BR112019018650B1 - Composto inibidor de antígeno de superfície de vírus da hepatite b, composição farmacêutica e seus usos - Google Patents
Composto inibidor de antígeno de superfície de vírus da hepatite b, composição farmacêutica e seus usos Download PDFInfo
- Publication number
- BR112019018650B1 BR112019018650B1 BR112019018650-6A BR112019018650A BR112019018650B1 BR 112019018650 B1 BR112019018650 B1 BR 112019018650B1 BR 112019018650 A BR112019018650 A BR 112019018650A BR 112019018650 B1 BR112019018650 B1 BR 112019018650B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- compound
- group
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 119
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title abstract description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title abstract description 14
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 title description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 2-pyrrolidonyl Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims description 6
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- WYRSGXAIHNMKOL-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylethane Chemical compound CC[S] WYRSGXAIHNMKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-azanylmethane Chemical compound [NH]C YKPQUSLRUFLVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract description 2
- YWXSFPWWJDMXTH-UHFFFAOYSA-N 10-oxo-2,6-dihydro-1H-pyrido[1,2-c][1,3]benzoxazine-9-carboxylic acid Chemical class O=C1C=C2N(COC3=C2CCC=C3)C=C1C(=O)O YWXSFPWWJDMXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000009269 systemic vascular permeability Effects 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 5
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- CEALXSHFPPCRNM-UHFFFAOYSA-L disodium;carboxylato carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C(=O)OC([O-])=O CEALXSHFPPCRNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxypropane Chemical compound COCCCBr CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 241001251200 Agelas Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017906 NH3H2O Inorganic materials 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N iodine-125 Chemical compound [125I] ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XBJDRSDAFXAKBH-UHFFFAOYSA-N 10-oxo-6H-pyrido[1,2-c][1,3]benzoxazine-9-carboxylic acid Chemical class O=C1C=C2N(COC3=C2C=CC=C3)C=C1C(=O)O XBJDRSDAFXAKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KQOQXYPZBYTICM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)CBr KQOQXYPZBYTICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- YPZMPEPLWKRVLD-PJEQPVAWSA-N D-Glycero-D-gulo-Heptose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YPZMPEPLWKRVLD-PJEQPVAWSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108700027649 Mitogen-Activated Protein Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100024192 Mitogen-activated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical group [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000019552 anatomical structure morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N clevudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1[C@H](F)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 GBBJCSTXCAQSSJ-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- 229960005338 clevudine Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000005593 norbornanyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sulfuric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OS(O)(=O)=O YXJYBPXSEKMEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- IGJRPICXFFLHNU-UHFFFAOYSA-L zinc;1,3-benzoxazol-2-olate;s-(dimethylcarbamoylsulfanyl) n,n-dimethylcarbamothioate;1,2,3,4,5,6-hexachlorobenzene;1,2,3,4,5,6-hexachlorocyclohexane Chemical compound [Zn+2].C1=CC=C2OC([O-])=NC2=C1.C1=CC=C2OC([O-])=NC2=C1.CN(C)C(=O)SSC(=O)N(C)C.ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl.ClC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IGJRPICXFFLHNU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
os derivados de ácido 10-oxo-6,1-di-hidrobenzo[e]pirido[1,2-c][1,3]oxazina-9-carboxílico de fórmula (i) como inibidores de antígeno de superfície de hepatite b ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e usos de um composto da fórmula (i) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e composições farmacêuticas do mesmo na preparação de medicamentos para o tratamento de hepatite b viral.
Description
[0001] O presente pedido reivindica a prioridade em relação ao Pedido de Patente Chinesa n° CN201710138275.5 depositado em 9 de março de 2017, cujos conteúdos são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0002] A presente revelação se refere a um derivado de ácido 10-oxo-6,10-di-hidrobenzo[e]pirido[1,2- c][1,3]oxazina-9-carboxílico inovador que serve como um inibidor de antígeno de superfície de vírus da hepatite B, se refere especificamente a um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um uso do composto representado pela fórmula (I) ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma composição farmacêutica do mesmo no tratamento de hepatite B viral.
[0003] A hepatite B viral, abreviada como hepatite B, é uma doença causada por infecção do Vírus da hepatite B (HBV) no corpo. O vírus da hepatite B é um hepadnaviridae que existe principalmente em hepatócitos e danifica os hepatócitos, causando inflamação, necrose e fibrose de hepatócitos. A hepatite B viral é dividida em dois tipos, hepatite B aguda e hepatite B crônica. A maioria dos adultos com hepatite B aguda pode se curar através de sua função imune inerente. No entanto, a hepatite B crônica (CHB) se tornou o principal desafio para a assistência médica global, e a principal causa de doença de pulmão crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular (HCC) (Edward J. G., et al., The oral toll-like receptor-7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology (2015); 63: 320-328). Estima-se que 2 bilhões de pessoas em todo o mundo são infectadas com o vírus da hepatite B crônica e mais que 350 milhões de pessoas progrediram para a hepatite B. Quase 600.000 de pessoas morrem a cada ano com complicações de hepatite B crônica (Edward J. G., et al., The oral toll-like receptor 7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology (2015)). A China é uma área de alta prevalência de hepatite B, e acumulou muitos pacientes com hepatite B, que é um sério risco. De acordo com os dados, há cerca de 93 milhões de pessoas infectadas com o vírus da hepatite B em China, e cerca de 20 milhões das mesmas são diagnosticados com hepatite B crônica, dentre eles, 10 %-20 % podem progredir para cirrose, e 1 %-5 % podem progredir para HCC. (Zhang Chunhong, Application of Interferon in the Treatment of Hepatitis B. Chinese Medicine Guide (2013); 11: 475-476.)
[0004] O ponto crucial para a cura funcional para a hepatite B consiste em eliminar o HBsAg (antígeno de superfície do vírus da hepatite B) e produzir os anticorpos de superfície. A quantificação de HBsAg é um indicador biológico muito importante. Em pacientes cronicamente infectados, raramente se observa uma diminuição em HBsAg e seroconversão, que é o ponto final do tratamento atual.
[0005] A proteína de antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) desempenha um papel muito importante no processo de invasão de HBV em células do fígado, e é de grande importância para a prevenção e o tratamento da infecção de HBV. As proteínas de antígeno de superfície incluem proteínas de antígeno de superfície grande (L), médio (M) e pequeno (S) que compartilham uma região S de terminal C comum. As mesmas são expressas em um quadro de leitura aberta, cujos diferentes comprimentos são determinados pelos três códons de partida AUG do quadro de leitura. Essas três proteínas de antígeno de superfície incluem os domínios pre-S1/pre-S2/S, pre-S2/S e S. A proteína de antígeno de superfície de HBV é integrada na membrana do retículo endoplasmático (ER) e iniciada pela sequência de sinal de terminal N (Eble et al., 1987, 1990; Schmitt et al., 2004). As mesmas não constituem apenas a estrutura básica de virions, mas também formam partículas subvirais filamentosas e globulares (SVPs, HBsAg), agregadas em aparelho de ER, de ER hospedeiro e pré-Golgi (Huovila et al., 1992), SVP contém principalmente proteína de antígeno de superfície S (Chisari et al., 1986). A proteína L (Bruss, 1997, 2004) é fundamental nos aspectos de morfogênese do vírus e de interação do nucleocapsídeo, mas não é necessário para a formação de SVP. (Lunsdorf et al., 2011). Devido a sua falta de nucleocapsídeos, as SVPs são não infecciosas. SVPs estão fortemente envolvidas na progressão da doença, especialmente em resposta imune ao vírus da hepatite B, no sangue de pessoas infectadas, o teor de SVPs é pelo menos 10.000 vezes o número de vírus (Bruns et al., 1998; Ganem e Prince, 2004), e aprisiona o sistema imune e enfraquece a resposta imune do corpo ao vírus da hepatite B. HBsAg também inibe a imunidade inata humana, inibe a produção de citocinas induzidas por polissacarídeos (LPS) e IL-2 (Vanlandschoot et al., 2002), inibe a função de DC de células dendríticas, e inibe a atividade induzida de LPS em relação a quinase-1/2 de interferência em ERK-1/2 e c-Jun N-terminal em monócitos (Op den Brouw et al., 2009). Vale ressaltar que a progressão da doença de cirrose e carcinoma hepatocelular também está amplamente associada à secreção persistente de HBsAg (Chisari et al., 1989; Wang et al., 2004; Yang et al., 2009; Wu et al., 2014). Essas pesquisas sugerem que HBsAg desempenha um papel importante no progresso de hepatite crônica.
[0006] Os fármacos anti-HBV atualmente aprovados são principalmente imunomoduladores (interferon-α e interferon- α-2α peguilado) e fármacos terapêuticos antivirais (Lamivudina, Adefovir Dipivoxil, Entecavir, Telbivudina, Tenofovir, Clevudina, etc.). Dentre esses, os fármacos terapêuticos antivirais pertencem aos nucleotídeos, e seu mecanismo de ação consiste em inibir a síntese de DNA do HBV, em vez de reduzir diretamente os níveis de HBsAg. Como tratamento prolongado, os fármacos de nucleotídeos mostraram taxa de depuração de HBsAg que é similar às observações naturais (Janssen et al. Lancet (2005), 365, 123-129; Marcellin et al. N. Engl. J. Med. (2004), 351, 1206-1217; Buster et al. Hepatology (2007), 46, 388-394).
[0007] As terapias clinicamente disponíveis exibem uma eficácia insatisfatória na redução de HBsAg, portanto, o desenvolvimento de inibidores orais de molécula pequena que podem reduzir de modo eficaz HBsAg é atualmente exigido para uso clínico.
[0008] Embora o documento WO2016128335A1 tenha revelado uma série de derivados de ácido 2-oxo-6,7-di- hidrobenzo[a]quinazina-3-carboxílico para o tratamento ou prevenção de infecção do vírus da hepatite B (a estrutura geral é mostrada da forma a seguir), essa série de compostos de anel fusionado ainda tem os problemas de rigidez molecular forte, solubilidade insuficiente e fácil aromatização. Portanto, para aplicações clínicas, ainda existe a demanda para fármacos com melhor capacidade de ligação ao fármaco.
[0009] A presente revelação fornece um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0010] em que,
[0011] R1 é selecionado a partir de H, OH, CN, NH2 ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-5 alquila, C1-5 heteroalquila, C2-5 alquinila, C3-6 alquila e heterocicloalquila de 3-6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R;
[0012] R2 é selecionado a partir de H, halogênio ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-3 alquila e C1-3 heteroalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R;
[0013] m é selecionado a partir do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4 e 5;
[0014] A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila e heteroarila de 5-6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R;
[0015] R é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, OH, CN, NH2, =O, CH3, CH3CH2, CH3O, CF3, CHF2 e CH2F;
[0016] o "hetero" em C1-5 heteroalquila, heterocicloalquila de 3-6 membros, C1-3 heteroalquila, heteroarila de 5-6 membros é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em N, -O-, =O, -S-, -NH-, - (C=O)-, -(S=O)- e -(S=O)2-;
[0017] Em qualquer um dos casos acima, o número do heteroátomo ou o grupo heteroatômico é independentemente selecionado a partir de 1, 2 ou 3.
[0018] Em algumas modalidades da presente revelação, R é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, OH, CH3, CH3O, CF3, CHF2 e CH2F.
[0019] Em algumas modalidades da presente revelação, R1 é selecionado a partir de H, OH, CN, NH2 ou selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, CH3NH,
, pirrolidinila, piperidila, tetra-hidropiranila, morfolinila, 2-pirrolidonila e 3- pirrolidonila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R.
[0020] Em algumas modalidades da presente revelação, R1 é selecionado a partir de H, OH, CN, NH2 ou selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, CH3NH,
e cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R.
[0021] Em algumas modalidades da presente revelação, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH, CH3, CHF2, CH3O, e .
[0022] Em algumas modalidades da presente revelação, R2 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, ou selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH3CH2, CH3O, CH3CH2O e cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R.
[0023] Em algumas modalidades da presente revelação, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl e CH3O.
[0024] Em algumas modalidades da presente revelação, A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tienila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila e isoxazolila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R.
[0025] Em algumas modalidades da presente revelação, A é selecionado a partir do grupo que consiste em, e , cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R.
[0026] Em algumas modalidades da presente revelação, A é selecionado a partir do grupo que consiste em
e .
[0027] Em algumas modalidades da presente revelação, A é selecionado a partir do grupo que consiste em,
[0028] Em algumas modalidades da presente revelação, m é 3.
[0029] Em algumas modalidades da presente revelação, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl e CH3O.
[0030] Em algumas modalidades da presente revelação, R1 é CH3O.
[0031] Em algumas modalidades da presente revelação, m é 1.
[0032] Em algumas modalidades da presente revelação, R2 é Cl.
[0034] Em algumas modalidades da presente revelação, A é selecionado a partir do grupo que consiste em
, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R.
[0035] Em algumas modalidades da presente revelação, o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado a partir do grupo que consiste em
[0036] em que,
[0037] R1, R2, A, R e m são como definido acima.
[0038] Em algumas modalidades da presente revelação, o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado a partir do grupo que consiste em
.
[0039] A presente revelação também fornece o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é selecionado a partir do grupo que consiste em
[0040] Em algumas modalidades da presente revelação, o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é selecionado a partir do grupo que consiste em
[0041] A presente revelação também fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com as reivindicações, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0042] A presente revelação também fornece um uso do composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica na fabricação de um medicamento para tratar a hepatite B.
[0043] Algumas das outras modalidades da presente revelação são arbitrariamente combinadas a partir das variantes acima.
[0044] A presente revelação projetou e sintetizou inventivamente uma série inovadora de compostos que têm um acetal de nitróxido de seis membros como uma estrutura principal. O composto da presente revelação supera o defeito de que a estrutura principal de acetal de nitróxido de anel de seis membros pode ser instável e facilmente hidrolisada no ambiente ácido do corpo através de um projeto engenhoso. Foi confirmado pelos experimentos relevantes que o composto da presente revelação tem estabilidade satisfatória em uma certa faixa de temperatura e faixa de ácido. Além disso, após substituir inventivamente um átomo de carbono com um átomo de oxigênio, a atividade da série de compostos da presente revelação pode ser bem mantida comparando-se à técnica anterior. Isso foi verificado em um experimento de inibição in vitro em atividade de antígeno de superfície de hepatite B. Ao mesmo tempo, o projeto do átomo de oxigênio que substitui o átomo de carbono impede que o núcleo-mãe seja desidrogenado e aromatizado como a presença do átomo de carbono, e a solubilidade aquosa do composto da presente revelação foi melhorada, de modo que as propriedades mais excelentes de capacidade de ligação ao fármaco possam ser obtidas.
