CN103450184A - 斯氏紫堇碱衍生物的盐 - Google Patents
斯氏紫堇碱衍生物的盐 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103450184A CN103450184A CN2012101716626A CN201210171662A CN103450184A CN 103450184 A CN103450184 A CN 103450184A CN 2012101716626 A CN2012101716626 A CN 2012101716626A CN 201210171662 A CN201210171662 A CN 201210171662A CN 103450184 A CN103450184 A CN 103450184A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- scoulerine
- pharmaceutically acceptable
- salt
- formula iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及斯氏紫堇碱(Ⅰ)以及衍生物的富马酸盐或其药物学上可接受的溶剂化物及其在制备治疗乙肝病毒感染的药物中的应用。
Description
发明领域
本发明涉及药物化学领域，具体而言，本发明涉及斯氏紫堇碱有机酸盐及其制药应用。
背景技术
就目前而言，治疗乙肝病毒感染的药物虽然已有很多种，但已有的这些药物易引起多而重的不良反应，有的产生耐药性，已有的药物的治疗效果仍不够理想。中国发明专利公告号为CN 102078319 B的专利中描述了一些具有治疗乙肝病毒感染的活性化合物。
发明内容
本发明公开了某些新的化合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物的制药应用。
这些化合物显示了良好的水溶性稳定性与固体形式稳定性。这些化合物的某些化合物显示特好的稳定性。这些化合物与相应的游离碱相比较其在水中具有很高的溶解性。
这些化合物与相应的游离碱相比较因两者之间的协同增效而惊奇地显示其抗病毒的活性更高。
这些化合物惊人与显著的稳定性、水溶性、抗病毒的活性为有效制剂与大量使用提供了优势。
因此，本发明提供了一种式（Ⅲ）化合物：
｛（Ⅰ）H｝+Ⅱˉ;
其中Ⅰ的化学结构如下：
其中Ⅱ的化学结构如下：
和/或药物上可接受的溶剂化物，其中：
Ⅱˉ表示抗衡离子。
适宜的抗衡离子Ⅱˉ包括由药物上可接受的有机酸提供的离子。
优选的药物可接受的有机酸包括胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、去氧胆酸、酒石酸、马来酸、富马酸，特别是富马酸。
优选的抗衡离子是富马酸根离子。
式（Ⅲ）化合物是盐。
适宜的药物上可接受的溶剂化物是水合物。
此外，本发明还提供了式（Ⅲ）和/或药物上可接受的溶剂化物的制备方法。此方法包括将式（Ⅰ）化合物:
与上述定义的抗衡离子Ⅱˉ源反应，此后如果有需要，再制备其药物上可接受的溶剂化物。
适宜的抗衡离子Ⅱˉ源是药物上可接受的有机酸。
优选的药物可接受的有机酸包括胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、去氧胆酸、酒石酸、马来酸、富马酸，特别是富马酸。
优选的抗衡离子源是富马酸。
式（Ⅰ）化合物与抗衡离子Ⅱˉ源之间的反应通常是在常规成盐条件下进行，例如，在溶剂中，通常为C1---C4链烷醇溶剂如乙醇，在可提供生成所需适宜速率的任意温度下，通常在升高的温度例如溶剂回流的温度下，较适宜地是以约等的摩尔量但优选用略过量的抗衡离子Ⅱˉ源的情况下将式（Ⅰ）化合物与抗衡离子Ⅱˉ源混合然后结晶出所需产物（Ⅲ）。
式（Ⅲ）化合物的药物上可接受的溶剂化物可用常规的化学方法来制备。
式（Ⅰ）化合物可根据中国发明专利公告号为CN 102078319 B的专利中描述的方法来制备。
适宜的抗衡离子源是公知的经商业途径可易获得，例如富马酸，或者可根据已知的方法制备所需的抗衡离子源。
本发明化合物的稳定性可用常规定量分析方法测定；例如固体化合物的稳定性可用加速的稳定性试验来测定，例如差示扫描量热法（DSC），热解重量分析法（TGA）与在升温中的等温线试验。此试验包括常温贮藏试验。（其中在公知期间内在温度和湿度控制条件下贮藏试验化合物）。试验化合物的定量分析是在贮藏期之前、贮藏期中或贮藏期之后。相对于适宜的参考标准测定试验化合物的稳定性。
如上所述，本发明的化合物与相应的游离碱相比较其在水中具有显著高的溶解性。这样测定本发明化合物在水溶液中的稳定性的常规方法包括在已知的温度条件和已知的期间内测定由试验化合物的水溶液中沉淀出母体游离碱的程度，我们发现式（Ⅲ）化合物显示出良好的水溶液稳定性。特别是其中Ⅱˉ表示的富马酸根的式(Ⅲ)化合物在水溶液中特别稳定。更惊奇的是其中Ⅱˉ表示的富马酸根的式(Ⅲ)化合物在水溶液中异常的稳定。
所述试验化合物定量分析试验可以常规方法，通常用色谱法，例如高压液相色谱法进行。
如上所述，本发明的化合物具有实用的治疗活性。
因此，本发明提供了用作治疗活性物质的式(Ⅲ)化合物和/或药物上可接受的溶剂化物。
这样，本发明提供了用作治疗和/或抑制乙肝病毒感染的式(Ⅲ)化合物和/或药物上可接受的溶剂化物。
式(Ⅲ)化合物和/或药物上可接受的溶剂化物可以其自身的形式施用，优选的是也可以含有药物上可接受的载体的药物组合物的形式施用。
