WO2022152019A1 - 一种手性噁嗪类化合物的制备方法 - Google Patents

一种手性噁嗪类化合物的制备方法 Download PDF

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WO2022152019A1
WO2022152019A1 PCT/CN2022/070278 CN2022070278W WO2022152019A1 WO 2022152019 A1 WO2022152019 A1 WO 2022152019A1 CN 2022070278 W CN2022070278 W CN 2022070278W WO 2022152019 A1 WO2022152019 A1 WO 2022152019A1
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compound
formula
preparation
alkyl
heteroalkyl
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PCT/CN2022/070278
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蔡哲
孙飞
丁照中
马志强
吴文强
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福建广生中霖生物科技有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a preparation method of a chiral oxazine compound, in particular to a preparation method of the compound of formula (I) and its intermediate compound of formula (II).
  • Hepatitis B is a disease caused by the infection of the body by the hepatitis B virus (Hepatitis B Virus, referred to as HBV).
  • Hepatitis B virus is a hepatotropic virus that mainly exists in liver cells and damages liver cells, causing inflammation, necrosis and fibrosis of liver cells.
  • HBV hepatitis B virus
  • chronic hepatitis B (CHB) has become a great challenge to global health care, and is also the main cause of chronic liver disease, cirrhosis and liver cancer (HCC).
  • HBsAg hepatitis B virus surface antigen
  • Patent WO2018214875 found that a surface antigen inhibitor can effectively reduce HBsAg.
  • the currently approved anti-HBV drugs are mainly immunomodulators (interferon- ⁇ and peginterferon- ⁇ -2 ⁇ ) and antiviral drugs (lamivudine, adefovir dipivoxil, entecavir, Bivudine, Tenofovir, Clavudine, etc.).
  • antiviral drugs belong to nucleotide drugs, and their mechanism of action is to inhibit the synthesis of HBV DNA, and cannot directly reduce the level of HBsAg.
  • nucleotide drugs show HBsAg clearance rates similar to those observed in nature (Janssen et al.
  • the present invention provides the preparation method of the compound of formula (I),
  • T is selected from CH and N;
  • R 1 is selected from H, OH, CN, NH 2 , C 1-5 alkyl, C 1-5 heteroalkyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocycloalkane group, the C 1-5 alkyl, C 1-5 heteroalkyl, C 2-5 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered heterocycloalkyl are optionally replaced by 1, 2 or 3 R substitutions;
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, C 1-3 alkyl and C 1-3 heteroalkyl, and the C 1-3 alkyl and C 1-3 heteroalkyl are optionally 2 or 3 R substitutions;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3, 4 and 5;
  • A is selected from phenyl and 5-6 membered heteroaryl, and said phenyl and 5-6 membered heteroaryl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • the preparation method of the compound of above-mentioned formula (I), also comprises the following steps:
  • R 1 , R 2 and m are as defined in the present invention.
  • the preparation method of the compound of above-mentioned formula (I), also comprises the following steps:
  • R 1 , R 2 , m and A are defined in the present invention.
  • R 1 is selected from H, OH, CH 3 , CHF 2 , CH 3 O, Other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 O, CH 3 CH 2 O and The CH 3 , CH 3 CH 2 , CH 3 O, CH 3 CH 2 O and Optionally substituted with 1, 2 or 3 R, other variables are as defined herein.
  • T, A and R 3 are as defined in the present invention.
  • the present invention also provides compounds of formula (II)
  • T and A are as defined in the present invention.
  • the compound of formula (II) above is selected from
  • the present invention also provides the preparation method of the compound of formula (II), comprising the following steps:
  • T, R3 and A are as defined in the present invention.
  • the present invention also provides a preparation method of the compound of formula (I), comprising the following steps:
  • R 1 , R 2 , R 3 , T and A are as defined in the present invention.
  • the invention adopts a chiral induction synthesis strategy, and can obtain a target product of a single configuration without chiral resolution.
  • the process route of the present invention has the following advantages:
  • the preparation method of the present invention has obvious advantages: raw materials are cheap and easy to obtain, reaction conditions are mild and controllable, intermediates and final products are easy to separate and purify, and the reaction scale is very suitable for industrialization.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures thereof and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which belong to this within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present invention.
  • enantiomers or “optical isomers” refer to stereoisomers that are mirror images of each other.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” result from the inability to rotate freely due to double bonds or single bonds to ring carbon atoms.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which the molecule has two or more chiral centers and the molecules are in a non-mirror-image relationship.
  • the following formula (A) indicates that the compound exists as a single isomer of formula (A-1) or formula (A-2) or as two isomers of formula (A-1) and formula (A-2)
  • the following formula (B) indicates that the compound exists in the form of a single isomer of formula (B-1) or formula (B-2) or exists in two forms of formula (B-1) and formula (B-2) exists as a mixture of isomers.
  • the following formula (C) represents that the compound exists in the form of a single isomer of formula (C-1) or formula (C-2) or in the form of two isomers of formula (C-1) and formula (C-2) exists in the form of a mixture.