[0045] Salvo se indicado o contrário, os seguintes termos e frases usados no presente documento são destinados a terem os seguintes significados. Um termo ou frase específico não deve ser considerado indefinido ou claro na ausência de uma definição específica, mas deve ser entendido no sentido convencional. Quando um nome comercial aparece no presente documento, este é destinado a se referir a seu artigo correspondente ou ingrediente ativo do mesmo. O termo "farmaceuticamente aceitável" é usado no presente documento em termos desses compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que são adequados para uso em contato com tecidos humanos e animais dentro do escopo de julgamento médico confiável, sem toxicidade excessiva, irritação, reação alérgica ou outros problemas ou complicações, proporcionais a uma relação de benefício/risco razoável.
[0046] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal do composto da presente revelação que é preparado por reação do composto que tem um substituinte específico da presente revelação com um ácido ou base relativamente não tóxico. Quando o composto da presente revelação contém um grupo funcional relativamente ácido, um sal de adição de base pode ser obtido colocando a forma neutra do composto em contato com uma quantidade suficiente de base em uma solução pura ou em um solvente inerte adequado. O sal de adição de base farmaceuticamente aceitável inclui um sal de sódio, potássio, cálcio, amônio, amina orgânica ou magnésio ou sais similares. Quando o composto da presente revelação contém um grupo funcional relativamente básico, um sal de adição de ácido pode ser obtido colocando a forma neutra do composto em contato com uma quantidade suficiente de ácido em uma solução pura ou em um solvente inerte adequado. Os exemplos do sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável incluem um sal de ácido inorgânico, em que o ácido inorgânico inclui, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido carbônico, bicarbonato, ácido fosfórico, fosfato mono-hidrogenado, fosfato di-hidrogenado, ácido sulfúrico, sulfato de hidrogênio, ácido iodídrico, ácido fosforoso e semelhantes; e um sal de ácido orgânico, em que o ácido orgânico inclui, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malônico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido lático, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido metanossulfônico e semelhantes; e um sal de aminoácido (tal como arginina e semelhantes) e um sal de um ácido orgânico tal como ácido glucurônico e semelhantes (se refere a Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Certos compostos específicos da presente revelação que contêm grupos funcionais tanto básicos quanto ácidos podem ser convertidos em qualquer sal de adição de base ou ácido.
[0047] De preferência, mediante o contato do sal com uma base ou um ácido de uma maneira convencional, separando, assim, o composto parental, a forma neutra do composto é, através disso, regenerada. A diferença entre a forma parental do composto e suas várias formas de sal se encontra em propriedades físicas específicas, como solubilidade diferente em um solvente polar.
[0048] "Sal farmaceuticamente aceitável" usado no presente documento pertence a um derivado do composto da presente revelação, em que, o composto parental é modificado pela formação de um sal com um ácido ou uma base. Os exemplos do sal farmaceuticamente aceitável incluem, porém sem limitação, um sal de ácido inorgânico ou ácido orgânico de uma fração básica, como amina, um sal de metal alcalino ou um sal orgânico de uma fração ácida, como ácido carboxílico, e similares. O sal farmaceuticamente aceitável inclui sal não tóxico convencional ou sal de amônio quaternário do composto parental, como um sal formado por um ácido inorgânico não tóxico ou um ácido orgânico. O sal não tóxico convencional inclui, porém sem limitação, o sal derivado de um ácido inorgânico e um ácido orgânico, em que o ácido inorgânico ou ácido orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido 2- acetoxibenzoico, 2-hidroxietanossulfônico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, bicarbonato, ácido carbônico, ácido cítrico, ácido edético, ácido etanodissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, gluco-heptose, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, hidroiodida, hidroxila, hidroxinaftaleno, ácido isotônico, ácido lático, lactose, ácido dodecil sulfônico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamóico, ácido pantotênico, ácido fenilacético, ácido fosfórico, ácido poligalactanal, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido subacético, ácido succínico, ácido sulfâmico, ácido sulfanílico, ácido sulfúrico, tanino, ácido tartárico e ácido p- toluenossulfônico.
[0049] O sal farmaceuticamente aceitável da presente revelação pode ser preparado a partir do composto parental que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esse sal pode ser preparado reagindo a forma de ácido ou base livre do composto com uma quantidade estequiométrica de uma base ou ácido apropriado em água ou um solvente orgânico ou uma mistura dos mesmos. Em geral, meios não aquosos, como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferenciais.
[0050] Além da forma de sal, o composto fornecido pela presente revelação também existe na forma de pró-fármaco. O pró-fármaco do composto descrito no presente documento é o composto que sofre facilmente alterações químicas em condições fisiológicas para ser convertido no composto da presente revelação. Além disso, o pró-fármaco pode ser convertido no composto da presente invenção por um ambiente de método in vivo químico ou bioquímico.
[0051] Certos compostos da presente revelação podem existir em uma forma não solvatada ou uma forma solvatada, incluindo uma forma hidratada. Geralmente, a forma solvatada é equivalente à forma não solvatada e ambas estão incluídas no escopo da presente revelação.
[0052] Certos compostos da presente revelação podem ter um átomo de carbono assimétrico (centro óptico) ou uma ligação dupla. O racemato, diastereômero, isômero geométrico e isômero individual são, todos, abrangidos pelo escopo da presente revelação.
[0053] Salvo especificado em contrário, uma ligação em formato de cunha e uma ligação tracejada são usadas para indicar a configuração absoluta de um centro estereogênico, são usadas para indicar a configuração relativa de um centro estereogênico. Quando o composto descrito no presente documento contém uma ligação dupla olefínica ou outros centros assimétricos geométricos, isômeros geométricos E e Z são incluídos salvo especificado em contrário. De modo similar, todas as formas tautoméricas são abrangidas pelo escopo da presente revelação.
[0054] O composto da presente revelação pode estar presente em uma forma geométrica ou estereoisomérica específica. A presente revelação contempla todos esses compostos, incluindo isômero cis e trans, (-)- e (+)- enantiômero, (R)- e (S)-enantiômero, diastereoisômero, isômero-(D) isômero-(L) e mistura racêmica e outras misturas, por exemplo, uma mistura enriquecida com enantiômero ou diastereoisômero, todos os quais estão abrangidos pelo escopo da presente revelação. O substituinte tal como alquila pode ter um átomo de carbono assimétrico adicional. Todos estes isômeros e misturas dos mesmos estão abrangidos pelo escopo da presente revelação.
[0055] Os isômeros (R)- e (S)- opticamente ativos ou os isômeros D e L podem ser preparados usando síntese quiral ou reagentes quirais ou outras técnicas convencionais. Se for obtido um tipo de enantiômero de determinado composto da presente invenção, o enantiômero puro desejado pode ser obtido por síntese assimétrica ou ação derivada do auxiliar quiral seguida de separação da mistura diastereomérica resultante e clivagem do grupo auxiliar. Alternativamente, quando a molécula contém um grupo funcional básico (como amino) ou um grupo funcional ácido (como carboxila), o composto reage com um ácido ou base opticamente ativo apropriado para formar um sal do isômero diastereomérico que é então submetido à resolução diastereomérica através do método convencional na técnica para produzir o enantiômero puro. Além disso, o enantiômero e o diastereoisômero são, em geral, isolados através da cromatografia que usa uma fase estacionária quiral e se combina opcionalmente com um método de derivado quiral (por exemplo, carbamato gerado a partir de amina).
[0056] O composto da presente revelação pode conter uma proporção não natural de isótopo atômico em um ou mais que um átomo(s) que constitui o composto. Por exemplo, o composto pode ser radiomarcado com um isótopo radioativo, como trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas do composto da presente revelação, se radioativas ou não, são abrangidas pelo escopo da presente revelação.
[0057] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou condição subsequente pode ocorrer, mas não é requisito, que o termo inclua o caso em que o evento ou condição ocorre e o caso em que o evento ou condição não ocorre.
[0058] O termo “substituído” significa que um ou mais de um átomo(s) de hidrogênio em um átomo específico são substituídos por um substituinte, incluindo variantes de deutério e hidrogênio, desde que a valência do átomo específico seja normal e o composto substituído seja estável. Quando o substituinte é um grupo ceto (isto é, =O), significa que dois átomos de hidrogênio são substituídos. As posições em um anel aromático não podem ser substituídas por um grupo ceto. O termo “opcionalmente substituído” significa que um átomo pode ser substituído por um substituinte ou não, salvo especificado em contrário, a espécie e o número do substituinte podem ser arbitrários desde que sejam quimicamente alcançáveis.
[0059] Quando qualquer variável (como R) ocorre na constituição ou estrutura do composto mais de uma vez, a definição da variável em cada ocorrência é independente. Assim, por exemplo, se um grupo for substituído por 0-2 R, o grupo pode ser opcionalmente substituído por até dois R, em que a definição de R em cada ocorrência é independente. Além disso, uma combinação do substituinte e/ou sua variante é permitida apenas quando a combinação resulta em um composto estável.
[0060] Quando o número de um grupo de ligação é 0, como -(CRR)0-, significa que o grupo de ligação é uma ligação simples.
[0061] Quando uma das variáveis é uma ligação simples, significa que os dois grupos ligados pela ligação simples são conectados diretamente. Por exemplo, quando L em A-L-Z representa uma ligação simples, a estrutura de A-L-Z é realmente A-Z.
[0062] Quando um substituinte está vago, significa que o substituinte não existe. Por exemplo, quando X está vago em A-X, a estrutura de A-X é realmente A. Quando uma ligação de um substituinte pode ser reticulada com dois átomos em um anel, tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte enumerativo não indica por qual átomo o mesmo está ligado a um composto incluído na fórmula química geral, mas não especificamente mencionado, tal substituinte pode ser ligado por qualquer um de seus átomos. Uma combinação de substituintes e/ou variantes dos mesmos é permitida apenas quando essa combinação pode resultar em um composto estável. Por exemplo, a unidade estrutural ou significa que pode ser substituída em qualquer posição em ciclo-hexila ou ciclo- hexadieno.
[0063] Salvo especificado em contrário, o termo "hetero" representa um heteroátomo ou um grupo heteroatômico (por exemplo, um grupo de átomo que contém um heteroátomo), incluindo o átomo exceto carbono (C) e hidrogênio (H) e o grupo de átomo que contém o heteroátomo acima, por exemplo, incluindo oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S), silício (Si), germânio (Ge), alumínio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C (=O)O-, -C (=O)-, -C (=S)-, -S (=O), -S (=O)2-, e o grupo que consiste em -C (=O)N (H)-, -N (H)-, - C (=NH)-, -S (=O)2N (H)- e -S (=O)N (H)-, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0064] Salvo especificado em contrário, o termo “anel” se refere a uma cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, cicloalquinila, heterocicloalquinila, arila ou heteroarila substituída ou não substituída. O denominado anel inclui um anel único, um conjunto de anéis, um anel espiral, um anel fusionado ou um anel em ponte. O número do átomo no anel é geralmente definido como o número de membro do anel, por exemplo, um “anel de 5-7 membros” significa que 5 a 7 átomos estão dispostos em um anel. Salvo especificado em contrário, o anel contém opcionalmente 1 a 3 heteroátomos. Portanto, um “anel de 5-7 membros” inclui, por exemplo, fenila, piridinila e piperidinila; por outro lado, o termo "anel de heterocicloalquila de 5-7 membros" inclui piridila e piperidinila, mas excluindo fenila. O termo “anel” também inclui um sistema de anéis contendo pelo menos um anel, em que cada anel atende independentemente à definição acima.
[0065] Salvo especificado em contrário, o termo "heterociclo" ou "heterociclila" se refere a um anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico estável contendo um heteroátomo ou um grupo heteroátomo, que pode ser saturado, parcialmente insaturado ou insaturado (aromático) e pode conter átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados independentemente de N, O e S, em que qualquer um dos heterociclos acima pode ser fusionado a um anel benzeno para formar um anel bicíclico. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados (isto é, NO e S (O)p, p é 1 ou 2). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR, em que R é H ou outros substituintes já definidos no presente documento). O heterociclo pode ser ligado ao grupo pendente de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono para formar uma estrutura estável. Se o composto resultante for estável, o heterociclo descrito no presente documento pode ter um deslocamento na posição de carbono ou nitrogênio. O átomo de nitrogênio no heterociclo é opcionalmente quaternizado. Em uma modalidade preferencial, quando o número total de átomos de S e O do heterociclo é superior a 1, o heteroátomo não está adjacente um ao outro. Em outra modalidade preferencial, o número total de átomos de S e O do heterociclo não é superior a 1.
[0066] Como aqui usado, o termo “grupo heterocíclico aromático” ou “heteroarila” se refere a um anel aromático estável monocíclico ou bicíclico de 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de 7, 8, 9 ou 10 membros que contém átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel selecionados independentemente a partir de N, O e S. O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não substituído (isto é, N ou NR, em que R é H ou outros substituintes já definidos no presente documento). Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, NO e S(O)p, p é 1 ou 2). É importante notar que o número total de átomos de S e O de um heterociclo aromático não é mais do que um. O anel em ponte também está incluído na definição do heterociclo. Um anel em ponte é formado quando um ou mais de um átomo (isto é, C, O, N ou S) se liga a dois átomos de carbono ou nitrogênio não adjacentes. Um anel em ponte preferido inclui, mas não se limita a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio e um grupo de carbono-nitrogênio. É importante notar que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Em um anel em ponte, o substituinte no anel também pode estar presente na ponte.
[0067] Exemplos do composto heterocíclico incluem, mas não estão limitados a: acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzomercaptofuranila, benzomercaptofenila, benzoxazolila, benzoxazolinila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, benzoimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromeno, cinolinil deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2- ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofuranila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoindolinila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidro-isoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, hidroxindolila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazina, fenotiazina, benzoxantinila, fenoloxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazolila, pirido-imidazolila, pirido-tiazolila, piridinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tianthrenila, tiazolila, isotiazoliltienila, tieno- oxazolila, tieno-tiazolila, tieno-imidazolila, tienila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila. Os compostos de anel fusionado e compostos espiro também são incluídos.
