EA038122B1 - Ингибитор поверхностного антигена вируса гепатита b - Google Patents
Ингибитор поверхностного антигена вируса гепатита b Download PDFInfo
- Publication number
- EA038122B1 EA038122B1 EA201992082A EA201992082A EA038122B1 EA 038122 B1 EA038122 B1 EA 038122B1 EA 201992082 A EA201992082 A EA 201992082A EA 201992082 A EA201992082 A EA 201992082A EA 038122 B1 EA038122 B1 EA 038122B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Производные 10-оксо-6,1-дигидробензо[е]пиридо[1,2-с][1,3]оксазин-9-карбоновой кислоты формулы (I) в качестве ингибиторов поверхностного антигена гепатита В или их фармацевтически приемлемые соли, пути применения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтические композиции на их основе в получении лекарственных препаратов для лечения вирусного гепатита B.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Заявка на данное изобретение заявляет приоритет заявки на патент Китая № CN201710138275.5, поданной 9 марта 2017 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому производному 10-оксо-6,10-дигидробензо[е]пиридо[1,2-с][1,3]оксазин-9-карбоновой кислоты, осуществляющему функции ингибитора поверхностного антигена вируса гепатита В, конкретно, относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и к применению соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтической композиции на его основе в лечении вирусного гепатита В.
Уровень техники
Вирусный гепатит В, сокращенно гепатит В, представляет собой заболевание, обусловленное инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (HBV) в организме. Вирус гепатита В представляет собой гепаднавирус, который в основном присутствует в гепатоцитах и повреждает гепатоциты, вызывая воспаление, некроз и фиброз гепатоцитов. Вирусный гепатит В разделяют на два типа: острый гепатит В и хронический гепатит В. Большинство взрослых людей с острым гепатитом В могут сами излечиться посредством функционирования их врожденного иммунитета. Однако хронический гепатит В (CHB) стал большой проблемой для всемирного здравоохранения и основной причиной хронического заболевания печени, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) (Edward J.G., et al., The oral toll-like receptor-7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis В virus infection. Journal of Hepatology (2015); 63:320-328). Согласно оценкам, 2 млрд людей во всем мире инфицированы вирусом хронического гепатита В и у более 350 млн людей наблюдается прогрессирование до гепатита В. Практически 600000 людей умирают каждый год от осложнений хронического гепатита В (Edward J.G., et al., The oral toll-like receptor 7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis В virus infection. Journal of Hepatology (2015)). Китай является страной с высоким показателем распространения гепатита B и в нем проживает много пациентов с гепатитом В, что является серьезной проблемой. В соответствии с данными в Китае проживают приблизительно 93 млн людей, инфицированных вирусом гепатита В, и приблизительно у 20 млн из них диагностирован хронический гепатит В, среди них у 10-20% может наблюдаться прогрессирование до цирроза и у 1-5% может наблюдаться прогрессирование до НСС. (Zhang Chunhong, Application of Interferon in the Treatment of Hepatitis B. Chinese Medicine Guide (2013); 11: 475-476.)
Особенно важным для функционального излечения гепатита В является очистка от HBsAg (поверхностного антигена вируса гепатита В) и образование поверхностных антител. Количественное определение HBsAg является очень важным биологическим показателем. У хронически инфицированных пациентов снижение уровня HBsAg и сероконверсию наблюдают редко, что является конечной точкой в существующем на данный момент лечении.
Поверхностный антигенный белок вируса гепатита В (HBV) отыгрывает очень важную роль в процессе проникновения HBV в клетки печени и является очень важным для предупреждения и лечения вызванной HBV инфекции. Поверхностные антигенные белки включают большие (L), средние (М) и небольшие (S) поверхностные антигенные белки, которые имеют общий С-концевой S-участок. Они экспрессируются посредством кодирования в открытой рамке считывания, различные значения длины которой определены тремя стартовыми кодонами AUG рамки считывания. Такие три поверхностных антигенных белка включают pre-S1/pre-S2/S-, pre-S2/S- и S-домены. Поверхностный антигенный белок HBV интегрирован в мембрану эндоплазматического ретикулума (ER) и инициируется N-концевой сигнальной последовательностью (Eble et al., 1987, 1990; Schmitt et al., 2004). Они не только составляют основную структуру вирионов, но также образуют глобулярные и филаментные субвирусные частицы (SVP, HBsAg), агрегированные в ER, ER хозяина и аппарате пре-Гольджи (Huovila et al., 1992), SVP содержит в основном поверхностный антигенный белок S (Chisari et al., 1986). Белок L (Bruss, 1997, 2004) является критично важным в аспектах морфогенеза вируса и взаимодействия нуклеокапсида, но является необязательным для образования SVP. (Lunsdorf et al., 2011). Из-за отсутствия нуклеокапсидов SVP являются неинфекционными. SVP активно вовлечены в прогрессирование заболевания, особенно в иммунный ответ на вирус гепатита В, в крови инфицированных людей содержание SVP по меньшей мере в 10000 раз превышает число вирусов (Bruns et al., 1998; Ganem and Prince, 2004), и они захватывают иммунную систему и ослабляют иммунный ответ организма на вирус гепатита В. HBsAg также подавляет врожденный иммунитет человека, подавляет продуцирование цитокинов, индуцированных полисахаридами (LPS) и IL-2 (Vanlandschoot et al., 2002), подавляет функцию DC дендритных клеток и подавляет индуцированную активность LPS посредством противодействия активности киназы -1/2 пути ERK-1/2 и киназы N-концевой части фактора транскрипции Jun в моноцитах (Op den Brouw et al., 2009). Следует отметить, что прогрессирование заболевания, представляющего собой цирроз и гепатоцеллюлярную карциному, также в большой степени связано с постоянной секрецией HBsAg (Chisari et al., 1989; Wang et al., 2004; Yang et al., 2009; Wu et al., 2014). Данные исследования указывают на то, что HBsAg отыгрывает важную роль в прогрессировании хронического гепатита.
- 1 038122
Одобренные на данный момент лекарственные средства против HBV в основном представляют собой иммуномодуляторы (интерферон-α и пегилированный интерферон-а-2а) и противовирусные терапевтические лекарственные средства (ламивудин, адефовир дипивоксил, энтекавир, телбивудин, тенофовир, клевудин и т.д.). Среди них противовирусные терапевтические лекарственные средства, которые относятся к нуклеотидам, и их механизм действия заключается в ингибировании синтеза ДНК HBV вместо непосредственного снижения уровней HBsAg. В качестве длительного средства лечения нуклеотидные лекарственные средства продемонстрировали почечный клиренс HBsAg, который подобен естественному клиренсу при наблюдении (Janssen et al. Lancet (2005), 365, 123-129; Marcellin et al. N. Engl. J. Med. (2004), 351, 1206-1217; Buster et al. Hepatology (2007), 46, 388-394).
Клинически доступные виды терапии проявляют низкую эффективность в снижении уровня HBsAg, следовательно, в настоящее время необходима разработка низкомолекулярных ингибиторов для перорального применения, которые могут эффективно снизить уровень HBsAg, для клинического применения.
Несмотря на то, что в WO 2016/128335A1 раскрыт ряд производных 2-оксо-6,7дигидробензо[а]хиноксалин-3-карбоновой кислоты для лечения или предупреждения инфекции, вызванной вирусом гепатита В (общая структура показана далее), данный ряд соединений с конденсированными кольцами все еще имеет проблемы, связанные с сильной молекулярной жесткостью, недостаточной растворимостью и легкой ароматизацией. Следовательно, для вариантов клинического применения все еще существует необходимость в лекарственных средствах с лучшей возможностью применения в качестве лекарственного средства.
Содержание настоящего изобретения
В настоящем изобретении предусмотрены соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 выбран из Н, ОН, CN, NH2 или выбран из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5гетероалкила, С2-5алкинила, С3-6алкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
R2 выбран из Н, галогена или выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и С1-3гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
m выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;
А выбран из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;
R выбран из группы, состоящей из Н, галогена, OH, CN, NH2, =O, CH3, CH3CH2, CH3O, CF3, CHF2 и CH2F;
гетеро в С1-5гетероалкиле, 3-6-членном гетероциклоалкиле, С1-3гетероалкиле, 5-6-членном гетероариле независимо выбран из группы, состоящей из N, -О-, =О, -S-, -NH-, -(С=О)-, -(S=O)- и -(S=O)2-;
в любом из вышеуказанных случаев число гетероатомов или содержащих гетероатом групп независимо выбрано из 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, OH, CH3, CH3O, CF3, CHF2 и CH2F.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 выбран из Н, ОН, CN, NH2 или выбран из группы, состоящей из CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2Ch2CH2, CH3O, CH3CH2O, ch3s,ch3s(=o), ch3s(=o)2, ch3sch2, ch3ch2s, ch3nh, A A,
A A .0 .0 ' ’ ' ’ ' ’' ’ пирролидинила, пиперидила, тетрагидропиранила, морфолинила,
2-пирролидонила и 3-пирролидонила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 выбран из Н, ОН, CN, NH2 или выбран из группы, состоящей из CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, CH3NH,
- 2 038122
о.
необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 выбран из группы, состоящей из о
R II
ΌΗ F О каждый из которых
Н, ОН, СНз, CHF2, CH3O, ' ,Ν.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 выбран из Н, F, Cl, Br или выбран из группы, состоящей из CH3, CH3CH2, CH3O, CH3CH2O и ' , каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 выбран из группы, состоящей из Cl и CH3O.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А выбран из группы, состоящей из фенила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила и изоксазолила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А выбран из группы, состоящей из
CN 0 ’ каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А выбран из группы, состоящей из
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А выбран из группы, состоящей из:
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения m равняется 3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 выбран из группы, состоящей из Cl и CH3O.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой CH3O.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения m равняется 1.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой Cl.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения А выбран из группы, состоящей из каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из
- 3 038122
где R1, R2, A, R и m определены выше.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:
- 4 038122
- 5 038122
- 6 038122
- 7 038122
В настоящем изобретении также предусмотрены соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из:
- 8 038122
- 9 038122
- 10 038122
- 11 038122
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:
- 12 038122
В настоящем изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли согласно формуле изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении также предусмотрены соединение или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция в изготовлении лекарственного препарата для лечения гепатита В.
Некоторые из других вариантов осуществления настоящего изобретения произвольным образом объединены из указанных выше вариантов.
Технические эффекты
В настоящем изобретении изобретательно разработан и синтезирован новый ряд соединений с нитроксидным производным ацеталя, содержащим 6-членное кольцо, в качестве структуры остова. В соединениях по настоящему изобретению посредством оригинального дизайна преодолены недостатки, заключающиеся в том, что структура остова с нитроксидным производным ацеталя, содержащим 6-членное кольцо, может быть неустойчивой и легко поддаваться гидролизу в кислотной среде организма. Посредством соответствующих экспериментов было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению обладает хорошей стабильностью в определенном диапазоне температуры и диапазоне кислотности. Кроме того, после изобретательной замены атома углерода атомом кислорода активность ря
- 13 038122 да соединений по настоящему изобретению может хорошо сохраняться по сравнению с предшествующим уровнем техники. Это подтверждали в эксперименте in vitro подавления активности поверхностного антигена гепатита В. В то же время принцип замены атома углерода атомом кислорода предотвращает дегидрогенизацию и ароматизацию исходного остова в результате присутствия атома углерода, и при этом растворимость в воде соединения по настоящему изобретению была улучшена, так что можно получить лучшие свойства в отношении возможности применения в качестве лекарственного средства.
Определения и описания
Если не указано иное, следующие термины и фразы, используемые в данном документе, предполагают следующие значения. Конкретный термин или выражение при отсутствии точного определения не следует считать неопределенным или неясным, а следует понимать в соответствии с традиционным значением. Если в данном документе встречается торговое название, то предполагается, что оно относится к соответствующему продукту или его активному ингредиенту.
Термин фармацевтически приемлемый используют в данном документе применительно к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках объективного врачебного мнения являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с обоснованным соотношением польза/риск.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения по настоящему изобретению, которую получают путем осуществления реакции соединения, имеющего конкретный заместитель согласно настоящему изобретению, с относительно нетоксичными кислотой или основанием. Если соединение по настоящему изобретению содержит относительно кислотную функциональную группу, то соль присоединения основания может быть получена посредством приведения нейтральной формы соединения в контакт с достаточным количеством основания в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания включает соль натрия, калия, кальция, аммония, органического амина или магния или подобные соли. Если соединение по настоящему изобретению содержит относительно основную функциональную группу, то соль присоединения кислоты может быть получена посредством приведения нейтральной формы соединения в контакт с достаточным количеством кислоты в чистом растворе или подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты включают соль неорганической кислоты, где неорганическая кислота включает, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, угольную кислоту, бикарбонат, фосфорную кислоту, моногидрофосфат, дигидрофосфат, серную кислоту, гидросульфат, йодистоводородную кислоту, фосфористую кислоту и т.п.; и соль органической кислоты, где органическая кислота включает, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изомасляную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, субериновую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, фталевую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и метансульфоновую кислоту и т.п.; и соль аминокислоты (такой как аргинин и т.п.) и соль органической кислоты, такой как глюкуроновая кислота и т.п. (см. Berge et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977)). Определенные конкретные соединения по настоящему изобретению содержат как основные, так и кислотные функциональные группы и могут быть превращены в любую соль присоединения основания или соль присоединения кислоПтыре. дпочтительно посредством приведения соли в контакт с основанием или кислотой традиционным способом, а затем отделения исходного соединения, таким образом, восстанавливают нейтральную форму соединения. Отличие между исходной формой соединения и его различными солевыми формами заключается в конкретных физических свойствах, как, например, различная растворимость в полярном растворителе.
