6.76E-0B LC50 6.76E-06 6.76E-06 6.76E-06 5.08E-08 4,71 E-06 4.80E-OS 6.76E-06 6.76E-06 67 GI50 1.44E-08 2.92E-06 8.83E-06 3.47E-07 1.73E-07 2.64E-07 1.15E-08 1.09E-05 TGI 2.70E-06 6.83E-06 6.83E-06 9.63E-07 3.40E-07 5.61E-06 2.15E-06 2.03E-06 LC50 5.0SE-06 6.83E-06 6.83E-06 4.17E-06 6.69E-07 2,47E-06 4.00E-08 3.75E-06 68 GI50 1.5SE-06 3.70E-06 6.59E-06 5.Í2E-07 3.37E-07 2.81E-07 1,03E-0e 9.43E-07 TGI 2.83E-06 6.59E-06 6.59E-06 1.40E-O6 9.49E-07 6.47E-07 2.05E-06 1.90E-08 LC50 5.12E-06 6.59E-0B 6.59E-C6 3.66E-06 2.62E-06 2.53E-05 4.04E-06 3,82?-0ß 69 GI50 6.77E-06 6.77E-05 6,77E-06 6.77E-06 6.77E-06 6.77E-0S 6.77E-06 6.77E-06 TGI 6.77E-08 6,77?-0d 6.77E-06 6.77E-06 6,77E-08 6.77E-0S 8.77E-06 6.77E-0B LC50 6.77E-06 6,77E-0S 6.77E-06 6.77E-06 6.77?-08 6,77E-05 6,77E-08 6.77E-06 70 GI50 1.83E-07 1.00E-06 1.11E-07 6.85E-08 2.85E-08 1.25E-07 2,S9E-07 TGI 3.32E-07 - 1.85E-06 2.13E-07 4.11E-07 8.15E-08 2.22E-07 7.63E-07 LC50 6.04E-07 3.42E-06 4.12E-07 1.73E-06 6.12E-07 3.97E-07 2.24E-08 71 GI50 1.75E-06 1.58E-06 3.30E-07 1.66E-07 1.84E-07 8.36E-07 1.33E-06 TGI 2.62?-?6 - 4.41E-06 9.82E-07 2.77E-07 2.90E-07 1.63E-06 2.22E-05 LC50 3.92E-06 6.38E-03 2.67E-07 4.62E-07 4.58E-07 3.16E-06 3.70E-06 72 GI50 2.14E-07 8.85E-07 1.20E-07 1.29E-07 4.98??8 1.33E-07 2.87E-07 TGI 3.47E-07 - 1.68E-0S 2.30E-07 2.35E-07 1.23E-07 2.24E-07 7.73E-07 LC50 5.59E-07 3.20E-0S 4,41 E-07 4.28E-07 2.74E-07 3.79E-07 2.28E-OB 73 GI50 5.32E-07 9.52E-07 1-27E-07 1.12E-07 3.35E-08 1.73E-07 5.21E-07 TGI 1.24E-0S - 1.85E-06 2.32E-07 2.04E-07 9.4SE-08 2.80E-07 1.30E-0S LC50 2.76E-06 3.58E-0S 4.26E-07 3.72E-07 2.55E-07 4.50E-07 2.95E-06 74 GI50 9.56E-07 1.08E-06 1.37E-07 1.39E-07 1.53E-07 2.14E-07 6.75E-07 TGI 1.76E-06 - 1.98E-0B 2.61E-07 2.35E-07 3.09E-07 3.78E-07 1.46E-06 LC5Q 3.23E-0S 3.60E-06 4.99E-07 3.95E-07 6.24E-07 6,86E-06 3.15E-0B 75 GI50 1.03E-06 5.33E-07 1.70E-06 1.58E-07 1.26E-07 1.37E-07 5.09E-07 9.42E-07 TG! 1.91E-06 2.15E-08 3.0BE-06 2,80E-07 2.22E-07 2.27E-07 1.18E-06 1.78E-08 LC50 3.5SE-05 6.63E-0S 5.59E-06[ 4.95E-07 3,91 E-07 3.79E-07 2.50E-06 3.38E-03 Tabla VI II (cont): Datos de Actividad (Molar) DU-145 LN-caP SKOV-3 IGROV IGROV-ET SK-BR-3 MEL-28 76 GI50 1.20E-06 1.18E-06 1.00E-O6 3.13E-07 1.54E-06 TGI 2.12E-06 - - 2.14E-06 1.85E-06 6,2ß?