[0068] Salvo especificado em contrário, o termo "hidrocarbila" ou seus hipônimos (por exemplo alquila, alquenila, alquinila e arila, etc.), por si só ou como parte de um outro substituinte, se referem a um radical de hidrocarboneto linear, de cadeia ramificada ou cíclico ou qualquer combinação dos mesmos. Eles podem ser totalmente saturados (por exemplo, alquila), mono- ou poli-insaturados (por exemplo, alquenila, alquinila e arila), podem ser mono-, di- ou polissubstituídos, podem ser monovalentes (por exemplo, metila), divalentes (por exemplo, metileno) ou multivalente (por exemplo, metenila), também podem incluir um grupo divalente ou multivalente, ter um número especificado de átomo de carbono (por exemplo, C1-C12 indica 1 a 12 átomos de carbono, C1-12 é selecionado a partir de C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12; C3-12 é selecionado a partir de C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12). O termo “hidrocarbila” inclui, mas não está limitado a, hidrocarbila alifática e hidrocarbila aromática. A hidrocarbila alifática inclui hidrocarbila linear e cíclica, especificamente inclui, porém sem limitação, alquila, alquenila e alquinila. A hidrocarbila aromática inclui, porém sem limitação, hidrocarbila aromática de 6-12 membros, como fenila, naftila e semelhantes. Em algumas modalidades, o termo "hidrocarbila" se refere a um grupo linear ou ramificado ou uma combinação dos mesmos que pode ser totalmente saturado, mono- ou poli-insaturado e pode incluir um grupo divalente ou multivalente. Exemplos do grupo hidrocarbila saturado incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, terc-butila, isobutila, sec-butila, ciclo-hexila, (ciclo-hexila)metila, ciclopropilmetila, e o homólogo ou isômero de n-amila, n-hexila, n-heptila, n-octila e outros grupos de átomos. A hidrocarbila insaturada tem uma ou mais de uma ligação dupla ou tripla. Exemplos de alquila insaturada incluem, entre outros, vinila, 2-propenila, butenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienila), 2,4- pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3- propinila, 3-butinila e um ou mais isômeros superiores.
[0069] A menos que especificado em contrário, o termo "hetero-hidrocarbila" ou seus hipônimos (como heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila e heteroarila etc.), por si só ou como parte de outro substituinte, se refere a um grupo hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico estável ou qualquer outra combinação dos mesmos, que possui um número especificado de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em algumas modalidades, o termo “heteroalquila” por si só ou em combinação com outro termo se refere a uma cadeia linear estável, radical de hidrocarboneto ramificado ou uma combinação dos mesmos que tem um número especificado de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em uma modalidade específica, um heteroátomo é selecionado a partir de B, O, N e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. O heteroátomo ou grupo de heteroátomo pode estar localizado em qualquer posição interior de uma hetero-hidrocarbila, incluindo a posição em que o hidrocarbila se liga à parte restante da molécula. Mas os termos "alcóxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalquila) são usados pelo significado convencional e se referem a um grupo alquila conectado à parte restante da molécula via um átomo de oxigênio, um átomo de amino ou de enxofre, respectivamente. Os exemplos incluem, porém sem limitação, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)- CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH= CH-O-CH3, -CH2-CH= N-OCH3 e -CH= CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos consecutivos podem estar presentes, como -CH2-NH-OCH3.
[0070] A menos que especificado em contrário, o termo "ciclo-hidrocarbila", "heterociclo-hidrocarbila" ou seus hipônimos (como arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquenila, cicloalquininila, heterocicloalquinila, etc.) por si só ou em combinação com outro termo se refere a “hidrocarbila” ou “hetero-hidrocarbila” ciclizada. Além disso, para hetero- hidrocarbila ou heterociclo-hidrocarbila (por exemplo, heteroalquila e heterocicloalquila), um heteroátomo pode ocupar a posição em que o heterociclo se liga à posição restante da molécula. Exemplos de cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopentila, ciclo-hexila, 1-ciclo- hexenila, 3-ciclo-hexenila, ciclo-heptila e semelhantes. Exemplos não limitativos de heterocicloalquila incluem 1-(1, 2, 5, 6-tetra-hidropiridila), 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-morfolinila, 3-morfolinila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra- hidro-tiofen-2-ila, tetra-hidro-tiofen-3-ila, 1- piperazinila e 2-piperazinila.
[0071] Salvo especificado em contrário, o termo "alquila" se refere a um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada saturada, pode ser monossubstituído (por exemplo, -CH2F) ou polissubstituído (por exemplo, - CF3), pode ser monovalente (por exemplo, metila), divalente (por exemplo, metileno) ou multivalente (por exemplo, metenila). Exemplos de alquila incluem metila (Me), etila (Et), propila (como n-propila e isopropila), butila (como n-butila, isobutila, s-butila, t-butila), pentila (como n- pentila, isopentila, neopentila) e semelhantes.
[0072] Salvo especificado em contrário, o termo "alquinila" se refere a um grupo alquila com uma ou mais de uma ligação tripla de carbono-carbono em qualquer posição da cadeia, pode ser monossubstituído ou polissubstituído e pode ser monovalente, divalente ou multivalente. Exemplos de alquinila incluem etinila, propinila, butinila, pentinila e semelhantes.
[0073] Salvo especificado em contrário, a cicloalquila inclui qualquer hidrocarbila cíclica ou policíclica estável, e qualquer átomo de carbono é saturado, pode ser monossubstituído ou polissubstituído e pode ser monovalente, divalente ou multivalente. Exemplos de cicloalquila incluem, porém sem limitação, ciclopropila, norbornanila, [2.2.2]biciclo-octano, [4.4.0]biciclodecanila e semelhantes.
[0074] Salvo especificado em contrário, o termo "halo" ou "halogênio" por si só ou como parte de outro substituinte se refere ao átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, o termo "haloalquila" pretende incluir mono-haloalquila e poli-haloalquila. Por exemplo, o termo "halo (C1-C4) alquila" pretende incluir, porém sem limitação, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4- clorobutila, 3-bromopropila e semelhantes. Salvo especificado em contrário, os exemplos de haloalquila incluem, porém sem limitação, trifluorometila, triclorometila, pentafluoroetila e pentacloroetila.
[0075] O termo "alcóxi" representa qualquer alquila definida acima com um número especificado de átomos de carbono ligado por uma ponte de oxigênio. Salvo especificado em contrário, C1-6 alcóxi inclui C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alcóxi. Exemplos de alcóxi incluem, mas não se limitam a metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi e S-pentóxi.
[0076] Salvo especificado em contrário, o termo "arila" se refere a um substituinte aromático poli-insaturado, pode ser mono-, di- ou polissubstituído, pode ser monovalente, divalente ou multivalente, pode ser um único anel ou um anel múltiplo (por exemplo, um a três anéis; em que pelo menos um anel é aromático), que são fusionados ou conectados covalentemente. O termo "heteroarila" se refere a uma arila (ou anel) contendo um a quatro heteroátomos. Em um exemplo ilustrativo, o heteroátomo é selecionado a partir de B, O, N e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados e o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. Uma heteroarila pode se ligar à parte restante de uma molécula por meio de um heteroátomo. Os exemplos não limitativos de arila ou heteroarila incluem fenila, 1-naftila, 2-naftila, 4- bifenila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila, 3- pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2- oxazolila, 4-oxazolila, 2-fenil-4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3- tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidila, 4-pirimidila, 5-benzotiazolila, purinila, 2- benzimidazolila, 5-indolila, 1-isoquinolila, 5- isoquinolila, 2-quinoxalinila, 5-quinoxalinila, 3-quinolila e 6-quinolila. O substituinte de qualquer um dos sistemas de anel arila e heteroarila acima é selecionado a partir do substituinte aceitável descrito abaixo.
[0077] A menos que especificado de outra forma, quando combinada com outros termos (como arilóxi, ariltio, arilalquila), a arila inclui o anel arila e heteroarila como definido acima. Assim, o termo "aralquila" é destinado a incluir o grupo (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila, etc.) em que uma arila é unida a uma alquila, incluindo uma alquila em que o átomo de carbono (por exemplo, metileno) foi substituído por um átomo como oxigênio, por exemplo, fenoximetila, 2-piridilóxi, 3-(1- naftiloxi)propila e semelhantes.
[0078] O termo "grupo de saída" se refere a um grupo ou átomo funcional que pode ser substituído por outro grupo ou átomo funcional através de uma reação de deslocamento (como reação de deslocamento de afinidade). Por exemplo, os grupos de saída representativos incluem: cloro, bromo; grupo sulfonato, como mesilato e tosilato.
[0079] O termo "grupo de proteção" inclui, porém sem limitação, "grupo de proteção de amino", "grupo de proteção de hidróxi”.
[0080] O termo "grupo de proteção de hidróxi" se refere a um grupo de proteção adequado para bloquear a reação lateral no hidróxi. Os grupos de proteção de hidróxi representativos incluem, porém sem limitação: alquila, como metila; acila, como benzila (Bn) e similares.
[0081] O composto da presente revelação pode ser preparado por uma variedade de métodos sintéticos bem conhecidos dos versados na técnica, incluindo a seguinte modalidade enumerativa, a modalidade formada pela seguinte modalidade enumerativa em combinação com outros métodos de síntese química e a substituição equivalente bem conhecida para o versado na técnica. A modalidade preferencial inclui, porém sem limitação, a modalidade da presente revelação.
[0082] Todos os solventes usados na presente revelação estão disponíveis comercialmente. A presente revelação emprega as seguintes abreviaturas: HATU representa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio.
[0083] Os compostos são nomeados manualmente ou por software ChemDraw®; os compostos disponíveis comercialmente usam seus nomes de diretório de fornecedores.
[0084] Os exemplos a seguir ilustram adicionalmente a presente revelação, mas a presente revelação não está limitada aos mesmos. A presente revelação foi descrita em detalhes no presente documento, as modalidades específicas da mesma também são reveladas no presente documento, é óbvio para as pessoas versadas na técnica que várias modificações e melhorias podem ser feitas às modalidades da presente revelação sem se afastar do espírito e escopo da revelação. Modalidade 1
[0085] Etapa A: 1-1 (50,00 g, 274,47 mmol) foi dissolvido em diclorometano (250 ml), então, cloreto de sulfonila (44,45 g, 329,36 mmol) foi adicionado enquanto agitado, a temperatura foi controlada entre 25-30 oC. O sistema foi agitado a 25-30 oC por 48 horas. Após a conclusão da reação, o sistema foi vertido em 300 ml de solução de bicarbonato de sódio saturado, então, extraído por EtOAc (150 ml*3), as fases orgânicas lavadas com salmoura saturada (40 ml*3), secas com sulfato de sódio anidro, então, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=10/1-2/1), gerando 1-2.
[0086] Etapa B: 1-2 (20,00 g, 92,33 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (60 ml), então, brometo de benzila (14,26 ml, 120,03 mmol) e carbonato de potássio (33,18 g, 240,06 mmol) foram adicionados enquanto agitados, a temperatura foi controlada entre 25-30 oC. O sistema foi agitado a 25-30 oC por 48 horas. Após a conclusão da reação, EtOAc (200 ml) e água (500 ml) foram adicionados à mesma, então, separadas para gerar a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com água (50 ml*2) e salmoura (60 ml*2), seca com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, gerando 1-3.
[0087] Etapa C: 1-3 (36 g, 117,36 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (40 ml) e água (40 ml), então, mono- hidrato de hidróxido de lítio (29,55 g, 704,18 mmol) foi adicionado. O sistema foi agitado a 30 oC por 48 horas. Após a conclusão da reação, a água (200 ml) foi adicionada à mesma, então, extraída com EtOAc (50 ml*3). A fase aquosa foi ajustada pH=1-2, e extraída com EtOAc (50 ml*3), as fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, então, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, gerando 1-4.
[0088] Etapa D: 1-4 (15 g, 51,25 mmol) foi dissolvido em diclorometano (150 ml), cloreto de oxalila (9,76 g, 76,88 mmol) e N,N -dimetilformamida (394,26 μl, 5,13 mmol) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio. O sistema foi agitado a 25 oC por 2 horas, concentrado sob pressão reduzida para remover o solvente, gerando 1-5.
[0089] Etapa E: Hexametildisilazida de lítio (1 mol/l, 101,06 ml) foi adicionado em gotas em 1-5 (15,72 g, 50,53 mmol) e 2-acetil-3-dimetilaminoacrilato de etila (7,8 g, 42,11 mmol) em solução de tetra-hidrofurano (93 ml) a -70 oC. O banho de acetona de gelo seco foi removido, e ácido acético (84,22 ml, 1,47 mol) e acetato de amônio (4,22 g, 54,74 mmol) foram adicionados no sistema, tetra- hidrofurano foi removido por concentração sob pressão reduzida, então, agitado a 60-65 oC por 1,5 horas. Após a concentração sob pressão reduzida e evaporação até a secura, o resíduo foi lavado com metil terc-butil éter (150 ml) e PE (200 ml), então, filtrado, o bolo de filtro foi seco sob pressão reduzida, gerando 1-6.
[0090] Etapa F: 1-6 (5 g, 12,08 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1,25 l), paládio em carbono (10 %, 500 mg) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio, após o sistema ter sido carregado pelo hidrogênio por várias vezes, o sistema foi agitado a 25 oC por 15 minutos sob atmosfera de hidrogênio (0,103 MPa (15 Psi)). Assim, após a filtração, o resíduo foi dissolvido na mistura de diclorometano/metanol=10/1 (1500 ml), então, filtrado para remover o paládio em carbono, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 1-7.
[0091] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,23 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0092] Etapa G: 1-7 (3 g, 9,27 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (60 ml), então, carbonato de potássio (10,25 g, 74,16 mmol) e dibromotolueno (6,59 g, 27,81 mmol) foram adicionados, o sistema foi agitado a 100 oC por 32 horas. A mistura de reação foi extinta com água (300 ml), então, extraída com EtOAc (300 ml*2). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (300 ml*2), secas com sulfato de sódio anidro, então, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, e purificadas por coluna de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=10:1-1:0), gerando 1-8.