  • tautomer or “tautomeric form” refers to isomers of different functional groups that are in dynamic equilibrium and are rapidly interconverted at room temperature.
  • a chemical equilibrium of tautomers can be achieved if tautomers are possible (eg, in solution).
  • proton tautomers also called prototropic tautomers
  • Valence tautomers include interconversions by recombination of some bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion between two tautomers, pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the terms “enriched in one isomer”, “enriched in isomers”, “enriched in one enantiomer” or “enriched in one enantiomer” refer to one of the isomers or pairs
  • the enantiomer content is less than 100%, and the isomer or enantiomer content is greater than or equal to 60%, or greater than or equal to 70%, or greater than or equal to 80%, or greater than or equal to 90%, or greater than or equal to 95%, or Greater than or equal to 96%, or greater than or equal to 97%, or greater than or equal to 98%, or greater than or equal to 99%, or greater than or equal to 99.5%, or greater than or equal to 99.6%, or greater than or equal to 99.7%, or greater than or equal to 99.8%, or greater than or equal to 99.9%.
  • isomeric excess or “enantiomeric excess” refer to the difference between two isomers or relative percentages of two enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90% and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80% .
  • Optically active (R)- and (S)-isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the present invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary, wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, followed by conventional methods known in the art
  • the diastereoisomers were resolved and the pure enantiomers recovered.
  • separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by the use of chromatography employing a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, from amines to amino groups) formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute the compound.
  • compounds can be labeled with radioisotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C).
  • deuterated drugs can be formed by replacing hydrogen with deuterium, and the bonds formed by deuterium and carbon are stronger than those formed by ordinary hydrogen and carbon. Compared with non-deuterated drugs, deuterated drugs can reduce toxic side effects and increase drug stability. , enhance the efficacy, prolong the biological half-life of drugs and other advantages. All transformations of the isotopic composition of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the present invention.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specified atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specified atom is normal and the substituted compound is stable of.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with up to two Rs, with independent options for R in each case.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it means that the linking group is a single bond, and -C 0 alkyl-A means that the structure is actually -A.
  • substituents When the listed substituents do not specify through which atom it is attached to the substituted group, such substituents may be bonded through any of its atoms, for example, pyridyl as a substituent may be through any one of the pyridine rings. The carbon atom is attached to the substituted group.
  • the substituent can bond to any atom on the ring, for example, a structural unit It means that the substituent R can be substituted at any position on cyclohexyl or cyclohexadiene.
  • the direction of attachment is arbitrary, for example,
  • the linking group L in the middle is -MW-, at this time -MW- can connect ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right. It is also possible to connect ring A and ring B in the opposite direction to the reading order from left to right.
  • Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • any one or more sites in the group can be linked to other groups by chemical bonds.
  • connection method of the chemical bond is not located, and there is an H atom at the linkable site, when the chemical bond is connected, the number of H atoms at the site will be correspondingly reduced with the number of chemical bonds connected to the corresponding valence. the group.
  • the chemical bond connecting the site to other groups can be represented by straight solid line bonds straight dotted key or wavy lines express.
  • a straight solid bond in -OCH 3 indicates that it is connected to other groups through the oxygen atom in this group;
  • the straight dashed bond in the group indicates that it is connected to other groups through the two ends of the nitrogen atom in the group;
  • the wavy line in the phenyl group indicates that it is connected to other groups through the 1 and 2 carbon atoms in the phenyl group;
  • the number of atoms in a ring is generally defined as the number of ring members, eg, "5-7 membered ring” refers to a “ring” arranged around 5-7 atoms.
  • C 1-5 alkyl is used to denote a straight or branched chain saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 5 carbon atoms.
  • the C 1-5 alkyl group includes C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-5 , C 2-4 and C 5 alkyl group, etc.; it can be monovalent (eg methyl) , divalent (eg methylene) or polyvalent (eg methine).
  • C 1-5 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl) , s-butyl and t-butyl), pentyl (including n-pentyl, isopentyl and neopentyl), etc.
  • C 1-3 alkyl is used to denote a straight or branched chain saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 3 carbon atoms.
  • the C 1-3 alkyl group includes C 1-2 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it can be monovalent (eg methyl), divalent (eg methylene) or multivalent (eg methine) .
  • Examples of C 1-3 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), and the like.
  • C 2-5 alkynyl is used to denote a straight or branched chain hydrocarbon group consisting of 2 to 5 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond, a carbon-carbon triple bond can be located anywhere in the group.
  • the C 2-5 alkynyl groups include C 2-4 , C 2-3 , C 5 , C 4 , C 3 and C 2 alkynyl groups and the like. It can be monovalent, bivalent or multivalent.
  • Examples of C 2-6 alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 3 to 6 carbon atoms, which is a monocyclic and bicyclic ring system, said C 3-6 cycloalkyl including C 3-5 , C 4-5 and C 5-6 cycloalkyl, etc.; it may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • Examples of C3-6 cycloalkyl groups include, but are not limited to , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • a heteroatom may occupy the position of attachment of the heterocycloalkyl to the rest of the molecule.
