CN118434715A - 作为免疫调节的芳环衍生物的制备方法 - Google Patents

作为免疫调节的芳环衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN118434715A
CN118434715A CN202280085717.3A CN202280085717A CN118434715A CN 118434715 A CN118434715 A CN 118434715A CN 202280085717 A CN202280085717 A CN 202280085717A CN 118434715 A CN118434715 A CN 118434715A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
reaction
alkyl
compound shown
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280085717.3A
Other languages
English (en)
Inventor
张勇
康樟平
叶龙兵
王明力
吴迎春
程宏明
彭建彪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Publication of CN118434715A publication Critical patent/CN118434715A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

提供了作为免疫调节的芳环衍生物的制备方法，具体地，提供式(I)所述化合物的制备方法，将式(I‑A)所示化合物与式(I‑B)所述化合物进行接触，获得式(I)所示化合物，该方法操作简单，收率高。

Description

作为免疫调节的芳环衍生物的制备方法
本申请要求申请日为2021年12月27日的中国专利申请CN202111619527.9的优先权和申请日为2022年12月21日的中国专利申请CN202211652573.3。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及作为免疫调节的芳环衍生物的制备方法。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-phosphate，S1P)是属于溶血磷脂(lysophospholipid，LP)的一种两性生物信号分子。S1P可通过作用于5种G蛋白偶联受体亚型——鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR 1-5)激活复杂的下游信号，从而调节重要的生理生化功能。S1P与不同的S1P受体结合可调节不同的生理功能，在维持机体健康以及疾病发生过程中起着重要的作用。
S1P1受体激动剂干扰淋巴细胞归巢(lymphocyte trafficking)，将它们隔离(sequestering)在淋巴结和其它二级淋巴组织中。这导致外周循环淋巴细胞减少，淋巴细胞隔离在临床上的价值是将它们从周围组织中的炎症和/或自身免疫反应视域中排除。这种对淋巴细胞的隔离(例如在淋巴结中)被认为是以下同时作用的结果：由激动剂驱动的对T细胞上S1P1受体的功能性拮抗作用(因此降低S1P动员T细胞从淋巴结中流出的能力)和对淋巴结内皮上S1P1受体的持续激动作用(从而提高对抗淋巴细胞迁移的屏障功能)。因此，S1P 1受体激动剂通过阻止淋巴细胞的运输来降低人体自身免疫能力，因而可以作为免疫抑制剂用于治疗各种身免疫性疾病。
其中S1P1激动剂芬戈莫德(Fingolimod，FTY720)被FDA批准用于复发性多发性硬化症(Multiple Scleorosis，MS)的治疗，为免疫性疾病的治疗开辟了新的治疗领域。尽管FTY720具有临床功效，但它是一个非选择性的S1P受体激动剂，FTY720在体内与S1P3的结合往往会导致一系列重要的副作用，如心动过缓等，从而大大限制了其治疗免疫性疾病领域的应用范围。因此，发现第二代高选择性S1P1激动剂，使之成为疗效更好、副作用更小以及应用范围更广的免疫性疾病治疗药物成为了药物研究的热点之一。
目前公开了一些S1P1受体激动剂的专利申请，其中包括：CN103221391A、CN113185446A等。
专利申请CN113185446A(公开日：2021月07月30日)公开了一种具有新型结构的具有S1P1受体选择性、半衰期较短的S1P1受体激动剂，其结构如式(I)所示，
专利申请CN113185446A(公开日：2021月07月30日)的实施例16公开了具体化合物A6所示化合物的制备方法，长达12步，操作繁琐，具体如下所示：
目前式(I)所示化合物及其合成方法仅在专利申请CN113185446A中公开，因而需要开发更多的式(I)所示化合物合成方法。
发明内容
发明人发现，现有技术CN113185446A中，从式(I-A)所示化合物到式(I)所示化合物需要经过4
步反应 其中第一步反应中甲基引入需要钯催化，成本高，且为微波反应，不宜放大；第二步为叶立德反应，Wittig试剂相对较为不稳定，后处理麻烦，且生成酸需要三步反应，同时第三步反应后生成的产物 极其不稳定，使得该步分离纯化难度大，水解收率低，进而使得收率特别低下，使得生产成本特别高，不利于工业化大生产。
基于上述问题的发现，本发明提供了与现有技术完全的不同的方法合成式(I)所示化合物，能避免这一极其不稳定的化合物的生成 节约了成本，提高了收率，简化了操作，使得商业化大生产成为可能。
在本发明的一方面，本发明提出了一种式(I)所示化合物的制备方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：
将式(I-A)所示化合物与式(I-B)所示化合物进行接触，获得式(I)所示化合物，
其中，
R 2选自H、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自C 3-7环烷基、C 3-7环烯基、C 2-6烯基和3～6元杂环烷基，所述C 3-7环烷基、C 3-7环烯基C 2-6烯基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R a分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R b选自H、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和CF 3；
T 1选自N和CH；
T 2选自N和CH；
L 1选自
L 2选自单键、O和S；
所述3～6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、NH、S和N的杂原子或杂原子团。发明人巧妙地设计了本发明的反应，仅需要1步反应就可以实现现有技术中的4步反应，且避免了不稳定的产物的生成，相对于现有技术收率大幅提升，操作简单，节约成本，适合工业化大生产。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述接触是在溶剂为N,N-二甲基甲酰胺的条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述接触是在甲酸存在的条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述接触是在为三乙胺存在的条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述式(I-A)所示化合物与式(I-B)所示化合物的摩尔比为1:1-1:1.2。