[0093] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 3H), 7,34 (dd, J=1,9, 7, 5 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,31 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 1,33 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0094] Etapa H: 1-8 (100,00 mg, 242,81 μmol) foi dissolvido em metanol (2 ml) e água (1 ml), então, hidróxido de sódio (19,42 mg, 485,62 μmol) foi adicionado e agitado a 25 oC por 16 horas. A mistura de reação foi ajustada com 1 mol/l de ácido clorídrico a pH=3,e extraída com diclorometano (15 ml*2). As fases orgânicas foram combinadas, e lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, então, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com PE/EtOAc=5/1, filtrado para gerar o bolo de filtro que foi seco sob pressão reduzida, gerando a modalidade 1.
[0095] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 16,12 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 3H), 7,27 (dd, J=2,6, 6, 4 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 3,92 (s, 3H). Modalidade 2
[0096] Etapa A: 1-8 (1,60 g, 3,89 mmol) foi dissolvido em diclorometano (160 ml), tribrometo de boro (2,25 ml, 23,34 mmol) foi adicionado em gotas a 70 oC, e agitado a 25 oC por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com metanol (60 ml) a 0 oC, após a concentração sob pressão reduzida e evaporação até a secura, água (50 ml) e diclorometano (30 ml) foram adicionados, então, filtrados para gerar um sólido, que foi, então, seco sob pressão reduzida, gerando 2-2.
[0097] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (br s—l, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 5H), 7,21 (dt, J=2,4, 3, 5 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H).
[0098] Etapa B: 2-2 (1,20 g, 3,25 mmol) foi dissolvido em metanol (30 ml), cloreto de tionila (2,36 ml, 32,50 mmol) foi adicionado a 0 oC, a mistura de reação foi agitada a 50 oC por 16 horas. O sistema foi concentrado sob pressão reduzida e evaporado até a secura, o sólido foi lavado com PE/EtOAc=3/1 (12 ml), e filtrado para gerar o bolo de filtro, que foi seco sob pressão reduzida, gerando 2-3.
[0099] Etapa C: 2-3 (100,00 mg, 260,57 μmol), 3-bromo- 2,2-dimetil-1-propanol (65,29 mg, 390,86 μmol), iodeto de sódio (7,81 mg, 52,11 μmol), carbonato de potássio foram misturados em N,N-dimetilformamida (2 ml), e agitados a 120 oC por 16 horas. A mistura de reação foi ajustada com 1 mol/l de ácido clorídrico para pH=3-4, então, extraída com diclorometano (15 ml*2), as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (20 ml*2), secas com sulfato de sódio anidro, então, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido obtido foi purificado por HPLC (coluna: Boston Green ODS 150*30 5 μm; fase móvel: [água (0,225 % de ácido fórmico)-acetonitrila]; gradiente de eluição: 35 %-65 %, 12 minutos), gerando a modalidade 2 (20,90 mg, 44,24 mmol, 16,98 %).
[0100] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s l, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (d l, J=0,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 3H), 7,21 (s l, 2H), 7,05 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
[0101] As modalidades 3 a 9 foram obtidas de acordo com o mesmo método da modalidade 2. Modalidade 3
[0102] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 - 7,45 (m, 3H), 7,33 (dd, J=1,3, 7. 9 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,22 (d, J=4,6 Hz, 2H), 3,91 - 3,73 (m, 2H), 3,49 (s, 3H). Modalidade 4
[0103] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 3H), 7,33 (br d, J=6,5 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,32 (s, 0,25H), 6,19 (s, 0,45H), 6,05 (s, 0, 3H), 4,29 (dt, J=3,8, 12, 6 Hz, 2H). Modalidade 5
[0104] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,46 - 7,43 (m, 4H), 7,24 (s l, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,13 - 7,13 (m, 1H), 4,25 (t l, J=5,3 Hz, 3H), 3,61 - 3,53 (m, 6H), 2,73 (t, J=5,6 Hz, 3H). Modalidade 6
[0105] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,51 (s l, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,99 (s l, 1H), 7,49 (s l, 3H), 7,37 (s l, 2H), 7,19 (s l, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,23 (t l, J=6,0 Hz, 2H), 3,79 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,05 (t l, J=6,1 Hz, 3H). Modalidade 7
[0106] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,55 - 8,41 (m, 2H), 7,98 (s l, 1H), 7,48 (s l, 3H), 7,37 (s l, 2H), 7,19 (s l, 2H), 6,97 (s l, 1H), 4,20 (s l, 2H), 3,94 (s l, 2H). Modalidade 8
[0107] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,50 (s l, 1H), 7,99 (s l, 1H), 7,54 - 7,32 (m, 6H), 7,22 (s l, 1H), 6,93 (s l, 1H), 5,13 - 5,06 (m, 1H), 4,19 - 4,07 (m, 1H), 4,13 (s l, 1H), 3,60 (t l, J=5,8 Hz, 2H), 1,88 (s l, 2H), 1,61 (s l, 5H). Modalidade 9
[0108] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 3H), 7,37 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,85 (t, J=2,4 Hz, 2H), 2,63 (t, J=2,4 Hz, 1H). Modalidade 10
[0109] Etapa A: 2-3 (50,00 mg, 130,28 μmol) foi dissolvido em DMF (2 ml), e carbonato de potássio (36,01 mg, 260,56 mmol), ácido (2,2-difluoro-3-hidroxi- propil) 4-p-toluenossulfônico (34,69 mg, 130,28 μmol) foram adicionados, o sistema foi agitado a 100 oC por 12 horas. A mistura de reação foi ajustada com 1 mol/l de ácido clorídrico para pH=3-4, e extraída com diclorometano (15 ml*2), as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (20 ml*2), secas com sulfato de sódio anidro, então, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Assim, o resíduo foi purificado por placa de sílica gel (dióxido de silício, diclorometano: metanol=15:1), gerando 10-2.
[0110] Etapa B: 10-2 (40,00 mg, 26,79 μmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 ml), metanol (1 ml) e água (1 ml), mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,12 mg, 26,79 μmol) foi adicionado, o sistema foi agitado a 25 oC por 1 hora. A mistura de reação foi ajustada para pH=3-4, então, purificada por HPLC (coluna: Boston Green ODS 150*30 5 μm; fase móvel: [água (0,225 % de ácido fórmico)- acetonitrila]; gradiente de eluição: 30 %-54 %, 10 minutos), gerando a modalidade 10.
[0111] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,51 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,50 (d l, J=3,3 Hz, 3H), 7,38 (d l, J=4,4 Hz, 2H), 7,24 (d l, J=18,3 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,45 (t l, J=11, 4 Hz, 2H), 3,91 (t, J=13, 1 Hz, 2H).
[0112] As modalidades 11-12 foram obtidas de acordo com o mesmo método da modalidade 10. Modalidade 11
[0113] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 3H), 7,26 (dd, J=2,6, 6, 5 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,26 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,28 - 3,24 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,23 - 2,13 (m, 2H). Modalidade 12
[0114] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,35 (s l, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,38 (s l, 3H), 7,27 (s l, 2H), 7,09 (d l, J=17,0 Hz, 2H), 6,86 - 6,81 (m, 1H), 4,04 (s l, 2H), 3,45 - 3,37 (m, 5H), 2,29 - 2,21 (m, 2H), 2,02 - 1,97 (m, 2H), 1,96 - 1,92 (m, 2H). Modalidade 13 (13_A e 13_B)
[0115] Etapa A: 13-1 (10,00 g, 59,5 mol) foi dissolvido a 0 oC em diclorometano (500 ml), então, cloreto de sulfonila (10,77 g, 79,77 mmol, 7,98 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 35 oC por 38 horas. Assim, a solução foi adicionada em 300 ml de solução de bicarbonato de sódio saturado e agitada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (150 ml*3), a fase orgânica combinada foi, então, lavada com salmoura saturada (40 ml*3), e seca com sulfato de sódio anidro, destilada sob pressão reduzida para gerar o resíduo branco. Assim, o resíduo branco foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=30/1-20/1) para gerar o composto de sólido branco 13-2.
[0116] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 10,75 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,85 (s, 3H).
[0117] Etapa B: 13-2 (8,00 g, 39,49 mmol), 1-bromo-3- metoxi-propano (7,25 g, 47,39 mmol) foram dissolvidos em DMF (100,00 ml), resfriados até 0 oC, então, carbonato de potássio (10,92 g, 78,98 mmol) foi adicionado aos mesmos. A mistura foi aquecida a 25 oC e agitada por 10 horas. Assim, EtOAc (300 ml) e água (50 ml) foram adicionados na solução, e agitados a 25 oC por 10 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura saturada (40 ml*3), e seca com sulfato de sódio anidro, então, concentrada sob pressão reduzida para gerar um líquido amarelo. O líquido amarelo foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=30/1-20/1) para gerar o composto de sólido branco 13-3.
[0118] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,90 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,60 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,13 (t, J=6,0 Hz, 2H).
[0119] Etapa C: O carbonato de potássio (4,76 g, 34,45 mmol) foi adicionado em 13-3 (3,64 g, 13,25 mmol), cloreto de benzila (2,18 g, 17,23 mmol, 1,98 ml) em DMF (10,00 ml). A mistura foi agitada a 25 oC por 20 horas. EtOAc (150 ml) e água (30 ml) foram adicionados na solução, a solução foi agitada a 20 oC por 10 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com água (30 ml*2) e salmoura saturada (30 ml*2), então, secas com sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto de líquido amarelo 13-4.
[0120] Etapa D: 13-4 (2,00 g, 5,48 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (1,38 g, 32,89 mmol) em tetra- hidrofurano (20 ml) e água (10 ml) foram agitados a 10-20 oC por 10 horas. Então, a solução foi lavada com EtOAc/PE 1/1 (5 ml*3). A fase aquosa foi ajustada para PH=1-2. Então, a mistura foi extraída com diclorometano (50 ml*3), a fase orgânica foi combinada e seca com sulfato de sódio anidro, então, concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto de sólido branco ácido 2-benziloxi-5-cloro-4-(3- metoxipropano)benzoico (1,30 g, 3,71 mmol, 67,63 %). Cloreto de tionila (508,60 mg, 4,28 mmol, 310,12 μl) foi adicionado no ácido 2-benziloxi-5-cloro-4-(3- metoxipropano)benzoico (1,00 g, 2,85 mmol) em diclorometano (10,00 ml). A mistura foi agitada a 25 oC por 1 horas. Então, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo. Então, o resíduo foi dissolvido em tolueno, e então, adicionalmente concentrado sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo 13-5 foi mantido sob atmosfera de nitrogênio.
[0121] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 - 12,22 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (d l, J=7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,98 (t, J=6,4 Hz, 2H).
[0122] Etapa E: 13-5 (2,94 g, 7,96 mmol) e 2- (dimetilaminometileno)-3-oxobutanoato de etila (1,62 g, 8,6 mmol, 1,10 eq) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionado em gotas por 5 minutos em hexametildisilazida de lítio (1 mol/l, 23,88 ml) em tetra-hidrofurano (20 ml) a - 70 oC. Então, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi continuamente agitada por 5 minutos. Então, acetato de amônio (3,23 g, 41,95 mmol) e ácido acético (67,85 g, 1,13 mmol) foram adicionados na mistura e a maior parte do tetra-hidrofurano foi removida pelo evaporador giratório a 60 oC. Então, o resíduo foi aquecido a 60-65 oC por 1,5 horas. A mistura de reação foi resfriada e água (40 ml) e diclorometano (200 ml) foram adicionados à mesma. A mistura foi agitada por 10 minutos e, então, separada, a fase orgânica foi lavada com água (10 ml*3) e solução de dicarbonato de sódio, seca e, então, concentrada para gerar o resíduo amarelo. O resíduo foi, então, purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=10/1) para gerar o composto 13-6.
[0123] Etapa F: O paládio úmido ativado em carbono (500 mg) foi adicionado em 13-6 (3,00 g, 6,36 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml). A mistura foi agitada a 25 oC sob atmosfera de hidrogênio (0,103 MPa (15 psi)) por 2 horas. Então, a suspensão marrom foi filtrada para gerar um líquido amarelo, então, concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo amarelo. O resíduo amarelo foi triturado duas vezes em PE/EtOAc (4/1) e, então, filtrado para gerar o composto sólido amarelo claro 13-7.
[0124] Etapa G: 13-7 (800,00 mg, 2,10 mmol), carbonato de potássio (580,48 mg, 4,20 mmol) e dibromotolueno (551,10 mg, 2,21 mmol) em solução de DMF (20,00 ml) foram agitados a 100 oC por 10 horas. Então, EtOAc (60 ml) e água (10 ml) foram adicionados na mistura de reação, a fase orgânica foi, então, separada, a fase aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml*3), toda a fase orgânica foi combinada e lavada com água (10 ml*3) e salmoura saturada (10 ml*3), então, concentrada sob pressão reduzida para gerar um líquido amarelo. O líquido amarelo foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=10/1-5/1) para gerar um sólido branco. Então, o sólido foi separado por coluna de cromatografia quiral (coluna: AD (250 mm*30 mm, 10 μm); fase móvel: [0,1 % de NH3H2O-MeOH]; gradiente de eluição: 50 %-50 %, 5,9 min; 800 min), gerando a modalidade 13-7A (t=3,831 min) e modalidade 13-7B (t= 4,552 min).
[0125] Etapa H: Hidróxido de lítio monoidratado (107,15 mg, 2,55 mmol) foi adicionado em 13-7A (240,00 mg, 510,74 mmol,) em metanol (9 ml) e água (3 ml). Então, a mistura foi agitada a 25 oC por 19 horas. Então, a mistura foi lavada com EtOAc/PE (1/4) (5 ml), e ajustada com solução de ácido clorídrico diluído (1 mol/l) para pH=2-3. Então, a mistura foi extraída com diclorometano (40 ml*3). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um líquido amarelo. O líquido amarelo foi purificado por HPLC (coluna: Agela ASB 150*25 mm*5 μm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA)-ACN]; gradiente de eluição: 42 %-72 %, 10 min) para gerar a modalidade 13_A.
[0126] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,46 (s l, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 3H), 7,24 (d l, J=7,0 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,67 (s l, 3H), 4,08 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,51 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,08 - 1,93 (m, 2H).