  • the 3-6 membered heterocycloalkyl includes 4-6 membered, 5-6 membered, 4-membered, 5-membered and 6-membered heterocycloalkyl and the like.
  • Examples of 3-6 membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothienyl ( Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2- piperidinyl and 3-piperidyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl and 4-morpholinyl, etc.), Dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl
  • a 5- to 6-membered heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5- to 6-membered heteroaryl groups include 5- and 6-membered heteroaryl groups.
  • Examples of the 5-6 membered heteroaryl group include, but are not limited to, pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, and 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl, etc.) azolyl, etc.), imidazolyl (including N-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl and 5-imidazolyl, etc.), oxazolyl (including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5- oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H
  • heteroalkyl by itself or in combination with another term means a stable straight or branched chain alkyl radical or a combination thereof consisting of a certain number of carbon atoms and at least one heteroatom or heteroatom.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroalkyl is C 1-6 heteroalkyl; in other embodiments, the heteroalkyl is C 1-5 heteroalkyl; in other embodiments, the heteroalkyl Heteroalkyl is C 1-3 heteroalkyl.
  • a heteroatom or group of heteroatoms can be located at any internal position within a heteroalkyl group, including where the alkyl group is attached to the rest of the molecule, except that the terms "alkoxy,”"alkylamino,” and “alkylthio” (or thioalkyl) Oxygenyl) is a customary expression referring to those alkyl groups attached to the rest of the molecule through an oxygen, amino or sulfur atom, respectively.
  • Up to two heteroatoms may be consecutive, eg -CH2
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention adopts the following abbreviations:
  • aqueous phase was adjusted to pH 4-5 with concentrated hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (85 L), and the organic phase was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain compound 2 (22.7 kg, purity: 99.4%, yield: 90.0%) as a brown oil.
  • the crude compound 6 (5700 g) was dissolved in 20.37 L of methanol, and the temperature was turned on, and the internal temperature dropped to 5°C to 10°C. 8.92L aqueous hydrochloric acid solution (2M) was slowly added to the reaction kettle, and the internal temperature was controlled at 20°C-25°C during the dropwise addition. After the dropwise addition, the reaction was continued for 17 hours. Two pots were cast in parallel for this reaction, and the other pot was 3400g. The two pots of reaction solutions were combined, filtered, and dried. The dried crude product was transferred to a 50L reaction kettle, 23.5L of ethanol was added, the temperature was raised to 60°C, and the stirring was continued for 2 hours, and then naturally cooled to room temperature (20°C-25°C).

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Abstract

一种手性噁嗪化合物的制备方法，具体涉及式(I)化合物及其中间体的制备方法。

Description

一种手性噁嗪类化合物的制备方法
本申请要求申请日为2021/1/15的中国专利申请202110053483.1的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种手性噁嗪类化合物的制备方法，具体涉及式(I)化合物及其中间体式(II)化合物的制备方法。
背景技术
乙型病毒性肝炎，简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，简称HBV)感染机体后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。乙型病毒性肝炎分急性和慢性两种。急性乙型肝炎在成年人中大多数可通过其自身的免疫机制而自愈。但是慢性乙型肝炎(CHB)已成为全球健康保健所面临的极大挑战，同时也是引起慢性肝病，肝硬化(cirrhosis)和肝癌(HCC)的主要原因。据估计，全球有20亿人感染了慢性乙型肝炎病毒，超过3亿5千万人口已发展成为了乙型肝炎，每年近60万人死于慢性乙型肝炎的并发症。我国是乙肝高发区，乙型肝炎累积病人多，危害严重。据资料显示，我国现有乙型肝炎病毒感染者约9300万，而其中约2000万患者确诊为慢性乙型肝炎，当中10％-20％可演变成肝硬化，1％-5％可发展成肝癌。