根据本发明的实施例，所述式(I-A)所示化合物与甲酸的摩尔比为1:5.0-1:13.3。发明人发现，低于或者高于该摩尔比，可能会导致有相应的杂质生成。
根据本发明的实施例，所述式(I-A)所示化合物与甲酸的摩尔比为1:10.0。发明人发现，在该范围内，杂质生成较少，处理较方便。
根据本发明的实施例，所述式(I-A)所示化合物与三乙胺的摩尔比为1:2.0-1:3.3。
根据本发明的实施例，所述式(I-A)所示化合物是通过式(I-C)所示化合物进行氧化反应获得的，
在本发明的一方面，本发明还提出了一种式(I-A)所示化合物的制备方法，其是通过式(I-C)所示化合物进行氧化反应获得的。
根据本发明的实施例，所述氧化反应是在氧化剂为2-碘酰基苯甲酸或二氧化锰条件下进行的。发明人发现，这两种氧化剂的条件下进行氧化反应的收率更高。
根据本发明的实施例，当L 1选自 时，所述式(I-C)所示化合物是通过式(I-D)所示化合物与式(I-E)所示化合物进行取代反应获得的，
在本发明的一方面，当L 1选自 时，本发明还提出了一种式(I-C)所示化合物的制备方法，其是通过式(I-D)所示化合物与式(I-E)所示化合物进行取代反应获得。
根据本发明的实施例，所述式(I-E)所示化合物是通过式(I-H)所示化合物进行亲核取代反应获得的，
其中，R h选自苯基和杂芳基。
在本发明的一方面，本发明还提出了一种式(I-E)所示化合物的制备方法，其是通过式(I-H)所示化合物进行亲核取代反应获得。
根据本发明的实施例，当L 1选自 时，所述式(I-C)所示化合物是通过式(I-F)所示的化合物进行还原反应获得的，
其中，R f选自C 1-6烷基。
在本发明的一方面，当L 1选自 时，本发明还提出了一种式(I-C)所示化合物的制备方法，其是通过式(I-F)所示的化合物进行还原反应获得的。
根据本发明的实施例，所述式(I-F)所示化合物是通过式(I-D)所示化合物与式(I-G)所示化合物进行取代反应获得的，
在本发明的一方面，本发明还提出了一种式(I-F)所示化合物的制备方法，其是通过式(I-D)所示化合物与式(I-G)所示化合物进行取代反应获得。
根据本发明的实施例，所述式(I-H)所示化合物是通过式(I-J)所示化合物进行还原反应获得的，
其中，R f选自C 1-6烷基。
在本发明的一方面，本发明还提出了一种式(I-H)所示化合物的制备方法，其是通过式(I-J)所示化合物进行还原反应获得的，其中，R f选自C 1-6烷基。
根据本发明的实施例，所述式(I-G)所示化合物是通过式(I-J)所示化合物进行还原反应获得的。
在本发明的一方面，本发明还提出了一种式(I-G)所示化合物的制备方法，其是通过式(I-J)所示化合物进行还原反应获得的。
根据本发明的实施例，所述式(I-J)所示化合物是通过式(I-K)所示化合物与式(I-L)所示化合物是通过雅普－克林格曼偶氮酯中间体的费歇尔吲哚环化获得获得的，
在本发明的一方面，本发明还提出了一种式(I-J)所示化合物的制备方法，其是通过式(I-K)所示化合物与式(I-L)所示化合物是通过雅普－克林格曼偶氮酯中间体的费歇尔吲哚环化获得获得。
根据本发明的实施例，所述式(I-J)所示化合物是通过式(I-W)所示化合物与式(I-Z)所示化合物进行费歇尔吲哚合成反应获得的，
在本发明的一方面，本发明还提出了一种式(I-J)所示化合物的制备方法，其是过式(I-W)所示化合物与式(I-Z)所示化合物进行费歇尔吲哚合成反应获得。
根据本发明的实施例，所述费歇尔吲哚合成反应是在浓硫酸存在的条件下进行的。
根据本发明的实施例，所述浓硫酸与所述式(I-W)所示化合物的摩尔比为0.5:1。
在本发明的另一方面，本发明还提出了一种式(II)所示化合物。根据本发明的实施例，式(II)所示化合物如下所示，
其中，R 2选自H、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R 3选自C 3-7环烷基、C 3-7环烯基、C 2-6烯基和3～6元杂环烷基，所述C 3-7环烷基、C 3-7环烯基C 2-6烯基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R a分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R b选自H、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和CF 3；
T 1选自N和CH；
T 2选自N和CH；
T 3选自N和C(R a)；
L 1选自
L 2选自单键、O和S；
所述3～6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、NH、S和N的杂原子或杂原子团。发明人，通过 引入该化合物来避免现有技术中 这一极其不稳定的化合物的生成，大大提高了收率。
在本发明的再一方面，本发明还提出了一种式(I)所示化合物的制备方法。根据本发明的实施例，所述式(I)所示化合物是通过权利要求12所述的式(II)所示化合物进行内酰胺开环反应获得的。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，当L 1选自 时，所述式(II)所示化合物是通过式(I-D)所示化合物与式(II-A)所示化合物进行取代反应获得的，
其中，R f选自C 1-6烷基。
根据本发明的实施例，所述式(II-A)所示化合物是通过式(II-B)所示化合物进行还原反应获得的，
其中，R h选自苯基和杂芳基。
根据本发明的实施例，所述式(II-B)所示化合物是通过式(II-C)所示化合物与式(II-D)所示化合物进行wittig反应获得的，
根据本发明的实施例，所述式(II-C)所示化合物是通过式(I-H)所示化合物进行氧化反应获得的。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、CH 3、CH 2CH 3和CF 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自H、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、CH 3和CH 2CH 3，所述CH 3或CH 2CH 3任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自H、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、CH 3、CH 2CH 3和CF 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-3烯基和3～6元杂环烷基，所述C 3-6环烷基、C 3-6环烯基、C 2-3烯基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自 所述 任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 3选自 其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元 选自 其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R a选自H、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、CH 3和CH 2CH 3，所述CH 3或CH 2CH 3任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R a选自H、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、CH 3、CH 2CH 3和CF 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R b选自H、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、CH 3和CH 2CH 3，所述CH 3或CH 2CH 3任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R b选自H、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、CH 3、CH 2CH 3和CF 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，当L 1选自 时，本发明还提出了一种式II)所示化合物的制备方法，其是通过式(I-D)所示化合物与式(II-A)所示化合物进行取代反应获得的，
