CN105646350A - 一种以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于一种以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用，通过在氨萘菲特萘环的四位引入羧基后与不同链长的脂肪醇偶合，去除了氨萘菲特母体环中的3-位氨基，这样既阻止了体内乙酰转移酶对氨萘菲特环上氨基的乙酰化，避免了N-乙酰化的氨萘菲特在体内引起不可预知毒性的可能，又具有对体外肿瘤细胞很好的抑制能力，得到高效低毒的新药。

Description

一种以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
萘酰亚胺是一类已被证明具有广阔应用前景的抗癌试剂。许多萘酰亚胺衍生物(如DMP-840，Elinafide，Amonafide)已进入临床Ⅰ、Ⅱ期试验阶段。但大多数由于各种副作用如骨髓抑制、剂量限制等又被放弃。代表药物氨萘菲特(Amonafide)，是一种结合阿糖胞苷在患有急性骨髓性白血病患者身上正在进行临床III期阶段试验的药物。它的毒副作用有骨髓抑制、呕吐、皮疹以及中程度的静脉炎等。而氨萘菲特引起毒副作用的原因是萘环上3-位氨基在体内易被NAT2酶乙酰化形成N-乙酰化的氨萘菲特。
发明内容
本发明的目的是提供一种以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是，一种以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物，其通式如下：
R为 中的任一种。
以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物的合成路线如下：
所述制备方法包括以下步骤：
(1)在AlCl3催化下化合物1与乙酰氯在二氯甲烷溶液中反应，反应结束以二氯甲烷萃取、水洗、硅胶柱分离纯化得化合物2；
(2)化合物2溶于冰醋酸中，加入重铬酸钠，控制温度在90-100℃，反应2h后，将反应液倒入冰水中，盐酸酸化，减压抽滤，得化合物3；
(3)将化合物3在45-55℃的条件下溶于次氯酸钠溶液中，然后加入2～5wt％的NaOH水溶液，65-70℃下反应1h，调pH至1，静置过夜后过滤得化合物4；
(4)将化合物4与醇在浓H2SO4催化下回流反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，收集有机相，硅胶柱分离得化合物5；所述的醇为ROH，其中R为 中的任一种；
(5)将化合物5溶于乙醇中，加入N,N-二甲基乙二胺，回流反应，反应完全后减压蒸出乙醇，残余物用氯仿提取，水洗，干燥，减压蒸馏除去氯仿，硅胶柱分离提纯得化合物6：
(6)将化合物6溶于无水乙醇中，冰浴下缓慢滴加盐酸的乙醇溶液，搅拌反应完全后，过滤，干燥得化合物7。
所述步骤(6)中盐酸的乙醇溶液的浓度为4mol/L。
所述萘酰亚胺衍生物可以在制备抗肿瘤药物方面应用。
所述萘酰亚胺衍生物可以在制备抗肿瘤药物先导化合物方面应用。
本发明产生的有益效果是：本发明在氨萘菲特萘环的四位引入羧基后与不同链长的脂肪醇偶合，去除了氨萘菲特母体环中的3-位氨基，这样既阻止了体内乙酰转移酶对氨萘菲特环上氨基的乙酰化，避免了N-乙酰化的氨萘菲特在体内引起不可预知毒性的可能，又具有对体外肿瘤细胞很好抑制能力，得到高效低毒的新药。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
4-甲酰甲酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮盐酸盐(化合7a)
的制备方法如下：
(1)3.6g(27mmol)AlCl3溶于干燥过的20mL二氯甲烷中，加入苊(化合物1)2.78g(27mmol)，控制温度在15℃以下，缓慢滴加乙酰氯1.4g(27mmol)的二氯甲烷溶液10mL，加毕，继续反应1h，向反应瓶中加入冰水终止反应，二氯甲烷萃取、干燥后浓缩，石油醚：乙酸乙酯＝4:1硅胶柱分离纯化得化合物2：
(2)1.96g(10mmol)化合物2溶于22mL冰醋酸中，加重铬酸钠8.01g(27mmol)，反应温度控制在90-100℃保持2h，然后冷至室温，反应液倒入冰水中，盐酸酸化至pH2-3，减压抽滤，得化合物3；
(3)1.44g(6mmol)化合物3在45-55℃的条件下溶于80mL次氯酸钠溶液(5wt％)中，随后加入55mL的3wt％NaOH水溶液，控制温度在65-70℃反应1h，盐酸调pH至1，静置过夜后过滤得化合物4；
(4)称取1.2g(5mmol)的化合物4于烧瓶中，加入甲醇7.5mmol，0.90mL(98wt％)浓H2SO4，回流4h后反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，收集有机层，二氯甲烷:甲醇＝100:1硅胶柱分离纯化得化合物5a。
(5)5mmol化合物5a溶于20mL乙醇中，加入5mmol的N,N-二甲基乙二胺，加热回流30min，然后减压蒸出乙醇，残余物氯仿提取，水洗干燥后，减压蒸除氯仿，二氯甲烷:甲醇＝100:2硅胶柱分离纯化得化合物6a；
(6)将化合物6a置于干净烧瓶中，加无水乙醇2mL，冰浴下缓慢滴加4M的盐酸乙醇溶液0.5mL，滴毕升至室温，搅拌过夜后，过滤，用乙醇洗涤3次，干燥得化合物7a。
产率:55％,1HNMR(400MHz,D2O)δ8.67(d,J＝8.7Hz,1H),8.26(d,J＝7.3Hz,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(t,J＝6.3Hz,1H),4.42(t,J＝6.3Hz,2H),4.05(s,3H),3.48(t,J＝6.3Hz,2H),3.01(s,6H).ESI-MSm/z:327.1[M+1–HCl]+.Anal.calcdforC18H19ClN2O4·0.6H2O:C57.86％,H5.45％,N7.50％；foundC57.97％,H5.47％,N7.43％.