Фармацевтически приемлемая соль, используемая в данном документе, относится к производному соединения по настоящему изобретению, где исходное соединение модифицировано путем образования соли с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, без ограничения, соль неорганической кислоты или органической кислоты с основным фрагментом, как, например, амин, соль щелочного металла или органическую соль с кислотным фрагментом, как, например, карбоновая кислота, и т.п. Фармацевтически приемлемая соль включает традиционную нетоксичную соль или соль четвертичного аммония исходного соединения, такую как соль, образованная с помощью нетоксичной неорганической кислоты или органической кислоты. Традиционная нетоксичная соль включает, без ограничения, соль, полученную из неорганической кислоты и органической кислоты, где неорганическая кислота или органическая кислота выбраны из группы, состоящей из 2-ацетоксибензойной кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, уксусной кислоты, аскорбиновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, бикарбоната, угольной кислоты, лимонной кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глюкогептозы, глюконовой кислоты, глутаминовой кислоты, гликолевой кислоты, бромистоводородной кислоты, хлористоводородной кислоты, гидройодида, гидроксила, гидроксинафталина, изэтионовой кислоты, молочной кислоты, лактозы, додецилсульфоновой кислоты, малеиновой ки- 14 038122 слоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, азотной кислоты, щавелевой кислоты, памоевой кислоты, пантотеновой кислоты, фенилуксусной кислоты, фосфорной кислоты, полигалактуроновой кислоты, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, стеариновой кислоты, надуксусной кислоты, янтарной кислоты, сульфаминовой кислоты, сульфаниловой кислоты, серной кислоты, танина, винной кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно получать из исходного соединения, которое содержит кислотный или основный фрагмент, с помощью традиционных химических способов. Как правило, такая соль может быть получена путем осуществления реакции свободных кислотной или основной форм соединения со стехиометрическим количеством соответствующих основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси. Как правило, неводные среды, такие как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, являются предпочтительными.
В дополнение к солевой форме, соединение, предусмотренное в настоящем изобретении, также находится в форме пролекарства. Пролекарство соединения, описанного в данном документе, представляет собой соединение, которое легко подвергается химическим изменениям в физиологических условиях с превращением в соединение по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарство можно превращать в соединение по настоящему изобретению посредством химического или биохимического способа в условиях in vivo.
Определенные соединения по настоящему изобретению могут находиться в несольватированной или сольватированной форме, в том числе в гидратированной форме. Как правило, сольватированная форма является эквивалентной несольватированной форме, и обе формы включены в объем настоящего изобретения.
Определенные соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрический атом углерода (оптический центр) или двойную связь. Все из рацемата, диастереомера, геометрического изомера и отдельного изомера включены в объем настоящего изобретения.
Если не указано иное, то обозначенная клиновидной линией связь и обозначенная пунктирной линией связь (А ,.-') применяются для указания абсолютной конфигурации стереогенного центра, ^и и применяются для указания относительной конфигурации стереогенного центра. Если соединение, описанное в данном документе, содержит олефиновую двойную связь или другие геометрические асимметрические центры, то геометрические Е- и Z-изомеры включены, если не указано иное. Подобным образом, в объем настоящего изобретения включены все таутомерные формы.
Соединение по настоящему изобретению может находиться в форме конкретного геометрического изомера или стереоизомера. В настоящем изобретении подразумеваются все такие соединения, в том числе цис- и транс-изомер, (-)- и (+)-энантиомер, (R)- и (S)-энантиомер, диастереоизомер, (D)-изомер, (L)-изомер, и рацемическая смесь, и другие смеси, например энантиомерно или диастереоизомерно обогащенная смесь, все из которых включены в объем настоящего изобретения. Заместитель, такой как алкил, может иметь дополнительный асимметрический атом углерода. Все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Оптически активные (R)- и (S)-изомеры или D- и L-изомеры могут быть получены с применением хирального синтеза, или хиральных реагентов, или других традиционных методик. Если требуется получение одного типа энантиомера конкретного соединения по настоящему изобретению, чистый необходимый энантиомер может быть получен путем асимметрического синтеза или дериватизации с помощью хирального вспомогательного вещества с последующим разделением полученной диастереомерной смеси и отщеплением вспомогательной группы. В качестве альтернативы, если молекула содержит основную функциональную группу (такую как амино) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксильная), соединение вступает в реакцию с подходящими оптически активными кислотой или основанием с образованием соли диастереомерного изомера, которую затем подвергают диастереомерному разделению посредством традиционного способа из уровня техники с получением чистого энантиомера. Кроме того, энантиомер и диастереоизомер обычно выделяют посредством хроматографии, которую проводят с использованием хиральной неподвижной фазы и необязательно объединяют с методом химической дериватизации (например, карбамат, образованный из амина).
Соединение по настоящему изобретению может содержать неприродное соотношение атомных изотопов при одном или более атомах, которые составляют соединение. Например, соединение может быть мечено радиоактивным изотопом, таким как тритий (3Н), йод-125 (125I) или С-14 (14С). Все изотопные варианты соединения по настоящему изобретению, вне зависимости от радиоактивности, включены в объем настоящего изобретения.
Необязательный или необязательно означает, что последующее событие или условие может реализовываться, но не является необходимым и что термин включает случаи, в которых событие или условие реализуется, и случаи, в которых событие или условие не реализуется.
Термин замещенный означает, что один или более атомов водорода при конкретном атоме замещены заместителем, в том числе дейтерием и вариантами водорода, при условии, что валентность конкретного атома является нормальной и замещенное соединение является стабильным. Если заместитель
- 15 038122 представляет собой кетогруппу (т.е. =O), то это означает, что два атома водорода являются замещенными. Положения в ароматическом кольце не могут быть замещены кетогруппой. Термин необязательно замещенный означает, что атом может быть замещенным или не быть замещенным заместителем, если не указано иное, причем вид и число заместителей могут быть произвольными при условии, что это химически достижимо.
Если любая переменная (такая как R) встречается более одного раза в составе или структуре соединения, то определение переменной в каждом случае является независимым. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 R, то данная группа необязательно может быть замещена не более чем двумя R, при этом определение R в каждом случае является независимым. Более того, комбинация заместителя и/или его варианта является допустимой, только если такая комбинация приводит к стабильному соединению.
Если число линкерных групп равняется 0, как, например, -(CRR)o-, это означает, что линкерная группа представляет собой одинарную связь.
Если одна из переменных представляет собой одинарную связь, это означает, что две группы, соединенные одинарной связью, соединены непосредственно. Например, если L в A-L-Z представляет собой одинарную связь, то структура A-L-Z фактически представляет собой A-Z.
Если заместитель не указан, это означает, что заместитель отсутствует. Например, если X не указан в А-Х, то структура А-Х фактически представляет собой А. Если связь заместителя может обеспечивать сшивку с двумя атомами в кольце, то такой заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Если для перечисленного заместителя не указано, посредством какого атома он присоединен к соединению, включенному в общую химическую формулу, но конкретно не указанному, то такой заместитель может быть связан посредством любого из его атомов. Комбинация заместителей и/или их вариантов является допустимой, только если такая комбинация может приводить к стабильному соединению. Наг\гх Γ/ΓΎ пример, структурное звено \=/\—/ или \=/\—/ означает, что оно может быть замещено в любом положении в циклогексиле или циклогексадиене.
Если не указано иное, термин гетеро представляет собой гетероатом или содержащую гетероатом группу (например, радикал, содержащий гетероатом), в том числе атом, отличный от углерода (С) и водорода (Н), и радикал, содержащий вышеуказанный гетероатом, например, в том числе кислород (О), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Al), бор (В), -О-, -S-, =О, =S, -C(=O)O-, -С(=О)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, и группу, состоящую из -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- и -S(=O)N(H)-, каждый из которых необязательно замещен.
Если не указано иное, термин кольцо относится к замещенному или незамещенному циклоалкилу, гетероциклоалкилу, циклоалкенилу, гетероциклоалкенилу, циклоалкинилу, гетероциклоалкинилу, арилу или гетероарилу. Так называемое кольцо включает одно кольцо, сборку колец, спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с мостиковой связью. Число атомов в кольце обычно определено как число членов в кольце, например 5-7-членное кольцо означает, что 5-7 атомов объединены в кольцо. Если не указано иное, кольцо необязательно содержит 1-3 гетероатома. Следовательно, 5-7-членное кольцо включает, например, фенил, пиридинил и пиперидинил; с другой стороны, термин 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо включает пиридил и пиперидинил, но не включает фенил. Термин кольцо также включает кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно кольцо, где каждое кольцо независимо соответствует вышеуказанному определению.
Если не указано иное, термин гетероцикл или гетероциклил относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему гетероатом или содержащую гетероатом группу, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным (ароматическим), и может содержать атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О и S, где любой из вышеуказанного гетероцикла может быть конденсирован с бензольным кольцом с образованием бициклического кольца. Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окислены (т.е. NO и S(O)p, причем р равняется 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, уже определенные в данном документе). Гетероцикл может быть присоединен к боковой группе посредством любого гетероатома или атома углерода с образованием стабильной структуры. Если полученное соединение является устойчивым, гетероцикл, описанный в данном документе, может быть замещен в положениях, соответствующих атому углерода или азота. Атом азота в гетероцикле необязательно является кватернизированным. В предпочтительном варианте осуществления, если общее количество атомов S и О в гетероцикле превышает 1, то гетероатомы не являются смежными друг с другом. В другом предпочтительном варианте осуществления общее количество атомов S и О в гетероцикле не превышает 1.
Как используется в данном документе, термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил относится к стабильному 5-, 6- или 7-членному моноциклическому или бициклическому или 7-, 8-, 9- или 10-членному бициклическому гетероциклическому ароматическому кольцу, которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N, О и S. Атом азота
- 16 038122 может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другие заместители, уже определенные в данном документе). Гетероатомы, представляющие собой азот и серу, необязательно могут быть окислены (т.е. NO и S(O)p, причем р равняется 1 или 2). Следует отметить, что общее количество атомов S и О в ароматическом гетероцикле не превышает одного. Кольцо с мостиковой связью также включено в определение гетероцикла. Кольцо с мостиковой связью образуется, если один или более атомов (т. е. С, О, N или S) соединяют два несмежных атома углерода или азота. Предпочтительное кольцо с мостиковой связью включает, без ограничения, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и одну группу углерод-азот. Следует отметить, что мостиковая связь всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. В кольце с мостиковой связью заместитель в кольце также может присутствовать при мостиковой связи.
Примеры гетероциклического соединения включают, без ограничения, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензомеркаптофуранил, бензомеркаптофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензоимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хромен, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, Ш-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, гидроксииндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназин, фенотиазин, бензоксантинил, фенолоксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пирролидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, изотиазолилтиенил, тиенил, тиенооксазолил, тиенотиазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Соединения, представляющие собой конденсированные кольца, и спиросоединения также включены.
Если не указано иное, термин гидрокарбил или его гипонимы (например, алкил, алкенил, алкинил и арил и т.д.), сами по себе или в качестве части другого заместителя, относятся к линейной, разветвленной цепи, или циклическому углеводородному радикалу, или любой их комбинации. Они могут быть полностью насыщенными (например, алкил), моно- или полиненасыщенными (например, алкенил, алкинил и арил), могут быть моно-, ди- или полизамещенными, могут быть одновалентными (например, метил), двухвалентными (например, метилен) или многовалентными (например, метенил), могут также включать двухвалентную или многовалентную группу, имеют конкретное число атомов углерода (например, С1-С12 означает 1-12 атомов углерода, причем С1-12 выбран из С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11 и С12; С3-12 выбран из С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11 и С12).
Термин гидрокарбил включает, без ограничения, алифатический гидрокарбил и ароматический гидрокарбил. Алифатический гидрокарбил включает линейный и циклический гидрокарбил, в частности включает, без ограничения, алкил, алкенил и алкинил. Ароматический гидрокарбил включает, без ограничения, 6-12-членный ароматический гидрокарбил, такой как фенил, нафтил и т.п. В некоторых вариантах осуществления термин гидрокарбил относится к линейной или разветвленной группе или их комбинации, которая может быть полностью насыщенной, моно- или полиненасыщенной и может включать двухвалентную или многовалентную группу. Примеры насыщенной гидрокарбильной группы включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, циклогексил, (циклогексил)метил, циклопропилметил и гомолог или изомер н-амила, н-гексила, н-гептила, н-октила и других радикалов. Ненасыщенный гидрокарбил содержит одну или более двойных или тройных связей. Примеры ненасыщенного алкила включают, без ограничения, винил, 2-пропенил, бутенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и более высшие гомологи и изомеры.
Если не указано иное, термин гетерогидрокарбил или его гипонимы (такие как гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил и гетероарил и т.д.), сами по себе или в качестве части другого заместителя, относятся к устойчивой линейной, разветвленной или циклической углеводородной группе или любой их комбинации, которая содержит конкретное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В некоторых вариантах осуществления термин гетероалкил, сам по себе или в комбинации с другим термином, относится к стабильной линейной цепи, разветвленному углеводородному радикалу или их комбинации, которые содержат конкретное число атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. В конкретном варианте осуществления гетероатом выбран из В, О, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены и атом азота необязательно кватернизирован. Гетероатом или содержащая гетероатом группа могут находиться в любом внутреннем положении гетерогидрокарбила, включая положение, в котором гидрокарбил присоединяется к остальной части молекулы. Но термины алкокси, алкиламино
- 17 038122 и алкилтио (или тиоалкил) применяются в их обычном значении и относятся к алкильной группе, соединенной с остальной частью молекулы посредством атома кислорода, аминогруппы или атома серы соответственно. Примеры включают, без ограничения, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. Могут присутствовать не более двух смежных гетероатомов, как, например, -CH2-NH-OCH3.
Если не указано иное, термин циклогидрокарбил, гетероциклогидрокарбил или их гипонимы (такие как арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, циклоалкинил, гетероциклоалкинил и т.д.), применяемые сами по себе или в комбинации с другим термином, относятся к циклизированному гидрокарбилу или гетерогидрокарбилу. Кроме того, в случае гетерогидрокарбила или гетероциклогидрокарбила (таких как гетероалкил и гетероциклоалкил) один гетероатом может занимать положение, в котором гетероцикл присоединяется к остальной части молекулы. Примеры циклоалкила включают, без ограничения, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и т.п. Неограничивающие примеры гетероциклоалкила включают 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиофен-2-ил, тетрагидротиофен-3-ил, 1-пиперазинил и 2-пиперазинил.
Если не указано иное, термин алкил относится к линейной цепи или разветвленной насыщенной углеводородной группе, которая может быть монозамещенной (например, -CH2F) или полизамещенной (например, -CF3), может быть одновалентной (например, метил), двухвалентной (например, метилен) или многовалентной (например, метенил). Примеры алкила включают метил (Me), этил (Et), пропил (такой как н-пропил и изопропил), бутил (такой как н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (такой как н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п.