-07 2.52E-06 LC50 3.75E-06 3,87E-06 3.41E-06 2.04E-06 4.14E-06 77 G150 3.S3E-06 1.61E-06 1.42E-06 8.73E-07 1.58E-06 TG1 6.71E-06 - - 2.62E-06 2.34E-06 2.19E-06 3,41 E-06 LC50 6.74E-08 4.26E-06 3,8eE-06 5,51 E-06 6,71 E-06 78 G150 1.27E-06 8.77E- 7 9.30E-07 2,66E-07 1.12E-06 TGI 2.18E-06 - - 1.71E-06 1.79E-06 1.O2E-06 2,01 E-06 LC50 3.76E-06 3.33E-06 3.42E-06 2.58E-06 3.59E-06 79 G150 6.D1E-06 1.91E-06 1.98E-06 7.96E-07 2.31E-05 TGI 6.75E-06 - - 3.25E-06 4.28E-06 1.65E-06 6.75E-05 LCBO ß,75?-06 5.55E-06 6.75E-06 3.43E-06 6 5E-06 80 GI50 1.07E-O6 4.16E-07 5.83E-07 1.23E-07 1.32E-06 TG1 1.97E-0S - - 1.17E-06 1.39E-06 3.2T?-07 2.25E-06 LC50 3.62E-06 2.82E-06 3.Q4E-06 1.43E-06 3.84E-08 89 GI50 TGI - - - - - - - LC50 90 GI50 TG] - - - - - - - LC50 91 GI50 TGI - - · ' - - - - - LC50 92 GI50 1-22E-07 4.02E-07 1.57E-07 2.3T?-07 2.1 E-07 1.58E-07 1.00E-06 TGI 3.32E-07 1.44E-06 4.18E-07 7.6BE-07 5.41E-07 3.01E-07 2,?0?-48 LC50 1.29E-06 4.19E-0S 1.7SE-0S 2,87E-06 2.84E-06 5.72E-07 3.98E-06 93 GI50 6,21 E-09 7.95E-07 2.14E-07 2,86E-07 3.20E-07 TGI 1.66E-08 2.16E-06 - 3.90E-08 7.17E-07 - 9,51 E-07 LC50 4.40E-08 5.88E-OS 8.66E-07 2.49E-06 2.60E-06 94 GI50 7.18E-07 1.65E-06 3.13E-07 2.08E-07 2.26E-07 7.43E-07 TGI 1.51E-06 4.92E-06 - T.11?-07 4.00E-07 3.75E-07 1.50E-08 LC50 3.18E-06 6.35E-0B 3.05E-O6 1.58E-06 6.25E-07 3.01E-06 95 GI50 B.92E-07 1.70E-06 1.78E-07 2.19E-07 7.31E-08 1.03E-08 TG1 1.73E-08 5.99E-06 - 3.13E-G7 3.77E-07 1.95E-07 1.84E-06 LC50 3.36E-06 5.99E-06 5.50E-07 9.16E-07 5.20E-07 3.28E-0S 95 GISO 9.85E-07 1.73E-06 1.B4E-07 1,78E¾7 6.48E-08 1.22E-0S TGI 1.94E-0B 4.60E-06 - 3.34E-07 3.32E-07 1.91E-07 2.15E-0B LC5Q 3.81E-06 6.35E-0S 6.07E-07 6.19E-07 5.60E-07 3.77E-05 97 QI50 5.17E-07 8,66E-07 2.44E-07 2.32E-07 4.55E-08 1.28E-07 TGI 1.21E-0S 1.81E-06J 4.64E-07 4.57E-07 1.17E-0- 7 2.21E-07 LC50 2,81 E-03 3,77E-06 j 2.20E-05 2.38E-06 3,24E-0- G 3.84E-07 Tabla VIII (cont): Datos de Actividad (Molar) Tabla VIII (cont): Datos de Actividad (Molar) DU-145 LN-caP IGROV IGROV-ET SK-BR-3 MEL-23 98 GI60 6.40E-08 3.25E-06 3.90E-06 6.40E-06 6.40E-06 6.40E-06 TGI 6.40E-OS 6.40E-0S 6,40E-06 6,40E-0B 8.40E-06 6,40E-0B LC50 6.40E-06 6,40?