其中，R f选自C 1-6烷基。
本发明的一些方案中，本发明还提出了一种式(II-A)所示化合物的制备方法，其是通过式(II-B)所示化合物进行还原反应获得的，其中，R h选自苯基和杂芳基。
本发明的一些方案中，本发明还提出了一种式(II-B)所示化合物的制备方法，其是通过式(II-C)所示化合物与式(II-D)所示化合物进行wittig反应获得的。
本发明的一些方案中，本发明还提出了一种式(II-C)所示化合物的制备方法，其是通过式(I-H)所示化合物进行氧化反应获得的。
本发明的一些方案中，所述式(I)所示化合物选自下式化合物或其药学上可接受的盐，
本发明的一些方案中，所述式(I)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-A)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-A)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-C)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-C)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-D)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-E)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-H)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-F)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-F)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-J)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-K)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-W)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-L)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(I-Z)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(II)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(II)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(II-A)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(II-B)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(II-C)所示化合物选自
本发明的一些方案中，所述式(II-D)所示化合物选自
本发明的一些方案中，式(I)所示化合物的制备方法如下所示：
，其中变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，式(I)所示化合物的制备方法如下所示：
其中变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，式(I)所示化合物的制备方法如下所示：
其中变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，A6所示化合物的制备方法如下所示：
其中变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，A6所示化合物的制备方法如下所示：
其中变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，A6所示化合物的制备方法如下所示：
其中变量如本发明所定义。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体 (prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如， 可以选自 等。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如 中L 2代表单键时表示该结构实际上是
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如， 中连接基团L为 此时 既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和环戊基构成 也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成 所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1- 3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，“C 2-6烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C 2-6烯基包括C 2-4、C 2-3、C 4、C 3和C 2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C 2-6烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基等。
除非另有规定，“C 2-3烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C 2-3烯基包括C 3和C 2烯基；所述C 2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C 2-3烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基等。