[0127] Etapa I: Hidróxido de lítio monoidratado (129,48 mg, 3,09 mmol) foi adicionado em 13-7B (290,00 mg, 617,14 mmol) em metanol (9 ml) e água (3 ml). Então, a solução foi agitada a 25 oC por 19 horas. Então, a mistura foi lavada com EtOAc/PE (1/4) (5 ml), e ajustada com solução de ácido clorídrico (1 mol/l) para pH=2-3. Então, a mistura foi extraída com diclorometano (40 ml*3). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um líquido. O líquido amarelo foi purificado por HPLC (coluna: Agela ASB 150*25 mm*5 μm; fase móvel: [água (0,1 % de TFA)-ACN]; gradiente de eluição: 42 %-72 %, CO2, 11 min) para gerar a modalidade 13_B.
[0128] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 3H), 7,24 (d l, J=7,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,08 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,51 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,04 (t, J=6,1 Hz, 2H). Modalidade 14
[0129] Etapa A: Peróxido de benzoíla (122,21 mg, 504,50 mmol) foi adicionado em 14-1 (1,00 g, 10,09 mmol) e bromosuccinimida (3,77 g, 21,19 mmol) em tetraclorometano (10,00 ml), a mistura obtida foi iluminada a 80 oC e agitada por 16 horas. Após a conclusão da reação, o solvente na mistura foi removido, então, a mistura foi dissolvida em 60 ml de água, e extraída com EtOAc (50 ml*3), as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com 60 ml de salmoura saturada, e secas com sulfato de sódio anidro, então, filtradas e concentradas para gerar o resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=1/0-10/1) para gerar o composto 14-2.
[0130] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, J=8,0 Hz 1H), 7,50 (d, J=7,6 Hz 1H), 6,66 (s, 1H).
[0131] A modalidade 14 foi obtida de acordo com o método da Etapa B, C na modalidade 13.
[0132] Modalidade 14: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,44 (s l, 1H), 8,60 (s l, 1H), 7,76 (d l, J=2,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d l, J=2,4 Hz, 1H), 7,11 (s l, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,19 (t l, J=6,0 Hz, 2H), 3,60 (t l, J=5,2 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,17 - 2,10 (m, 2H).
[0133] As modalidades 15-24 podem ser obtidas de acordo com o método na modalidade 14. Modalidade 15
[0134] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,47 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,59 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,39 - 3,31 (m, 3H), 2,12 (quin, J=6,1 Hz, 2H). Modalidade 16
[0135] H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,46 (s l, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,12 (d l, J=7,2 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,73 - 6,62 (m, 2H), 4,16 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,59 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,13 (t, J=6,4 Hz, 2H). Modalidade 17
[0136] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,49 (s l, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (d l, J=8,0 Hz, 2H), 7,23 (d l, J=8,0 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,75 - 6,58 (m, 2H), 4,15 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,59 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,12 (t l, J=6,0 Hz, 2H). Modalidade 18
[0137] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,16 (t l, J=6,0 Hz, 2H), 3,59 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,17 - 2,09 (m, 2H). Modalidade 19
[0138] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,46 (s l, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 2H), 7,28 (s l, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,15 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,58 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,12 (t, J=6,0 Hz, 2H). Modalidade 20
[0139] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,46 (s l, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,05 (d l, J=9,2 Hz, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 2H), 6,71 - 6,64 (m, 2H), 4,16 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,59 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,13 (quin, J=6,0 Hz, 2H). Modalidade 21
[0140] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,55 (s l, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,47 (t, J=7,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,68 - 6,61 (m, 2H), 4,15 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,58 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,12 (t, J=6,0 Hz, 2H). Modalidade 22
[0141] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,58 (s l, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 7,16 2H), 7,00 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,15 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,59 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,12 (t, J=6,0 Hz, 2H). Modalidade 23
[0142] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,59 (s l, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,15 (t l, 3,58 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,14 - 2,09 (m, 2H). Modalidade 24
[0143] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,49 (s l, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,77 - 6,67 (m, 2H), 6,65 - 6,56 (m, 3H), 4,18 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,14 (quin, J=6,1 Hz, 2H).
[0144] As modalidades 25-34 podem ser obtidas de acordo com o método na modalidade 35. Modalidade 25
[0145] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,59 (s l, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,07 (dd, J=4,0, 9,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,19 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,61 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,15 (quin, J=6,1 Hz, 2H). Modalidade 26
[0146] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,59 (s l, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,07 (dd, J=4,0, 9,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,19 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,61 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,15 (quin, J=6,1 Hz, 2H). Modalidade 27
[0147] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (dt, J=5,9, 8,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 3,51 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,05 (quin, J=6,0 Hz, 2H). Modalidade 28
[0148] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 15,51 (s l, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (quin, J=6,1 Hz, 2H). Modalidade 29
[0149] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,16 (t, J=8,6 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,63 - 3,62 (m, 1H), 3,60 (t, J=5,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,14 (quin, J=6,1 Hz, 2H). Modalidade 30
[0150] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,38 (s l, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,95 (t l, J=8,3 Hz, 1H), 6,79 (d l, J=5,0 Hz, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,19 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,61 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,15 (t, J=6,0 Hz, 2H). Modalidade 31
[0151] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,37 (s l, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,94 (t l, J=6,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,58 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,12 (t, J=6,1 Hz, 2H). Modalidade 32
[0152] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,38 (s l, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,29 (s l, 1H), 7,09 - 6,93 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,17 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,59 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,13 (t, J=6,0 Hz, 2H). Modalidade 33
[0153] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,41 (s l, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,30 (d l, J=6,1 Hz, 1H), 7,07 - 7,00 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,59 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,13 (quin, J=6,1 Hz, 2H). Modalidade 34
[0154] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,51 (s l, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,10 (td, J=3,8, 8, 8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,84 (dd, J=3,1, 5,3 Hz, 1H), 6,75 - 6,71 (m, 1H), 6,73 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,18 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,14 (quin, J=6,1 Hz, 2H). Modalidade 35
[0155] Etapa A: A mistura de 35-1 (20,00 g, 139,7 mmol) e HATU (79,68 g, 209,55 mmol) foi dissolvida em diclorometano (250,00 ml), então, trietilamina (49,48 g, 488,95 mmol, 67,78 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25 oC por 10 minutos, cloridrato de N- metoximetilamina (27,25 g, 279,40 mmol) foi, então, adicionado. Após a adição, o sistema de reação foi carregado por nitrogênio por 3 vezes, então, agitado a 25 oC por 3 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (150 ml*3). A fase orgânica foi, então, lavada com água (250 ml * 3) e salmoura saturada (200 ml * 2), seca com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=1/0-1/1), gerando o composto 35-2.
[0156] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
[0157] Etapa B: 35-2 (1,70 g, 9,13 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20,00 ml) e resfriado até -78 oC. DIBAL-H (1 mol, 27,39 ml) foi adicionado em gotas a -78 oC. A mistura foi agitada por 2 horas. Então, a mistura foi extinta pela adição de metanol em gotas (2,2 ml) a -78 oC, então, agitada por 10 minutos, e o banho de acetona de gelo seco foi removido. Água (1,2 ml), hidróxido de sódio (4 mol, 1,2 ml) e água (3 ml) foram adicionados na mistura. Após a adição, a mistura foi agitada a 25 oC por 15 minutos, seca com MgSO4, então, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto 35-3.
[0158] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,05 (s, 1H), 9,18 9,28 (m, 1H), 2,67 (s, 3H).
[0159] Etapa C: Solução de trifenil fosfito (2,93 g, 9,44 mmol, 2,48 ml) foi dissolvida em diclorometano (20,00 ml), bromo líquido (1,51 g) e trietilamina (1,00 g, 9,91 mmol, 1,37 ml) foram adicionados no sistema a -60 oC. Então, 35-3 (600,00 mg, 4,72 mol) foi adicionado a -60 oC. A mistura foi agitada a 25 oC por 3 horas. A mistura de reação foi extinta com 5 ml de solução de hipossulfito de sódio saturado a 25 oC e, então, extraída com 60 ml de EtOAc (20 ml* 3). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com 90 ml de solução de cloreto de sódio saturado (30 ml* 3), e secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=1/0) para gerar o composto 35-4.
[0160] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 2,58-2,68 (m, 3H).
[0161] A modalidade 35 foi obtida de acordo com o método da Etapa D, E na modalidade 13.
[0162] Modalidade 35: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,45 (s l, 1H), 8,20-8,54 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,91 (s l, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,15 Hz, 2H), 3,59 (t, J=5,90 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,67 (s l, 3H), 2,13 (quin, J=5,99 Hz, 2H).
[0164] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,03-4,11 (m, 2H), 3,44-3,57 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,32-2,35 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,94 (t, J=6,24 Hz, 2H). Modalidade 37
[0165] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,36 (s l, 1H), 8,608,41 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,18 (t l, J=6,1 Hz, 2H), 3,60 (t l, J=5,6 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,17 - 2,13 (m, 2H). Modalidade 38
[0166] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,34 (s l, 1H), 8,89 (s l, 1H), 8,50 (s l, 1H), 7,81 (s l, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,14 (s l, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,67 (s l, 1H), 4,16 (t l, J=5,77 Hz, 2H), 3,58 (t l, J=5,83 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,09-2,14 (m, 2H) Modalidade 39 (39_A e 39_B)
[0167] O composto pré-hidrólise da modalidade 39 foi separado por coluna HPLC quiral (coluna: AD (250 mm*30 mm, 10 μm); fase móvel: [0,1 % de NH3H2O EtOH]; gradiente de eluição: 60 %-60 %, 4,12 min; 220 min) para gerar os isômeros com duas configurações, que foram hidrolisados para gerar a modalidade 39_A (t= 1,594 min), valor ee (excesso enantiomérico):100 % e modalidade 39_B (t= 2,593 min), valor ee (excesso enantiomérico): 98 %. Método SFC (cromatografia fluida supercrítica): AD-3S_4_40_3ML. Coluna: Chiralpak AD-3 100x4,6 mm I.D., 3 μm Fase móvel: 40 % de isopropanol (0,05 % de DEA) em CO2. Taxa de fluxo: 3 ml/min Comprimento de onda: 220 nm.
[0168] Modalidade 39_A 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,48 (s, 1H), 8,82 (d, J=1,88 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,39 (d, J=1,63 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,17 (t, J=6,21 Hz, 2H), 3,59 (dt, J=2,20, 5,87 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,13 (quin, J=6,05 Hz, 2H).
[0169] Modalidade 39_B 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,50 (s l, 1H), 8,81 (d, J=1,51 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,88-7,00 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,17 (t l, J=6,21 Hz, 2H), 3,53-3,66 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,13 (quin, J=5,99 Hz, 2H). Modalidade 40 (40_A e 40_B)
[0170] Modalidade 40 foi separada por HPLC (coluna: AD (250 mm*30 mm, 10 μm); fase móvel: [0,1 % de NH3H2O IPA] : 45 %-45 % em CO2, 2 min; 1000 min) para gerar os isômeros com duas configurações, modalidade 40_A (t=1,540 min), valor ee (excesso enantiomérico): 96,4 % e modalidade 40_B (t=2,067 min), valor ee (excesso enantiomérico): 93,5 %.
[0171] Modalidade 40_A: 1H RMN (400 MHz, CD3CD) δ 9,02 (s, 1H), 8,65 (s l, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,08 (s l, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,17 (s l, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,58 (s l, 3H), 4,21 (t l, J=5,9 Hz, 2H), 3,61 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,12 - 2,07 (m, 2H).
[0172] Modalidade 40_B: 1H RMN (400 MHz, CD3CD) δ 9,02 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (s l, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,20 (s l, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,58 (s l, 3H), 4,21 (t l, J=6,2 Hz, 2H), 3,61 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,10 (t l, J=6,1 Hz, 2H). Modalidade 41
[0173] Etapa A: 41-1 (2,00 g, 11,23 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (120 ml), então, resfriado até -60oC. n-Butil-lítio (2,5 mol/l, 4,72 ml) foi lentamente adicionado em gotas a -60oC e, então, N,N-dimetilformamida (1,30 ml, 16,85 mmol) foi adicionado, a reação foi agitada a -60 oC por 1 hora e, então, aquecida a 25 oC e agitada por 3 horas. A reação foi extinta com água e, então, extraída com diclorometano (50 ml*3), a fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (35 ml*2), seca com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e concentrada a vácuo para gerar o composto 41-2.
[0174] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) :δ 9,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 2,49 (d, J=1,0 Hz, 3H).
[0175] Etapa B: Trifenil fosfito (52,22 g, 168,3 mmol) foi dissolvido em diclorometano (300 ml) e, então, resfriado até -60 oC. Bromo (8,67 ml, 168,3 mmol) foi lentamente adicionado em gotas a 0 oC, então, trietilamina (18,73 g, 185,13 mmol, 25,66 ml) e 41-2 (10,7 g, 84,15 mmol) foram adicionados na reação sequencialmente, a mistura de reação foi agitada a -60 oC por 1 hora e, então, o banho de resfriamento foi removido, a reação foi agitada a 25 oC por mais 3 horas. A reação foi extinta com água e extraída com diclorometano (500 ml*3), a fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (350 ml*2), seca com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e concentrada a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia (dióxido de silício, PE: EtOAc=100:0) para gerar o composto 41-3.
[0176] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 2,49 (s, 3H).
[0177] Etapa C: 41-3 (3,52 g, 9,23 mmol) e 41-3 (5,00 g, 18,45 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (15 ml), então, carbonato de potássio (7,01 g, 50,74 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100 oC por 16 horas. A reação foi extinta com água e, então, extraída com diclorometano (50,00 ml*3), a fase orgânica foi lavada com salmoura (35,00 ml*2), seca com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e concentrada a vácuo. O produto foi purificado por cromatografia (dióxido de silício, PE:EtOAc=0:100) para o composto 41-4.
[0178] Etapa D: 41-4 (300,00 mg, 611,05 μmol) foi dissolvido em metanol (6,00 ml), então, a solução de hidróxido de sódio (4,00 mol/l, 611,05 μl) foi adicionada, a mistura foi agitada a 25 oC por 0, 5 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, então, N,N-dimetilformamida (2,00 ml) foi adicionado, e ajustada com ácido fórmico para pH=3-4, a mistura resultante foi purificada por HPLC preparativo para gerar a modalidade 41.
[0179] 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,45 (s l, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,25 - 4,16 (m, 2H), 3,66 - 3,57 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,16 (quin, J=6,1 Hz, 2H).