-06 6,40E-06 6.40E-O6 6.40E-06 6.40E-06 99 GJ50 7.57E-07 1.02E-06 2.68E-07 8.74E-07 1.40E-07 8.39E-07 TGI 1.57E-0S 1.99E-06 8.98E-07 1.88E-06 2.84E-07 1.73E-0B LC60 3.26E-06 3.89E-0B 2.69E-06 4.04E-0B 5.75E-07 3.54E-06 63 GI50 1.19E-07 3.36E-07 1.28E-07 7,61 E-08 7.48E-08 8.28E-07 TGi 4.25E-07 1.21E-08 4.29E-07 2,01 E-07 1.86E-07 1.77E-06 LC50 1.55E-08 2.85E-0B 2.00E-06 5.29E-07 4.65E-07 3,79E-0B 62 GI50 6.43E-0S 2.19E-06 6.43E-06 4.13E-06 - 6.43E-OB TGI 6.43E-06 6,43E-06 6.43E-08 6.43E-06 - 6.43E-06 LC50 S.43E-08 6.43E-06 6.43E-06 6.43E-06 - 6.43E-06 1 GI50 1.72E-08 9,21 E-07 1.36E-06 1.44E-06 - 3.79E-06 TGI 4.24E-06 2.40E-06 2.86E-06 3.30E-06 - 6.49E-0B LC50 6.49E-OB 6.26E-06 5.98E-06 6.49E-06 - 6.49E-06 0 GI50 1.64E-06 1.23E-06 1.24E-0S 1,21 E-06 - 1.66E-06 TGI 3.17E-0S 2.59E-06 2.79E-0S 2.68E-06 - 3.07E-06 LC50 6.16E-05 5.43E-06 6.28E-0B 5.95E-06 - 5.68E-05 9 GI50 6.76E-05 4.52E-06 6.76E-08 6.76E-06 - 6.76E-06 TGI 6J6E-03 ß,76?-0T· 6.76E-06 6.76E-06 - 6.76E-06 LC50 6.76E-05 6,76E-06 6.76E-06 6.76E-06 '- 6.76E-06 0 GI50 5.44E-07 - 7.81 E-07 3.99E-07 3.48E-07 9.63E-07 TGI 9.69E-07 - 1.16E-08 7.63E-07 8.19E-07 1.46E-06 LC50 1.59E-OB - 1.73E-06 1.75E-06 1.45E-06 1.88E-06 1 GI50 7J25E-07 4.00E-07 1.67E-07 2.64E-07 4.10E-07 2.50E-07 TGI 2.53E-08 6.97E-06 3.72E-07 1.00E-06 1.54E-06 6.31E-07 LC50 6.97E-0S 6.97E-06 1.33E-0B 6.97E-06 5.94E-0S 2.90E-06 2 GI50 1.34E-OS 1.19E-06 1.31E-06 1.51E-06 3.97E-08 1.39E-Q6 TGl. 2.82E-0B 2.64E-06 3.09E-06 3.44E-Ó6 5.84E-06 2.74E-06 LC50 5.91 E-05 5.85E-06 6.91 E-06 6.91 E-oe 6.91 E-06 S.43E-0S 3 GI50 9.08E-O7 9.O6E-07 4.1SE-07 9.26E-07 2.92E-07 1.42E-0B TGI 2.14E-08 2.20E-0B 1.70E-06 2.48E-06 6.13E-07 2.77E-06 LC50 5.09E-06 5.32E-06 6.71E-06 6.62E-0B 6.71 E-06 5.37E-0S 4 GI50 1.80E-O7 5.30E-08 1.14E-07 3.01 E-07 2.07E-07 1.70E-07 TGl 3.75E-07 3.00E-07 3.10E-07 8.40E-07 4.62E-07 3.36E-07 LC50 1.73E-0B 4.70E-06 6.56E-06 ¦' 6.38E-06 6.56E-06 7.48E-07 5 GI50 3.25E-08 1.28E-06 1.54E-06 1.67E-06 1.35E-08 6.50E-06 TGI 6.64E-0B 2.54E-06 3.59E-0S 3.12E-06 3.01 E-OB 6.64E-0B LC50 6.64E-0B 5.01E-06 6.64E-06 5.83E-0B 6.64E-06 6.64E-06 Tabla VIH (cont): Datos de Actividad (Molar) Tabla VI I I (cont): Datos de Actividad (Molar) 100 GI50 1.88E-06 1.88E-06 1.88E-06 3.18E-07 1.81E-07 1.23E-07 6.81 E-07 TGI 1.88E-06 1.88E-05 1.88E-06 6.80E-07 6.36E-07 6.88E-07 1.15??