除非另有规定，“C 3-7环烷基”表示由3至7个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C 3-7环烷基包括C 4-7、C 5-7、C 3-5、C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O) p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，本发明术语“环烯基”是指环状烯基。“C 3-7环烯基”包括C 3、C 4、C 5、C 6和C 7环烯基。环烯基的实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。除非另有规定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施方案中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在外一些实施方案中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
本发明中“室温或加热条件下”是指所述反应是在一定温度下进行的，所述的一定温度为室温或通过加热达到的某一具体温度。例如，本发明所述的由式(IV)化合物制备式(III)化合物的反应在室温或加热条件下进行，表示该反应是在一定温度条件下进行的，所述的一定温度为室温或通过加热达到的某一具体温度；例如，该反应是在室温(如20℃-30℃)或加热至30℃-65℃的条件下进行的，即，该反应是在20℃-65℃下进行的。
在本发明的上下文中，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％或10％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限，DL，和一个上限，DU，时，任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。
本发明所述的所有反应步骤反应到一定程度如原料消耗大约大于70％，大于80％，大于90％，大于95％，或经检测反应原料已经消耗完毕后进行后处理，如冷却，收集，提取，过滤，分离，净化处理或其组合。可以通过常规的方法如薄层层析法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)等方法检测反应程度。可以采用常规的方法对反应溶液进行后处理，例如，通过减压蒸发或常规蒸馏反应溶剂后收集粗产物，直接投入下一步反应；或直接过滤得到粗产物，直接投入下一步反应；或静置后，倾倒 出上层清液得到粗产物，直接投入下一步反应；或选择适当的有机溶剂或其组合进行萃取，蒸馏，结晶，柱层析，润洗，打浆等纯化步骤。
本发明中的术语“大约”是用于修饰一个上下相差10％的数值。在一些实施方案中，“大约”用于修饰一个上下相差5％的数值。在一些实施方案中，“大约”用于修饰一个上下相差3％或2％或1％的数值。可以理解的是，“大约”修饰的数值误差范围是取决于其所修饰的数值的实际或合理的误差范围。
本发明所述各步反应过程中，反应原料或其他试剂可以通过滴加的方式加入到反应体系中。所述各滴加过程以及所述的各步反应均在一定温度条件下进行，任何适合使用于各滴加过程或各反应过程的温度均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的温度及温度范围，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各滴加过程较佳的温度或温度范围，以及各反应较佳的反应温度。
本发明所述的各反应步骤所使用的溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。本发明给出了各反应步骤所使用的较佳的溶剂。
本发明所述的各反应步骤的产物，在合适的条件下，可以通过重结晶的方式进行纯化。所使用的重结晶溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解粗产物并且在一定条件下能析出结晶的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。其中，所述的溶剂可以是醇类，醚类，烷烃类，卤代烃类，酯类，酮类，芳烃类，乙腈，乙酸，水，DMF或它们的组合。例如水，乙酸，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，石油醚，正戊烷，正己烷，正庚烷，环己烷，DMF，四氢呋喃，乙醚，异丙醚，二氧六环，甲基叔丁基醚，二甲氧乙烷，二乙二醇二甲醚，三甘醇二甲醚，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，丙酮，丁酮，苯，甲苯，二甲苯或它们的组合。
本发明所述的溶剂中水分的含量，没有特别的限制，即，溶剂中水分的含量不影响本发明所述反应的发生。任何在一定程度上能在本发明中使用的含有一定量的水分的溶剂，均视为本发明所述的溶剂。如溶剂中水分的含量大约小于0.05％，小于0.1％，小于0.2％，小于0.5％，小于5％，小于10％，小于25％，小于30％，或为0％。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量在一定范围内，更有利于反应的进行；例如，在以乙醇作为反应溶剂的步骤，使用无水乙醇，更有利反应的进行。在一些实施方案中，所述溶剂的水分含量超出一定范围，可能会影响反应的进行(例如，影响反应的收率)，但并不影响反应的发生。
本发明的涉及的中间化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。但均应认为包含在本发明的保护范围内。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：
DMF代表N,N-二甲基甲酰胺，TEA代表三乙胺，LiOH代表氢氧化锂，TEMPO代表2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，BAIB代表碘苯二乙酸，IBX代表2-碘酰基苯甲酸，KF代表氟化钾，NaOCl代表次氯酸钠，NaBr代表溴化钠，NaHCO 3代表碳酸氢钠，MnO 2代表二氧化锰，Cs 2CO 3代表碳酸铯，K 2CO 3代表碳酸钾，TsOH代表对甲苯磺酸，T3P代表丙基磷酸酐，EA代表乙酸乙酯，ZnCl 2代表氯化锌，AcOH代表醋酸，H 3PO 4代表磷酸，EtOH代表乙醇，DCM代表二氯甲烷，hr代表小时，eq.代表当量，Rt.代表室温，V代表体积。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用 软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
本发明所使用的原料如无特殊说明，均来自市售。
核磁共振光谱数据通过Bruker Avance 400核磁共振谱仪或Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪来测定，以CDC1 3,d 6-DMSO,CD 3OD,D 2O或d 6-丙酮为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),td(triplet of doublets，三双重峰),ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
化合物纯度是通过Agilent 1260高效液相色谱(HPLC)来评价的。其中，高效液相色谱仪配备G1311B四元泵、G1329B自动采样器、G1316A TCC(柱温保持在30℃)和G1315D DAD检测器。色谱柱为Agilent Poroshell 120EC-C18 4μm 4.6×150mm，2.7μm；流速为1.0mL/min；检测波长226nm；流动相及其梯度洗脱条件如下表1所示。
流动相A为0.05％甲酸水溶液；流动相B为0.05％甲酸乙腈溶液；
表1