Если не указано иное, термин алкинил относится к алкильной группе, содержащей одну или более углерод-углеродных тройных связей в любом положении в цепи, которая может быть монозамещенной или полизамещенной и может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной. Примеры алкинила включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и т.п.
Если не указано иное, циклоалкил включает любой устойчивый циклический или полициклический гидрокарбил, и при этом любой атом углерода является насыщенным, который может быть монозамещенным или полизамещенным и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры циклоалкила включают, без ограничения, циклопропил, норборнанил, [2.2.2]бициклооктан, [4.4.0]бициклодеканил и т.п.
Если не указано иное, термин галогено или галоген, сам по себе или как часть другого заместителя, обозначает атом фтора, хлора, брома или йода. Кроме того, подразумевается, что термин галогеналкил включает моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, подразумевается, что термин галоген(С1-С4)алкил включает, без ограничения, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п. Если не указано иное, примеры галогеналкила включают, без ограничения, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.
Термин алкокси представляет собой любой алкил, определенный выше, характеризующийся конкретным числом атомов углерода, присоединенный с помощью кислородного мостика. Если не указано иное, С1-6алкокси включает C1-, С2-, С3-, С4-, С5- и С6алкокси. Примеры алкокси включают, без ограничения, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и S-пентокси.
Если не указано иное, термин арил означает полиненасыщенный ароматический заместитель, который может быть моно-, ди- или полизамещенным, может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным, может представлять собой одно кольцо или несколько колец (например, от одного до трех колец; где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим), которые являются конденсированными совместно или соединенными ковалентно. Термин гетероарил относится к арилу (или кольцу), содержащему от одного до четырех гетероатомов. В иллюстративном примере гетероатом выбран из В, О, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом азота необязательно кватернизирован. Гетероарил может присоединяться к остальной части молекулы посредством гетероатома. Неограничивающие примеры арила или гетероарила включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-бифенил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил,
2-оксазолил, 4-оксазолил, 2-фенил-4-оксазолил, 5-оксазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2-бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолил, 5-изохинолил, 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил, 3-хинолил и 6-хинолил. Заместители любой описанной выше арильной и гетероарильной кольцевой системы выбраны из приемлемых заместителей, описанных ниже.
Если не указано иное, в случае объединения с другими терминами (как, например, арилокси, арилтио, арилалкил), арил включает арильное и гетероарильное кольцо, как определено выше. Таким образом, подразумевается, что термин арилалкил включает группы (например, бензил, фенэтил, пиридил- 18 038122 метил и т.д.), где арил присоединен к алкилу, в том числе к алкилу, где атом углерода (например, метилен) был заменен таким атомом, как кислород, например, феноксиметил, 2-пиридилокси,
3-(1-нафтилокси)пропил и т.п.
Термин уходящая группа относится к функциональной группе или атому, которые могут быть заменены другой функциональной группой или атомом посредством реакции замещения (такой как реакция замещения по аффинности). Например, иллюстративные уходящие группы включают хлор, бром; сульфонатную группу, такую как мезилат и тозилат.
Термин защитная группа включает, без ограничения, защитную группу для аминогруппы, защитную группу для гидроксигруппы.
Термин защитная группа для гидроксигруппы относится к защитной группе, подходящей для блокирования побочных реакций с участием гидроксигруппы. Иллюстративные защитные группы для гидроксигруппы включают, без ограничения, алкил, такой как метил; ацил, такой как бензил (Bn), и т.п.
Соединение по настоящему изобретению можно получать посредством различных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники, в том числе следующий перечисленный вариант осуществления, вариант осуществления, образованный следующим перечисленным вариантом осуществления в комбинации с другими способами химического синтеза и эквивалентными заменами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Предпочтительный вариант осуществления включает, без ограничения, вариант осуществления настоящего изобретения.
Все растворители, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными. В настоящем изобретении применяются следующие сокращения:
HATU представляет собой гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Н,Н',Н'-тетраметил урония.
Соединения названы вручную или с помощью программного обеспечения ChemDraw®, а для коммерчески доступных соединений используются названия в соответствии с каталогом их поставщика.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, однако настоящее изобретение ими не ограничивается. Настоящее изобретение было подробно описано в данном докумен те, его конкретные варианты осуществления также раскрыты в данном документе, специалистам в данной области техники будет очевидно, что можно осуществлять различные модификации и улучшение по отношению к вариантам осуществления настоящего изобретения без отступления от сущности и объема настоящего изобретения.
Вариант осуществления 1
1-8 Вариант осуществления 1
Стадия А.
1-1 (50,00 г, 274,47 ммоль) растворяли в дихлорметане (250 мл), затем добавляли сульфонилхлорид (44,45 г, 329,36 ммоль) при перемешивании, контролировали температуру в пределах 25-30°С. Систему перемешивали при 25-30°С в течение 48 ч. После завершения реакции систему выливали в 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагировали с помощью EtOAc (150 млх3), органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (40 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток
- 19 038122 очищали с помощью колонки с силикагелем (элюент: PE/EtOAc = 10/1-2/1) с получением 1-2.
Стадия В.
1-2 (20,00 г, 92,33 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (60 мл), затем добавляли бензилбромид (14,26 мл, 120,03 ммоль) и карбонат калия (33,18 г, 240,06 ммоль) при перемешивании, контролировали температуру в пределах 25-30°С. Систему перемешивали при 25-30°С в течение 48 ч. После завершения реакции к полученному добавляли EtOAc (200 мл) и воду (500 мл), затем разделяли с получением органической фазы. Органическую фазу промывали водой (50 млх2) и солевым раствором (60 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-3.
Стадия С.
1-3 (36 г, 117,36 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) и воде (40 мл), затем добавляли моногидрат гидроксида лития (29,55 г, 704,18 ммоль). Систему перемешивали при 30°С в течение 48 ч. После завершения реакции к полученному добавляли воду (200 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc (50 млх3). Водную фазу регулировали до pH 1-2 и экстрагировали с помощью EtOAc (50 млх3), органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-4.
Стадия D.
1-4 (15 г, 51,25 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл), добавляли оксалилхлорид (9,76 г, 76,88 ммоль) и N,N-диметилформамид (394,26 мкл, 5,13 ммоль) в атмосфере азота. Систему перемешивали при 25°С в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении с удалением растворителя с получением 1-5.
Стадия Е.
Добавляли по каплям гексаметилдисилазид лития (1 моль/л, 101,06 мл) к 1-5 (15,72 г, 50,53 ммоль) и этил-2-ацетил-3-диметиламиноакрилату (7,8 г, 42,11 ммоль) в растворе тетрагидрофурана (93 мл) при -70°С. Баню с сухим льдом и ацетоном удаляли и в систему добавляли уксусную кислоту (84,22 мл, 1,47 моль) и ацетат аммония (4,22 г, 54,74 ммоль), тетрагидрофуран удаляли посредством концентрирования при пониженном давлении, затем перемешивали при 60-65°С в течение 1,5 ч. После концентрирования при пониженном давлении и выпаривания до сухого состояния остаток промывали метил-третбутиловым эфиром (150 мл) и РЕ (200 мл), затем фильтровали, осадок на фильтре высушивали при пониженном давлении с получением 1-6.
Стадия F.
1-6 (5 г, 12,08 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,25 л), добавляли палладий на угле (10%, 500 мг) в атмосфере азота, после загрузки несколько раз в систему водорода систему перемешивали при 25°С в течение 15 мин в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм). Затем после фильтрации остаток растворяли в смеси дихлорметан/метанол = 10/1 (1500 мл), затем фильтровали с удалением палладия на угле, фильтрат концентрровали при пониженном давлении с получением 1-7.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1Н), 7,72 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,23 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,1 Гц, 3Н).
Стадия G.
1-7 (3 г, 9,27 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (60 мл), затем добавляли карбонат калия (10,25 г, 74,16 ммоль) и дибромтолуол (6,59 г, 27,81 ммоль), систему перемешивали при 100°С в течение 32 ч. Реакционную смесь гасили водой (300 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc (300 млх2). Органические фазы объединяли и промывали водой (300 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колонки с силикагелем (элюент: РЕ/EtOAc = 10:1-1:0) с получением 1-8.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (s, 1Н), 7,63 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,34 (dd, J=1,9, 7,5 Гц, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,31 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,1 Гц, 3Н).
Стадия Н.
1-8 (100,00 мг, 242,81 мкмоль) растворяли в метаноле (2 мл) и воде (1 мл), затем добавляли гидроксид натрия (19,42 мг, 485,62 мкмоль) и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь регулировали с помощью 1 моль/л хлористоводородной кислоты до pH 3 и экстрагировали дихлорметаном (15 млх2). Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали с помощью РЕ/EtOAc = 5/1, фильтровали с получением осадка на фильтре, который высушивали при пониженном давлении с получением варианта осуществления 1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 16,12 (s, 1Н), 8,72 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,477,43 (m, 3H), 7,27 (dd, J=2,6, 6,4 Гц, 2H), 7,11 (s, 1H), 3,92 (s, 3H).
- 20 038122
Вариант осуществления 2
Стадия А.
1-8 (1,60 г, 3,89 ммоль) растворяли в дихлорметане (160 мл), добавляли по каплям трибромид бора (2,25 мл, 23,34 ммоль) при 70°С и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (60 мл) при 0°С, после концентрирования при пониженном давлении и выпаривания до сухого состояния добавляли воду (50 мл) и дихлорметан (30 мл), затем фильтровали с получением твердого вещества, которое затем высушивали при пониженном давлении с получением 2-2.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,53 (br s, 1Н), 8,73 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46-7,41 (m, 5H), 7,21 (dt, J=2,4, 3,5 Гц, 2H), 6,75 (s, 1H).
Стадия B.
2-2 (1,20 г, 3,25 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл), добавляли тионилхлорид (2,36 мл, 32,50 ммоль) при 0°С, реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Систему концентрировали при пониженном давлении и выпаривали до сухого состояния, твердое вещество промывали с помощью РЕ/EtOAc = 3/1 (12 мл) и фильтровали с получением осадка на фильтре, который высушивали при пониженном давлении с получением 2-3.
Стадия C.
2-3 (100,00 мг, 260,57 мкмоль), 3-бром-2,2-диметил-1-пропанол (65,29 мг, 390,86 мкмоль), йодид натрия (7,81 мг, 52,11 мкмоль), карбонат калия смешивали в N,N-диметилформамиде (2 мл) и перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь регулировали с помощью 1 моль/л хлористоводородной кислоты до pH 3-4, затем экстрагировали дихлорметаном (15 млх2), органические фазы объединяли и промывали водой (20 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью HPLC (колонка: Boston Green ODS 150x30, 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% муравьиной кислоты)ацетонитрил]; градиент элюирования: 35-65%, 12 мин) с получением варианта осуществления 2 (20,90 мг, 44,24 ммоль, 16,98%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,74 (br s, 1Н), 8,35 (s, 1H), 8,21 (br d, J=0,7 Гц, 1Н), 7,55 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 3H), 7,21 (br s, 2H), 7,05 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Варианты осуществления 3-9 получали в соответствии с таким же способом, что и вариант осуществления 2.
Вариант осуществления 3
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,24 (s, 1Н), 7,72 (s, 1H), 7,60-7,45 (m, 3H), 7,33 (dd, J=1,3, 7,9 Гц, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,22 (d, J=4,6 Гц, 2H), 3,91-3,73 (m, 2H), 3,49 (s, 3H).
Вариант осуществления 4
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 3H), 7,33 (br d, J=6,5 Гц, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,32 (s, 0,25H), 6,19 (s, 0,45H), 6,05 (s, 0,3H), 4,29 (dt, J=3,8, 12,6 Гц, 2Н).
- 21 038122 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,46-7,43 (m, 4H), 7,24 (br s, 1H), 7,14 (s,
1H), 7,13-7,13 (m, 1H), 4,25 (br t, J=5,3 Гц, 3H), 3,61-3,53 (m, 6H), 2,73 (t, J=5,6 Гц, 3Н).
Вариант осуществления 6
Вариант осуществления 5 о о
о о
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,49 (br s, 3Н), 7,37 (br s, 2Н), 7,19 (br s, 2Н), 6,96 (s, 1Н), 4,23 (br t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,79 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 2,05 (br t, J=6,1 Гц, 3Н).
Вариант осуществления 7 о о
Л ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,55-8,41 (m, 2Н), 7,98 (br s, 1Н), 7,48 (br s, 3H), 7,37 (br s, 2H), 7,19 (br s, 2H), 6,97 (br s, 1H), 4,20 (br s, 2H), 3,94 (br s, 2H).
Вариант осуществления 8 о о
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (br s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,54-7,32 (m, 6H), 7,22 (br s, 1H), 6,93 (br s, 1H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,19-4.07 (m, 1H), 4,13 (br s, 1H), 3,60 (br t, J=5,8 Гц, 2H), 1,88 (br s, 2H), 1,61 (brs, 5H).
Вариант осуществления 9 о о
Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,22 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61-7,48 (m, 3H), 7,37 (d, J=6,5 Гц, 2Н), 7,04 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,85 (t, J=2,4 Гц, 2Н), 2,63 (t, J=2,4 Гц, 1н).
Вариант осуществления 10
Стадия А.
2-3 (50,00 мг, 130,28 мкмоль) растворяли в DMF (2 мл) и добавляли карбонат калия (36,01 мг, 260,56 ммоль), (2,2-дифтор-3-гидроксипропил)-4-п-толуолсульфоновую кислоту (34,69 мг, 130,28 мкмоль), систему перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь регулировали с помощью 1 моль/л хлористоводородной кислоты до pH 3-4 и экстрагировали дихлорметаном (15 млх2), органические фазы объединяли и промывали водой (20 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток очищали с помощью пластины с силикагелем (диоксид кремния, дихлорметан:метанол = 15:1) с получением 10-2.
Стадия B.
10-2 (40,00 мг, 26,79 мкмоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл), метаноле (1 мл) и воде (1 мл),
- 22 038122 добавляли моногидрат гидроксида лития (1,12 мг, 26,79 мкмоль), систему перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь регулировали до pH 3-4, затем очищали с помощью HPLC (колонка: Boston Green ODS 150x30, 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,225% муравьиной кислоты)-ацетонитрил]; градиент элюирования: 30-54%, 10 мин) с получением варианта осуществления 10.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,50 (br d, J=3,3 Гц, 3Н), 7,38 (br d, J=4,4 Гц, 2H), 7,24 (brd, J=18,3 Гц, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,45 (br t, J=11,4 Гц, 2Н), 3,91 (t, J=13,1 Гц, 2Н).