-06 - LC50 1.88E-06 1.88E-06 1.88E-06 1.18E-06 1 26E-06 1.38E-0S 1.88E-06 111 GI50 1.09E-06 1.44E-07 4.53E-07 5.11E-07 3.24E-07 1.26E-06 3.55E-07 TGI 2.59E-06 3.66E-07 1.71 E-06 2.59E-0S - 1.24E-06 2.94E-06 1.21 E-OB LC50 6.16E-06 2.06E-06 5.81 E-06 6.97E-06 4.39E-05 6.86E-06 3.51E-05 112 GI50 1.45E-06 2.79E-0S 1.91E-0S 1.15E-06 1.11E-0S 7.39E-07 1.42E-0S TGI 2.87E-CB 5.62E-0S 5.43E-06 2.26E-06 - 2.76E-06 2.41E-06 2.85E-0S LC50 5.64E-06 6.91 E-OB 6.91E-06 4.45E-06 6.85E-06 -6.91 E-06 5.75E-06 113 GI50 1.44E-06 1.84E-06 1.82E-06 6.91E-07 2.26E-07 1.91E-07 1.19E-06 TGI 2.95E-06 3.24E-06 4.89E-06 1.76E-06 - 6.11E-07 4.95E-07 2.59E-0S LC50 6.04E-0S 5.72E-03 6.71 E-06 4-50E-0S 6.71 E-OS 5.79E-06 5.66E-0B 114 GI50 1.57E-07 7.87E-08 2.33E-07 1.57E-07 - 1.80E-O7 2.59E-07 1.43E-07 TGI 3.50E-07 3.71E-07 1.16E-0S 3.22E-07 3.94E-07 9.25E-07 3.49E-07 1 LC50 1.52E-06 4.03E-C6 6.5BE-06 6.96E-07 4.27E-06 5.69E-0S 2.03E-O6 115 GI50 4.10E-06 6.64E-0S 6.64E-06 1.33E-06 1.52E-06 6.6 E-06 2.99E-06 TGI 6.B4E-0S 6.64E-ÍS 6.64E-06 2.60E-06 3.0DE-06 6.64E-0S 6.S4E-06 LC50 6.64E-06 6.64E-06 6.64E-06 5.09E-06 5.92E-06 6.64E-03 6.64E-D6 Tabla VI II (cont): Datos de Actividad (Molar) IGROV* DU-145 LN-caP IG OV SK-B -3 MEL-28 ET 116 GI50 3.32E-06 1.54E-06 2.05E-06 1.87E-06 1.45E-06 4.32E-06 TGI 6.71E-06 3.10E-06 3.86E-06 3.23E-06 2.82E-06 6.71E-06 LC50 6.71E-05 6.24E-06 6.71 E-06 5.55E-06 5.51 E-06 6.7;1E-06 117 GI50 2.41E-0S 1.51 E-06 1.97E-06 1.82E-06 1.55E-05 2.00E-06 TGI 5.43E-06 2.87E-06 3.70E-06 3.11E-06 2.96E-06 4^6E-06 LC50 6.78E-08 5.45E-06 6.78E-06 5.34E-06 5.62E-06 6.78E-06 118 GI50 1.86E-06 2.87E-06 1.45E-06 1.85E-06 8.51E-07 1.49E-06 TGI 3.84E-06 6.70E-06 2.76E-06 3.74E-06 1.94E-05 2.88E-06 LC50 6.70E-06 6.70E-06 5.24E-06 6.70E-06 4.42E-06 5.55E-06 119 GI50 1.99E-0B - 6.51 E-07 7.64E-07 2.58E-07 1.99E-06 TGI 