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.0 90 10
15.0 30 70
35.0 10 90
50.0 10 90
50.1 90 10
55.0 90 10
实施例1
步骤一：向反应釜1中加入浓盐酸(8.7Kg)，化合物A(HCl)(6.9Kg,29.3mol)。反应体系冷却至0～5℃，滴加亚硝酸钠水溶液(纯化水：6.2Kg；亚硝酸钠：2.5Kg，36.2mol)，0～5℃搅拌至少半小时，液相检测反应1完成，0～5℃加入三水乙酸钠(4.5Kg)调pH＝3～4。向另一反应釜2中加入乙醇(20.0 Kg)，化合物B(5.3Kg,33.5mol)，纯化水(30.3Kg)，冷却至-5～5℃。在-5～5℃滴加29％氢氧化钾水溶液(6.3Kg,32.1mol)，-5～0℃搅拌0-10分钟，控制反应釜2内温在-5～5℃，将反应釜1中物料缓慢滴入反应釜2中。0～5℃加入三水乙酸钠(2.3Kg)调pH＝6～7，0～5℃保温4小时，升温至10～20℃，再搅拌至少12小时，液相检测反应2完成。40℃减压浓缩至无明显馏分，降温至20～30℃，用二氯甲烷(18.0Kg)萃取三次，有机相10％食盐水(17.3Kg)洗涤，有机相浓缩至大约2.5V～3.0V，加入乙醇(24.3Kg)进行浓缩置换溶剂，浓缩剩余体积2.5V～3.0V，降温至20～30℃。向反应釜1中加入33％盐酸乙醇溶液(6.0Kg)，无水乙醇(12.9Kg)，升温至60-65℃，将反应釜2中物料滴加至反应釜1，升温至76～82℃，保温搅拌4小时，液相检测反应3完成。降温至10～20℃，搅拌2小时，过滤，滤饼用纯化水(23.9Kg)洗至pH＝6～7。向反应釜2加入滤饼，正庚烷(19.4Kg)，10～20℃打浆2～3小时，过滤，滤饼干燥得到化合物C，黄棕色固体4.33Kg，纯度98.84％，收率47.8％。
步骤二：反应釜1中加入四氢呋喃(39.1Kg)，化合物C(4.3Kg，13.9mol)，氮气置换。冷却至0～5℃，0～5℃缓慢滴入红铝(70％甲苯溶液,8.3Kg，28.8mol)，升温至5～10℃，在5～10℃下保温搅拌1～5小时，液相检测反应完成。在0～10℃滴入10％氢氧化钠水溶液(21.7Kg)，5～15℃搅拌30～40分钟，静置，分层，有机相用26.7％食盐水(17.2Kg)洗涤，有机相减压浓缩至2.5V～3.5V，加入甲醇(52.5Kg)进行浓缩置换溶剂，浓缩剩余体积2.5V～3.0V，降温至10～20℃。溶液称重13.1Kg，化合物D纯度92.7％，含量30.1％，含量收率106％。
步骤三：反应釜1中加入化合物D甲醇溶液(13.0Kg，折纯3.7Kg，13.8mol)，甲醇(20.4Kg)。催化剂配制罐氮气置换，加入10％湿钯碳(0.37Kg)，甲醇(3.0Kg)。将配制罐内的10％湿钯碳甲醇混合液加入反应釜1中，反应釜1氮气置换3次，20-25℃氢气置换三次，通入氢气，控制反应釜1压力为0.50～0.60MPA，升温至40～45℃，反应16-18小时，液相检测反应完成。降温至20～30℃，反应液氮气压滤，滤饼用甲醇(11.7Kg)洗涤两次，滤液减压浓缩至约1.5～2.0V，加入异丙醇(29.0Kg)进行浓缩置换溶剂，浓缩剩余体积1.5V～2.0V，控制内温10～20℃滴加正庚烷(7.6Kg)，打浆12小时，离心，滤饼用正庚烷洗涤，滤饼干燥得到1.84Kg化合物E，纯度99.2％，收率75.0％。
步骤四：向反应釜中加入化合物E(0.66Kg，3.72mol)，N,N-二甲基甲酰胺(3.2Kg)，化合物F(1.00Kg，3.81mol)，碳酸铯(2.47Kg，7.58mol)。升温至45-55℃，保温搅拌3-6小时，液相检测反应完成。降温至20-30℃，垫硅藻土(0.67Kg)过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃(5.8kg)淋洗，滤液用水(3.40Kg)洗涤，水相用2-甲基四氢呋喃(1.7Kg)萃取。合并有机相用15％食盐水(3.3Kg)洗涤。浓缩剩余体积2.5V～3.5V，加入N,N-二甲基甲酰胺(2.6Kg)进行浓缩置换溶剂，浓缩剩余体积5.5V～6.5V，温降至20～30℃。得到化合物G的N,N-二甲基甲酰胺溶液4.16kg，纯度:78.7％，含量：21.6％，收率：61.3％。
步骤五：向反应釜中加入化合物G的N,N-二甲基甲酰胺溶液(4.03kg，2.16mol)，四氢呋喃(6.2Kg)，二氧化锰(1.64Kg)，升温至64～73℃，反应16小时，液相检测反应完成。降温至20～30℃，垫硅藻土(1.74Kg)过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃(10.4kg)洗涤。降温至5～15℃，滴加5％亚硫酸氢钠溶液(8.7kg)，搅拌，静置，分液，水相用2-甲基四氢呋喃(7.4Kg)萃取。有机相合并，控制内温5～15℃滴加5％亚硫酸氢钠溶液(2.61kg)，搅拌，静置，分液。有机相用10％食盐水(4.34Kg)洗涤，有机相浓缩至1.0～2.0V，加入甲基叔丁基醚(3.8Kg)进行浓缩置换溶剂，浓缩至1.8～2.2V，控制内温20～30℃加入甲基叔丁基醚(0.6Kg)和正庚烷(1.1Kg)，搅拌6～7小时，过滤，滤饼干燥。干燥后滤饼50～60℃加2-甲基四氢呋喃(4.14Kg)溶解，控制内温30～40℃滴加正庚烷(4.90Kg)，降温至0～5℃搅拌4～5h，过滤，滤饼干燥得到0.3984Kg化合物H，黄色粉末，纯度99.41％，含量：96.7％，收率：46.0％。
步骤六：向反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺(1.84kg)，降至0～10℃，加入甲酸(0.44kg，9.56mol)，加入三乙胺(0.32kg，3.16mol)，搅拌10～20分钟，加入化合物H(0.38kg，0.95mol)，化合物I-B(0.18kg，1.25mol)，升温至75～85℃，反应12小时，液相检测反应完成。降至15～25℃，加入2-甲基四氢呋喃 (3.31kg)，纯化水(3.84Kg)，滴加2M盐酸溶液(1.52kg)调节PH值至1～2，搅拌，静置，分层。有机相用10％食盐水(3.80Kg)洗涤。有机相浓缩至1.5～2.0V，调节内温至35～45℃，滴加入正庚烷(4.17kg)，降温至5～15℃，打浆4～6小时，过滤，滤饼干燥，得到0.3585kg化合物A6，纯度：96.7％，收率85.0％。
实施例2
步骤一：同实施例1步骤一
步骤二：反应釜中加入化合物C(1.0eq.)，甲醇(10.0v)。催化剂配制罐氮气置换，加入10％湿钯碳(10％W)。氮气置换3次，氢气置换三次，通入氢气，控制反应釜压力为0.50～0.60MPA，升温至40～45℃，反应16-18小时，检测反应完成。降温至20～30℃，反应液氮气压滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液减压浓缩至约1.5～2.0V，控制内温10～20℃滴加正庚烷，打浆12小时，过滤，滤饼用洗涤，滤饼干燥得到化合物J，收率95.0％。
步骤三：向反应瓶中加入化合物J(1.0eq.)，乙腈(10v)，化合物F(1.0eq.)，碳酸铯(2.0eq.)。升温至45-55℃，保温搅拌3-6小时，检测反应完成。降温至20-30℃，垫硅藻土(0.67Kg)过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃淋洗，滤液用水洗涤，水相用2-甲基四氢呋喃萃取。合并有机相用15％食盐水(3.3Kg)洗涤。浓缩剩余体积2.5V～3.5V，控制内温10～20℃滴加正庚烷，打浆12小时，过滤，滤饼用洗涤，滤饼干燥得到化合物K，收率88％。