Варианты осуществления 11, 12 получали в соответствии с таким же способом, что и вариант осуществления 10.
Вариант осуществления 11
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 3Н), 7,26 (dd, J=2,6, 6,5 Гц, 2Н), 7,13 (s, 1Н), 4,26 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 3,28-3,24 (m, 2Н), 3,03 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 2Н).
Вариант осуществления 12
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,35 (br s, 1Н), 7,91 (s, 1H), 7,38 (br s, 3H), 7,27 (br s, 2H), 7,09 (br d, J=17,0 Гц, 2H), 6,86-6,81 (m, 1H), 4,04 (br s, 2H), 3,45-3,37 (m, 5H), 2,29-2,21 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,96-1,92 (m, 2H)
Вариант осуществления 13 (13_A и 13_B).
13-7B
Вариант осуществления 13_А или 13_В
Вариант осуществления 13_В или 13_А
Стадия А.
13-1 (10,00 г, 59,5 моль) растворяли при 0°С в дихлорметане (500 мл), затем добавляли сульфонилхлорид (10,77 г, 79,77 ммоль, 7,98 мл) Смесь перемешивали при 35°С в течение 38 ч. Затем раствор добавляли к 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивали Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (150 млх3), объединенную органическую фазу затем промывали насыщенным солевым раствором (40 млх3) и высушивали над безводным сульфатом натрия, перегоняли при пониженном давлении с получением белого остатка Затем белый остаток очищали с помощью хроматографии
- 23 038122 на силикагеле (элюент РЕ/EtOAc = 30/1-20/1) с получением соединения 13-2 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 10,75 (s, 1Н), 7,74 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,85 (s, 3H)
Стадия B.
13-2 (8,00 г, 39,49 ммоль), 1-бром-3-метоксипропан (7,25 г, 47,39 ммоль) растворяли в DMF (100,00 мл), охлаждали до 0°С, затем к полученному добавляли карбонат калия (10,92 г, 78,98 ммоль) Смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 10 ч. Затем к раствору добавляли EtOAc (300 мл) и воду (50 мл) и перемешивали при 25°С в течение 10 мин. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным солевым раствором (40 млх3) и высушивали над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении с получением желтой жидкости. Желтую жидкость очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/EtOAc = 30/1-20/1) с получением соединения 13-3 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,90 (s, 1Н), 7,82 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,94 (s, 3H), 3,60 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,13 (t, J=6,0 Гц, 2Н).
Стадия C.
Карбонат калия (4,76 г, 34,45 ммоль) добавляли к 13-3 (3,64 г, 13,25 ммоль), бензилхлориду (2,18 г, 17,23 ммоль, 1,98 мл) в DMF (10,00 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч. К раствору добавляли EtOAc (150 мл) и воду (30 мл), раствор перемешивали при 20°С в течение 10 мин. Органическую фазу отделяли и промывали водой (30 млх2) и насыщенным солевым раствором (30 млх2), затем высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 13-4 в виде желтой жидкости.
Стадия D.
13-4 (2,00 г, 5,48 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (1,38 г, 32,89 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и воде (10 мл) перемешивали при 10-20°С в течение 10 ч. Затем раствор промывали с помощью EtOAc/РЕ 1/1 (5 млх3). Водную фазу регулировали до pH 1-2. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (50 млх3), органическую фазу объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 2-бензилокси-5-хлор-4-(3метоксипропан)бензойной кислоты (1,30 г, 3,71 ммоль, 67,63%) в виде белого твердого вещества. Тионилхлорид (508,60 мг, 4,28 ммоль, 310,12 мкл) добавляли к 2-бензилокси-5-хлор-4-(3-метоксипропан)бензойной кислоте (1,00 г, 2,85 ммоль) в дихлорметане (10,00 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Затем остаток растворяли в толуоле, а затем дополнительно концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток 13-5 выдерживали в атмосфере азота.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,87-12,22 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (br d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,40 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,36-7,30 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,98 (t, J=6,4 Гц, 2Н).
Стадия Е.
13-5 (2,94 г, 7,96 ммоль) и этил-2-(диметиламинометилен)-3-оксобутаноат (1,62 г, 8,6 ммоль, 1,10 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к гексаметилдисилазиду лития (1 моль/л, 23,88 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при -70°С. Затем охлаждающую баню удаляли и смесь непрерывно перемешивали в течение 5 мин. Затем к смеси добавляли ацетат аммония (3,23 г, 41,95 ммоль) и уксусную кислоту (67,85 г, 1,13 ммоль) и большую часть тетрагидрофурана удаляли с помощью роторного испарителя при 60°С. Затем остаток нагревали до 60-65°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и к ней добавляли воду (40 мл) и дихлорметан (200 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем разделяли, органическую фазу промывали водой (10млх3) и раствором дикарбоната натрия, высушивали и затем концентрировали с получением желтого остатка. Затем остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/EtOAc = 10/1) с получением соединения 13-6.
Стадия F.
Влажный палладий на активированном угле (500 мг) добавляли к 13-6 (3,00 г, 6,36 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивали при 25°С в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 2 ч. Затем коричневую суспензию фильтровали с получением желтой жидкости, затем концентрировали при пониженном давлении с получением желтого остатка. Желтый остаток дважды растирали в РЕ/EtOAc (4/1) и затем фильтровали с получением соединения 13-7 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия G.
13-7 (800,00 мг, 2,10 ммоль), карбонат калия (580,48 мг, 4,20 ммоль) и раствор дибромтолуола (551,10 мг, 2,21 ммоль) в DMF (20,00 мл) перемешивали при 100°С в течение 10 ч. Затем к реакционной смеси добавляли EtOAc (60 мл) и воду (10 мл), затем органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (20 млх3), все органические фазы объединяли и промывали водой (10 млх3) и насыщенным солевым раствором (10 млх3), затем концентрировали при пониженном давлении с получением желтой жидкости. Желтую жидкость очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент:
- 24 038122
РЕ/EtOAc = 10/1-5/1) с получением белого твердого вещества. Затем твердое вещество отделяли с помощью колонки для хиральной хроматографии (колонка: AD (250x30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: [0,1%
NH3H2O-MeOH]; градиент элюирования: 50-50%, 5,9 мин; 800 мин) с получением варианта осуществления 13-7А (t=3,831 мин) и варианта осуществления 13-7В (t=4,552 мин).
Стадия H.
Моногидрат гидроксида лития (107,15 мг, 2,55 ммоль) добавляли к 13-7А (240,00 мг, 510,74 ммоль) в метаноле (9 мл) и воде (3 мл). Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 19 ч. Затем смесь промывали с помощью EtOAc/РЕ (1/4) (5 мл) и регулировали с помощью разбавленного раствора хлористоводородной кислоты (1 моль/л) до pH 2-3. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (40 млх3). Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением желтой жидкости. Желтую жидкость очищали с помощью HPLC (колонка: Agela ASB 150x25 мм, 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,l%TFA)-ACN]; градиент элюирования: 42-72%, 10 мин) с получением варианта осуществления 13_А.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,46 (br s, 1Н), 8,15 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,49-7,37 (m, 3H), 7,24 (br d, J=7,0 Гц, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,67 (br s, 3H), 4,08 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3,51 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,08-1,93 (m, 2H).
Стадия I.
Моногидрат гидроксида лития (129,48 мг, 3,09 ммоль) добавляли к 13-7В (290,00 мг, 617,14 ммоль) в метаноле (9 мл) и воде (3 мл). Затем раствор перемешивали при 25°С в течение 19 ч. Затем смесь промывали с помощью EtOAc/РЕ (1/4) (5 мл) и регулировали с помощью раствора хлористоводородной кислоты (1 моль/л) до pH 2-3. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (40 млх3). Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением жидкости. Желтую жидкость очищали с помощью HPLC (колонка: Agela ASB 150x25 мм, 5 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1%TFA)ACN]; градиент элюирования: 42-72%, СО2, 11 мин) с получением варианта осуществления 13_В.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,50-7,36 (m, 3Н), 7,24 (br d, J=7,0 Гц, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,08 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3,51 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 3,28 (s, 3H), 2,04 (t, J=6,1 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 14
Вариант осуществления 14
Стадия А.
Бензоилпероксид (122,21 мг, 504,50 ммоль) добавляли к 14-1 (1,00 г, 10,09 ммоль) и бромсукцинимиду (3,77 г, 21,19 ммоль) в тетрахлорметане (10,00 мл), полученную смесь облучали при 80°С и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции растворитель из смеси удаляли, затем смесь растворяли в 60 мл воды и экстрагировали с помощью EtOAc (50 млх3), органические фазы объединяли и промывали с помощью 60 мл насыщенного солевого раствора и высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/EtOAc = 1/0-10/1) с получением соединения 14-2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,82 (d, J=8,0 Гц 1H), 7,50 (d, J=7,6 Гц 1H), 6,66 (s, 1H).
Вариант осуществления 14 получали в соответствии со способом, описанным для стадий В, С в варианте осуществления 13.
Вариант осуществления 14: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,44 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 7,76 (br d, J=2,7 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (br d, J=2,4 Гц, 1H), 7,11 (br s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,19 (br t, J=6,0 Гц, 2H), 3,60 (br t, J=5,2 Гц, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,17-2,10 (m, 2H).
Варианты осуществления 15-24 можно получать в соответствии со способом, описанным в варианте
- 25 038122
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,47 (s, 1Н), 8,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63-7,52 (m, 2H), 7,50-7,39 (m,
2H), 7,02 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3,59 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 3,39-3,31 (m, 3H),
2,12 (квин., J=6,1 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 16 осуществления 14.
Вариант осуществления 15
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,46 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,12 (br d, J=7,2 Гц, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,73-6,62 (m, 2H), 4,16 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,59 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,13 (t, J=6,4 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 17
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,49 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (br d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,23 (br d, J=8,0 Гц, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,75-6,58 (m, 2H), 4,15 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,59 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,36 (s, 3H), 2,12 (br t, J=6,0 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 18
1H ЯМР (400 МГц, CDCla) δ 8,21 (s, 1Н), 7,70 (s, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,16 (br t, J=6,0 Гц, 2H), 3,59 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,17-2,09 (m, 2H).
Вариант осуществления 19
Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 15,46 (br s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,28 (br s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,15 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,58 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,12 (t, J=6,0 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 20
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,46 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,05 (br d, J=9,2 Гц, 1H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,71-6,64 (m, 2H), 4,16 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,59 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,13 (квин., J=6,0 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 21
- 26 038122
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,55 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,47 (t, J=7,0 Гц, 1H), 7,37 (d,
J=7,5 Гц, 1H), 7,33 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,02 (s, 1Н), 6,68-6,61 (m, 2H), 4,15 (t, J=6,2 Гц,
2H), 3,58 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,12 (t, J=6,0 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 22
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,58 (br s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,43-7,30 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,15 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,59 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,36 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,12 (t, J=6,0 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 23
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,59 (br s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,15 (br t, J=6,1 Гц, 2Н), 3,58 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 3,35 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,14-2,09 (m, 2H).
Вариант осуществления 24
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,49 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,77-6,67 (m, 2Н), 6,65-6,56 (m, 3Н), 4,18 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 3,60 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 3,38 (s, 3Н), 2,14 (квин., J=6,1 Гц, 2Н).
Варианты осуществления 25-34 можно получать в соответствии со способом, описанным в варианте осуществления 35.
Вариант осуществления 25
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,59 (br s, 1Н), 8,01 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,07 (dd, J=4,0, 9,0 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,19 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,61 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,15 (квин., J=6,1 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 26
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,59 (br s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,07 (dd, J=4,0, 9,0 Гц, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,19 (t, J=6,2 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,61 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,15 (квин., J=6,1 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 27
Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 7,99 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (dt, J=5,9, 8,3 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,19-7,13 (m, 1Н), 6,95 (s, 1Н), 6,87 (s, 1Н), 6,63 (s, 1Н), 4,14-4,04 (m, 2Н), 3,51 (t, J=5,8 Гц, 2Н), 3,28 (s, 3Н), 2,05 (квин., J=6,0 Гц, 2Н).
- 27 038122
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 15,51 (br s, 1Н), 8,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,75 (s, 1H),
4,24-4,15 (m, 2H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (квин., J=6,1 Гц, 2H).
Вариант осуществления 29
Вариант осуществления 28
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,18 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71-7,63 (m, 1H), 7,16 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 7,03 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,22-4,12 (m, 2H), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,60 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 3,37 (s, 3H), 2,14 (квин., J=6,1 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 30
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 15,38 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,95 (br t, J=8,3 Гц, 1H), 6,79 (br d, J=5,0 Гц, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,19 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,61 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 3,38 (s, 3H), 2,15 (t, J=6,0 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 31
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,37 (br s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,94 (br t, J=6,9 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3,58 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,12 (t, J=6,1 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 32
1H ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 15,38 (br s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,09-6,93 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,17 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,59 (t, J=6,0 Гц, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,13 (t, J=6,0 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 33
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 15,41 (br s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,30 (br d, J=6,1 Гц, 1H), 7,077,00 (m, 3Н), 6,77 (s, 1Н), 6,69 (s, 1Н), 4,16 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3,59 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 3,35 (s, 3H), 2,13 (квин., J=6,1 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 34
- 28 038122
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 15,51 (br s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 1Н), 7,10 (td,
J=3,8, 8,8 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,84 (dd, J=3,1, 5,3 Гц, 1H), 6,75-6,71 (m, 1Н), 6,73 (d, J=2,5 Гц, 1H), 4,18 (t,
J=6,2 Гц, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 3,60 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 3,37 (s, 3Н), 2,14 (квин., J=6,1 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 35
Стадия А.