因此，本发明还提供了一种含有式(Ⅲ)化合物和/或药物上可接受的溶剂化物和药物上可接受的载体的药物组合物。
此处所用术语“药物上可接受的”包括对人和兽医两者使用的化合物、组合物和组分，例如，术语“药物上可接受的盐”包括兽医上可接受的盐。
适宜的药物组合物是单位剂型的组合物，例如口服液、片剂、胶囊剂、注射液、喷雾剂。
最适宜的药物组合物是口服液、喷雾剂。
根据常规的药物上的惯例，载体可包括稀释剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂或其它常规添加剂。
最适宜的组合物是配置成单位剂型。
通常，活性成分可以上述药物组合物形式施用。
本发明还提供了一种含有式(Ⅲ)化合物和/或药物上可接受的溶剂化物在生产治疗和/或抑制乙肝病毒感染的药物上的应用。
下面给出本发明的实施例用于进一步说明和更详细地描述本发明。
实施例1
斯氏紫堇碱富马酸盐
将化合物斯氏紫堇碱3.27克（0.01mol）和富马酸1.17克(0.01mol)溶于沸腾的乙醇100毫升中。此热溶液经硅藻土过滤，然后在温和搅拌下缓慢冷却，在0—5℃的温度环境中静置数小时，析出斯氏紫堇碱富马酸盐晶体，滤出斯氏紫堇碱富马酸盐晶体，以乙醇洗涤并在50℃真空条件下干燥，得4.44克产物。
实施例2
斯氏紫堇碱富马酸盐
将化合物斯氏紫堇碱富马酸盐3.27克和富马酸1.17克在回流的乙醇100毫升中搅拌至固体全部溶解。加活性炭，将此热溶液经硅藻土过滤，搅拌中降温至室温。在0—5℃的温度环境中静置数小时，析出斯氏紫堇碱富马酸盐晶体，滤出斯氏紫堇碱富马酸盐晶体，以乙醇洗涤并在50℃真空条件下干燥，得4.42克产物。
本发明可用其他的不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。因此，无论从哪一点来看，本发明的上述实施方案都只能认为是对本发明的说明而不能限制本发明。
Claims (2)
1.斯氏紫堇碱（Ⅰ）富马酸（Ⅱ）盐（Ⅲ）;
2.权利要求1的化合物在制备治疗乙肝病毒感染和/或减缓乙肝病毒感染药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012101716626A CN103450184A (zh) | 2012-05-29 | 2012-05-29 | 斯氏紫堇碱衍生物的盐 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012101716626A CN103450184A (zh) | 2012-05-29 | 2012-05-29 | 斯氏紫堇碱衍生物的盐 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103450184A true CN103450184A (zh) | 2013-12-18 |
Family
ID=49733070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012101716626A Pending CN103450184A (zh) | 2012-05-29 | 2012-05-29 | 斯氏紫堇碱衍生物的盐 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103450184A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016128335A1 (en) * | 2015-02-11 | 2016-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| US9845322B2 (en) | 2015-05-04 | 2017-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection |
| WO2018161960A1 (zh) * | 2017-03-09 | 2018-09-13 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 乙型肝炎病毒表面抗原抑制剂 |
-
2012
- 2012-05-29 CN CN2012101716626A patent/CN103450184A/zh active Pending
Cited By (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107207505B (zh) * | 2015-02-11 | 2018-12-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的 2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物 |
| CN107207505A (zh) * | 2015-02-11 | 2017-09-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的2‑氧代‑6,7‑二氢苯并[a]喹嗪‑3‑甲酸衍生物 |
| JP2018505198A (ja) * | 2015-02-11 | 2018-02-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療及び予防のための新規２−オキソ−６，７−ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン−３−カルボン酸誘導体 |