乙肝功能性治愈的关键是清除HBsAg(乙型肝炎病毒表面抗原)，产生表面抗体。HBsAg量化是一个非常重要的生物指标。在慢性感染病人中，很少能观察到HBsAg的减少和血清转化，这是目前治疗的终点。
专利WO2018214875发现了一种表面抗原抑制剂可以有效的降低HBsAg。目前被批准上市的抗HBV药物主要是免疫调节剂(干扰素-α和聚乙二醇干扰素-α-2α)和抗病毒治疗药物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、克拉夫定等)。其中，抗病毒治疗药物属于核苷酸类药物，其作用机制是抑制HBV DNA的合成，并不能直接减少HBsAg水平。与延长治疗一样，核苷酸类药物显示HBsAg清除速度类似于自然观察结果(Janssen et al.Lancet(2005)，365，123-129；Marcellin et al.N.Engl.J.Med.(2004)，351，1206-1217；Buster et al.Hepatology(2007)，46，388-394)。临床已有疗法降低HBsAg疗效不佳，因此，开发能够有效降低HBsAg的小分子口服抑制剂是目前临床用药所亟需的。
发明内容
本发明提供式(I)化合物的制备方法，
Figure PCTCN2022070278-appb-000001
其特征在于，包含如下步骤：
Figure PCTCN2022070278-appb-000002
其中，
T选自CH和N；
R 1选自H、OH、CN、NH 2、C 1～5烷基、C 1～5杂烷基、C 2～5炔基、C 3～6环烷基和3～6元杂环烷基，所述C 1～5烷基、C 1～5杂烷基、C 2～5炔基、C 3～6环烷基和3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R 2选自H、F、Cl、Br、I、C 1～3烷基和C 1～3杂烷基，所述C 1～3烷基和C 1～3杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自H、F、Cl、Br、I、CN、-C(＝O)-O-C 1～3烷基、-C(＝O)-NH-C 1～3烷基、-C(＝O)-N(C 1～3烷基) 2；
m选自0、1、2、3、4和5；
A选自苯基和5～6元杂芳基，所述苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、＝O、CH 3、CH 3CH 2、CH 3O、CF 3、CHF 2、CH 2F；
所述C 1～5杂烷基、3～6元杂环烷基、C 1～3杂烷基、5～6元杂芳基分别独立地包含1、2或3个分别独立地选自N、-O-、＝O、-S-、-NH-、-(C＝O)-、-(S＝O)-和-(S＝O) 2-的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，还包括如下步骤：
Figure PCTCN2022070278-appb-000003
其中，R 1、R 2和m如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，还包括如下步骤：
Figure PCTCN2022070278-appb-000004
其中，R 1、R 2、m和A本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，其中，R 1选自H、OH、CN、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、CH 3CH 2CH 2CH 2、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3S、CH 3S(＝O)、CH 3S(＝O) 2、CH 3SCH 2、CH 3CH 2S、CH 3NH、
Figure PCTCN2022070278-appb-000005
吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、2-吡咯烷酮基和3-吡咯烷酮基，所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、CH 3CH 2CH 2CH 2、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3S、CH 3S(＝O)、CH 3S(＝O) 2、CH 3SCH 2、CH 3CH 2S、CH 3NH、
Figure PCTCN2022070278-appb-000006
吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、2-吡咯烷酮基和3-吡咯烷酮基任选被1、2或3个R取代，其 他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，其中，R 1选自H、OH、CN、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、CH 3CH 2CH 2CH 2、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3S、CH 3S(＝O)、CH 3S(＝O) 2、CH 3SCH 2、CH 3CH 2S、CH 3NH、
Figure PCTCN2022070278-appb-000007
Figure PCTCN2022070278-appb-000008
所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、CH 3CH 2CH 2CH 2、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3S、CH 3S(＝O)、CH 3S(＝O) 2、CH 3SCH 2、CH 3CH 2S、CH 3NH、
Figure PCTCN2022070278-appb-000009
Figure PCTCN2022070278-appb-000010
Figure PCTCN2022070278-appb-000011
任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、OH、CH 3、CHF 2、CH 3O、
Figure PCTCN2022070278-appb-000012
Figure PCTCN2022070278-appb-000013
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，其中，R 2选自H、F、Cl、Br、CH 3、CH 3CH 2、CH 3O、CH 3CH 2O和
Figure PCTCN2022070278-appb-000014
所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3O、CH 3CH 2O和
Figure PCTCN2022070278-appb-000015
任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，其中，R 2选自Cl和CH 3O，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，其中，A选自苯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基和异恶唑基，所述苯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基和异恶唑基任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，其中，A选自
Figure PCTCN2022070278-appb-000016
Figure PCTCN2022070278-appb-000017
所述
Figure PCTCN2022070278-appb-000018
Figure PCTCN2022070278-appb-000019
任 选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，其中，A选自
Figure PCTCN2022070278-appb-000020
Figure PCTCN2022070278-appb-000021
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，其中，A选自
Figure PCTCN2022070278-appb-000022
Figure PCTCN2022070278-appb-000023
Figure PCTCN2022070278-appb-000024