1.99E-06 - 1.07E-0B 1.37E-06 5.34E-07 1.99E-06 LC50 1.99E-0S - 1.74E-06 1.99E-06 1.56E-06 1.99E-06 81 GI50 2.42E-07 7.56E-08 8.67E-08 1.00E-07 6.12E-08 3.62E-07 TGI 6.83E-07 3.87E-07 2.09E-07 2.40E-07 1.18E-07 8.73E-07 LC50 1.21E-06 1.27E-06 5.96E-07 6.39E-07 6.64E-07 1.68E-06 82 GI50 2.09E-07 - 6.95E-08 1.10E-07 5.89E-08 2.97E-07 TGI 3.40E-07 - 1.13E-07 2J20E-07 1.04E-07 4.41E-07 • LC50 5.53E-07 - 1.82E-07 5.76E-07 1.84E-07 9.35E-07 83 GI50 8.30E-08 - 3.71E-08 6.52E-08 3.42E-08 2.06E-07 TGI 2.07E-07 - 7.69E-08 1.21E-07 5.29E-08 3.40E-07 LC50 4.61 E-07 - 1.43E-07 5.87E-07 1.55E-07 5.61E-07 84 GI50 1.11 E-07 - 4.72E-08 6.51E-08 2.73E-08 2.24E-07 TGI 2.54E-07 - 9.40E-08 1.16E-07 5.34E-08 3.55E-07 LC50 4.63E-07 - 1.55E-07 3.43E-07 1.36E-07 5.61 E-07 85 GI50 1.11E-07 - 4.98E-08 7.43E-08 3.71 E-08 2.30E-07 TGI 2.53E-07 - 9.81E-08 1.44E-07 5.80E-08 3.64E-07 LC50 4.88E-07 - 1.69E-07 4.25E-07 1.70E-07 5.79E-07 86 GI50 1.24E-07 - 1.81E-07 1.50E-07 2.89E-08 1.83E-07 TGI 2.56E-07 - 5.23E-07 1.00E-06 1.79E-07 4.11 E-07 LC50 5.27E-07 - 6.43E-06 6.43E-06 5.07E-06 2.48E-06 87 GI50 1.90E-06 - 9.19E-07 1.29E-06 7.48E-07 1.90E-06 TGI 1.90E-06 1.90E-06 1.90E-0B 1.19E-06 1.90E-06 LC50 1.90E-06 1.90E-06 1.90E-06 1.87E-06 1.90E-06 88 G150 9.61E-08 1.32E-07 1.80E-07 9.73E-08 1.36E-07 TGI 2.09E-07 3.49E-07 6.98E-07 2.24E-07 3.68E-07 LC50 4.55E-07 2.51E-06 6.12E-06 5.15E-07 1.51 E-06 Tabla VII I (cont): Datos de Actividad (Molar) LOVO- HELA- A-549 K-562 PANC- HT-29 LOVO HELA DOX APL 116 GI50 6.71E-06 9.19E-07 6.08E-03 2.24E-06 1.94E-06 1.54E-0S 3.00E-06 TG1 6.71 E-06 2.34E-06 6.71E-06 3.88E-06 - 3.71 E-06 3.35E-06 6.71E-06 LC50 6.71 E-06 5.94E-05 6.71 E-08 6.71 E-08 6.71 E-06 6.71E-06 6.71E-06 117 GI50 3.29E-06 8.41 E-07 3.88E-0S 1.76E-06 1.83E-06 1.53E-OS 1.84E-06 TGI 6.78E-06 2.10E-08 6.78E-06 3.38?-0T - 3.59E-08 2.89E-06 3.98E-06 LC50 6.78E-06 5.22E-0S 6.78E-0S 6.49E-06 5.78E-06 5.46E-06 6.78E-06 118 GI50 1.95E-08 1.60E-06 2.09E-0S 1.20E-06 1.59E-06 1.57E-05 1.86E-06 TGI 4.21 E-06 3.92E-0S 4.74E-06 2.84E-06 - 3.28E-06 3.30E-06 4.15E-06 LC50 6.70E-06 6.70?