| WO2016128335A1 (en) * | 2015-02-11 | 2016-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| US9845322B2 (en) | 2015-05-04 | 2017-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection |
| CN109071564A (zh) * | 2017-03-09 | 2018-12-21 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 乙型肝炎病毒表面抗原抑制剂 |
| WO2018161960A1 (zh) * | 2017-03-09 | 2018-09-13 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 乙型肝炎病毒表面抗原抑制剂 |
| CN109071564B (zh) * | 2017-03-09 | 2019-08-27 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 乙型肝炎病毒表面抗原抑制剂 |
| KR20190117799A (ko) * | 2017-03-09 | 2019-10-16 | 푸젠 코선터 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | B형 간염 바이러스의 표면항원 억제제 |
| KR102087397B1 (ko) | 2017-03-09 | 2020-03-11 | 푸젠 코선터 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | B형 간염 바이러스의 표면항원 억제제 |
| US11008331B2 (en) | 2017-03-09 | 2021-05-18 | Fujian Cosunter Pharmaceutical Co., Ltd. | Hepatitis B virus surface antigen inhibitor |
| EA038122B1 (ru) * | 2017-03-09 | 2021-07-09 | Фуцзянь Косантер Фармасьютикал Ко., Лтд. | Ингибитор поверхностного антигена вируса гепатита b |
| EA038122B9 (ru) * | 2017-03-09 | 2021-09-14 | Фуцзянь Косантер Фармасьютикал Ко., Лтд. | Ингибитор поверхностного антигена вируса гепатита b |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103570626A (zh) | 二氢嘧啶衍生物的盐 | |
| CN103450184A (zh) | 斯氏紫堇碱衍生物的盐 | |
| CN103626773A (zh) | 鸭嘴花碱衍生物的盐 | |
| CN103626700A (zh) | 环丙烷二甲酰胺衍生物的盐 | |
| CN103833757A (zh) | 甲氧基铁屎米酮衍生物的盐 | |
| CN103450185A (zh) | 去氢碎叶紫堇碱衍生物的盐 | |
| CN103374008A (zh) | 白屈菜红碱衍生物的盐 | |
| CN103374010A (zh) | 甲氧基二氢两面针碱衍生物的盐 | |
| CN103910677A (zh) | 紫堇定碱衍生物的盐 | |
| CN103772475A (zh) | 锥丝亚胺衍生物的盐 | |
| CN103121993A (zh) | 2,6-二氯-3-氟苯基衍生物的盐 | |
| CN103450192A (zh) | 吗啉基吡啶并嘧啶酮衍生物的盐 | |
| CN103450258A (zh) | 烷氧基嘧啶衍生物的盐 | |
| CN103450193A (zh) | 噻唑基吡啶并嘧啶酮衍生物的盐 | |
| CN103570608A (zh) | 二氢吡啶衍生物的盐 | |
| CN103374014A (zh) | 白屈菜碱衍生物的盐 | |
| CN103374011A (zh) | 二氢两面针碱衍生物的盐 | |
| CN103374012A (zh) | 血根碱衍生物的盐 | |
| CN103374009A (zh) | 两面针碱衍生物的盐 | |
| CN103360402A (zh) | 甲氧基血根碱衍生物的盐 | |
| CN103374013A (zh) | 二氢血根碱衍生物的盐 | |
| CN103374007A (zh) | 二氢白屈菜红碱衍生物的盐 | |
| CN103664968A (zh) | 石蒜内酯衍生物的盐 | |
| CN103360400A (zh) | 茵芋碱衍生物的盐 | |
| CN103664872A (zh) | 吡咯基异喹啉酮衍生物的盐 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131218 |