[0180] As modalidades 42 e 43 podem ser obtidas de acordo com o método na modalidade 41. Modalidade 42
[0181] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,46 (s l, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,01 - 6,96 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 3,97 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,41 - 1,30 (m, 1H), 0,77 - 0,71 (m, 2H), 0,47 - 0,42 (m, 2H). Modalidade 43
[0182] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 15,62 (s l, 1H), 8,83 (s l, 1H), 8,45 (s l, 1H), 7,40 (s l, 1H), 7,01 (s l, 1H), 6,95 (s l, 1H), 6,87 (s l, 1H), 6,70 (s l, 1H), 4,16 (s l, 2H), 3,88 (s l, 3H), 3,56 (s l, 2H), 3,35 (s l, 3H), 2,13 (s l, 2H). Modalidade 44
[0183] Etapa A: 44-1 (25,00 g, 220.97 mmol) foi dissolvido em tolueno (250,00 ml), então, monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (12,61 g, 66,29 mmol) e glicol (41,15 g, 662,91 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 130 oC por 16 horas usando um separador de água. Então, 50 ml de solução de bicarbonato de sódio saturado e 450 ml (150 ml*3) de metil terc-butil éter foram usados. A fase orgânica foi lavada com 300 ml de salmoura saturada (100 ml*3), seca com sulfato de sódio, então, filtrada e concentrada sob pressão reduzida gerando 44-2.
[0184] 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ7,76 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 4H).
[0185] Etapa B: 44-2 (24,60 g, 156,50 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (615,00 ml) e resfriado até -78 oC, N-butil-lítio (2,5 mol, 75,12 ml) foi lentamente adicionado em gotas na solução, então, agitado por 30 minutos após a adição e, então, tetraclorometano (75,40 ml) foi adicionado, a mistura de reação foi agitada a 0 oC por 1 hora. A reação foi extinta com 100 ml de cloreto de amônio saturado e extraída com 100 ml de água e 600 ml de EtOAc (200 ml*3), seca com sulfato de sódio, então, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=1/0-10/1), gerando 44-3.
[0186] 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,62 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,16 - 4,07 (m, 4H).
[0187] Etapa C: 44-3 (13,30 g, 69,40 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (37,00 ml), ácido clorídrico (1 mol, 36,78 ml) foi adicionado ao mesmo. A mistura foi agitada por 3 horas a 75 □ . A mistura de reação foi neutralizada por dicarbonato de sódio saturado e extraída com 50 ml de água e 600 ml de EtOAc (200 ml*3). As fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro, então, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=30/1-20/1), gerando 44-4.
[0188] A modalidade 44 foi obtida de acordo com o método da Etapa D, E, F na modalidade 13.
[0189] Modalidade 44: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (s l, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,30 - 8,24 (m, 1H), 8,27 (s l, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (s l, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,04 (dd l, J=7,2, 11, 6 Hz, 2H), 1,25 (d l, J=8,4 Hz, 1H), 0,61 (d l, J=7,9 Hz, 2H), 0,38 (s l, 2H). Modalidade 45 (45_A e 45_B)
[0190] Etapa A: 45-1 (18,12 ml, 170.53 mmol) foi dissolvido em diclorometano (425,00 ml), então, piridina (2,76 ml, 34,11 mmol) foi adicionada a -10 oC e, então, pentacloreto de fósforo (35,51 g, 170,53 mmol) foi adicionado de uma vez. A mistura de reação foi agitada a - 10 oC por 1 hora e, então, dicarbonato de sódio (42,98 g, 511,59 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -10 oC por 0,25 hora. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi seco com sulfato de magnésio anidro, filtrado e o filtrado foi, então, concentrado sob pressão reduzida e evaporado até a secura, gerando 45-2.
[0191] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,02 (d, J=3,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,80 (d, J=4,0 Hz, 1H).
[0192] Etapa B: 45-3 (50,00 g, 297,35 mmol), carbonato de potássio (41,10 g, 297,35 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (250,00 ml), 1-bromo-3-metoxipropano (45,50 g, 297,35 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (150,00 ml) e foi adicionado em gotas no sistema acima a 90 oC em hora. A mistura de reação foi agitada a 90 oC por 0,5 hora. A água (500 ml) foi adicionada, então, extraída com EtOAc (500 ml*2), as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (1000 ml*3) e salmoura (500 ml), secas com sulfato de sódio anidro, então, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=1/0), gerando 45-4.
[0193] Etapa C: Bromo líquido (9,44 ml, 183,14 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (150 ml) e foi adicionado em gotas em 45-4 (40,00 g, 166,49 mmol) em solução de clorofórmio (570 ml) a 0 oC, o sistema foi agitado a 25 oC por 0,5 hora. Após a concentração sob pressão reduzida e evaporação até a secura, o resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=1/0-50/1), gerando 45-5.
[0194] Etapa D: O metal de sódio cominuído (10,50 g, 456,84 mmol) foi adicionado em bateladas sob atmosfera de nitrogênio em metanol anidro (250,00 ml), o sistema foi agitado a 50 oC por 3 horas. O sistema foi adicionado no sistema de 45-5 (45,00 g, 114,21 mmol) e cloreto de cobre (7,68 g, 57,10 mmol) em N,N-dimetilformamida (225,00 ml) de uma vez a 25 oC, a mistura de reação foi agitada a 110 oC por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi extinta com 6 mol/l de ácido clorídrico (180 ml), e extraída com EtOAc (500 ml*2), as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (500 ml*2) e salmoura (400 ml), secas com sulfato de sódio anidro, então, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=50/1-10/1), gerando 45-6.
[0195] Etapa E: 45-6 (17,00 g, 62,90 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (100,00 ml), carbonato de potássio (13,04 g, 94,35 mmol) e brometo de benzila (11,83 g, 69,19 mmol, 8,22 ml) foram adicionados. O sistema foi agitado a 25 oC por 16 horas. Então, água (200 ml*3) foi adicionada e extraída com EtOAc (200 ml*2), as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (200 ml*2) e salmoura (200 ml), secas com sulfato de sódio anidro, então, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, gerando 45-7.
[0196] Etapa F: 45-7 (22,79 g, 63,24 mmol) foi dissolvido em metanol (60,00 ml) e tetra-hidrofurano (60,00 ml), solução de hidróxido de potássio (6 mol/l, 61,55 ml) foi adicionada, então, agitada a 45 oC por 2 horas. A mistura de reação foi ajustada por 1 mol/l de ácido clorídrico para pH=3-4, a suspensão foi filtrada para gerar o resíduo. O resíduo foi usado PE/EtOAc=10/1 (50 ml), então, filtrado, concentrado sob pressão reduzida e seco, gerando 45-8.
[0197] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,85 (s l, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 5H), 6,71 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,17 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,58 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,13 (quin, J=6,2 Hz, 2H).
[0198] Etapa G: 45-8 (20,00 g, 57,74 mmol) foi dissolvido em diclorometano (200,00 ml), então, cloreto de oxalila (7,58 ml, 86,61 mmol) e N,N-dimetilformamida (4,44 μl, 57,74 μmol) foram adicionados. O sistema foi agitado a 25 oC por 2 horas, concentrado sob pressão reduzida e evaporado até a secura para gerar o composto 459.
[0199] Etapa H: 45-9 (21,06 g, 57,73 mmol) e 2-acetil-3- dimetilaminoacrilato de etila (13,90 g, 75,05 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (200,00 ml) e a mistura foi adicionado em gotas em hexametildisilazida de lítio (1 mol/l, 150,09 ml) a -70 a -60 oC. Após a adição, o ácido acético (115,55 ml, 2,02 mol/l) e acetato de amônio (5,78 g, 75,05 mmol) foram adicionados. O sistema foi agitado a 65 oC por 1 hora. Após a solução de bicarbonato de sódio saturado (1000 ml) ter sido adicionada, a mistura foi, então, extraída com EtOAc (200 ml), a fase orgânica foi lavada com água (200 ml) e salmoura (100 ml), seca com sulfato de sódio anidro e filtrada, então, concentrada sob pressão reduzida até a secura. O resíduo foi lavado com MTBE (50 ml) e filtrado para gerar o composto 45-10.
[0200] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 11,03 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46-7,31 (m, 5H), 6,69 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,48 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,14 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,58 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,11 (quin, J=6,3 Hz, 2H), 1,46 (t, J=7,1 Hz, 3H).
[0201] Etapa I: 45-10 (20,00 g, 42,78 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (250,00 ml), e paládio em carbono (10 %, 1 g) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio, o sistema foi carregado por hidrogênio a vácuo 3 vezes, então, agitado a 25 oC por 16 horas sob atmosfera de hidrogênio (0,103 MPa (15 Psi)). Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto 45-11.
[0202] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 14,24 (s l, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,49 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,17 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,59 (t, J=6,1 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,15 (quin, J=6,3 Hz, 2H), 1,47 (t, J=7,2 Hz, 3H).
[0203] Etapa J: 45-11 (5,00 g, 13,25 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (50,00 ml), então, carbonato de césio (17,27 g, 53,00 mmol) e 2-cloro-5- (diclorometil)tiofeno (13,35 g, 66,25 mmol) foram adicionados. O sistema foi agitado a 100 oC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml), então, extraída com diclorometano (100 ml), a fase orgânica foi lavada com água (100 ml*2) e salmoura saturada (100 ml), seca com sulfato de sódio anidro, então, filtrada e evaporada sob pressão reduzida até a secura. O resíduo foi purificado por uma coluna de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=10/1-1/1 para diclorometano/etanol=100/1-30/1) para gerar o composto 45-12.
[0204] Etapa K: 45-12 (200,00 mg, 395,28 μmol) foi purificado por HPLC quiral (coluna: OJ (250 mm*30 mm, 10 μm); fase móvel: [0,1 % de NH3H2O MeOH]; gradiente de eluição: 30 %-30 %, 2,3 min; 90 min) para gerar a modalidade 45-12A (t=2,194 min) e 45-12B (t=2,544 min).
[0205] Etapa L: Modalidade 45-12A (71,00 mg, 140,32 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2,00 ml) e metanol (2,00 ml), então, solução de hidróxido de sódio (4 mol/l, 1,00 ml) foi adicionada, o sistema foi agitado a 25 oC por 0,5 hora. A mistura de reação foi ajustada com 1 mol/l de ácido clorídrico para pH=3, e extraída com diclorometano (20 ml*2), as fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio anidro, então, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, gerando a modalidade 45_13A.
[0206] Etapa M: Modalidade 45_13A (65,00 mg, 136,01 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (15,00 ml), paládio em carbono (10 %, 30 mg) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio, a suspensão foi carregada com hidrogênio por várias vezes, o sistema foi agitado a 25 oC por 16 horas sob atmosfera de hidrogênio (0,103 MPa (15 Psi)). A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida até a secura, o resíduo foi purificado com a placa de sílica gel (dióxido de silício, diclorometano/metanol=15:1), gerando a modalidade 45_A (t=1,941 min), valor ee (excesso enantiomérico): 100 %.
[0207] Método de determinação para o valor ee (excesso enantiomérico): Coluna OD-3S_3_40_3ML: Chiralcel OD-3 100x4,6 mm I.D., 3 μm Fase móvel: 40 % de metanol (0,05 % de DEA) em CO2 Taxa de fluxo: 3 ml/min Comprimento de onda: 220 nm.
[0208] Modalidade 45_B (t=3,040 min), valor ee (excesso enantiomérico): 100 %.
[0209] Modalidade 45_A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,66 (s l, 1H), 8,41 (s l, 1H), 7,48 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,09-7,03 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,57 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,14 (quin, J=6,2 Hz, 1H), 2,18-2,11 (m, 1H).
[0210] Modalidade 45_B:1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,63 (s l, 1H), 8,37 (s l, 1H), 7,49 (d l, J=4,4 Hz, 1H), 7,06 (s l, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (s l, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,57 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,15 (quin, J=6,2 Hz, 2H).
[0211] A modalidade 46 à modalidade 48 podem ser obtidas de acordo com o método na modalidade 45. Modalidade 46 (46_A e 46_B)
[0212] O composto pré-hidrólise da modalidade 46 foi separado por HPLC quiral (coluna: OJ (250 mm*30 mm, 10 μm); fase móvel: [0,1 % de NH3H2O-MeOH]; gradiente de eluição: 30 %-30 %, 3 min; 40 min) para gerar os isômeros com duas configurações, t=2,592 min e t=2,829 min. Após a hidrólise, modalidade 46_A (t= 2,396 min), valor ee (excesso enantiomérico): 95,7 % e modalidade 46_B (t= 2,887 min), valor ee (excesso enantiomérico): 100 %, foram obtidos respectivamente. Métodos para determinação de valor ee (excesso enantiomérico): Coluna OD-3S_3_40_3ML: Chiralcel OD-3 100x4,6 mm I. D., 3 μm Fase móvel: 40 % de metanol (0,05 % de DEA) em CO2. Taxa de fluxo: 3 ml/min Comprimento de onda: 220 nm.
[0213] Modalidade 46_A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,42 (s l, 1H), 8,50-8,44 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,74 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,10 (t l, J=6,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,06 (quin, J=6,0 Hz, 2H).
[0214] Modalidade 46_B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,44 (s l, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 6,70 (d, J=3,8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,14-4,07 (m, 2H), 3,52 (t, J=5,9 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,06 (quin, J=6,1 Hz, 2H). Modalidade 47 (47_A e 47_B)
[0215] O composto pré-hidrólise da modalidade 47 foi separado por HPLC quiral (coluna: AS (250 mm*30 mm, 10 μm); fase móvel: [0,1 % de NH3H2O-MeOH]; gradiente de eluição: 45 %-45 %, 2,3 min; 90 min) para gerar os isômeros com duas configurações, (t=2,110 min) e (t=2,574 min), após a hidrólise, a modalidade 47_A (t=2,705 min), valor ee (excesso enantiomérico): 99 % e modalidade 47_B (t=1,818 min), valor ee (excesso enantiomérico): 100 % foram obtidos respectivamente. Método de valor ee determinação (excesso enantiomérico): Coluna OD-3S_3_40_3ML: Chiralcel OD-3 100x4, 6 mm I.D., 3 μm Fase móvel: 40 % de metanol (0,05 % de DEA) em CO2 Taxa de fluxo: 3 ml/min Comprimento de onda: 220 nm. Modalidade 48
[0216] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (s l, 1H), 8,29 (d l, J=7,8 Hz, 1H), 7,62-7,44 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,15 (t l, J=6,1 Hz, 2H), 3,48 (s l, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,96 (quin, J=6,2 Hz, 2H). Modalidade 49 (49_A e 49_B)
[0217] Etapa A: 49-1 (50,01 g, 297,41 mmol) foi dissolvido em DMF (300 ml), então, resfriado até 0 oC e carbonato de potássio (41,10 g, 297,41 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 oC e, então, bromometil ciclopropano (40,15 g, 297,41 mmol) foi adicionado em gotas em cerca de 1 hora e, então, a mistura foi agitada a 90 oC por 1 hora. Então, a solução foi adicionada em 200 ml de água, seguido da extração com EtOAc (400 ml*3), a fase orgânica foi coletada e lavada com água (150 ml) e salmoura saturada (100 ml*3), então, concentrada sob pressão reduzida para gerar um sólido branco. O sólido branco foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=30/1-20/1) para gerar o composto 49-2.