-?6 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-06 6.70E-OS 6.70E-O6 119 GI50 1.99E-06 1.99E-0S 1.99E-0S 8.64E-07 5.91 E-07 3.79E-07 1.99E-06 TGI 1.99E-06 1.99E-06 1.99E-06 1.35E-06 1.16E-06 6.64E-07 1.99E-06 LC50 1.99E-06 1.99E-0S 1.99E-06 1.99E-06 1.99E-06 1.99E-06 1.99E-06 81 GIBO 4.57E-07 1.84E-0S 1.40E-08 1.02E-07 8.92E-08 7.01E-08 1.99E-07 3.42E-07 TGI 9.04E-07 1.84E-06 1.84E-06 2.23E-07 1.72E-07 1.20E-07 6.33E-07 7.87E-07 LC50 1.57E-06 1.84E-06 1.84E-06 5.43É-07 4.45E-07 3.69E-07 1.44E-08 1.84E-06 82 GI50 2.91 E-07 6.58E-07 9.65E-07 7.7SE-08 4.06E-08 4.53E-08 1J27E-07 1.92E-07 TGI 6.03E-07 1.02E-O6 1.84E-06 1.19E-07 8.73E-08 9.10E-08 2.75E-07 3.25E-07 LC50 1.49E-06 1.59E-05 1.84E-06 1.87E-07 1.80E-07 8.92E-07 5.21 E-07 5.51 E-07 83 GI5Q 2.21 E-07 3.33E-07 6.58E-07 3.68E-08 3.03E-08 3.82E-08 5.19E-08 9.6SE-08 TGI 3.62E-07 5.08E-O7 1.07E-06 8.24E-08 6.27E-08 7.81 E-08 2.00E-07 2.28E-07 LC50 6.93E-07 1.13E-06 1.75E-06 1.72E-07 1.65E-07 1.84E-06 4.75E-07 4.70E-07 84 GI50 2.24E-07 5.60E-07 7.25E-07 6.27E-08 3.17E-08 3.23E-08 7.06E-08 1.17E-07 TGI 3.96E-07 958E-07 1.17E-06 9.77E-08 7.25E-03 6.88E-08 2.17E-07 2.49E-07 LC50 8.48E-07 1.42E-06 1.84E-06 1.52E-07 1.50E-07 1.76E-07 4.51E-07 4.67E-07 85 GI5Ú 1.92E-07 3.01E-07 6.94E-07 7.31E-08 3.28E-08 3.70E-08 7.8BE-08 9.07E-08 TGI 3.39E-07 7.13E-07 1.04E-06 1.16E-07 8.16E-08 8.77E-08 1.94E-07 1.91 E-07 LCSO 5.99E-07 1.38E-06 1.57E-0S 2.78E-07 1.92E-07 8.47E-07 4.62E-07 4.27E-07 86 GISO 1.25E-07 1.10E-06 9.84E-07 1.29E-07 6.37E-08 7.33E-08 1.77E-07 4.24E-07 TGI 2.87E-07 2.32E-06 2.17E-06 3.73E-07 2.89E-07 2.69E-07 8.17E-07 1.65E-06 LC50 8.10E-07 4.87E-06 4.77E-06 5.07E-06 4.68E-06 6.43E-06 3.90E-06 6.07E-06 87 GI50 1.90E-06 1.90E-06 1.90E-06 1.58E-0B 9.57E-07 5.13E-07 1.90E-OB 1.90E-06 TGI 1.90E-03 1.90E-O6 1.90E-08 1.S0E-CS 1.90E-06 1.32E-06 1.90E-06 1.90E-06 LC50 1.90E-O3 1.90E-06 1.90E-0S 1.S0E-06 1.90E-06 1.90E-0S 1.90E-06 1.S0E-06 88 GISO 1.05E-07 151E-06 9.61 E-07 1.02E-07 9.30E-08 1.25E-07 1.96E-07 3.01E-07 TGI 2.43E-07 2.58E-05 2.01 E-06 2.31 E-07 2.33E-07 3.91 E-07 8.63E-07 1.25E-0S LC50 5.64E-07 4.41 E-06 4.21E-06 5.21 E-07 6.8SE-07 5.22E-06 3.04E-0S 3.67E-06 Tabla IX: Datos de Actividad (Molar)