Смесь 35-1 (20,00 г, 139,7 ммоль) и HATU (79,68 г, 209,55 ммоль) растворяли в дихлорметане (250,00 мл), затем добавляли триэтиламин (49,48 г, 488,95 ммоль, 67,78 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 мин, затем добавляли гидрохлорид N-метоксиметиламина (27,25 г, 279,40 ммоль). После добавления в реакционную систему 3 раза загружали азот, затем перемешивали при 25°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (150 млх3). Органическую фазу затем промывали водой (250 млх3) и насыщенным солевым раствором (200 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/EtOAc = 1/0-1/1) с получением соединения 35-2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,88 (s, 1Н), 3,47 (s, 3H), 3,30 (s, 3Н), 2,55 (s, 3Н).
Стадия B.
35-2 (1,70 г, 9,13 ммоль) растворяли в дихлорметане (20,00 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям DIBAL-H (1 моль, 27,39 мл) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь гасили путем добавления по каплям метанола (2,2 мл) при -78°С, затем перемешивали в течение 10 мин и баню с сухим льдом и ацетоном удаляли. К смеси добавляли воду (1,2 мл), гидроксид натрия (4 моль, 1,2 мл) и воду (3 мл). После добавления смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин, высушивали над MgSO4, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 35-3.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,05 (s, 1Н), 9,18-9,28 (m, 1H), 2,67 (s, 3H).
Стадия C.
Раствор трифенилфосфита (2,93 г, 9,44 ммоль, 2,48 мл) растворяли в дихлорметане (20,00 мл), к системе добавляли жидкий бром (1,51 г) и триэтиламин (1,00 г, 9,91 ммоль, 1,37 мл) при -60°С. Затем добавляли 35-3 (600,00 мг, 4,72 моль) при -60°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 5 мл насыщенного раствора гипосульфита натрия при 25°С, а затем экстрагировали с помощью 60 мл EtOAc (20 млх3). Органические фазы объединяли и промывали с помощью 90 мл насыщенного раствора хлорида натрия (30 млх3) и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/EtOAc = 1/0) с получением соединения 35-4.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (s, 1Н), 6,73 (s, 1H), 2,58-2,68 (m, 3H).
Вариант осуществления 35 получали в соответствии со способом, описанным для стадий D, Е в варианте осуществления 13.
Вариант осуществления 35: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,45 (br s, 1H), 8,20-8,54 (m, 2H), 7,74 (s, 1Н), 7,05 (s, 1H), 6,91 (br s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,15 Гц, 2Н), 3,59 (t, J=5,90 Гц, 2Н), 3,37 (s, 3H), 2,67 (br s, 3H), 2,13 (квин., J=5,99 Гц, 2Н).
Варианты осуществления 36-40 получали в соответствии со способом, описанным в варианте осуществления 35.
- 29 038122
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (s, 1Н), 8,20 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,03-4,11 (m, 2H), 3,44-3,57 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,32-2,35 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,94 (t, J=6,24 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 37
Вариант осуществления 36
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,36 (br s, 1H), 8,60-8,41 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,70 (s, 1Н), 4,18 (br t, J=6,1 Гц, 2Н), 3,60 (br t, J=5,6 Гц, 2Н), 3,51 (s, 3Н), 2,17-2,13 (m, 2H).
Вариант осуществления 38
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,34 (br s, 1H), 8,89 (br s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,70 (s, 1Н), 7,14 (br s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,67 (br s, 1H), 4,16 (br t, J=5,77 Гц, 2Н), 3,58 (br t, J=5,83 Гц, 2Н), 3,35 (s,
3H), 2,09-2,14 (m, 2H).
Вариант осуществления 39 (39A и 39B)
Подлежащее гидролизу соединение из варианта осуществления 39 разделяли с помощью колонки для хиральной HPLC (колонка: AD (250 ммх30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: [0,1% NH3H2O EtOH]; градиент элюирования: 60-60%, 4,12 мин; 220 мин) с получением изомеров с двумя конфигурациями, которые подвергали гидролизу с получением варианта осуществления 39A (t=1,594 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 100%, и варианта осуществления 39B (t=2,593 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 98%. Способ SFC (сверхкритическая флюидная хроматография): AD-3S_4_40_3ML. Колонка: Chiralpak AD-3 100x4,6 мм I.D., 3 мкм, подвижная фаза: 40% изопропанол (0,05% DEA) в СО2 Скорость потока: 3 мл/мин. Длина волны: 220 нм.
Вариант осуществления 39_А: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,48 (s, 1H), 8,82 (d, J=1,88 Гц, 1Н), 8,48 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,39 (d, J=1,63 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,17 (t, J=6,21 Гц, 2H), 3,59 (dt, J=2,20, 5,87 Гц, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,13 (квин., J=6,05 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 39_B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,50 (br s, 1H), 8,81 (d, J=1,51 Гц, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,88-7,00 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,17 (br t, J=6,21 Гц, 2Н), 3,53-3,66 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,13 (квин., J=5,99 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 40 (40_A и 40_В)
Вариант осуществления 40 разделяли с помощью HPLC (колонка: AD (250 ммх30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: [0,1% NH3H2O IPA]: 45-45% в СО2, 2 мин; 1000 мин) с получением изомеров с двумя конфигурациями: варианта осуществления 40_A (t= 1,540 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 96,4%, и варианта осуществления 4_B (t=2,067 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 93,5%.
Вариант осуществления 40_А: 1H ЯМР (400 МГц, CD3CD) δ 9,02 (s, 1Н), 8,65 (br s, 1H), 8,41 (s, 1H),
- 30 038122
8,08 (br s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,17 (br s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,58 (br s, 3H), 4,21 (br t, J=5,9 Гц, 2Н), 3,61 (t, J=6,1
Гц, 2H), 2,12-2,07 (m, 2H).
Вариант осуществления 40_B: 1H ЯМР (400 МГц, CD3CD) δ 9,02 (s, 1Н), 8,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H),
8,09 (br s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,20 (br s, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,58 (br s, 3H), 4,21 (br t,
J=6,2 Гц, 2Н), 3,61 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2,10 (br t, J=6,1 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 41 о о
о о
41-1 41-2 41-3
О О
41 -4 В ариант осуществления 41
Стадия A.
41-1 (2,00 г, 11,23 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (120 мл), затем охлаждали до -60°С. Медленно добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 моль/л, 4,72 мл) при -60°С, а затем добавляли Х,Х-диметилформамид (1,30 мл, 16,85 ммоль), реакционную смесь перемешивали при -60°С в течение 1 ч и затем нагревали до 25°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и затем экстрагировали дихлорметаном (50 млх3), органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (35 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме с получением соединения 41-2.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 2,49 (d, J=1,0 Гц, 3Н).
Стадия B.
Трифенилфосфит (52,22 г, 168,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (300 мл) и затем охлаждали до -60°С. Медленно добавляли по каплям бром (8,67 мл, 168,3 ммоль) при 0°С, затем к реакционной смеси последовательно добавляли триэтиламин (18,73 г, 185,13 ммоль, 25,66 мл) и 41-2 (10,7 г, 84,15 ммоль), реакционную смесь перемешивали при -60°С в течение 1 ч и затем охлаждающую баню удаляли, реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном (500 млх3), органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (350 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, РЕ:EtOAc = 100:0) с получением соединения 41-3.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,25 (s, 1Н), 6,85 (s, 1H), 2,49 (s, 3H).
Стадия C.
41-3 (3,52 г, 9,23 ммоль) и 41-3 (5,00 г, 18,45 ммоль) растворяли в Х,Х-диметилформамиде (15 мл), затем добавляли карбонат калия (7,01 г, 50,74 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой и затем экстрагировали дихлорметаном (50,00 млх3), органическую фазу промывали солевым раствором (35,00 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, РЕ:EtOAc = 0:100) с получением соединения 41-4.
Стадия D.
41-4 (300,00 мг, 611,05 мкмоль) растворяли в метаноле (6,00 мл), затем добавляли раствор гидроксида натрия (4,00 моль/л, 611,05 мкл), смесь перемешивали при 25°С в течение 0, 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем добавляли Х,Х-диметилформамид (2,00 мл) и регулировали с помощью муравьиной кислоты до pH 3-4, полученную смесь очищали с помощью препаративной HPLC
- 31 038122 с получением варианта осуществления 41.
1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 15,45 (br s, 1Н), 8,55 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,25-4,16 (m, 2H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,16 (квин., J=6,1 Гц, 2Н).
Варианты осуществления 42 и 43 можно получать в соответствии со способом, описанным в варианте осуществления 41.
Вариант осуществления 42
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,46 (br s, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,01-6, 96 (m, 3Н), 6,71 (s, 1Н), 3,97 (d, J=6,8 Гц, 2Н), 2,38 (s, 3Н), 1,41-1,30 (m, 1Н), 0,77-0,71 (m, 2Н), 0,47-0,42 (m, 2Н).
Вариант осуществления 43
1H ЯМР (400 МГц, CDCi3): δ 15,62 (br s, 1Н), 8,83 (br s, 1H), 8,45 (br s, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,01 (br s, 1H), 6,95 (br s, 1H), 6,87 (br s, 1H), 6,70 (br s, 1H), 4,16 (br s, 2H), 3,88 (br s, 3H), 3,56 (br s, 2H), 3,35 (brs, 3H), 2,13 (brs, 2H).
Вариант осуществления 44
Вариант осуществления 44
Стадия А.
44-1 (25,00 г, 220,97 ммоль) растворяли в толуоле (250,00 мл), затем добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (12,61 г, 66,29 ммоль) и гликоль (41,15 г, 662,91 ммоль). Смесь перемешивали при 130°С в течение 16 ч с применением водоотделителя. Затем применяли 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 450 мл (150 млх3) метил-трет-бутилового эфира. Органическую фазу промывали с помощью 300 мл насыщенного солевого раствора (100 млх3), высушивали над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 44-2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,31 (d, J=3,2 Гц, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,11-4,00 (m, 4H).
Стадия B. 44-2 (24,60 г, 156,50 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (615,00 мл) и охлаждали до 78°С, к раствору медленно добавляли по каплям н-бутиллитий (2,5 моль, 75,12 мл), затем перемешивали в течение 30 мин после добавления и затем добавляли тетрахлорметан (75,40 мл), реакционную смесь
- 32 038122 перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали с помощью 100 мл воды и 600 мл EtOAc (200 млх3), высушивали над сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/ЕЮАс = 1/0-10/1) с получением
44-3.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (s, 1Н), 6,03 (s, 1H), 4,16-4,07 (m, 4H).
Стадия C.
44-3 (13,30 г, 69,40 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (37,00 мл), к полученному добавляли хлористоводородную кислоту (1 моль, 36,78 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 75°С Реакционную смесь нейтрализовали с помощью насыщенного раствора дикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 50 мл воды и 600 мл EtOAc (200 млх3). Органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/EtOAc = 30/1-20/1) с получением 44-4.
Вариант осуществления 44 получали в соответствии со способом, описанным для стадий D, Е, F в варианте осуществления 13.
Вариант осуществления 44: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,97 (br s, 1Н), 8,32 (s, 1H), 8,30-8,24 (m, 1H), 8,27 (br s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,04 (br dd, J=7,2, 11,6 Гц, 2H), 1,25 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 0,61 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 0,38 (br s, 2H).
Вариант осуществления 45 (45A и 45B)
- 33 038122
45-12A и 45-12B
45-1 ЗА и 45-13В
Вариант осуществления Вариант осуществления 45_А или 45_В 45_В или 45_А
Стадия A.
45-1 (18,12 мл, 170,53 ммоль) растворяли в дихлорметане (425,00 мл), затем добавляли пиридин (2,76 мл, 34,11 ммоль) при -10°С и затем добавляли за один раз пентахлорид фосфора (35,51 г, 170,53 ммоль) Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч и затем добавляли дикарбонат натрия (42,98 г, 511,59 ммоль) Смесь перемешивали при -10°С в течение 0,25 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат высушивали над безводным сульфатом магния, фильтровали и фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении и выпаривали до сухого состояния с получением 45-2.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 7,02 (d, J=3,9 Гц, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,80 (d, J=4,0 Гц, 1H).
Стадия B.
45-3 (50,00 г, 297,35 ммоль), карбонат калия (41,10 г, 297,35 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (250,00 мл), 1-бром-3-метоксипропан (45,50 г, 297,35 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (150,00 мл) и добавляли по каплям к вышеуказанной системе при 90°С в течение одного ч. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 0,5 ч. Добавляли воду (500 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc (500 млх2), органические фазы объединяли и промывали водой (1000 млх3) и солевым раствором (500 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюент: РЕ/EtOAc = 1/0) с получением 45-4.
Стадия C.
Жидкий бром (9,44 мл, 183,14 ммоль) растворяли в хлороформе (150 мл) и добавляли по каплям к 45-4 (40,00 г, 166,49 ммоль) в растворе хлороформа (570 мл) при 0°С, систему перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. После концентрирования при пониженном давлении и выпаривания до сухого состояния остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюент: РЕ/EtOAc = 1/0-50/1) с получением 45-5.
Стадия D.
Металлический натрий в виде стружек (10,50 г, 456,84 ммоль) порциями добавляли в атмосфере азота к безводному метанолу (250,00 мл), систему перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Систему за
- 34 038122 один раз добавляли к системе из 45-5 (45,00 г, 114,21 ммоль) и хлорида меди (7,68 г, 57,10 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (225,00 мл) при 25°С, реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили с помощью 6 моль/л хлористоводородной кислоты (180 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (500 млх2), органические фазы объединяли, промывали водой (500 млх2) и солевым раствором (400 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюент: РЕ/EtOAc = 50/1-10/1) с получением 45-6.
Стадия Е.
45-6 (17,00 г, 62,90 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (100,00 мл), добавляли карбонат калия (13,04 г, 94,35 ммоль) и бензилбромид (11,83 г, 69,19 ммоль, 8,22 мл). Систему перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем добавляли воду (200 млх3) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 млх2), органические фазы объединяли и промывали водой (200 млх2) и солевым раствором (200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 45-7.
Стадия F.
45-7 (22,79 г, 63,24 ммоль) растворяли в метаноле (60,00 мл) и тетрагидрофуране (60.00 мл), добавляли раствор гидроксида калия (6 моль/л, 61,55 мл), затем перемешивали при 45°С в течение 2 ч. Реакционную смесь регулировали с помощью 1 моль/л хлористоводородной кислоты до pH 3-4, суспензию фильтровали с получением остатка. В отношении остатка применяли РЕ/EtOAc = 10/1 (50 мл), затем фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и высушивали с получением 45-8.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,85 (br s, 1Н), 7,64 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 5H), 6,71 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,17 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,58 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,13 (квин., J=6,2 Гц, 2Н).