[0218] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,87 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,40 - 6,34 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (d, J=6,9 Hz, 2H), 1,23 - 1,15 (m, 1H), 0,62 - 0,55 (m, 2H), 0,28 (q, J=5,0 Hz, 2H).
[0219] Etapa B: 49-2 (47,00 g, 211,48 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (200,00 ml) e resfriado até 0 oC, N-clorosuccinimida (28,52 g, 213,59 mmol) foi, então, adicionada. A mistura foi aquecida a 90 oC e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo amarelo, e o resíduo amarelo obtido foi dissolvido em EtOAc (400 ml), então, água (300 ml) foi adicionada ao mesmo, a solução foi agitada a 25 oC por 2 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura saturada (100 ml*3), então, seca com sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida, triturada com PE/diclorometano (30/1) para gerar o composto 49-3.
[0220] Etapa C: Carbonato de potássio (62,78 g, 454,26 mmol) foi adicionado em 49-3 (53,00 g, 206,48 mmol) e brometo de benzila (38,85 g, 227,13 mmol) em solução de DMF (400,00 ml). A mistura foi, então, agitada a 25 oC por 1 hora. EtOAc (800 ml) e água (150 ml) foram adicionados na solução, que foi, então, agitada a 20 oC por 10 minutos, a fase orgânica foi separada e lavada com água (130 ml*2) e salmoura saturada (130 ml*2), então, seca com sulfato de sódio anidro, e eca sob pressão reduzida para gerar o composto 49-4.
[0221] Etapa D: Hidróxido de potássio (74,07 g, 1,32 mol) foi adicionado na mistura de 49-4 (60,00 g, 173,01 mmol) em metanol (300,00 ml) e água (100,00 ml). A mistura foi agitada a 50 oC por 2 hora. Então, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida a 100 ml, então, lavada com EtOAc/PE (4/1 100 ml). A fase aquosa foi separada, então, ajustada por 1 mol/l de ácido clorídrico diluído para pH=3-4 para gerar uma suspensão. A suspensão foi filtrada e gerou um sólido. O sólido obtido foi triturado por água (100 ml) e filtrado e, então, recristalizado na mistura de n-heptano/EtOAc para gerar o composto 49-5.
[0222] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 - 8,16 (m, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 5H), 6,58 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,92 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,29 (s l, 1H), 0,72 - 0,68 (m, 2H), 0,44 - 0,39 (m, 2H).
[0223] Etapa E: Cloreto de oxalila (19,83 g, 156,26 mmol) foi adicionado em gotas em 49-5 (26,00 g, 78,13 mmol) em solução de diclorometano (30 ml). Após a adição, a mistura foi agitada a 28 oC por 2 horas. Então, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto 49-6.
[0224] Etapa F: composto 49-6 (27,00 g, 76,87 mmol) e oxobutirato de (2Z)-2-(dimetilaminometileno)-3-etila (14,50 g, 78,30 mmol) em solução de tetra-hidrofurano (300 ml) foram adicionados em gotas em hexametildisilazida de lítio (1 mol/l, 195,75 ml) em solução de tetra- hidrofurano (20 ml) (mais que 5 minutos) a -70 oC. Após a adição, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada por mais 5 minutos. Acetato de amônio (9,05 g, 117,45 mmol) e ácido acético (164,09 g, 2,73 mol) foram adicionados na mistura e a maior parte de tetra-hidrofurano foi removida por evaporador giratório, e o resíduo foi agitado por 1,5 horas a 60-65 oC. Após a mistura de reação ter sido resfriada, água (100 ml) e EtOAc (300 ml) foram adicionados. Então, a mistura foi agitada por mais 10 minutos e, então, separada. A fase orgânica foi lavada com água (100 ml*3) e solução de dicarbonato de sódio saturado (100 ml), então, seca e concentrada para gerar um resíduo amarelo. O resíduo amarelo foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: PE/EtOAc=10/1) para gerar o composto 49-7.
[0225] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,06 (s l, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 5H), 6,58 (s, 1H), 5,19 - 5,15 (m, 2H), 4,47 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,87 (d, J=6,7 Hz, 2H), 1,46 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,32 - 1,22 (m, 1H), 0,69 - 0,62 (m, 2H), 0,41 - 0,35 (m, 2H).
[0226] Etapa G: Paládio em carbono (1,00 g, 10 %) foi adicionado em 49-7 (26,00 g, 57,28 mmol) em solução de tetra-hidrofurano (500,00 ml) (o sistema de reação foi pré- carregado com N2). Então, a solução foi agitada a 25 oC por 2 horas sob atmosfera de hidrogênio (0,206 MPa (30 psi)). A suspensão marrom foi filtrada para gerar um líquido amarelo. Então, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo amarelo, então, triturada com PE/EtOAc (4/1 60 ml) duas vezes, filtrada para gerar o composto 49-8.
[0227] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 14,48 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,40 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,84 (d, J=6,7 Hz, 2H), 1,38 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,35 - 1,20 (m, 1H), 0,64 - 0,54 (m, 2H), 0,37 - 0,31 (m, 2H).
[0228] As etapas H, I podem ser obtidas de acordo com o método na modalidade 13.
[0229] O composto pré-hidrólise da modalidade 49 foi separado por coluna HPLC quiral (coluna: AS (250 mm*30 mm, 10 μm); fase móvel: [0,1 % de NH3H2O-MeOH]; gradiente de eluição: 30 %-30 %, 4,4 min; 600 min) para gerar os isômeros com duas configurações (49-9A e 49-9B), então, a modalidade 49_A (t=3,885 min), valor ee (excesso enantiomérico): 100 % e modalidade 49_B (t=4,831 min), valor ee (excesso enantiomérico): 100 % foram obtidos respectivamente. Método para determinação do valor ee (excesso enantiomérico): AD-3S_3_40_3ML_8 MIN Coluna: Chiralpak AD-3 100x4,6 mm I.D., 3 μm Fase móvel: 40 % de metanol (0,05 % de DEA) em CO2 Taxa de fluxo: 3 ml/min Comprimento de onda: 220 nm.
[0230] Modalidade 49_A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 16,16 (s, 1H), 9,08 (d, J=1,96 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,82 (d, J=0,86 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,95-4,08 (m, 2H), 1,22-1,31 (m, 1H), 0,58-0,65 (m, 2H), 0,32-0,40 (m, 2H).
[0231] Modalidade 49_B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 16,14 (s l, 1H), 9,07 (d, J=1,83 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,80 (d l, J=15,89 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,98-4,07 (m, 2H), 1,23-1,32 (m, 1H), 0,58-0,68 (m, 2H), 0,32-0,44 (m, 2H). Modalidade 50 (50_A e 50_B)
[0232] A modalidade 50 foi preparada de acordo com o método na modalidade 13.
[0233] O composto pré-hidrólise da modalidade 50 foi separado por HPLC quiral (coluna: OJ (250 mm*30 mm, 10 μm); fase móvel: [0,1 % de NH3H2O-MeOH]; gradiente de eluição: 40 %-40 %, 3 min; 700 min) para gerar os isômeros com duas configurações, t=3,277 min e t=3,598 min, a modalidade 50_A (t=4,408 min), valor ee (excesso enantiomérico): 95,5 % e modalidade 50_B (t= 4,145 min), valor ee (excesso enantiomérico): 84,9 % foram obtidos respectivamente. O método de determinação de valor ee (excesso enantiomérico): OD-3S_3_5_40_3 ML Coluna: Chiralcel OD-3 100x4, 6 mm I.D., 3 μm Fase móvel: metanol (0,05 % de DEA) em CO2 de 5 % a 40 % Taxa de fluxo: 3 ml/min Comprimento de onda: 220 nm.
[0234] Modalidade 50_A: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (s, 1H), 8,88 (s l, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,54 (s l, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,06 - 3,94 (m, 2H), 1,28 - 1,20 (m, 1H), 0,62 - 0,56 (m, 2H), 0,38 - 0,32 (m, 2H).
[0235] Modalidade 50_B: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 15,86 (s l, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,06 - 3,94 (m, 2H), 1,24 (t l, J=7,0 Hz, 1H), 0,63 - 0,56 (m, 2H), 0,63 - 0,56 (m, 1H), 0,38 - 0,33 (m, 2H). Modalidade 51 (51_A e 51_B)
[0236] Etapa A: Piridina (2,82 g, 35,67 mmol) foi adicionada em 51-1 (20,00 g, 178,33 mmol) em DCM (150,00 ml) a -10 oC, então, PCl5 (37,14 g, 178,33 mmol) foi adicionado à mesma. A mistura resultante foi agitada por 0,5 hora a -10 oC. Após a reação ter sido concluída, NaHCO3 (44,94 g, 534,99 mmol) foi adicionado à mesma, a mistura foi agitada por mais 0,5 hora e filtrada através de diatomita, lavada com DCM (20 ml*3), o filtrado foi concentrado para gerar o resíduo 51-2.
[0237] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, J=3,91 Hz, 1H), 7,35-7,44 (m, 5H), 7,22 (d, J=3,67 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,34 (s, 2H).
[0238] Etapa B: A solução de 51-3 (10,00 g, 26,19 mmol), Cs2CO3 (38,40 g, 117,86 mmol) e 51-2 (21,88 g, 130,95 mmol) em SOCl2 (100,00 ml) foi agitada por 16 horas a 100 oC. Após a reação ter sido concluída, a reação foi extinta com água (50 ml), então, diluída com água (150 ml), extraída com DCM (100 ml*3). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura saturada (100 ml*3), secas com sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida para gerar o resíduo, que foi purificado por cromatografia de sílica gel (eluente: DCM/EtOH=100/1 a 8/1) para gerar o composto 51-4. Então, o sólido obtido foi separado por HPLC quiral (coluna: AS (250 mm*30 mm, 10 μm); fase móvel: [0,1 % de NH3H2O-EtOH]; gradiente de eluição: 40 %-40 %, 4,3 min; 120 min) para gerar 51-4_A (t= 2,516 min) e 51-4_B (t=5,098 min).
[0239] Etapa C A hidrólise foi operada de acordo com o método na modalidade 13.
[0240] Composto 51_A foi obtido por hidrólise em 51-4_A. (t= 3,842 min), valor ee (excesso enantiomérico): 100 %; e 51-4_B foi obtido por hidrólise no composto 51_B (t= 2,682 min), valor ee (excesso enantiomérico): 100 %. Método para determinação do valor ee (excesso enantiomérico): Coluna OD-3S_3_40_3ML: Chiralcel OD-3 100x4,6 mm I.D., 3 μm Fase móvel: 40 % de MeOH (0,05 % de DEA) CO2 Taxa de fluxo: 3 ml/min Comprimento de onda: 220 nm.
[0241] Composto 51_A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,40 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,41 (dd, J=1,28, 4,83 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,09 (t, J=6,24 Hz, 2H), 3,51 (t, J=5,87 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,05 (quin, J=6,08 Hz, 2H)
[0242] Composto 51_B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 15,46 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48 (dd, J=1,47, 4,89 Hz, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,16 (t, J=6,24 Hz, 2H), 3,58 (t, J=5,93 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,12 (quin, J=6,05 Hz, 2H).
[0243] Experimento 1: Teste HBV in vitro.
[0244] 1. Objetivo experimental:
[0245] O teor de DNA do HBV em HepG2. 2,15 sobrenadantes de cultura celular foram detectados e, um ensaio de qPCR quantitativo em tempo real (qPCR em tempo real), e o teor de antígeno de superfície de HBV foi detectado por ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA), o valor de composto EC50 foi usado como um índice para avaliar o efeito inibitório do composto em HBV.
[0246] 2. Material de experimento:
[0247] 2.1. Linhagem celular: Células HepG2. 2.15
[0248] Meio de cultura de célula HepG2. 2.15 (DMEM/F12, Invitrogen-11330032; 10 % de soro, Invitrogen-10099141; 100 unidades/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina, Hiclone-SV30010; 1 % de aminoácidos não essenciais, Invitrogen-11140050; 2 mM de L-GLUTAMINA, Invitrogen- 25030081; 300 μg/ml de Geneticina, Invitrogen-10131027
[0249] 2.2. Reagentes:
[0250] Tripsina (Invitrogen-25300062)
[0251] DPBS (Corning-21031CVR)
[0252] DMSO (Sigma-D2650-100ML)
[0253] Kit de purificação de DNA de alta produtividade (Kit QIAamp 96 DNA Blood, Qiagen-51162)
[0254] Reagente de sonda universal quantitativo de início rápido (Mestre de sonsa universal FastStart, Roche- 04914058001)
[0255] Kit de detecção quantitativa de antígeno de superfície de hepatite B kit (Antu Bio, CL 0310)
[0256] 2.3. Consumíveis e instrumentos:
[0257] Placa de cultura celular de 96 poços (Corning- 3599)
[0258] Incubadora de CO2 (HERA-CELL-240)
[0259] Filme de vedação óptica (ABI-4311971)
[0260] Placa quantitativa de 96 poços de PCR (Applied Biosystems-4306737)
[0261] Máquina de PCR quantitativo por fluorescência (Sistema de PCR em tempo real Applied Biosystems-7500)
[0262] 3. Procedimentos e métodos experimentais:
[0263] 3.1. As células HepG2. 2.15 (4x104 células/poço) foram transferidas para placas em uma placa com 96 poços e cultivadas durante a noite a 37 °C, 5 % de CO2.