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto en base a las estructuras de kahalalida F y que difiere en al menos un aspecto.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula 1 : en donde uno o más aminoácidos se han substituido por otros aminoácidos naturales o no naturales, se han ocultado con grupos orgánicos o se han removido.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque el grupo metilhexanoilo se ha substituido por otro grupo carboxilo o se ha removido.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque un aminoácido en la parte cíclica es diferente de aquel en kahalalida F.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque el L-Phe en posición 3 se cambia.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque el aminoácido en posición 3 es un L-Phe oculto.
7. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque el aminoácido en posición 3 es un aminoácido natural, diferente o es un aminoácido no natural.
8. Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque L-Orn en posición 8 se cambia.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque el aminoácido en posición 8 es un L-Orn oculto.
10. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque el aminoácido en posición 8 es un aminoácido natural diferente o es un aminoácido no natural. 1 1 . Un compuesto según cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la cadena lateral se cambia. 12. Un compuesto según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el acilo terminal se cambia. 13. Un compuesto según la reivindicación 12, caracterizado porque el acilo terminal es 4(S)-metilhexilo. 14. Un compuesto en base a la estructura de kahalalida F de la formula 1 designada KF, y seleccionada de: [D-Thr6]-KF, [D-Ser6]-KF, [Glu8]- F, [Lys8]-KF, [Val12]- F, [D-Thr 2]-KF, [D-Cha13]-KF, [hCh11]-KF, [hCh1 1, D-Cha13]-KF, [D-Cha4, D-Cha5, D-Cha7]-KF, [D-Val5, D-Val7]-KF, [lcos14]-KF, [(c/t)-4-Me-cHexa 4]-KF, [Und14]-KF, [(4R)-MeHex14]-KF, [(4RS)-MeHex ]-KF, [Oct14]-KF, [p-MeBza 4]-KF, [Bza 4]-KF, [p-CF3Bza14]- F, [3,5-dFPhAc1 ]-KF, [Pipe1 ]-KF, [p- CF3Cinn1 ]-KF, [p-CF3PhAc ]-KF, [Pfh 4]-KF, [6-OHep ]-KF, [6,6- dFHep14]-KF, [4-GuBut 4]-KF, [Lys8, (4S)-MeHex14]-KF, [noVal11, noThr12, noD-Val13]-KF, [noVal11, noThr12, noD-Val13, Mst1 ]-KF, [Gly13]-KF, [D-Ala13]- F, [D-Leu13]- F, [D-Phe13]-KF, [D-Pro13]-KF, [Val13]-KF, [D-Glu13]-KF, [D-Gln13]-KF, [D-Thr13]-KF, [Gly11]-KF, [Phe11]-KF, [Ala ]-KF, [Leu 1]-KF, [D-Va!1 ]-KF, [Pro11]-KF, [Gln1 ]-KF, [Orn11]-KF, [Thr11]-KF, [Glu ]-KF, [Ala12, noD-Val13]-KF, [Gly12, noD-Val13]-KF, [Leu12, noD-Val13]-KF, [Pro12, noD-Val13]-KF, [Glu12, noD-Val13]-KF, [Orn12, noD-Val13]-KF, [Gln12, noD-Val 3]-KF, [Pro9, (4S)-MeHex1 ]-KF, [D-Pip9, (4S)-MeHex14]-KF, [D-Tic9, (4S)-MeHex ]-KF, [(5R)-Ph-Pro9, (4S)-MeHex14]- F, [hCh3]-KF, [D,L-Ser2]-KF, [Gly2]- F, [Aib2]-KF, [Dha ]-KF, [Trp3]-KF, [D-VaP, D-Phe3, Val4, allo-lle5, allo-Thr6, allo-lle7, D-Orn8, Pro9, Val10, D-Val11, D-Thr12, Val13] KF, [Phe (3,4-CI2)3,(4S)-MeHex4]-KF, [Phe(F5)3, (4S)-MeHex ]-KF, [Phe(4-I)3, (4S)- eHex1 ]-KF, [Phe(4-N02)3, (4S)-MeHex14]-KF, [P e(4-F)3, (4S)-MeHex14]-KF, [Tyr(Me)3, (4S)-MeHex 4]-KF, [Thi3, (4S)-MeHex14]- F, [Tic3, (4S)-MeHex14]-KF, [Tyr3, (4S)-MeHex 4]-KF, [Oic3, (4S)-MeHex14]-KF, [NMePhe3, (4S)-MeHex 4]-KF, [Phe(2-CI)3]-KF, [Phe(3-CI)3]-KF, [Phe(4-CI)3]-KF, [Phe(3,4-F2)3]-KF, [Nal3]-KF, [Bip3]-KF, [Phg3]-KF, [Phe(3,4-CI2)3, p-CF3Cinn14]-KF, [N(Me)2, N'(Me)2-Arg8]-KF, [N(Me,Ph),N'(Me)2-Arg8]-KF, [N(CH2)4,N'(Me)2-Arg8]- F, [N(CH2)4,N,(CH2)4-Arg8]-KF, [N6(CHN(CH2)4-N'(CH2)4)-Orn8]- F, [NE(Me)3-Lys8, (4S)-MeHex1 ]-KF, [Thr(OTFA)12, (4S)-MeHex1 ]-KF, [Orn(N6TFA)8, Thr(OTFA)12, (4S)-MeHex 4]-KF, [Orn(N5TFA)8, (4S)-MeHex14]-KF, [Thr(OTFA)12, Lit(OTFA) ]-KF, [no 5-MeHex14, N(Hep)2-Val13]-KF, [Orn(Biot)8]-KF, [L-Val-d81 ]-KF, [AM ]-KF, [A014]-KF, [C(=N(CH3)2)1 ]-KF, [D-lle7]-KF, [D-Val7]-KF, [D-Orn8, L-Pro9]- F, [D-Cys7, L-Cys1 ]-KF, [D-Cys7, D-Cys10]-KF, [D-homoCys7, D-homoCys10]-KF, [Gly12]-KF, [Ala12]-KF, [Leu12]-KF, [Phe12]-KF, [Glu12]-KF, [Orn12]-KF, [Pro 2]-KF, [D-Orn 3]- F, [Gln12]-KF y [D-Va11]-KF, caracterizado porque el aminoácido o grupo indicado entre corchetes es la modificación introducida en la estructura de kahalalida F. RESU MEN Se proporcionan nuevos análogos de kahalalida F.