步骤四：反应釜中加入四氢呋喃(10.0v)，化合物K(1.0eq.)，氮气置换。冷却至0～5℃，0～5℃缓慢滴入红铝(70％甲苯溶液,2.1eq.)，升温至5～10℃，在5～10℃下保温搅拌1～5小时，检测反应完成。在0～10℃滴入10％氢氧化钠水溶液，5～15℃搅拌30～40分钟，静置，分层，有机相用食盐水洗涤，有机相减压浓缩至干得到化合物G，收率84％。
步骤五：室温下，将化合物G(1.0eq.)溶于二氯甲烷(10v)，加入TEMPO(0.1eq.)，BAIB(1.1eq.)加料完毕，25℃搅拌反应至原料反应完全。过滤，滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩除去有机溶剂得到化合物H，收率70％。
步骤六：氮气保护下，DMF(7mL)冷却至0-5℃，缓慢加入甲酸(688mg，6.0eq.)和三乙胺(837mg，2.6eq.)，0-5℃搅拌10分钟，加入化合物H(1.0g，1.0eq.)和化合物I-B(359mg，1.0eq.)，80℃搅拌至中控原料小于2％，冷却至室温，加入LiOH水溶液(3mL，7.0eq.)和EtOH(5mL)，45℃搅拌至中控环化中间体小于1％，冷却至室温，加入EtOAc(20mL)，3N HCl aq.调节PH＝1-2，分层，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到0.96g化合物A6，纯度85.5％，收率86％。
实施例3
步骤一：同实施例1步骤一
步骤二：同实施例1步骤二
步骤三：室温下，将化合物D(1.0eq.)溶于四氢呋喃(10.0v/w)，加入活性二氧化锰(10.0eq.)，加料完毕，置换氮气保护加热至68℃(内温)搅拌反应至原料反应完全。将反应混合物冷却至25℃，用硅藻土过滤除去二氧化锰，滤液5％亚硫酸氢钠溶液洗涤，减压浓缩至1-2v，加正庚烷打浆，过滤，干燥得到化合物L，收率80％。
步骤四：化合物L(1.0eq.)中加入四氢呋喃(10.0v)，加入化合物W(1.1eq.)，室温下搅拌反应至原料反应完全。用碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相浓缩，正庚烷打浆最终得到化合物M，收率80％。
步骤五：反应釜中加入化合物M(1.0eq.)，四氢呋喃(10.0v)。催化剂配制罐氮气置换，加入10％湿钯碳(10％W)。氮气置换3次，氢气置换三次，通入氢气，控制反应釜压力为0.50～0.60MPA，升温至40～45℃，反应16-18小时，检测反应完成。降温至20～30℃，反应液氮气压滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩得到化合物N，收率95.0％。
步骤六：在氮气下，将化合物N(3.0g，1.0eq.)和化合物F(3.5g,1.1eq.)和碳酸铯(7.88g,2.0eq.)加入至干燥的乙腈(39.3g,13.0v)，在50℃下搅拌反应2小时，IPC显示原料反应完全。加2M氢氧化锂水溶液，析出大量固体，降温至室温，过滤，滤饼干燥后得3.84克化合物P，纯度99.6％，收率74.1％。
步骤七：化合物P(3.5g，1.0eq.)，乙醇(30.0mL)，水(10.0mL)，氢氧化锂(1.0g,3eq.)加入到反应瓶中，升温至60℃搅拌反应至原料反应完全，稀盐酸调节调节PH＝4-5，得到2.5g化合物A6，收率68.5％。
实施例4
对实施例1中的步骤6进行条件筛选，具体反应条件如下表2所示。
表2
由上表2可知，使用甲酸(6.0eq.)有内酰胺中间体生成，需要氢氧化锂水解，且杂质不易控制；增加甲酸当量至13.3eq.，杂质水平降低至0.3％，但是转化不彻底，反应16小时仍有不少杂质。即使延长反应时间至48小时，仍有杂质；甲酸(10.0当量)，使用1.2当量麦氏酸，平行投两批反应，杂质较少，合批进行后处理，经甲苯重结晶后得到99.38％纯度游离酸，几乎没有杂质，符合游离酸质量标准。
实施例5
对实施例1中的步骤5进行条件筛选，具体反应条件如下表3所示。
表3
由上表3可知，在氧化剂为IBX和MnO 2的氧化条件下，相对转化率较高，其它条件反应转化率低。
实施例6
对实施例1中的步骤4进行条件筛选，具体反应条件如下表4所示。
表4
由上表4可知，该步反应Cs 2CO 3:(2.0eq.)/DMF(5.0V)/50℃/3h和Cs 2CO 3:(2.0eq.)/DMF(5.0V)/35℃/4h以上两种条件下，反应更优。
实施例7
对如下步骤进行条件筛选，具体反应条件如下表5所示。
表5
由上表5可知，采用浓硫酸的条件下，反应更优。
实施例8
步骤一～五同实施例3，
步骤六：
在室温下，将化合物N(30.0g，121mmol)溶于乙腈(500mL)，而后将化合物F(35.0g，133mmol)和碳酸铯(78.8g,242mmol)加入反应体系。加料完毕后，反应混合物在氩气氛围下50℃反应2小时。反应液冷却至室温，抽滤除去滤饼，滤液旋干得到56g化合物Y(收率：97.5％)，该化合物无需进一步处理可以直接用于下一步反应。(因不稳定未进行纯化)。
步骤七：
将化合物Y(56.0g，118mmol)溶于四氢呋喃/乙醇(200mL/50mL)中，然后将氢氧化锂一水合物(9.90g，236mmol)的水溶液(50mL)于室温下滴加至反应体系中。室温下搅拌反应1h后，反应混合物用稀盐酸(1M)调pH至1～2，旋干大部分溶剂得到油状物。将得到的油状物用水稀释(200mL)，并用乙酸乙酯萃取(100mL*3)。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗产品。粗产品用甲苯和正己烷重结晶(toluene/n-hexane＝400mL：800mL，氩气保护下，粗产品加入400mL甲苯，加热至50℃，完全溶清后，加入正己烷800mL。加完后冷却至室温并搅拌约1小时，抽滤出固体，固体再用正己烷400mL打浆，抽滤得到白色固体。将所得到固体干燥得到21.0g A6，收率39.9％。
实施例9
向反应瓶中加入乙醇(158.0g，10.0V)，浓硫酸(3.92g，0.5eq.)，搅拌10分钟。加化合物W(20.0g，1.0eq.)和2-丁酮酸乙酯(10.38g，1.0eq.)，升温到70～85℃(回流)，70～85℃搅拌3～4小时。液相检测反应结束，降温至5～15℃，滴加碳酸钠溶液(碳酸钠：8.45g，1.0eq.；水：44.0g，2.2V)，5～15℃保温3～5小时。过滤，滤饼用乙醇/水＝1/1体积比混合溶液淋洗(2V*2)。滤饼转移至反应瓶中，加入水(80.0g，4.0V)20～30℃打浆2～4小时，过滤，滤饼用水淋洗(30g，1.5V)。滤饼转移至反应瓶中，加入正庚烷(54.72g，4.0V)，20～30℃搅拌1～3小时，过滤，滤饼用正庚烷(2V*2)淋洗。滤饼40～50℃真空干燥至少12小时，得18.8g浅绿色固体，收率：76.2％，纯度：99.8％。
实施例10
向反应釜中加入化合物E(4.84Kg，折纯4.35Kg，24.55mol)，N,N-二甲基甲酰胺(20.62Kg)，化合物F(6.50Kg，24.74mol)，碳酸铯(16.02Kg，49.17mol)。升温至35-45℃，保温搅拌3-12小时，液相检测反应完成。降温至20-30℃，垫硅藻土(2.50Kg)过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃(37.54kg)淋洗，滤液用水(21.74Kg)洗涤，水相用2-甲基四氢呋喃(11.30Kg)萃取。合并有机相用15％食盐水(21.75Kg)洗涤，取样测水分合格，加入2-甲基四氢呋喃(21.94kg)稀释至15.0-18.0V，搅拌20-40分钟，得到化合物G的2-甲基四氢呋喃溶液62.76kg，纯度:87.52％，含量：11.95％，收率：75.8％。