[0264] 3.2. No próximo dia, o composto foi diluído a 8 concentrações, diluição de gradientes de 3 vezes. O composto de diferentes gradientes foi adicionado ao poço de cultura, duplicaram duas vezes os poços. A concentração final de DMSO foi 0,5 % na solução de cultura. 10 μ M de ETV foram usados como 100 % de controle de inibição; 0,5 % de DMSO foi usado como 0 % de controle de inibição.
[0265] 3.3. No quinto dia, a solução de cultura foi substituída por solução de cultura fresca que contém o composto.
[0266] 3.4. No oitavo dia, a solução de cultura no poço de cultura foi coletada, e o teor de vírus do antígeno S de hepatite B foi medido por ELISA com amostras parciais; e amostras ainda parciais foram tomadas para extração de DNA usando kit de purificação de DNA de alta produtividade (Qiagen-51162).
[0267] 3.5. Preparação de solução de reação de PCR foi mostrada na tabela 1: Tabela 1 Preparação de solução de reação de PCR Sequência de pré-iniciadores: GTGTCTGCGGCGTTTTATCA Sequência de pós-iniciadores: GACAAACGGGCAACATACCTT Sequência de sonda: 5'+ FAM + CCTCTKCATCCTGCTGCTATGCCTCATC + TAMRA -3'
[0268] 3.6. 15 μl de mistura de reação foram adicionados em cada poço da placa de PCR de 96 poços, então, em cada poço foi adicionado 10 μl de DNA de amostra ou produto padrão de DNA do HBV.
[0269] 3.7. A placa de qPCR foi vedada com filme de vedação óptica, centrifugada a 1500 rpm por 2 minutos e, então, o número de cópia de HBV de cada amostra foi quantitativamente detectado por qPCR quantitativo por fluorescência. O procedimento de operação de qPCR é como a seguir
[0270] 3.8. Análise de dados:
[0271] Cálculo da porcentagem de inibição
[0272] % de Inibição = (1-valor na amostra/valor de grupo de controle de DMSO) x 100 %.
[0273] As curvas de resposta de dose foram ajustadas pelo software GraphPad Prism, e o valor EC50 de concentração inibida em 50 % do composto em relação ao HBV foi calculado.
[0274] 3.9. Determinação de teor de antígeno S de vírus da hepatite B medido por ELISA
[0275] As etapas específicas devem se referir ao manual de produto, e uma breve descrição das etapas foi da seguinte forma:
[0276] 50 μ l de amostra e amostra padrão foram tomados e adicionados na placa de reação respectivamente, então, 50 μ l de conjugado de enzima foram adicionados em cada um dos poços, agitados para misturar bem, então, mantidos em banho quente a 37 °C por 60 min, e a placa foi lavada com solução de limpeza por 5 vezes, 50 μ l de substrato luminescente foram adicionados em cada um dos poços, misturados bem e reagidos a t.a. Por 10 min no escuro, a intensidade da quimioluminescência foi finalmente detectada com ELISA. O percentual de inibição de cada composto foi calculado pela seguinte fórmula: taxa de inibição (%.)= (1 - valor em amostra / valor de grupo de controle de DMSO) x 100 %. As curvas de resposta de dose foram ajustadas pelo software GraphPad Prism, e o valor EC50 de concentração inibida em 50 % do composto em relação ao HBV foi calculado. 4. Resultados experimentais: se referem às tabelas 2 e 3. Tabela 2 Resultados experimentais de HBV-DNA
[0277] Conclusão: o composto representativo da presente revelação pode reduzir de modo eficaz o teor de HBV-DNA, que mostra o efeito inibitório significativo em HBV. Tabela 3 Resultados experimentais de HBsAg
[0278] Conclusão: o composto da presente revelação pode reduzir de modo eficaz o teor de antígeno de superfície de HBV (HBsAg), que mostra efeito inibitório significativo em relação ao HBV.
Claims (23)
1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado por ser representado pela fórmula (I) em que, R1 é selecionado a partir de H, OH, CN, NH2, ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-5 alquila, C1-5 heteroalquila, C2-5 alquinila, C3-6 cicloalquila e heterocicloalquila de 3-6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R; R2 é selecionado a partir de H, halogênio ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-3 alquila e C1-3 heteroalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R; m é selecionado a partir do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3, 4 e 5; A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila e heteroarila de 5-6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R; R é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, OH, CN, NH2, =O, CH3, CH3CH2, CH3O, CF3, CHF2 e CH2F; o "hetero" em C1-5 heteroalquila, heterocicloalquila de 3-6 membros, C1-3 heteroalquila e heteroarila de 5-6 membros é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em N, -O-, =O, -S-, -NH-, -(C=O)-, -(S=O)- e - (S=O)2-; em qualquer um dos casos acima, o número do heteroátomo ou o grupo heteroatômico é independentemente selecionado a partir de 1, 2 ou 3.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, Cl, Br, OH, CH3, CH3O, CF3, CHF2 e CH2F.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de H, OH, CN, NH2, ou selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, CH3NH
pirrolidinila, piperidila, tetra-hidropiranila, morfolinila, 2- pirrolidonila e 3-pirrolidonila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir de H, OH, CN, NH2, ou selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH3CH2, CH3CH2CH2, CH3CH2CH2CH2, CH3O, CH3CH2O, CH3S, CH3S(=O), CH3S(=O)2, CH3SCH2, CH3CH2S, CH3NH,
, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, ou selecionado a partir do grupo que consiste em CH3, CH3CH2, CH3O, CH3CH2O e, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl e CH3O.
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tienila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila e isoxazolila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 R.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que m é 3.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em Cl e CH3O.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é CH3O.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 1.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R2 é Cl.
22. Composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
23. Uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 22, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar a hepatite B.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710138275 | 2017-03-09 | ||
CN201710138275.5 | 2017-03-09 | ||
PCT/CN2018/078581 WO2018161960A1 (zh) | 2017-03-09 | 2018-03-09 | 乙型肝炎病毒表面抗原抑制剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112019018650A2 BR112019018650A2 (pt) | 2020-04-07 |
BR112019018650B1 true BR112019018650B1 (pt) | 2021-12-14 |
Family
ID=63447286
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112019018650-6A BR112019018650B1 (pt) | 2017-03-09 | 2018-03-09 | Composto inibidor de antígeno de superfície de vírus da hepatite b, composição farmacêutica e seus usos |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11008331B2 (pt) |
EP (1) | EP3590942B1 (pt) |
JP (1) | JP6783424B2 (pt) |
KR (1) | KR102087397B1 (pt) |
CN (1) | CN109071564B (pt) |
AU (1) | AU2018232071B2 (pt) |
BR (1) | BR112019018650B1 (pt) |
CA (1) | CA3055442C (pt) |
DK (1) | DK3590942T3 (pt) |
EA (1) | EA038122B9 (pt) |
ES (1) | ES2879930T3 (pt) |
HR (1) | HRP20211331T1 (pt) |
HU (1) | HUE055170T2 (pt) |
IL (1) | IL269142B (pt) |
LT (1) | LT3590942T (pt) |
MX (1) | MX2019010736A (pt) |
MY (1) | MY174224A (pt) |
PH (1) | PH12019502052A1 (pt) |
PL (1) | PL3590942T3 (pt) |
PT (1) | PT3590942T (pt) |
RS (1) | RS62094B1 (pt) |
SG (1) | SG11201908101YA (pt) |
SI (1) | SI3590942T1 (pt) |
WO (1) | WO2018161960A1 (pt) |
ZA (1) | ZA201906252B (pt) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10179792B2 (en) | 2016-03-07 | 2019-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
CN110066278B (zh) | 2017-06-01 | 2021-06-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 稠合三环类化合物及其在药物中的应用 |
BR112020004112A2 (pt) | 2017-08-28 | 2020-09-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | agentes antiviras da hepatite b |
US11058678B2 (en) | 2018-01-22 | 2021-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
WO2019169539A1 (en) * | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Pharmaresources (Shanghai) Co., Ltd. | Novel oxa-and aza-tricyclic 4-pyridone-3-carboxylic acid for treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
US10729688B2 (en) | 2018-03-29 | 2020-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US20210330678A1 (en) | 2018-09-05 | 2021-10-28 | Children`S Medical Center Corporation | Papd5 inhibitors and methods of use thereof |
UY38383A (es) | 2018-09-21 | 2020-04-30 | Enanta Pharm Inc | Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales |
JP2022511378A (ja) | 2018-09-30 | 2022-01-31 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 縮合四環系化合物および医薬品におけるそれらの使用 |
EP3883570A4 (en) | 2018-11-21 | 2022-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | FUNCTIONALIZED HETEROCYCLES AS ANTIVIRAL AGENTS |
US11236111B2 (en) | 2019-06-03 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US11472808B2 (en) | 2019-06-04 | 2022-10-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents |
US11760755B2 (en) | 2019-06-04 | 2023-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US11738019B2 (en) | 2019-07-11 | 2023-08-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
WO2021055425A2 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
JP2022548746A (ja) * | 2019-09-19 | 2022-11-21 | 福建▲広▼生中霖生物科技有限公司 | B型肝炎表面抗原阻害剤の結晶形及びその使用 |
US11802125B2 (en) | 2020-03-16 | 2023-10-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
WO2021228213A1 (zh) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 包含三并环类化合物的组合及其在制备治疗hbv药物中的应用 |
JP2023526345A (ja) * | 2020-05-15 | 2023-06-21 | 福建▲広▼生中霖生物科技有限公司 | B型肝炎の治療に使用される組み合わせ |
CN116390920A (zh) * | 2020-11-25 | 2023-07-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的芳族螺环酰胺衍生物 |
WO2022152019A1 (zh) * | 2021-01-15 | 2022-07-21 | 福建广生中霖生物科技有限公司 | 一种手性噁嗪类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130251647A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-09-26 | Basf Se | Low molecular weight modulators of the cold menthol receptor trpm8 and use thereof |
CN103450184A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 上海壹志医药科技有限公司 | 斯氏紫堇碱衍生物的盐 |
SG11201605970QA (en) | 2014-01-30 | 2016-08-30 | Hoffmann La Roche | Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
EP3256471B1 (en) * | 2015-02-11 | 2018-12-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
CN107849037B (zh) * | 2015-07-21 | 2020-04-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的三环4-吡啶酮-3-甲酸衍生物 |
WO2017017043A1 (en) * | 2015-07-28 | 2017-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 6,7-dihydropyrido[2,1-a]phthalazin-2-ones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
CN107759585A (zh) * | 2016-07-29 | 2018-03-06 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 一种异喹啉类化合物及其药用组合物和作为抗病毒药物的应用 |
-
2018
- 2018-03-09 PT PT187634902T patent/PT3590942T/pt unknown
- 2018-03-09 US US16/491,769 patent/US11008331B2/en active Active
- 2018-03-09 LT LTEPPCT/CN2018/078581T patent/LT3590942T/lt unknown
- 2018-03-09 WO PCT/CN2018/078581 patent/WO2018161960A1/zh unknown
- 2018-03-09 RS RS20210851A patent/RS62094B1/sr unknown
- 2018-03-09 KR KR1020197029437A patent/KR102087397B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-09 SG SG11201908101Y patent/SG11201908101YA/en unknown
- 2018-03-09 HU HUE18763490A patent/HUE055170T2/hu unknown
- 2018-03-09 EP EP18763490.2A patent/EP3590942B1/en active Active
- 2018-03-09 SI SI201830376T patent/SI3590942T1/sl unknown
- 2018-03-09 AU AU2018232071A patent/AU2018232071B2/en active Active
- 2018-03-09 EA EA201992082A patent/EA038122B9/ru unknown
- 2018-03-09 BR BR112019018650-6A patent/BR112019018650B1/pt active IP Right Grant
- 2018-03-09 ES ES18763490T patent/ES2879930T3/es active Active
- 2018-03-09 PL PL18763490T patent/PL3590942T3/pl unknown
- 2018-03-09 JP JP2019548977A patent/JP6783424B2/ja active Active
- 2018-03-09 MY MYPI2019005107A patent/MY174224A/en unknown
- 2018-03-09 CA CA3055442A patent/CA3055442C/en active Active
- 2018-03-09 DK DK18763490.2T patent/DK3590942T3/da active
- 2018-03-09 MX MX2019010736A patent/MX2019010736A/es active IP Right Grant
- 2018-03-09 CN CN201880001647.2A patent/CN109071564B/zh active Active
-
2019
- 2019-09-05 IL IL269142A patent/IL269142B/en active IP Right Grant
- 2019-09-09 PH PH12019502052A patent/PH12019502052A1/en unknown
- 2019-09-20 ZA ZA2019/06252A patent/ZA201906252B/en unknown
-
2021
- 2021-08-18 HR HRP20211331TT patent/HRP20211331T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BR112019018650B1 (pt) | Composto inibidor de antígeno de superfície de vírus da hepatite b, composição farmacêutica e seus usos | |
CN106459009B (zh) | 丙肝病毒抑制剂及其制药用途 | |
AU2018271643B2 (en) | Hepatitis B virus surface antigen inhibitor | |
BR112015004161B1 (pt) | derivado bicíclico fusionado de sulfamoíla e seu uso no tratamento e prevenção de infecção por vírus da hepatite b, bem como composição farmacêutica e produto que o compreende | |
CN108884107B (zh) | 乙型肝炎病毒表面抗原抑制剂 | |
JP2019519606A (ja) | チオフェン化合物、その合成方法及び医療における応用 | |
BR112019017603A2 (pt) | Composto de tri-ciclo e aplicações do mesmo | |
JP2021503466A (ja) | 抗HBVのテトラヒドロイソキサゾロ[4,3−c]ピリジン類化合物 | |
ES2961520T3 (es) | Forma cristalina de un inhibidor del antígeno de superficie de la hepatitis B | |
CN114685473A (zh) | 5-烷基-2-吡唑-恶唑烷-4-酮类衍生物及其用途 | |
KR102623169B1 (ko) | B형 간염 표면 항원 억제제의 결정형 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: FUJIAN COSUNTER PHARMACEUTICAL CO., LTD. (CN) ; MEDSHINE DISCOVERY INC. (CN) |
|
B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: MEDSHINE DISCOVERY INC. (CN) ; FUJIAN COSUNTER PHARMACEUTICAL CO., LTD. (CN) |
|
B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: FUJIAN COSUNTER PHARMACEUTICAL CO., LTD. (CN) |
|
B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/03/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: FUJIAN AKEYLINK BIOTECHNOLOGY CO., LTD. (CN) |