Стадия G.
45-8 (20,00 г, 57,74 ммоль) растворяли в дихлорметане (200,00 мл), затем добавляли оксалилхлорид (7,58 мл, 86,61 ммоль) и N,N-диметилформамид (4,44 мкл, 57,74 мкмоль). Систему перемешивали при 25°С в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении и выпаривали до сухого состояния с получением соединения 45-9.
Стадия H.
45-9 (21,06 г, 57,73 ммоль) и этил-2-ацетил-3-диметиламиноакрилат (13,90 г, 75,05 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (200,00 мл) и смесь добавляли по каплям к гексаметилдисилазиду лития (1 моль/л, 150,09 мл) при от -70 до -60°С. После добавления добавляли уксусную кислоту (115,55 мл, 2,02 моль/л) и ацетат аммония (5,78 г, 75,05 ммоль). Систему перемешивали при 65°С в течение 1 ч. После добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (1000 мл), затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл), органическую фазу промывали водой (200 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, затем концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния. Остаток промывали с помощью МТВЕ (50 мл) и фильтровали с получением соединения 45-10.
1H ЯМР (300 МГц, CDCls) δ 11,03 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46-7,31 (m, 5Н), 6,69 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,48 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 4,14 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,58 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 3,38 (s, 3Н), 2,11 (квин., J=6,3 Гц, 2Н), 1,46 (t, J=7,1 Гц, 3Н).
Стадия I.
45-10 (20,00 г, 42,78 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (250,00 мл) и добавляли палладий на угле (10%, 1 г) в атмосфере азота, в систему 3 раза загружали водород в вакууме, затем перемешивали при 25°С в течение 16 ч в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм). После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 45-11.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 14,24 (br s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,56 (s, 1Н), 4,49 (q, J=7,1 Гц, 2H), 4,17 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,59 (t, J=6,1 Гц, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,15 (квин., J=6,3 Гц, 2Н), 1,47 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Стадия J.
45-11 (5,00 г, 13,25 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (50,00 мл), затем добавляли карбонат цезия (17,27 г, 53,00 ммоль) и 2-хлор-5-(дихлорметил)тиофен (13,35 г, 66,25 ммоль). Систему перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), затем экстрагировали дихлорметаном (100 мл), органическую фазу промывали водой (100 млх2) и насыщенным солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и выпаривали при пониженном давлении до сухого состояния. Остаток очищали с помощью колонки с силикагелем (элюент: РЕ/EtOAc = от 10/1-1/1 до дихлорметан/этанол = 100/1-30/1) с получением соединения 45-12.
Стадия K.
45-12 (200,00 мг, 395,28 мкмоль) очищали с помощью хиральной HPLC (колонка: OJ (250x30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: [0,1% NH3H2O MeOH]; градиент элюирования: 30-30%, 2,3 мин; 90 мин) с получением варианта осуществления 45-12А (t=2,194 мин) и 45-12В (t=2,544 мин).
- 35 038122
Стадия L.
Вариант осуществления 45-12А (71,00 мг, 140,32 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (2,00 мл) и метаноле (2,00 мл), затем добавляли раствор гидроксида натрия (4 моль/л, 1,00 мл), систему перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь регулировали с помощью 1 моль/л хлористоводородной кислоты до pH 3 и экстрагировали дихлорметаном (20 млx2), органические фазы объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением варианта осуществления 45_13А.
Стадия М.
Вариант осуществления 45_13А (65,00 мг, 136,01 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15,00 мл), добавляли палладий на угле (10%, 30 мг) в атмосфере азота, в суспензию несколько раз загружали водород, систему перемешивали при 25°С в течение 16 ч в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм). Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухого состояния, остаток очищали с помощью пластины с силикагелем (диоксид кремния, дихлорметан/метанол = 15:1) с получением варианта осуществления 45_A (t=1,941 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 100%.
Способ определения значения ее (энантиомерный избыток): OD-3S_3_40_3ML, колонка: Chiralcel OD-3 100x4,6 мм I.D., 3 мкм, подвижная фаза: 40% метанол (0,05% DEA) в СО2, скорость потока: 3 мл/мин., длина волны: 220 нм.
Вариант осуществления 45_B (t=3,040 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 100%.
Вариант осуществления 45_A: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,66 (br s, 1H), 8,41 (br s, 1H), 7,48 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,09-7,03 (m, 3Н), 7,01 (s, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,92 (s, 3H), 3,57 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,14 (квин., J=6,2 Гц, 1H), 2,18-2,11 (m, 1H).
Вариант осуществления 45_В: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,63 (br s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 7,49 (br d, J=4,4 Гц, 1H), 7,06 (br s, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (br s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3H), 3,57 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,15 (квин., J=6,2 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 46-вариант осуществления 48 можно получить в соответствии со способом, описанным в варианте осуществления 45.
Вариант осуществления 46 (46_A и 46_B) oo oo
АЛ он АЛ он ο^ο^ο^α
Подлежащее гидролизу соединение из варианта осуществления 46 разделяли с помощью хиральной HPLC (колонка: OJ (250x30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: [0,1% NH3H2O-MeOH]; градиент элюирования: 30-30%, 3 мин; 40 мин) с получением изомеров с двумя конфигурациями, t=2,592 мин и t=2,829 мин После гидролиза соответственно получали вариант осуществления 46_A (t=2,396 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 95,7%, и вариант осуществления 46_B (t=2, 887 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 100%. Способы определения значения ее (энантиомерный избыток): OD-3S_3_40_3ML, колонка: Chiralcel OD-3 100x4,6 мм I.D., 3 мкм, подвижная фаза: 40% метанол (0,05% DEA) в CO2. Скорость потока: 3 мл/мин., длина волны: 220 нм.
Вариант осуществления 46_A: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,42 (br s, 1H), 8,50-8,44 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,74 (d, J=3,8 Гц, 1H), 6,69 (d, J=3,5 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,10 (br t, J=6,0 Гц, 2H), 3,52 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,06 (квин., J=6,0 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 46_В: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,44 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,62 (s, 1Н), 6,93 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 6,70 (d, J=3,8 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,14-4,07 (m, 2H), 3,52 (t, J=5,9 Гц, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,06 (квин., J=6,1 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 47 (47_A и 47_B)
Подлежащее гидролизу соединение из варианта осуществления 47 разделяли с помощью хиральной HPLC (колонка: AS (250x30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: [0,1% NH3H2O-MeOH]; градиент элюирования: 45-45%, 2,3 мин; 90 мин) с получением изомеров с двумя конфигурациями, (t=2,110 мин) и (t=2,574 мин), после гидролиза соответственно получали вариант осуществления 47_A (t=2,705 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 99%, и вариант осуществления 47_В (t=1,818 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 100%. Способ определения значения ее (энантиомерный избыток): OD-3S_3_40_3ML, колонка: Chiralcel OD-3 100x4,6 мм I.D., 3 мкм, подвижная фаза: 40% метанол (0,05%
- 36 038122
DEA) в СО2, скорость потока: 3 мл/мин., длина волны: 220 нм.
Вариант осуществления 48
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,88 (br s, 1H), 8,29 (br d, J=7,8 Гц, 1H), 7,62-7,44 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,15 (br t, J=6,1 Гц, 2H), 3,48 (br s, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,96 (квин., J=6,2 Гц, 2Н).
Вариант осуществления 49 (49_A и 49_B)
Вариант осуществления Вариант осуществления
49_А или 49_В 49_В или 49_А
Стадия A.
49-1 (50,01 г, 297,41 ммоль) растворяли в DMF (300 мл), затем охлаждали до 0°С и добавляли карбонат калия (41,10 г, 297,41 ммоль). Смесь нагревали до 90°С и затем добавляли по каплям бромметилциклопропан (40,15 г, 297,41 ммоль) в течение приблизительно 1 ч, а затем смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Затем раствор добавляли в 200 мл воды с последующей экстракцией с помощью EtOAc (400 млх3), органическую фазу собирали и промывали водой (150 мл) и насыщенным солевым раствором (100 млх3), затем концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Белое твердое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/EtOAc = 30/1-20/1) с получением соединения 49-2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,87 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,40-6,34 (m, 2H), 3,83 (s, 3Н), 3,74 (d, J=6,9 Гц, 2H), 1,23-1,15 (m, 1H), 0,62-0,55 (m, 2H), 0,28 (q, J=5,0 Гц, 2Н).
Стадия B.
49-2 (47,00 г, 211,48 ммоль) растворяли в ацетонитриле (200,00 мл) и охлаждали до 0°С, затем до
- 37 038122 бавляли N-хлорсукцинимид (28,52 г, 213,59 ммоль). Смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением желтого остатка, и полученный желтый остаток растворяли в EtOAc (400 мл), затем к полученному добавляли воду (300 мл), раствор перемешивали при 25°С в течением 2 мин. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным солевым раствором (100 млх3), затем высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, растирали с РЕ/дихлорметаном (30/1) с получением соединения 49-3.
Стадия C.
Карбонат калия (62,78 г, 454,26 ммоль) добавляли к 49-3 (53,00 г, 206,48 ммоль) и раствору бензилбромида (38,85 г, 227,13 ммоль) в DMF (400,00 мл). Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. EtOAc (800 мл) и воду (150 мл) добавляли в раствор, который затем перемешивали при 20°С в течение 10 мин, органическую фазу отделяли и промывали водой (130 млх2) и насыщенным солевым раствором (130 мл*2), затем высушивали над безводным сульфатом натрия и высушивали при пониженном давлении с получением соединения 49-4.
Стадия D.
Гидроксид калия (74,07 г, 1,32 моль) добавляли к смеси 49-4 (60,00 г, 173,01 ммоль) в метаноле (300,00 мл) и воде (100,00 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении до объема 100 мл, затем промывали с помощью EtOAc/РЕ (4/1 100 мл). Водную фазу отделяли, затем регулировали с помощью 1 моль/л разбавленной хлористоводородной кислоты до pH 3-4 с получением суспензии. Суспензию фильтровали и получали твердое вещество. Полученное твердое вещество растирали с водой (100 мл), и фильтровали, и затем перекристаллизовывали в смеси н-гептан/EtOAc с получением соединения 49-5.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18-8,16 (m, 1Н), 7,48-7,43 (m, 5H), 6,58 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,92 (d, J=6,8 Гц, 2H), 1,29 (br s, 1H), 0,72-0,68 (m, 2H), 0,44-0,39 (m, 2H).
Стадия Е.
Оксалилхлорид (19,83 г, 156,26 ммоль) добавляли по каплям к раствору 49-5 (26,00 г, 78,13 ммоль) при пониженном давлении с получением соединения 49-6.
Стадия F.
Раствор соединения 49-6 (27,00 г, 76,87 ммоль) и (22)-2-(диметиламинометилен)-3этилоксобутирата (14,50 г, 78,30 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли по каплям к раствору гексаметилдисилазида лития (1 моль/л, 195,75 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) (более 5 мин) при -70°С. После добавления охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 мин. К смеси добавляли ацетат аммония (9,05 г, 117,45 ммоль) и уксусную кислоту (164,09 г, 2,73 моль) и большую часть тетрагидрофурана удаляли с помощью роторного испарителя и остаток перемешивали в течение 1,5 ч при 60-65°С. После охлаждения реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и EtOAc (300 мл). Затем смесь перемешивали в течение дополнительных 10 мин и затем разделяли. Органическую фазу промывали водой (100 млх3) и насыщенным раствором дикарбоната натрия (100 мл), затем высушивали и концентрировали с получением желтого остатка. Желтый остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: РЕ/EtOAc = 10/1) с получением соединения 49-7.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,06 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 5Н), 6,58 (s, 1Н), 5,19-5,15 (m, 2H), 4,47 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,87 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 1,46 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,32-1,22 (m, 1H), 0,69-0,62 (m, 2H), 0,41-0,35 (m, 2H).
Стадия G.
Палладий на угле (1,00 г, 10%) добавляли к раствору 49-7 (26,00 г, 57,28 ммоль) в тетрагидрофуране (500,00 мл) (в реакционную систему предварительно загружали N2). Затем раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч в атмосфере водорода (30 фунтов/кв. дюйм). Коричневую суспензию фильтровали с получением желтой жидкости. Затем раствор концентрировали при пониженном давлении с получением желтого остатка, затем дважды растирали с РЕ/EtOAc (4/1 60 мл), фильтровали с получением соединения 49-8.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 14,48 (s, 1Н), 11,18 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,40 (q, J=7,1 Гц, 2H), 3,84 (d, J=6,7 Гц, 2H), 1,38 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,35-1,20 (m, 1H), 0,64-0,54 (m, 2H), 0,37-0,31 (m, 2H).
Стадии H, I можно осуществлять в соответствии со способом, описанным в варианте осуществления 13.
Подлежащее гидролизу соединение из варианта осуществления 49 разделяли с помощью колонки для хиральной HPLC (колонка: AS (250 мм*30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: [0,1% NH3H2O-МеОН]; градиент элюирования: 30-30%, 4,4 мин; 600 мин) с получением изомеров с двумя конфигурациями (49-9А и 49-9В), затем соответственно получали вариант осуществления 49_A (t=3,885 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 100%, и вариант осуществления 49_B (t=4,831 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 100%. Способ определения значения ее (энантиомерный избыток): AD-3S_3_40_3ML_8 MIN, колонка: Chiralpak AD-3 100x4,6 мм I.D., 3 мкм, подвижная фаза: 40% метанол (0,05% DEA) в СО2, скорость потока: 3 мл/мин., длина волны: 220 нм.
- 38 038122
Вариант осуществления 49_A: 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 16,16 (s, 1H), 9,08 (d, J=1,96 Гц, 1Н), 8,97 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,82 (d, J=0,86 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,95-4,08 (m, 2H), 1,221,31 (m, 1H), 0,58-0,65 (m, 2H), 0,32-0,40 (m, 2H).
Вариант осуществления 49_B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 16,14 (br s, 1H), 9,07 (d, J=1,83 Гц, 1H),
8,96 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80 (br d, J=15,89 Гц, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,98-4,07 (m, 2H), 1,23-1,32 (m, 1H), 0,58-0,68 (m, 2H), 0,32-0,44 (m, 2H).
Вариант осуществления 50 (50_A и 50_В)
Вариант осуществления 50 получали в соответствии со способом, описанным в варианте осуществления 13.
Подлежащее гидролизу соединение из варианта осуществления 50 разделяли с помощью хиральной HPLC (колонка: OJ (250x30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: [0,1% NH3H2O-MeOH]; градиент элюирования: 40-40%, 3 мин; 700 мин) с получением изомеров с двумя конфигурациями, t=3,277 мин и t=3,598 мин, соответственно получали вариант осуществления 50_A (t=4,408 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 95,5%, и вариант осуществления 50_В (t=4,145 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 84,9%. Способ определения значения ее (энантиомерный избыток): OD-3S_3_5_40_3 ML, колонка: Chiralcel OD-3 100x4,6 мм I.D., 3 мкм, подвижная фаза: метанол (0,05% DEA) в CO2 от 5 до 40%, скорость потока: 3 мл/мин, длина волны: 220 нм.
Вариант осуществления 50_А: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,11 (s, 1H), 8,88 (br s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,06-3,94 (m, 2H), 1,28-1,20 (m, 1H), 0,62-0,56 (m, 2H), 0,380,32 (m, 2H).
Вариант осуществления 50_B: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 15,86 (br s, 1Н), 9,11 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,06-3,94 (m, 2H), 1,24 (br t, J=7,0 Гц, 1Н), 0,63-0,56 (m, 2H), 0,63-0,56 (m, 1H), 0,38-0,33 (m, 2H).
Вариант осуществления 51 (51_A и 51_B)
OO 0 0
Вариант осуществления Вариант осуществления
51_Аили51_В 51_Вили51_А
Стадия А.
Пиридин (2,82 г, 35,67 ммоль) добавляли к 51-1 (20,00 г, 178,33 ммоль) в DCM (150,00 мл) при
-10°С, затем к полученному добавляли PCl5 (37,14 г, 178,33 ммоль). Полученную смесь перемешивали в
- 39 038122 течение 0,5 ч при -10°С. После завершения реакции к полученному добавляли NaHCO3 (44,94 г,
534,99 ммоль), смесь перемешивали в течение дополнительного 0,5 ч и фильтровали через диатомовую землю, промывали с помощью DCM (20 млх3), фильтрат концентрировали с получением остатка 51-2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68 (d, J=3,91 Гц, 1H), 7,35-7,44 (m, 5H), 7,22 (d, J=3,67 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,34 (s, 2H).
Стадия B.
Раствор 51-3 (10,00 г, 26,19 ммоль), Cs2CO3 (38,40 г, 117,86 ммоль) и 51-2 (21,88 г, 130,95 ммоль) в SOCl2 (100,00 мл) перемешивали в течение 16 ч. при 100°С. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой (50 мл), затем разбавляли водой (150 мл), экстрагировали с помощью DCM (100 млх3). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (100 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: DCM/EtOH = от 100/1 до 8/1) с получением соединения 51-4. Затем полученное твердое вещество разделяли с помощью хиральной HPLC (колонка: AS (250x30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: [0,1% NH3H2O-EtOH]; градиент элюирования: 40%-40%, 4,3 мин; 120 мин) с получением 51-4_А (t=2,516 мин) и 51-4_В (t=5,098 мин).
Стадия C.
Гидролиз осуществляли в соответствии со способом, описанным в варианте осуществления 13.
Соединение 51_A получали посредством гидролиза 51-4_А. (t=3,842 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 100%; и 51-4_В получали посредством гидролиза соединения 51_B (t=2,682 мин), значение ее (энантиомерный избыток): 100%. Способ определения значения ее (энантиомерный избыток): OD-3S_3_40_3ML, колонка: Chiralcel OD-3 100x4,6 мм I.D., 3 мкм, подвижная фаза: 40% МеОН (0,05% DEA) в СО2, скорость потока: 3 мл/мин., длина волны: 220 нм.
Соединение 51_A: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,40 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (dd, J=1,28, 4,83 Гц, 1H), 6,93-6,98 (m, 2Н), 6,91 (s, 1Н), 6,88 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,09 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 3,51 (t, J=5,87 Гц, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,05 (квин., J=6,08 Гц, 2Н).
Соединение 51_B: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 15,46 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48 (dd, J=1,47, 4,89 Гц, 1H), 7,00-7,04 (m, 2Н), 6,98 (s, 1Н), 6,93 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,24 Гц, 2Н), 3,58 (t, J=5,93 Гц, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,12 (квин., J=6,05 Гц, 2Н).
Эксперимент 1. Тест в отношении HBV in vitro 1.
Цель эксперимента.
Содержание ДНК HBV в надосадочной жидкости культуры клеток HepG2.2.15 определяли с помощью количественного анализа qPCR в режиме реального времени (qPCR в режиме реального времени) и определяли содержание поверхностного антигена HBV с помощью иммуноферментного анализа (ELISA), значение ЕС50 для соединения применяли в качестве показателя для оценки ингибирующего эффекта соединения в отношении HBV.
2. Материалы для эксперимента.
2.1. Клеточная линия: клетки HepG2.2.15.
Культуральная среда для клеток HepG2.2.15 (DMEM/F12, Invitrogen-11330032; 10% сыворотка, Invitrogen-10099141; 100 единиц/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, Hyclone-SV30010; 1% заменимых аминокислот, Invitrogen-11140050; 2 мМ L-глутамина, Invitrogen-25030081; 300 мкг/мл генетицина, Invitrogen-10131027)
2.2. Реагенты.
Трипсин (Invitrogen-25300062).
DPBS (Corning-21031CVR).
DMSO (Sigma-D2650-100ML).
Набор для очистки ДНК с высокой пропускной способностью (QIAamp 96 DNA Blood Kit, Qiagen-51162).
Универсальный реагент для зонда FastStart для количественного определения (FastStart Universal Probe Master, Roche-04914058001).
Набор для количественного обнаружения поверхностного антигена гепатита В (Antu Bio, CL 0310).
2.3. Расходуемые материалы и оборудование.
96-луночный планшет для культивирования клеток (Corning-3599).
СО2-инкубатор (HERA-CELL-240).
Оптически прозрачная герметизирующая пленка (ABI-4311971).
96-луночный планшет для количественной ПЦР (Applied Biosystems-4306737).
Устройство для количественной ПЦР с флуоресцентной детекцией (Applied Biosystems-7500 Real Time PCR System).
3. Экспериментальные процедуры и способы.
3.1. Клетки HepG2.2.15 (4x104 клеток/лунка) высевали в 96-луночный планшет и культивировали в течение ночи при 37°С, 5% СО2.
3.2. На следующий день соединение разбавляли до 8 концентраций, 3-кратное градиентное разбав-
- 40 038122 ление. Соединение с различными градиентными концентрациями добавляли в лунки с культурой, при этом лунки представляли собой две повторности. Конечная концентрация DMSO составляла 0,5% в кулыуральной среде. 10 мкМ ETV применяли в качестве контроля со 100% ингибированием; 0,5% DMSO применяли в качестве контроля с 0% ингибированием.
3.3. На пятый день культуральную среду заменяли свежей кулыуральной средой, содержащей соединение.
3.4. На восьмой день культуральную среду в лунке с культурой собирали и измеряли содержание S антигена вируса гепатита В с помощью ELISA в нескольких образцах; и остальные несколько образцов подвергали экстракции ДНК с применением набора для очистки ДНК с высокой пропускной способностью (Qiagen-51162).
3.5. Получение реакционного раствора для ПЦР показано в табл. 1.
Таблица 1
Получение реакционного раствора для ПЦР
| Вещество | Объем, необходимый для 1 лунки (мкл) | Объем, необходимый для 80 лунок (мкл) |
| Универсальный реагент для | ||
| зонда FastStart для | 12,5 | 1000 |
| количественного определения | ||
| Прямой праймер (10 мкл) | 1 | 80 |
| Обратный праймер (10 мкл) | 1 | 80 |
| Зонд (10 мкл) | 0,5 | 40 |
Последовательность прямого праймера: GTGTCTGCGGCGTTTTATCA.
Последовательность обратного праймера: GACAAACGGGCAACATACCTT.
Последовательность зонда: 5' + FAM + CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC + TAMRA - 3'.
3.6. 15 мкл реакционной смесь добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета для ПЦР, затем в каждую лунку добавляли 10 мкл образца с ДНК или стандартного продукта с ДНК HBV.
3.7. Планшет для qPCR закрывали с помощью оптически прозрачной герметизирующей пленки, центрифугировали при 1500 об/мин в течение 2 мин и затем число копий HBV в каждом образце количественно обнаруживали с помощью количественной qPCR с флуоресцентной детекцией. Порядок осуществления операций qPCR следующий.
| Температура (°C) | Денатурация | Циклы | Режим обнаружения |
| 95 | 0:10:00 | 1 | Отсутствует |
| 95 | 0:00:15 | ДО | Отсутствует |
| 60 | 0:01:00 | Один раз |
3.8. Анализ данных.
Расчет процента ингибирования.
% инг. = (1 - значение в образце/значение в группе с контролем DMSO) х 100%.
Кривые доза-ответ строили по точкам с помощью программного обеспечения GraphPad Prism и рассчитывали 50% значение ингибирующей концентрации ЕС50 для соединения в отношении HBV.
3.9. Определение содержания антигена S вируса гепатита В, измеренного с помощью ELISA.
Для конкретных стадий необходимо обратиться к руководству по использованию продукта, и краткое описание стадий представлено далее.
мкл образца и стандартного образца отбирали и соответственно добавляли в реакционный планшет, затем в каждую из лунок добавляли 50 мкл конъюгата фермента, хорошо встряхивали смесь, затем выдерживали на теплой бане при 37°С в течение 60 мин и содержимое планшета 5 раз промывали промывающим раствором, в каждую лунку добавляли 50 мкл люминесцентного субстрата, хорошо смешивали и обеспечивали протекание реакции при к. т. в течение 10 мин в темноте, интенсивность хемилюминесценции, наконец, выявляли с помощью ELISA. Процент ингибирования для каждого соединения рассчитывали с помощью следующей формулы:
степень ингибирования (%) = (1 - значение в образце/значение в группе с контролем DMSO) х 100%.
Кривые доза-ответ строили по точкам с помощью программного обеспечения GraphPad Prism и рассчитывали 50% значение ингибирующей концентрации ЕС50 для соединения в отношении HBV.
- 41 038122
4. Результаты экспериментов представлены в табл. 2 и 3.
Таблица 2
Результаты экспериментов в отношении ДНК HBV
| Тестируемое соединение | ЕС50 (нМ) | Тестируемое соединение | ЕС50 (нМ) |
| 1 | 11,82 | 30 | 18,52 |
| 2 | 34,5 | 31 | 90,54 |
| 3 | 27,61 | 32 | 35,22 |
| 4 | 14,98 | 33 | 12,64 |
| 5 | 15,05 | 34 | 21,27 |
| 6 | 6,04 | 35 | 25,15 |
| 7 | 211,2 | 37 | 10,59 |
| 8 | 20,84 | 38 | 20,35 |
| 9 | 74,06 | 39_А | 3,51 |
| 10 | 50,96 | 39_В | 764,9 |
| 11 | 40,8 | 40_А | 15,18 |
| 12 | 78,06 | 40_В | >1000 |
| 13_А | 300 | 41 | 17,76 |
| 13_В | 7,33 | 42 | 2,19 |
| 14 | 6,88 | 43 | 19,36 |
| 15 | 8,2 | 44 | 128,9 |
| 16 | 45,29 | 45_А | 77,10 |
| 17 | 254,1 | 45_В | 0,22 |
| 18 | 40,82 | 46_А | 79,66 |
| 19 | 3,88 | 46_В | 43,01 |
| 20 | 11,02 | 47_А | 0,44 |
| 21 | 7,12 | 47_В | 26,88 |
| 22 | 20,65 | 48 | >1000 |
| 23 | 85,88 | 49_А | 2,54 |
| 24 | 59,32 | 49_В | 333,9 |
| 25 | 18,71 | 50_А | 0,69 |
| 26 | 152,2 | 50_В | 2,82 |
| 27 | 23,57 | 51_А | 1,13 |
| 28 | 277,7 | 51_В | 147,2 |
| 29 | 4,113 |
Заключение: иллюстративное соединение по настоящему изобретению может эффективно снизить содержание ДНК HBV, при этом демонстрируя значительный ингибирующий эффект в отношении HBV.
Таблица 3
Результаты экспериментов в отношении HBsAg
| Тестируемое соединение | ЕС50 (нМ) | Тестируемое соединение | ЕС50 (нМ) |
| 1 | 27,65 | 30 | 28,2 |
| 2 | 55,78 | 31 | 202,7 |
| 3 | 47,62 | 32 | 71,05 |
| 4 | 31,88 | 33 | 10,25 |
| 5 | 49,95 | 34 | 29,63 |
| 6 | 20,33 | 35 | 11,03 |
| 7 | 299,3 | 37 | 26,58 |
| 8 | 66,22 | 38 | 12,32 |
| 9 | 137,5 | 39_А | 6,75 |
| 10 | 102,4 | 39_В | >1000 |
| 11 | 73,89 | 40_А | 1,45 |
| 12 | 212,7 | 40_В | 10,08 |
| 13_А | 300 | 41 | 57,97 |
| 13_В | 7,33 | 42 | 7,88 |
- 42 038122
| 14 | 6,88 | 43 | 15,42 |
| 15 | 8,2 | 44 | 212,2 |
| 16 | 45,29 | 45_А | 104,6 |
| 17 | 254,1 | 45_В | 1,09 |
| 18 | 73,7 | 46_А | 122,9 |
| 19 | 20,9 | 46_В | 73,96 |
| 20 | 22,47 | 47_А | 0,84 |
| 21 | 16,27 | 47_В | 46,01 |
| 22 | 38,23 | 48 | 103,3 |
| 23 | 127 | 49_А | 4,62 |
| 24 | 35,5 | 49_В | 965,9 |
| 25 | 35,92 | 50_А | 1,31 |
| 26 | 101,3 | 50_В | 3,62 |
| 27 | 39,15 | 51_А | 1,54 |
| 28 | 152,5 | 51_В | 349,7 |
| 29 | 12,19 |
Заключение: соединение по настоящему изобретению может эффективно снижать содержание поверхностного антигена HBV (HBsAg), при этом демонстрируя значительный ингибирующий эффект в отношении HBV.
Claims (22)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:(г) где R1 выбран из Н, ОН или выбран из группы, состоящей из С1-5алкила, C1-5гетероαлкила, С2-5алкинила, С3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила;R2 выбран из Н, галогена или С1-3гетероалкила;m выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;А выбран из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила гетеро в С1-5гетероалкиле, 3-6-членном гетероциклоалкиле, С1-3гетероалкиле и 5-6-членном гетероариле независимо выбран из группы, состоящей из N, -О-, =O, -S-, -(S=O)- и -S(=O)2-;в любом из вышеуказанных случаев число гетероатомов или содержащих гетероатом групп независимо выбрано из 1, 2 или 3.
- 2. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:(г) где R1 выбран из Н, ОН или выбран из группы, состоящей из С1-5алкила, C1-5гетероαлкила, С2-5алкинила, С3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R;R2 выбран из Н, галогена или С1-3гетероалкила;m выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;А выбран из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила;R выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, CH3, CH3CH2 и CH3O;гетеро в C1-5гетероαлкиле, 3-6-членном гетероциклоалкиле, С1-3гетероалкиле и 5-6-членном гетероариле независимо выбран из группы, состоящей из N, -О-, =O, -S-, -(S=O)- и -S(=O)2-;в любом из вышеуказанных случаев число гетероатомов или содержащих гетероатом групп независимо выбрано из 1, 2 или 3.
- 3. Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:- 43 038122где R1 выбран из Н, ОН или выбран из группы, состоящей из С1-5алкила, С1-5гетероалкила, С2-5алкинила, С3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила;R2 выбран из Н, галогена или С1-3гетероалкила;m выбран из группы, состоящей из 0, 1, 2, 3, 4 и 5;А выбран из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых замещен 1, 2 или 3 R;R выбран из группы, состоящей из галогена, ОН, CH3, CH3CH2 и CH3O;гетеро в С1-5гетероалкиле, 3-6-членном гетероциклоалкиле, С1-3гетероалкиле и 5-6-членном гетероариле независимо выбран из группы, состоящей из N, -О-, =O, -S-, -(S=O)- и -S(=O)2-;в любом из вышеуказанных случаев число гетероатомов или содержащих гетероатом групп независимо выбрано из 1, 2 или 3.
- 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, OH, CH3 и CH3O.
- 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R1 выбран из Н, ОН или выбран из группы, состоящей из CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S,X Y л Л G ,ο ’ ’ ’ ’ ’ ' ’ ' ’ ' п ρ ’ пирролидинила, пиперидила, тетрагидропиранила, морфолинила, 2-пирролидонила и 3-пирролидонила; илиR1 выбран из Н, ОН или выбран из группы, состоящей из CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, Λ Y A Y ,0 о ' ’ ’ ' п ' ’ ’ ' ’ ' ’ ' ’ ' ’ пирролидинила, пиперидила, тетрагидропиранила, морфолинила, 2-пирролидонила и 3-пирролидонила, каждый из которых замещен 1, 2 или 3 R.
- 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где R1 выбран из Н, ОН или выбран из группы, состоящей из CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S,илиR1 выбран из Н, ОН или выбран из группы, состоящей из CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2,CH3CH2CH2CH2, CH3O,CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, a □ n .0 °t> .О .О C G ’ ' ’ ’ ’ ' к а к а к к а к а к каж дый из которых замещен 1, 2 или 3 R.
- 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где R1 выбран из группы, состояF •он щей из Н, ОН, CH3, CHF2, CH3O, '' •он
- 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, гдеR2 выбран из Н, F, Cl, Br или выбран из группы, состоящей из CH3O и CH3CH2O; илиR2 выбран из Н, F, Cl, Br или выбран из группы, состоящей из CH3O и CH3CH2O. каждый из которых замещен 1, 2 или 3 R.
- 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.8, где R2 выбран из группы, состоящей из Cl и CH3O.
- 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, гдеА выбран из группы, состоящей из фенила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила и изокса золила; илиА выбран из группы, состоящей из фенила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила и изоксазолила, каждый из которых замещен 1, 2 или 3 R.
- 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.10, где А выбран из группы, сосл е„ /О 'С” 'й X? о X ХХ'о.Х. стоящей из ’ ’ ’ ’ ’ ’ ’ ’ ’ или- 44 038122 д , .. Ό О б О оА выбран из группы, состоящей из ’ ’ ’ ’ ’1 N < \ Т^\ Т| XNМ *=/ L# и ___ _ . . ΐ о ш ’ ’ ’ и ’ каждый из которых замещен 1, 2 или 3R.
- 12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, где А выбран из группы, со-Rк . Г л ν Л ЛPR Э ψ ч ч V V’ Э стоящей из ’ ’ ’ ’ ’’
- 13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.12, где А выбран из группы, состоящей из:
- 14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где m равняется 3, и/или R2 выбран из группы, состоящей из Cl и CH3O, и/или R1 представляет собой CH3O.
- 15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где m равняется 1, и/или R2 представляет собой Cl, и/или R1 представляет собой -'^ .
- 16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.14 или 15, гдеА выбран из группы, состоящей из’ илиА выбран из группы, состоящей из которых замещен 1, 2 или 3 R.- каждый из
- 17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-16, которые выбраны из группы, состоящей из:- 45 038122где R1, R2, R и m определены в любом из пп.1-6.
- 18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которые выбраны из группы, состоящей из:- 46 038122- 47 038122- 48 038122- 49 038122
- 19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, которые выбраны из группы, состоящей из:- 50 038122
- 20. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 21. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-19 в изготовлении лекарственного препарата для лечения гепатита В.
- 22. Применение фармацевтической композиции по п.20 в изготовлении лекарственного препарата для лечения гепатита В.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710138275 | 2017-03-09 | ||
| PCT/CN2018/078581 WO2018161960A1 (zh) | 2017-03-09 | 2018-03-09 | 乙型肝炎病毒表面抗原抑制剂 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201992082A1 EA201992082A1 (ru) | 2020-02-12 |
| EA038122B1 true EA038122B1 (ru) | 2021-07-09 |
| EA038122B9 EA038122B9 (ru) | 2021-09-14 |
Family
ID=63447286
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201992082A EA038122B9 (ru) | 2017-03-09 | 2018-03-09 | Ингибитор поверхностного антигена вируса гепатита b |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11008331B2 (ru) |
| EP (1) | EP3590942B1 (ru) |
| JP (1) | JP6783424B2 (ru) |
| KR (1) | KR102087397B1 (ru) |
| CN (1) | CN109071564B (ru) |
| AU (1) | AU2018232071B2 (ru) |
| BR (1) | BR112019018650B1 (ru) |
| CA (1) | CA3055442C (ru) |
| DK (1) | DK3590942T3 (ru) |
| EA (1) | EA038122B9 (ru) |
| ES (1) | ES2879930T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20211331T1 (ru) |
| HU (1) | HUE055170T2 (ru) |
| IL (1) | IL269142B (ru) |
| LT (1) | LT3590942T (ru) |
| MX (1) | MX2019010736A (ru) |
| MY (1) | MY174224A (ru) |
| PH (1) | PH12019502052A1 (ru) |
| PL (1) | PL3590942T3 (ru) |
| PT (1) | PT3590942T (ru) |
| RS (1) | RS62094B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201908101YA (ru) |
| SI (1) | SI3590942T1 (ru) |
| WO (1) | WO2018161960A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201906252B (ru) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US10179792B2 (en) | 2016-03-07 | 2019-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| CN110066278B (zh) | 2017-06-01 | 2021-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 稠合三环类化合物及其在药物中的应用 |
| BR112020004112A2 (pt) | 2017-08-28 | 2020-09-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | agentes antiviras da hepatite b |
| US11058678B2 (en) | 2018-01-22 | 2021-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| WO2019169539A1 (en) * | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Pharmaresources (Shanghai) Co., Ltd. | Novel oxa-and aza-tricyclic 4-pyridone-3-carboxylic acid for treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| US10729688B2 (en) | 2018-03-29 | 2020-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US20210330678A1 (en) | 2018-09-05 | 2021-10-28 | Children`S Medical Center Corporation | Papd5 inhibitors and methods of use thereof |
| UY38383A (es) | 2018-09-21 | 2020-04-30 | Enanta Pharm Inc | Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales |
| JP2022511378A (ja) | 2018-09-30 | 2022-01-31 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 縮合四環系化合物および医薬品におけるそれらの使用 |
| EP3883570A4 (en) | 2018-11-21 | 2022-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | FUNCTIONALIZED HETEROCYCLES AS ANTIVIRAL AGENTS |
| US11236111B2 (en) | 2019-06-03 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US11472808B2 (en) | 2019-06-04 | 2022-10-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents |
| US11760755B2 (en) | 2019-06-04 | 2023-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
| US11738019B2 (en) | 2019-07-11 | 2023-08-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
| WO2021055425A2 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
| JP2022548746A (ja) * | 2019-09-19 | 2022-11-21 | 福建▲広▼生中霖生物科技有限公司 | Ｂ型肝炎表面抗原阻害剤の結晶形及びその使用 |
| US11802125B2 (en) | 2020-03-16 | 2023-10-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
| WO2021228213A1 (zh) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 包含三并环类化合物的组合及其在制备治疗hbv药物中的应用 |
| JP2023526345A (ja) * | 2020-05-15 | 2023-06-21 | 福建▲広▼生中霖生物科技有限公司 | Ｂ型肝炎の治療に使用される組み合わせ |
| CN116390920A (zh) * | 2020-11-25 | 2023-07-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的芳族螺环酰胺衍生物 |
| WO2022152019A1 (zh) * | 2021-01-15 | 2022-07-21 | 福建广生中霖生物科技有限公司 | 一种手性噁嗪类化合物的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103450184A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 上海壹志医药科技有限公司 | 斯氏紫堇碱衍生物的盐 |
| WO2016128335A1 (en) * | 2015-02-11 | 2016-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| CN107759585A (zh) * | 2016-07-29 | 2018-03-06 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 一种异喹啉类化合物及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130251647A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-09-26 | Basf Se | Low molecular weight modulators of the cold menthol receptor trpm8 and use thereof |
| SG11201605970QA (en) | 2014-01-30 | 2016-08-30 | Hoffmann La Roche | Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| CN107849037B (zh) * | 2015-07-21 | 2020-04-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的三环4-吡啶酮-3-甲酸衍生物 |
| WO2017017043A1 (en) * | 2015-07-28 | 2017-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-2-ones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
-
2018
- 2018-03-09 PT PT187634902T patent/PT3590942T/pt unknown
- 2018-03-09 US US16/491,769 patent/US11008331B2/en active Active
- 2018-03-09 LT LTEPPCT/CN2018/078581T patent/LT3590942T/lt unknown
- 2018-03-09 WO PCT/CN2018/078581 patent/WO2018161960A1/zh unknown
- 2018-03-09 RS RS20210851A patent/RS62094B1/sr unknown
- 2018-03-09 KR KR1020197029437A patent/KR102087397B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-09 SG SG11201908101Y patent/SG11201908101YA/en unknown
- 2018-03-09 HU HUE18763490A patent/HUE055170T2/hu unknown
- 2018-03-09 EP EP18763490.2A patent/EP3590942B1/en active Active
- 2018-03-09 SI SI201830376T patent/SI3590942T1/sl unknown
- 2018-03-09 AU AU2018232071A patent/AU2018232071B2/en active Active
- 2018-03-09 EA EA201992082A patent/EA038122B9/ru unknown
- 2018-03-09 BR BR112019018650-6A patent/BR112019018650B1/pt active IP Right Grant
- 2018-03-09 ES ES18763490T patent/ES2879930T3/es active Active
- 2018-03-09 PL PL18763490T patent/PL3590942T3/pl unknown
- 2018-03-09 JP JP2019548977A patent/JP6783424B2/ja active Active
- 2018-03-09 MY MYPI2019005107A patent/MY174224A/en unknown
- 2018-03-09 CA CA3055442A patent/CA3055442C/en active Active
- 2018-03-09 DK DK18763490.2T patent/DK3590942T3/da active
- 2018-03-09 MX MX2019010736A patent/MX2019010736A/es active IP Right Grant
- 2018-03-09 CN CN201880001647.2A patent/CN109071564B/zh active Active
-
2019
- 2019-09-05 IL IL269142A patent/IL269142B/en active IP Right Grant
- 2019-09-09 PH PH12019502052A patent/PH12019502052A1/en unknown
- 2019-09-20 ZA ZA2019/06252A patent/ZA201906252B/en unknown
-
2021
- 2021-08-18 HR HRP20211331TT patent/HRP20211331T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103450184A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 上海壹志医药科技有限公司 | 斯氏紫堇碱衍生物的盐 |
| WO2016128335A1 (en) * | 2015-02-11 | 2016-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
| CN107759585A (zh) * | 2016-07-29 | 2018-03-06 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 一种异喹啉类化合物及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA038122B1 (ru) | Ингибитор поверхностного антигена вируса гепатита b | |
| JP6267397B1 (ja) | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物 | |
| JP6323860B2 (ja) | キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤及び抗インフルエンザ薬を組み合わせることを特徴とするインフルエンザ治療用医薬 | |
| JP6285440B2 (ja) | 融合二環式スルファモイル誘導体並びにｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用 | |
| WO2016175224A1 (ja) | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ | |
| JP6281952B2 (ja) | Ｈｉｖ複製阻害剤 | |
| JP7072003B2 (ja) | Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原阻害剤 | |
| JP5971830B1 (ja) | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ | |
| WO2018202155A1 (zh) | 双并环类核衣壳抑制剂和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 | |
| JP2019519606A (ja) | チオフェン化合物、その合成方法及び医療における応用 | |
| JP7250015B2 (ja) | 抗ＨＢＶのテトラヒドロイソキサゾロ［４，３－ｃ］ピリジン類化合物 | |
| JP6689013B2 (ja) | 含窒素３環性誘導体を含有する医薬組成物 | |
| WO2020103924A1 (zh) | 一种乙肝表面抗原抑制剂的晶型 | |
| RU2800292C2 (ru) | Химические соединения | |
| CN117088861A (zh) | 2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Publication of the corrected specification to eurasian patent |