实施例11
向反应釜中加入化合物G的2-甲基四氢呋喃溶液(31.28kg，折纯3.74Kg，9.27mol)，N,N-二甲基甲酰胺(5.32Kg)，降温至0～10℃，加入IBX(3.52Kg)，升温至15～25℃，反应16-48小时，液相检测反应完成。降温至20～30℃，垫硅藻土(1.00Kg)过滤，滤饼用2-甲基四氢呋喃(16.18kg)洗涤。降温至0～10℃，滴加10％硫代硫酸钠溶液(18.70kg)，搅拌，静置，分液，水相用2-甲基四氢呋喃(16.10Kg)萃取。有机相合并，控制内温5～15℃滴加5％碳酸钠水溶液(37.36kg)，搅拌，静置，分液。有机相加入10％食盐水(18.66Kg)，加入2N盐酸溶液(0.450Kg)调节PH：5～7，静置，分液。有机相浓缩至1.0～2.0V，加入甲基叔丁基醚(16.62Kg)进行浓缩置换溶剂，浓缩至1.5～2.5V，控制内温20～30℃加入甲基叔丁基醚(2.77Kg)和正庚烷(5.05Kg)，搅拌8～16小时，过滤，滤饼干燥。干燥得到3.29Kg化合物H，黄色粉末，纯度97.77％，含量：96.2％，收率：72.7％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (18)

  1. 一种式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，
    将式(I-A)所示化合物与式(I-B)所示化合物进行接触，获得式(I)所示化合物，
    其中，
    R 2选自H、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 3选自C 3-7环烷基、C 3-7环烯基、C 2-6烯基和3～6元杂环烷基，所述C 3-7环烷基、C 3-7环烯基C 2-6烯基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
    R a分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
    R b选自H、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
    R分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和CF 3；
    T 1选自N和CH；
    T 2选自N和CH；
    T 3选自N和C(R a)；
    L 1选自
    L 2选自单键、O和S；
    所述3～6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、NH、S和N的杂原子或杂原子团。
  2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触是在溶剂为N,N-二甲基甲酰胺的条件下进行的；
    任选地，所述接触是在甲酸存在的条件下进行的；
    任选地，所述接触是在为三乙胺存在的条件下进行的；
    任选地，所述式(I-A)所示化合物与式(I-B)所示化合物的摩尔比为1:1-1:1.2；
    任选地，所述式(I-A)所示化合物与甲酸的摩尔比为1:5.0-1:13.3；
    任选地，所述式(I-A)所示化合物与三乙胺的摩尔比为1:2.0-1:3.3。
  3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(I-A)所示化合物是通过式(I-C)所示化合物进行氧化反应获得的，
  4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述氧化反应是在氧化剂为2-碘酰基苯甲酸或二氧化锰条件下进行的。
  5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，当L 1选自 时，所述式(I-C)所示化合物是通过式(I-D)所示化合物与式(I-E)所示化合物进行取代反应获得的，
  6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述式(I-E)所示化合物是通过式(I-H)所示化合物进行亲核取代反应获得的，
    其中，R h选自苯基和杂芳基。
  7. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，当L 1选自 时，所述式(I-C)所示化合物是通过式(I-F)所示的化合物进行还原反应获得的，
    其中，R f选自C 1-6烷基。
  8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式(I-F)所示化合物是通过式(I-D)所示化合物与式(I-G)所示化合物进行取代反应获得的，
  9. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式(I-H)所示化合物是通过式(I-J)所示化合物进行还原反应获得的，
    其中，R f选自C 1-6烷基。
  10. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述式(I-G)所示化合物是通过式(I-J)所示化合物进行还原反应获得的。
  11. 根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述式(I-J)所示化合物是通过式(I-K)所示化合物与式(I-L)所示化合物是通过雅普－克林格曼偶氮酯中间体的费歇尔吲哚环化获得的，
  12. 根据权利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述式(I-J)所示化合物是通过式(I-W)所示化合物与式(I-Z)所示化合物进行费歇尔吲哚合成反应获得的，
  13. 一种式(II)所示化合物，其特征在于，
    其中，R 2选自H、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
    R 3选自C 3-7环烷基、C 3-7环烯基、C 2-6烯基和3～6元杂环烷基，所述C 3-7环烷基、C 3-7环烯基C 2-6烯基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
    R a分别独立地选自H、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
    R b选自H、卤素、OH、NH 2、CN和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R取代；
    R分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基和CF 3；
    T 1选自N和CH；
    T 2选自N和CH；
    L 1选自
    L 2选自单键、O和S；
    所述3～6元杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、NH、S和N的杂原子或杂原子团。
  14. 一种式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，所述式(I)所示化合物是通过权利要求12所述的式(II)所示化合物进行内酰胺开环反应获得的。
  15. 根据权利要求13所述的化合物，其特征在于，当L 1选自 时，所述式(II)所示化合物是通过式(I-D)所示化合物与式(II-A)所示化合物进行取代反应获得的，