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，其中，R 3选自-C(＝O)-N(CH 3) 2、-C(＝O)-O-CH 3、Cl和CN，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，其中，式(II)化合物选自
Figure PCTCN2022070278-appb-000025
其中，T、A和R 3如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，其中，式(I)化合物选自
Figure PCTCN2022070278-appb-000026
Figure PCTCN2022070278-appb-000027
Figure PCTCN2022070278-appb-000028
Figure PCTCN2022070278-appb-000029
Figure PCTCN2022070278-appb-000030
本发明还提供式(II)化合物
Figure PCTCN2022070278-appb-000031
其中，
T和A如本发明所定义，
R 3选自-C(＝O)-N(CH 3) 2、-C(＝O)-O-CH 3、Cl和CN。
在本发明的一些方案中，上述式(II)化合物，选自
Figure PCTCN2022070278-appb-000032
本发明还提供式(II)化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2022070278-appb-000033
其中，T、R 3和A如本发明所定义。
本发明还提供式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2022070278-appb-000034
其中，
M、R 1、R 2、R 3、T和A如本发明所定义。
本发明还有一些技术方案是由上述各变量任意组合而来。
技术效果
现有技术披露的该类化合物的制备方法不是手性合成方法，必须通过手性分离后才能得到单一构型。手性分离会导致收率低下且成本昂贵。
本发明采用手性诱导合成策略，无需手性拆分就可以得到单一构型的目标产物。本发明所述工艺路线具有以下优点：
1)原料易得且价格低廉，均为常用试剂，物化性质稳定，操作简便。
2)整条路线简便易操作，仅需要简单的萃取、洗涤、过滤等方法，全程无需柱层析纯化。
3)氧化水解连投，无需拆分，操作简单同时提高产品收率。
因此，本发明所述制备方法优势明显：原料价廉易得、反应条件温和可控、中间体和终产品易于分离纯化、反应规模非常适于工业化。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2022070278-appb-000035
和楔形虚线键
Figure PCTCN2022070278-appb-000036
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2022070278-appb-000037
和直形虚线键
Figure PCTCN2022070278-appb-000038
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2022070278-appb-000039
表示楔形实线键
Figure PCTCN2022070278-appb-000040
或楔形虚线键
Figure PCTCN2022070278-appb-000041
或用波浪线
Figure PCTCN2022070278-appb-000042
表示直形实线键
Figure PCTCN2022070278-appb-000043
或直形虚线键
Figure PCTCN2022070278-appb-000044
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线
Figure PCTCN2022070278-appb-000045
连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
Figure PCTCN2022070278-appb-000046
Figure PCTCN2022070278-appb-000047
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0～2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键，-C 0烷基-A表示该结构实际上是-A。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R) 0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元
Figure PCTCN2022070278-appb-000048
表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2022070278-appb-000049
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2022070278-appb-000050
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2022070278-appb-000051
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定 的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
Figure PCTCN2022070278-appb-000052
直形虚线键
Figure PCTCN2022070278-appb-000053
或波浪线
Figure PCTCN2022070278-appb-000054
表示。例如-OCH 3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
Figure PCTCN2022070278-appb-000055
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
Figure PCTCN2022070278-appb-000056
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
Figure PCTCN2022070278-appb-000057
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
Figure PCTCN2022070278-appb-000058
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
Figure PCTCN2022070278-appb-000059
仍包括
Figure PCTCN2022070278-appb-000060
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C 1～5烷基”用于表示直链或支链的由1至5个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1～5烷基包括C 1～4、C 1～3、C 1～2、C 2～5、C 2～4和C 5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1～5烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)等。
除非另有规定，术语“C 1～3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1～3烷基包括C 1～2和C 2～3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1～3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，“C 2～5炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至5个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。所述C 2～5炔基包括C 2～4、C 2～3、C 5、C 4、C 3和C 2炔基等。其可以是一价、二价或者多价。C 2～6炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
除非另有规定，“C 3～6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环 体系，所述C 3～6环烷基包括C 3～5、C 4～5和C 5～6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3～6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3～6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(＝O)、NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3～6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3～6元杂环烷基包括4～6元、5～6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3～6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“5～6元杂芳环”和“5～6元杂芳基”可以互换使用，术语“5～6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(＝O)、NO和S(O)p，p是1或2)。5～6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5～6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5～6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C 1～5杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C 1～3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(＝O)-CH 3、-CH 2- CH 2-S(＝O) 2-CH 3、和。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：
DMF-DMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DCM 二氯甲烷
THF 四氢呋喃
PMB 对甲氧基苄基，是一种保护基团
DMF N,N-二甲基甲酰胺
TFA 三氟乙酸
DCM 二氯甲烷
PIFA [双(三氟乙酰氧基)碘]苯
DMSO 二甲亚砜
EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
SOCl 2 二氯亚砜
DIPEA 二异丙基乙基胺
SiO 2 100-200目硅胶粉，用于柱层析
SFC 超临界流体色谱
p-HPLC 制备高效液相色谱，用于化合物的纯化
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2022070278-appb-000061
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
中间体1-1的制备：
Figure PCTCN2022070278-appb-000062
在50L的反应釜中，氮气保护下，23℃加入2.8L二氯甲烷，降温到0-5℃，加入899mL二氯亚砜，开启搅拌，在2-3℃时缓慢滴加1458mL异烟酸甲酯，滴完温度升至4-5℃，此时缓慢滴加噻吩-2-甲醛，滴加时内温控制在0-5℃。滴完后，缓慢升温至25-35℃，继续搅拌反应19小时，形成 中间体1-1，其反应液直接用于下一步反应。
实施例1：化合物(1)的制备
Figure PCTCN2022070278-appb-000063
步骤1：化合物2的合成
氮气保护下，向200L反应釜中加入17kg化合物1,磷酸钾37kg，乙腈85L,1-溴-3-甲氧基丙烷(32kg,1.5eq.),氮气置换1次，内温升至80～85℃搅拌20h，降至室温(25℃)，过滤，滤饼用乙腈20L淋洗，滤液控制外温50℃以下减压浓缩，加入40L甲苯，搅拌1h，加入10％氢氧化钠水溶液50kg，搅拌1h，分液。水相用浓盐酸调节pH至4～5，再用乙酸乙酯(85L)萃取,有机相减压浓干得棕色油 状物化合物2(22.7kg，纯度：99.4％，收率：90.0％)。
步骤2：化合物3的合成
氮气保护下，向500L反应釜中加入化合物2(22.7kg),二氯甲烷228L,降温至-10℃，保温-10～5℃下滴加磺酰氯21kg，-10～5℃搅拌1h，反应结束后，将反应液抽入90L水中，搅拌30min，分液，有机相用饱和碳酸氢钠(50L)洗涤，静置分液，减压浓缩干，浓干物加入DMF 110L，对甲氧基苯甲基氯16.8kg，碳酸钾9kg，升温至40℃搅拌2h，反应结束。降至室温，加入水50L，搅拌，加入乙酸乙酯110L，搅拌30min，静止分液，有机相用水60L洗涤，控温50℃以下减压浓缩，加入异丙醇70L加热60℃溶清，降温到0～10℃析晶，过滤烘干得化合物3(25.1kg，纯度：98.7％，收率：63.8％)。
步骤3：化合物4的合成
于200L反应釜中加入化合物3(25.1kg)，R-叔丁基亚磺酰胺(10kg)，磷酸钾(17.6kg)，甲苯125L，氮气保护下升温至60℃反应20h。冷却至室温(25～30℃)，加入水50L，搅拌30min，静置1h,分层，有机相加入无水硫酸钠干燥(5kg)，过滤，滤液浓缩干，加入正庚烷50L，降温10～20℃，打浆2h，过滤，抽干，得化合物4(29.1kg，纯度：98.5％，收率：90％)。
步骤4：化合物5的合成
在氮气保护中，25-34度下，向50L反应釜中加入2-Me-THF(11.25L),NaHMDS(2M THF,12.937L)，开启搅拌，外浴用干冰乙酸乙酯使釜内降温至-45℃。氮气保护下，向釜内滴加乙酸甲酯(2.058L)，保持滴加时内温控制在-45℃至-48℃之间，滴完后继续在-40℃至-48度下搅拌0.5小时。-48℃下向釜内滴加化合物4(3000g)的2-Me-THF(5.62L)溶液，滴完后内温升至-40℃，然后再-40℃至-49℃反应0.5小时，-20℃至-15℃下向釜内滴加盐酸(4M，11.53L)，控制滴加速度，滴完后，pH＝7-8。将反应液转移至50L分液器中，静置分层，舍弃水相，有机相用饱和食盐水洗涤一次(3.6L)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。此反应平行投了两锅，两锅总共得到化合物5(7900g，纯度92.45％)。
步骤5：化合物6的合成
将化合物5(3.95kg)溶于8L DCM中，在25℃至31℃下加入DMF-DMA(3.59L),并在此温度范围内搅拌18.5h。将此反应液合并浓缩，此反应平行投了两锅。总共得到化合物6(9100g，纯度75.82％)。
步骤6：化合物7的合成
将化合物6(5700g)粗品溶于20.37L甲醇中，开启降温，内温降至5℃至10℃。向反应釜中缓慢加入8.92L盐酸水溶液(2M)，滴加时内温控制在20℃-25℃，滴完后，继续在此下反应17小时。此反应平行投了两锅，另外一锅投料量为3400g。两锅反应液合并过滤，烘干。将烘干后的粗品转移至50L反应釜中，加入23.5L乙醇，升温至60℃后继续搅拌2小时，再自然冷却至室温(20℃-25℃)。过滤烘干得到化合物7(4300g，纯度99.11％)。1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ9.1-9.2(d,1H,J＝8.0Hz),8.25(d,1H,J＝4.0Hz),7.41(d,2H,J＝8.0Hz),7.21(s,1H),6.9-7.0(d,3H,J＝8.0Hz),5.1-5.2(m,2H),5.0-5.1(m,1H),4.15(t,2H,J＝8.0Hz),3.76(s,3H),3.57(s,3H),3.42-3.50(m,4H),2.51-2.54(m,2H),1.92-1.99(m,2H).
步骤7：化合物8的合成
在50L的反应釜中，依次加入8.5L二氯甲烷，4250.00g化合物7、间苯二甲醚(1187mL)，搅拌均匀，内温25℃。冰水浴降温，保持温度10℃至18℃下开始滴加TFA(3220mL)，滴毕。升温至35℃至40℃搅拌反应20小时，过滤得到粗品。将粗品转移至50L釜中，加入20L乙酸乙酯，加热至60℃搅拌2小时，然后冷却至25℃搅拌17小时。将搅拌液离心过滤，滤饼用乙酸乙酯(1.5L)洗涤。将滤饼真空干燥得到化合物8(2803.50g，收率87.40％)。1H NMR(400MHz,氘代二甲基亚砜)δ10.19(s,1H),9.13(d,1H,J＝8.0Hz),8.23(d,1H,J＝4.0Hz),7.12(s,1H),6.62(s,1H),4.9-5.0(m,1H),4.01(t,2H,J＝8.0Hz),3.57(s,3H),3.48(t,2H,J＝8.0Hz),3.37(s,3H),3.24(s,3H),2.5-2.6(m,2H),1.96(m,2H).
步骤8：化合物9的合成
向中间体1-1的反应液中补加25.2L二氯甲烷，降温至20℃，再加入2773.50g化合物8，之后向反应液中缓慢滴加4582mL二异丙基乙胺，滴加过程中保持内温22-28℃。滴完后继续在22-28℃反应1小时。将反应液冷却至0-5℃，向反应釜中加入14.0L冰水搅拌萃取分液，有机相再加14.0L冰水洗涤分液。收集有机相减压浓缩。将黑褐色浓缩残余物转移至25L桶中，加入10.5L乙醇，3.5L盐酸水溶液(2M)，搅拌1.5小时，析出大量固体。减压抽滤，滤饼用2.0L乙醇洗涤，收集淡黄色滤饼。将其转移至30L反应釜中，加入10.0L丙酮，2.0L水，开启搅拌，缓慢升温至60℃搅拌6小时，停止加热，自然冷却到室温继续搅拌10小时。减压抽滤，滤饼用2.0L乙醇洗涤，得到淡黄色固体。将滤饼真空干燥得到化合物9(1560.00g，收率44.8％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.90(s,1H),7.60(d,1H,J＝8.0Hz),7.36(d,1H,J＝8.0Hz),7.19(d,1H,J＝4.0Hz),7.13(s,1H),6.62(s,1H),6.26(s,1H),5.11(dd,1H,J＝8.0,12.0Hz),4.07(t,2H,J＝8.0Hz),3.67(s,3H),3.56(t,2H,J＝8.0Hz),3.33(s,3H),2.88(dd,1H,J＝4.0,16.0Hz),2.67(t,1H,J＝16.0Hz),2.07(m,2H).
步骤9：化合物(1)的合成
在干燥的50L的反应釜中，加入15.0L甲醇，开启搅拌，将化合物9(1500.00g)加入反应釜内，降温至18℃，再缓慢加入3160.00g碳酸铯，有少量放热，内温升至25℃，再缓慢加入3160.00g PIFA，内温控制在20-25℃，搅拌均匀，升温至40℃反应1小时，停止反应。降温至20-25℃，滴加4M氢氧化钠溶液(将256.00g氢氧化钠固体溶解在1.6L水中配置而成)，滴毕，室温反应20.5小时。向釜中滴加2M盐酸10.5L，放热，控温20-25℃，滴毕，pH＝2～3。继续搅拌15min，减压抽滤，滤饼用水(5L)洗涤。滤饼加入到釜中，向釜中加甲醇/水(1:1，15L)，室温搅拌1小时。减压抽滤，收集滤饼。滤饼真空干燥得到化合物(1)的粗品(1505.73g)。
在30L的反应釜中，加入7.5L二甲基亚砜和上述粗品，边搅拌边升温到78℃至85℃，溶清。停止加热，自然冷却到30℃至35℃，有固体析出，减压过滤，母液在搅拌下加入到37.5L甲醇中，析出大量白色固体，减压抽滤，滤饼用1.5L甲醇淋洗，收集滤饼。滤饼真空干燥得到化合物(1)(892.41g，纯度99.47％，收率61.6％)。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ15.6(s,1H),8.54(s,1H),7.69(s,1H),7.41(d,1H,J＝4.0Hz),7.16(s,1H),6.9-7.1(m,3H),6.68(s,1H),4.15(t,2H,J＝8.0Hz),3.57(t,2H,J＝8.0 Hz),3.34(s,3H),2.11(m,2H).
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (18)

  1. 式(I)化合物的制备方法，
    Figure PCTCN2022070278-appb-100001
    其特征在于，包含如下步骤：
    Figure PCTCN2022070278-appb-100002
    其中，
    T选自CH和N；
    R 1选自H、OH、CN、NH 2、C 1～5烷基、C 1～5杂烷基、C 2～5炔基、C 3～6环烷基和3～6元杂环烷基，所述C 1～5烷基、C 1～5杂烷基、C 2～5炔基、C 3～6环烷基和3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 2选自H、F、Cl、Br、I、C 1～3烷基和C 1～3杂烷基，所述C 1～3烷基和C 1～3杂烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 3选自H、F、Cl、Br、I、CN、-C(＝O)-O-C 1～3烷基、-C(＝O)-NH-C 1～3烷基、-C(＝O)-N(C 1～3烷基) 2；
    m选自0、1、2、3、4和5；
    A选自苯基和5～6元杂芳基，所述苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
    R选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、＝O、CH 3、CH 3CH 2、CH 3O、CF 3、CHF 2、CH 2F；
    所述C 1～5杂烷基、3～6元杂环烷基、C 1～3杂烷基、5～6元杂芳基分别独立地包含1、2或3个分别独立地选自N、-O-、＝O、-S-、-NH-、-(C＝O)-、-(S＝O)-和-(S＝O) 2-的杂原子或杂原子团。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：
    Figure PCTCN2022070278-appb-100003
    其中，R 1、R 2和m如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的制备方法，其中，R 1选自H、OH、CN、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、CH 3CH 2CH 2CH 2、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3S、CH 3S(＝O)、CH 3S(＝O) 2、CH 3SCH 2、CH 3CH 2S、CH 3NH、
    Figure PCTCN2022070278-appb-100004
    Figure PCTCN2022070278-appb-100005
    吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、2-吡咯烷酮基和3-吡咯烷酮基，所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、CH 3CH 2CH 2CH 2、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3S、CH 3S(＝O)、CH 3S(＝O) 2、CH 3SCH 2、CH 3CH 2S、CH 3NH、
    Figure PCTCN2022070278-appb-100006
    吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、2-吡咯烷酮基和3-吡咯烷酮基任选被1、2或3个R取代。
  4. 根据权利要求3所述式(I)化合物的制备方法，其中，R 1选自H、OH、CN、NH 2、CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、CH 3CH 2CH 2CH 2、CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3S、CH 3S(＝O)、CH 3S(＝O) 2、CH 3SCH 2、CH 3CH 2S、CH 3NH、
    Figure PCTCN2022070278-appb-100007
    Figure PCTCN2022070278-appb-100008
    所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3CH 2CH 2、CH 3CH 2CH 2CH 2、 CH 3O、CH 3CH 2O、CH 3S、CH 3S(＝O)、CH 3S(＝O) 2、CH 3SCH 2、CH 3CH 2S、CH 3NH、
    Figure PCTCN2022070278-appb-100009
    Figure PCTCN2022070278-appb-100010
    Figure PCTCN2022070278-appb-100011
    任选被1、2或3个R取代。
  5. 根据权利要求4所述的式(I)化合物的制备方法，其中，R 1选自H、OH、CH 3、CHF 2、CH 3O、
    Figure PCTCN2022070278-appb-100012
  6. 根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的制备方法，其中，R 2选自H、F、Cl、Br、CH 3、CH 3CH 2、CH 3O、CH 3CH 2O和
    Figure PCTCN2022070278-appb-100013
    所述CH 3、CH 3CH 2、CH 3O、CH 3CH 2O和
    Figure PCTCN2022070278-appb-100014
    任选被1、2或3个R取代。
  7. 根据权利要求6所述的式(I)化合物的制备方法，其中，R 2选自Cl和CH 3O。
  8. 根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的制备方法，其中，A选自苯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基和异恶唑基，所述苯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基和异恶唑基任选被1、2或3个R取代。
  9. 根据权利要求8所述的式(I)化合物的制备方法，其中，A选自
    Figure PCTCN2022070278-appb-100015
    Figure PCTCN2022070278-appb-100016
    所述
    Figure PCTCN2022070278-appb-100017
    Figure PCTCN2022070278-appb-100018
    任选被1、2或3个R取代。
  10. 根据权利要求9所述的式(I)化合物的制备方法，其中，A选自
    Figure PCTCN2022070278-appb-100019
    Figure PCTCN2022070278-appb-100020
  11. 根据权利要求10所述的式(I)化合物的制备方法，其中，A选自
    Figure PCTCN2022070278-appb-100021
    Figure PCTCN2022070278-appb-100022
  12. 根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的制备方法，其中，R 3选自-C(＝O)-N(CH 3) 2、-C(＝O)-O-CH 3、Cl和CN。
  13. 根据权利要求1～2和12任意一项所述的式(I)化合物的制备方法，其中，式(II)化合物选自
    Figure PCTCN2022070278-appb-100023
    其中，T、A和R 3如权利要求1～2和12任意一项所定义。
  14. 根据权利要求1或2所述的式(I)化合物的制备方法，其中，式(I)化合物选自
    Figure PCTCN2022070278-appb-100024
    Figure PCTCN2022070278-appb-100025
    Figure PCTCN2022070278-appb-100026
    Figure PCTCN2022070278-appb-100027
    Figure PCTCN2022070278-appb-100028
  15. 式(II)化合物
    Figure PCTCN2022070278-appb-100029
    其中，
    T和A如权利要求1或2所定义，
    R 3选自-C(＝O)-N(CH 3) 2、-C(＝O)-O-CH 3、Cl和CN。
  16. 根据权利要求15所述的式(II)化合物，选自
    Figure PCTCN2022070278-appb-100030
  17. 式(II)化合物的制备方法，包括以下步骤：
    Figure PCTCN2022070278-appb-100031
    其中，T、R 3和A如权利要求1或2所定义。
  18. 式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
    Figure PCTCN2022070278-appb-100032
    Figure PCTCN2022070278-appb-100033
    其中，
    m如权利要求1所定义；
    R 1如权利要求1～5任意一项所定义；
    R 2如权利要求1、6和7任意一项所定义；
    R 3如权利要求1或12所定义；
    T如权利要求1所定义；
    A如权利要求1、8、9、10和11任意一项所定义。
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