实施例2
4-甲酰乙酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮盐酸盐(7b)
除第(4)步中用乙醇代替甲醇外，其它合成及提纯方法同实施例1。
产率:59％，1HNMR(400MHz,D2O)δ8.56(d,J＝53.0Hz,1H),8.03(d,J＝11.43Hz,3H),7.58(d,J＝36.1Hz,1H),4.46(d,J＝7.0Hz,2H),4.36(d,J＝9.5Hz,2H),3.50～3.37(m,2H),3.16～2.79(m,6H),1.44(t,J＝8.9Hz,3H).ESI-MSm/z:341.1[M+1–HCl]+.Anal.calcdforC19H21ClN2O4·1.1H2O:C57.53％,H5.90％,N7.06％；foundC57.66％,H5.81％,N7.03％.
实施例3
4-甲酰丙酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮盐酸盐(7c)
除第(4)步中用丙醇代替甲醇外，其它合成及提纯方法同实施例1。
产率:42％,1HNMR(400MHz,D2O)δ8.52(s,1H),8.35～7.70(m,3H),7.53(s,1H),4.30(s,4H),3.36(d,J＝6.1Hz,2H),3.17～2.60(m,6H),1.95～1.60(m,2H),1.17～0.71(m,3H).ESI-MSm/z:355.1[M+1–HCl]+.Anal.calcdforC20H23ClN2O4·0.7H2O:C59.54％,H6.10％,N6.94％；foundC59.38％,H6.31％,N6.89％.
实施例4
4-甲酰丁酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮盐酸盐(7d)
除第(4)步中用正丁醇代替甲醇外，其它合成及提纯方法同实施例1。
产率:57％,1HNMR(400MHz,D2O)δ8.49(d,J＝15.3Hz,1H),8.15(d,J＝16.0Hz,1H),7.97(d,J＝22.6Hz,1H),7.80(d,J＝18.3Hz,1H),7.55(d,J＝11.6Hz,1H),4.54～4.23(m,4H),3.43(t,J＝6.2Hz,2H),2.98(s,6H),1.95～1.69(m,2H),1.49(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MSm/z:369.2[M+1–HCl]+.Anal.calcdforC21H25ClN2O4·1.4H2O:C58.64％,H6.51％,N6.51％；foundC58.55％,H6.56％,N6.80％.
实施例5
4-甲酰戊酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮盐酸盐(7e)
除第(4)步中用1-戊醇代替甲醇外，其它合成及提纯方法同实施例1。
产率:54％,1HNMR(400MHz,D2O)δ8.54(d,J＝11.0Hz,1H),8.21(d,J＝7.3Hz,1H),8.02(d,J＝10.2Hz,1H),7.84(d,J＝10.3Hz,1H),7.65～7.48(m,1H),4.40(d,J＝8.5Hz,4H),3.47(t,J＝6.3Hz,2H),3.02(s,6H),1.84(d,J＝10.2Hz,2H),1.54～1.33(m,4H),0.97(t,J＝7.0Hz,3H).ESI-MSm/z:383.2[M+1–HCl]+.Anal.calcdforC22H27ClN2O4·0.9H2O:C60.73％,H6.67％,N6.44％；foundC60.52％,H6.63％,N6.54％.
实施例6
4-甲酰己酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮盐酸盐(7f)
除第(4)步中用正己醇代替甲醇外，其它合成及提纯方法同实施例1。
产率:43％1HNMR(400MHz,D2O)δ8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(d,J＝7.1Hz,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),4.19(d,J＝10.1Hz,4H),3.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.01(s,6H),1.81～1.69(m,2H),1.43(s,6H),1.03(t,J＝6.5Hz,3H).ESI-MSm/z:397.2[M+1–HCl]+.Anal.calcdforC23H29ClN2O4·1.6H2O:C59.82％,H7.03％,N6.07％；foundC59.62％,H7.15％,N7.10％.
实施例7
4-甲酰辛酯-2-[2-(二甲基氨基)-乙基]1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮盐酸盐(7g)
除第(4)步中用正辛醇代替甲醇外，其它合成及提纯方法同实施例1。
产率:47％,1HNMR(400MHz,D2O)δ8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝7.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),4.15(d,J＝9.7Hz,4H),3.39(t,J＝6.1Hz,2H),2.95(s,6H),1.73(t,J＝12.8Hz,2H),1.36(d,J＝8.1Hz,10H),0.96(t,J＝6.5Hz,3H).ESI-MSm/z:415.2[M+1–HCl]+.Anal.calcdforC25H33ClN2O42.1·H2O:C60.19％,H7.52％,N5.62％；foundC60.37％,H7.48％,N5.59％.
生物活性评价：
化合物体外抑制肿瘤细胞生长活性测定：
选择实施例1-7制备的化合物，分别取对数生长期的MDA-MB-231(乳腺癌细胞)、HCT-116(人癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、K562(人慢性髓原白血病细胞)、SMMC7721(人肝癌细胞)五种肿瘤细胞株，以每孔5000-8000个细胞埋入96孔板，90μL/孔。培养24h后，加入已知浓度的样品，对每个细胞株，每个浓度都有四个复孔，在37℃，5％CO2条件下培养48h后，加MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2)，继续培养4h后弃上清，每孔加入100μLDSMO(二甲基亚砜)，轻轻振荡15min，用酶标仪在570nm波长处测其吸光度A值。按下面的公式计算被测物不同对肿瘤细胞生长的抑制率(肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)×100％)，实验重复三次，求出IC50值。结果见表1。
表1各实施例化合物对各种肿瘤细胞的生长抑制活性
上述实施例为本发明优选的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明所作的改变均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物，其通式如下：
R为 中的任一种。
2.如权利要求1所述的以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于，以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物的合成路线如下：
所述制备方法包括以下步骤：
(1)在AlCl3催化下化合物1与乙酰氯在二氯甲烷溶液中反应，反应结束以二氯甲烷萃取、水洗、硅胶柱分离纯化得化合物2；
(2)化合物2溶于冰醋酸中，加入重铬酸钠，控制温度在90-100℃，反应2h后，将反应液倒入冰水中，盐酸酸化，减压抽滤，得化合物3；
(3)将化合物3在45-55℃的条件下溶于次氯酸钠溶液中，然后加入2～5wt％的NaOH水溶液，65-70℃下反应1h，调pH至1，静置过夜后过滤得化合物4；
(4)将化合物4与醇在浓H2SO4催化下回流反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，收集有机相，硅胶柱分离得化合物5；所述的醇为ROH，其中R为 中的任一种；
(5)将化合物5溶于乙醇中，加入N,N-二甲基乙二胺，回流反应，反应完全后减压蒸出乙醇，残余物用氯仿提取，水洗，干燥，减压蒸馏除去氯仿，硅胶柱分离提纯得化合物6：
(6)将化合物6溶于无水乙醇中，冰浴下缓慢滴加盐酸的乙醇溶液，搅拌反应完全后，过滤，干燥得化合物7。
3.如权利要求1所述的以酯基修饰氨萘菲特萘环的萘酰亚胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(6)中盐酸的乙醇溶液的浓度为4mol/L。
4.如权利要求1所述萘酰亚胺衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述萘酰亚胺衍生物在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112250682A (zh) * 2020-11-02 2021-01-22 河南大学 一种芳杂环修饰的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途
CN112300125A (zh) * 2020-11-02 2021-02-02 河南大学 一种萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途
CN112409328A (zh) * 2020-11-30 2021-02-26 齐鲁工业大学 一种基于萘酰亚胺的次氯酸荧光探针及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WEIHONG ZHU ET AL.: "Synthesis of novel electro-transporting emitting compounds", 《DYES AND PIGMENTS》 *
常元等: "含有酯键的萘酰亚胺类衍生物的合成", 《河南省化学会2014年学术年会论文摘要集》 *
苏雷棚: "多胺修饰的萘酰亚胺合成及抗肿瘤活性评价", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112250682A (zh) * 2020-11-02 2021-01-22 河南大学 一种芳杂环修饰的萘酰亚胺衍生物及其制备方法和用途
CN112300125A (zh) * 2020-11-02 2021-02-02 河南大学 一种萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途
CN112300125B (zh) * 2020-11-02 2021-12-07 河南大学 一种萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途
CN112409328A (zh) * 2020-11-30 2021-02-26 齐鲁工业大学 一种基于萘酰亚胺的次氯酸荧光探针及其制备方法

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