    其中，R f选自C 1-6烷基。
  16. 根据权利要求15所述的化合物，其特征在于，所述式(II-A)所示化合物是通过式(II-B)所示化合物进行还原反应获得的，
    其中，R h选自苯基和杂芳基。
  17. 根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，所述式(II-B)所示化合物是通过式(II-C)所示化合物与式(II-D)所示化合物进行wittig反应获得的，
  18. 根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述式(II-C)所示化合物是通过式(I-H)所示化合物进行氧化反应获得的。
CN202280085717.3A 2021-12-27 2022-12-26 作为免疫调节的芳环衍生物的制备方法 Pending CN118434715A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111619527 2021-12-27
CN2021116195279 2021-12-27
CN2022116525733 2022-12-21
CN202211652573 2022-12-21
PCT/CN2022/141877 WO2023125397A1 (zh) 2021-12-27 2022-12-26 作为免疫调节的芳环衍生物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN118434715A true CN118434715A (zh) 2024-08-02

Family

ID=86997908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280085717.3A Pending CN118434715A (zh) 2021-12-27 2022-12-26 作为免疫调节的芳环衍生物的制备方法

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN118434715A (zh)
TW (1) TW202327578A (zh)
WO (1) WO2023125397A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5190968A (en) * 1991-09-30 1993-03-02 Merck Frosst Canada, Inc. (Polycyclic-arylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5308850A (en) * 1991-09-30 1994-05-03 Merck Frosst Canada, Inc. (Bicyclic-hetero-arylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
JP2007262009A (ja) * 2006-03-29 2007-10-11 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体
CN102690253A (zh) * 2012-04-11 2012-09-26 南京友杰医药科技有限公司 2-(7-(苄氧基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)乙胺及其盐酸盐的合成方法
WO2020114475A1 (zh) * 2018-12-06 2020-06-11 上海济煜医药科技有限公司 作为免疫调节的芳环衍生物及其制备方法和应用
CN111548345B (zh) * 2020-04-03 2021-10-15 中山大学 一类苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023125397A1 (zh) 2023-07-06
TW202327578A (zh) 2023-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106795155A (zh) 制备(4s)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2，8‑二甲基‑1，4‑二氢‑1，6‑萘啶‑3‑甲酰胺的方法及其纯化以用作活性药物活性成分
US10793570B2 (en) Methods and reagents for radiolabeling
BE898278A (fr) Benzoxazines antipsychotiques.
JP2021529214A (ja) キノリノピロリジン−２−オン系誘導化合物及びその使用
KR20170133493A (ko) A2b 길항제로서 크산틴-치환된 알키닐 카르바메이트/리버스 카르바메이트
CN107337675A (zh) 一种制备替格瑞洛的改进方法
JPH02504394A (ja) フロ〔３，４‐ｃ〕ピリジン鏡像体の立体特異的製造方法、かくして得られた化合物及びこれの製薬組成物
DK158460B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede oxocarboxylsyrer
CN111440154B (zh) 一种替格列汀二聚体杂质的合成方法
WO2023232117A1 (zh) 吡啶氮氧化合物的制备方法
CN118434715A (zh) 作为免疫调节的芳环衍生物的制备方法
CN102781924A (zh) 用作过氧化物酶体增殖剂激活受体的配体的硒唑衍生物、其制备方法及其化合物的用途
JP7275444B2 (ja) チエノ［２，３－ｃ］ピリダジン－４（１Ｈ）－オン系誘導体及びその使用
JPH02243687A (ja) ベンズオキセピン誘導体
US20230026724A1 (en) Substituted nitrogen heterocyclic compound and anesthetic effect thereof
CN111620816B (zh) 螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
EP2081935B1 (en) Polymorph b of n-{2-fluoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]-phenyl}-n-methyl-acetamide
CN109096133B (zh) 3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸薄荷酯盐酸盐及其制备方法和应用
TWI713879B (zh) 用於疼痛之治療化合物及其合成
CN105732613B (zh) 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法
CN113330017B (zh) 一种SGLTs抑制剂的纯化方法及其应用
JPS6145989B2 (zh)
CN116744932A (zh) 一种手性噁嗪类化合物的制备方法
CN113754623A (zh) 一种曲前列尼尔中间体的制备方法
EP4166543A1 (en) Preparation method for chlorinated compound

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination