CN116744935A - 苯并氮杂䓬类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
苯并氮杂类化合物及其制备方法和医药用途。具体地，涉及式II‑1或式VIII‑1所示的化合物及含有其的药物组合物，以及其医药用途。所述的苯并氮杂类化合物可以用于治疗与血管加压素受体相关的疾病，特别是高血压、心脏病等。
Description
本公开属于医药领域，涉及一种苯并氮杂类化合物及制备方法、组合物和医药用途。
加压素是主要由垂体后叶腺体分泌的九肽激素，该激素经由血管V
l受体和肾V
2受体亚型实施作用。肾脏中存在的V
2受体可以刺激腺苷酸环化酶达到制尿的作用。加压素受体拮抗剂应用非常广泛，可以用于治疗高血压、充血性心衰、肝硬化、肾衰竭、脑水肿等疾病。苯并氮杂
类是一类小分子加压素V
2受体拮抗剂，托伐普坦(Tolvaptan)是第一个上市的此类化合物。托伐普坦通过阻滞血管加压素与集合管V
2受体结合，使水通道蛋白-2不能移动到细胞膜表面，抑制尿液浓缩，不排钠而增加自由水的排出，达到利尿效果(J Clin Med,2014,3(4):1276-1290)。动物实验中，托伐普坦对大鼠和狗都有利尿作用，与呋喃苯氨酸相比，能显著增加电解质和水的清除，提高钠离子的浓度(Circulation,2003,107,690-2696)。另外两项在充血性心力衰竭(CHF)和肝硬化所致低钠血症病人中进行的临床试验表明，该化合物的耐受性好，能快速有效地升高血清中钠离子浓度，没有口干、渴感等副作用，且不必限制水的摄入。适用于临床明显的高容量性和正常容量性低钠血症，包括伴心力衰竭、肝硬化及抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)(中国新药杂志,2010,19(10):819-822)。
托伐普坦是已知化合物，已在美国专利US 5,258,510中公开，结构如下所示：
然而由于其低水溶性、肠道吸收不充分等原因，给药受到了限制。WO2009001968A公开了可用作血管加压素拮抗剂的苯并氮杂
类衍生物，对托伐普坦的衍生物做了研究。另外，CN101346390A公开了一种新的托伐普坦的磷酸酯衍生物，可用于改善其水溶性。
发明内容
本公开一方面提供一种式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
为氨基酸残基；或者
R
1选自C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被A取代；
R
2选自C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被A取代；
或者R
1和R
2与其连接的N原子一起形成含有1-3个杂原子的3-12元杂环基；所述3-12元杂环基任选进一步被A取代；
A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述-NH
2、C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；
R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
为氨基酸残基；所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
为氨基酸残基；所述氨基酸残基为谷氨酸。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1和R
2与其连接的N原子一起形成含有1-3个杂原子的3-8元杂环基；所述3-8元杂环基任选被A取代；A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述-NH
2、C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基。可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1和R
2与其连接的N原子一起形成含有1个杂原子的3-8元杂环基。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐， 其中，A选自C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自3-12元杂环基，所述3-12元杂环基任选被R
4取代；R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自3-8元杂环基，所述3-8元杂环基任选被R
4取代；R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自5-6元杂环基，其中A的连接原子是杂原子，所述杂原子选自N；所述5-6元杂环基任选被R
4取代，R
4选自卤素、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自5-6元杂环基，其中A的连接原子是杂原子，所述杂原子选自N。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选被A取代；R
2选自C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被A取代；A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述-NH
2、C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选被A取代；R
2选自C
1-6烷基、所述C
1-6烷基任选被A取代；A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述-NH
2、C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选被A取代；R
2选自C
1-6烷基、所述C
1-6烷基任选被A取代；A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述-NH
2、C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，其中，R
1选自C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选被A取代；R
2选自C
1-6烷基、所述C
1-6烷基任选被A取代；A选自H、C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选被A取代；R
2选自C
1-6烷基、所述C
1-6烷基任选被A取代，所述A选自H、3-12元杂环基，优选地，A为3-8元杂环基，更优选地，A为5-7元杂环基。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-6烷基；R
2选自C
1-6烷基，所述C
1-6烷基被A取代，所述A选自H、3-12元杂环基，优选地，A为3-8元杂环基，更优选地，A为5-7元杂环基。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-3烷基；R
2选自C
1-3烷基，所述C
1-3烷基被A取代；所述A选自H、3-12元杂环基，优选地，A为3-8元杂环基，更优选地，A为5-7元杂环烷。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-3烷基；R
2选自C
1-3烷基，所述C
1-3烷基被A取代；所述A选自H、5-7元杂环烷。
可选的实施方案中，本公开提供的式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I-1所示的化合物选自：
本公开另一方面提供一种式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
Q为
其中：
L
1为-(CH
2)
m-，所述-(CH
2)-任选被选自O、S、N的杂原子替换；
L
2为-(CH
2)
n-，所述-(CH
2)-任选被选自O、S、N的杂原子替换；
m选自0、1、2、3、4、5、6；
n选自1、2、3、4、5、6；
所述L
2的-(CH
2)-任选被A取代；
X选自O和S；
R
1选自C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被基团B取代；
R
2选自C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被基团B取代；
R
3选自C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被基团B取代；
或者，R
1与R
2或R
2与R
3，与其连接的N原子一起形成含有1-3个杂原子的3-12元杂环基；所述3-12元杂环基任选被基团B取代；
A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基、-COR
4、-NHCOR
4、-OCOR
4；所述-NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；
R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的一个或多个基团取代；
基团B选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X为O。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中m选自0、1、2、3、4、5。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中m选自0、1、2、3。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自2、3、4、5。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自2、3。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、 C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；
R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述-(CH
2)-无取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L
1为-CH
2-O-。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L
1为-(CH
2)
m-，m为0。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中L
2为-(CH
2)
2-。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-6烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-3烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
2选自C
1-6烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
2选自C
1-3烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
3选自C
1-6烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
3选自C
1-3烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R
1选自C
1-6烷基；
R
2选自C
1-6烷基；
R
3选自C
1-6烷基；
所述C
1-6烷基任选被基团B取代；基团B选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X为O；
L
1为-(CH
2)
m-，m为0；或L
1为-CH
2-O-；
L
2为-(CH
2)
n-；n选自2和3；
R
1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；
R
2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；
R
3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X为O；
L
1为-(CH
2)
m-，m为0；或L
1为-CH
2-O-；
L
2为-(CH
2)
n-；n选自2和3；
R
1选自甲基；R
2选自甲基；R
3选自甲基。
可选的实施方案中，本公开提供的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
本公开另一方面提供一种式III-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T为氨基酸残基，其中氨基酸的羧基与O连接；所述氨基酸不为甘氨酸或缬氨酸。
本公开提供的式III-1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、缬氨酸。
可选的实施方案中，本公开提供的式III-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中T为-氨基酸残基，其中氨基酸的羧基与O连接，所述氨基酸为谷氨酸、脯氨酸、赖氨酸。
可选的实施方案中，本公开提供的式III-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中式III-1所述的化合物选自
本公开另一方面提供一种式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
W为-C(O)-L-NR
1R
2R
3，其中：
L为-(CH
2)
n-，n选自1、2、3、4、5、6；所述-(CH
2)-任选被A取代；
R
1选自C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选进一步被基团B取代；
R
2选自C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选进一步被基团B取代；
R
3选自C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选进一步被基团B取代；
或者，R
1与R
2或R
2与R
3，与其连接的N原子一起形成含有1-3个杂原子的3-12元杂环基；所述3-12元杂环基任选进一步被基团B取代；
A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基、-COR
4、-NHCOR
4、-OCOR
4；所述-NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；
R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选进一步被选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的一个或多个基团取代；
基团B选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自2、3、4、5。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自2、3。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；
R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述-(CH
2)-无取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-6烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-3烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
2选自C
1-6烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
2选自C
1-3烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
3选自C
1-6烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
3选自C
1-3烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R
1选自C
1-6烷基；
R
2选自C
1-6烷基；
R
3选自C
1-6烷基；
所述C
1-6烷基任选进一步被基团B取代；
基团B选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L为-(CH
2)
n-；
n选自2、3；
R
1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；
R
2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；
R
3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基。
可选的实施方案中，本公开提供的式IV-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自甲基；R
2选自甲基；R
3选自甲基。
本公开另一方面提供一种式V-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
n选自1-10之间的整数；
X选自O和S；
R
1选自H或羟基保护基团；
R
2选自羟基、任选由保护基团保护的羟基、任选由保护基团保护的巯基、任选由保护基团保护的氨基；
所述“羟基保护基团”或“保护基团”选自C
1-6烷基；所述C
1-6烷基任选被选自OH、CN、卤素、-C(O)OC
1-6烷基、6-12元芳基和6-12元的杂芳基的一个或多个基团取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式V-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n选自2-8之间的整数。
可选的实施方案中，本公开提供的式V-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n选自2-5之间的整数。
可选的实施方案中，本公开提供的式V-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X选自O。
可选的实施方案中，本公开提供的式V-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自H。
可选的实施方案中，本公开提供的式V-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
2选自羟基、任选由保护基团保护的羟基，所述保护基团选自C
1-6烷基；所述C
1-6烷基任选被选自OH、CN、卤素、-C(O)OC
1-6烷基的一个或多个基团取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式V-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
2选自羟基、任选由保护基团保护的羟基，所述保护基团选自C
1-6烷基；所述C
1-6烷基任选被选自CN、-C(O)OC
1-6烷基的一个或多个基团取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式V-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
2选自羟基、任选由保护基团保护的羟基，保护基团选自C
1-3烷基； 所述C
1-3烷基任选被CN、-C(O)OC
1-3烷基取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式V-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
2选自羟基。
可选的实施方案中，本公开提供的式V-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中式V-1所示的化合物选自：
本公开另一方面，提供一种式VI-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
n选自0和1；
R
1和R
2各自独立地选自H或A；
R
3选自mPEG、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被A取代；
A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基、-COR
4、-NHCOR
4、-OCOR
4；所述-NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；
R
4选自卤素、-COOH、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VI-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1和R
2各自独立地选自H。
可选的实施方案中，本公开提供的式VI-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
3选自mPEG、C
1-6烷基、C
2-6烯基；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基任选被A取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VI-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
3选自mPEG、C
1-6烷基；所述C
1-6烷基任选被A取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VI-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基任选被R
4取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VI-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基任选被R
4取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VI-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基任选被R
4取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VI-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
4选自卤素、-COOH、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基任选被选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VI-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
4选自卤素、-COOH、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基。
可选的实施方案中，本公开提供的式VI-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
4选自-COOH、-NH
2、-OH。
可选的实施方案中，本公开提供的式VI-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式VI-1所示的化合物选自：
本公开另一方面，提供一种式VII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
n选自0，1，2，3和4；
R
1选自C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被A取代；
A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基、-COR
4、-NHCOR
4、-OCOR
4；所述-NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；
R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-6烷基、C
2-6烯基；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基任选被A取代；A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基、-COR
4、-NHCOR
4、-OCOR
4；所述-NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；
R
4选自卤素、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VII-1所示的化合物或其药学上可接受的 盐，其中，R
1选自C
1-6烷基、C
2-6烯基；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基任选被A取代；A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基。
可选的实施方案中，本公开提供的式VII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-6烷基；所述C
1-6烷基任选被A取代；A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基。
可选的实施方案中，本公开提供的式VII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-6烷基；所述C
1-6烷基任选被A取代；A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素。
可选的实施方案中，本公开提供的式VII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-3烷基；所述C
1-3烷基任选被A取代；A选自H、-COOH、-NH
2、-OH、卤素。
可选的实施方案中，本公开提供的式VII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自C
1-3烷基。
可选的实施方案中，本公开提供的式VII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基。
可选的实施方案中，本公开提供的VII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中VII-1所示的化合物选自：
本公开另一方面，提供一种式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
n选自0、1、2、3、4；
R
1和R
2各自独立地选自H或A；
R
3选自mPEG、C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被A取代；且当R
3选自甲基时，被A取代；
A选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基、-COR
4、-NHCOR
4、-OCOR
4；所述-NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；
R
4选自卤素、-COOH、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
1和R
2各自独立地选自H。
可选的实施方案中，本公开提供的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R
3选自mPEG、C
1-6烷基、C
2-6烯基；所述C
1-6烷基、C
2-6烯基任选被A取代；
A选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基、-COR
4、-NHCOR
4、-OCOR
4；所述-NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；
R
4选自卤素、-COOH、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R
3选自mPEG、C
1-6烷基；所述C
1-6烷基任选被A取代；
A选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基、-COR
4、-NHCOR
4、-OCOR
4；
所述-NH
2、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R
4取代；
R
4选自卤素、-COOH、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基任选被R
4取代；R
4选自卤素、-COOH、-NH
2、 -OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自-COOH、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基任选被R
4取代；R
4选自卤素、-COOH、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
4选自卤素、-COOH、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基；所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基任选被选自-COOH、-NH
2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
4选自卤素、-COOH、-NH
2、-OH、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基。
可选的实施方案中，本公开提供的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R
4选自-COOH、-NH
2、-OH。
可选的实施方案中，本公开提供的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中式VIII-1所示的化合物选自：
本公开中还提供一种前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐的同位素取代物。
在一些实施方案中，所述的同位素取代为氘原子取代。
本公开中还提供一种药物组合物，其包含至少一种前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素取代物以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素取代物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素取代物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素取代物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有1％-99％的前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素取代物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有2％-98％的前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素取代物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
本公开提供的化合物具有例如血管加压素拮抗作用、血管舒张活性、降血压活性、抑制肝脏糖类释放活性、系膜细胞生长抑制活性、促排水活性和血小板聚集抑制活性。
本公开提供的化合物可用作血管扩张剂、降压剂、促排水剂和血小板聚集抑制剂。
本公开还提供一种预防和/或治疗患有与血管加压素受体相关疾病的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素取代物或前述药物组合物。
本公开还提供一种预防和/或治疗患有高血压、水肿(例如心源性水肿、肝病性水肿、肾性水肿、脑水肿)、腹水病、心力衰竭(例如严重的心力衰竭)、肾功能障碍、血管加压素分泌异常综合征(SIADH)、肝硬化、低钠血症、低钾血症、糖尿病、循环功能不全、多囊肾疾病(PKD)、脑梗死、心肌梗死患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1 所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素取代物或前述药物组合物。
本公开还提供如前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素取代物或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗与血管加压素受体相关疾病的药物中的用途。
本公开还提供如前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素取代物或前述药物组合物在制备用于预防和/或治疗高血压、水肿(例如心源性水肿、肝病性水肿、肾性水肿、脑水肿)、腹水病、心力衰竭(例如严重的心力衰竭)、肾功能障碍、血管加压素分泌异常综合征(SIADH)、肝硬化、低钠血症、低钾血症、糖尿病、循环功能不全、多囊肾疾病(PKD)、脑梗死、心肌梗死的药物中的用途。
本公开还提供如前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素取代物或前述药物组合物，其用于预防和/或治疗患有与血管加压素受体相关疾病。
本公开还提供如前述式I-1、II-1、III-1、IV-1、V-1、VI-1、VII-1、VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐或其同位素取代物或前述药物组合物，其用于预防和/或治疗高血压、水肿(例如心源性水肿、肝病性水肿、肾性水肿、脑水肿)、腹水病、心力衰竭(例如严重的心力衰竭)、肾功能障碍、血管加压素分泌异常综合征(SIADH)、肝硬化、低钠血症、低钾血症、糖尿病、循环功能不全、多囊肾疾病(PKD)、脑梗死、心肌梗死。
另一方面，本公开中所述化合物的药学上可接受的盐选自无机盐和有机盐。
本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映异构体富集的混合物，所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在不对称碳原子。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映异构体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映异构体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本公开所述化合物的化学结构中键
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
可以为
或
或者同时包含
和
两种构型。键
表示未指定构型，包括顺式(E)或反式(Z)构型。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为
2H、
3H、
11C、
13C、
14C、
13N、
15N、
15O、
17O、
18O、
31P、
32P、
35S、
18F、
123I、
125I和
36Cl等。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
术语解释：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选一个或多个独立地选自 卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基的基团。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基(即C
2-12烯基)。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选一个或多个独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基的基团。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即C
2-
12炔基)。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选一个或多个独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基的基团。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，进一步优选3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
所述环烷基可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基的基团。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。多环杂环基的非限制性实例包括：
等。
所述杂环基可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基的基团。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基的基团。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
等。
所述杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基的基团。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
3-8环烷基、3-12元杂环基的基团。
本公开“羟基保护基”是本领域已知的、能用于保护羟基的基团，参见文献(《Protective Groups in Organic Synthesis》，5
Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，包括但不限于作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C
1-10烷基或芳基)
3硅烷基，例如：三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基等；可以是C
1-10烷基或取代烷基，例如：甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C
1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基、乙酰基、苯甲酰基等；可以是(C
1-6烷基或C
6-10芳基)磺酰基；也可以是(C
1-6烷氧基或C
6-10芳基氧基)羰基，可以是乙酰基(Ac)、2-甲氧基乙氧甲基醚(MEM)、甲氧甲基醚(MOM)、对甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫甲基醚(MTM)。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH
2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO
2。
术语“氧代”指＝O取代基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或情况可以但不必发生，该说明包括该事件或情况发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基被烷基取代的情形和杂环基不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的 可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
图1为本发明化合物在比格犬体内的血钠曲线。
图2为口服化合物5胶囊与托伐普坦片后，比格犬血浆中的PK曲线。
图3为口服化合物5胶囊与托伐普坦片后，比格犬的0-6h尿量。
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。
NMR位移(δ)以10
-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)、氘代氯仿(CDCl
3)、氘代甲醇(CD
3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)，Waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备色谱法使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备色谱法使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备色谱仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱层析色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，优选为20℃～30℃。
实施例1
(7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b]氮杂
-5-氧羰基)-L-谷氨酸二钠盐(化合物1)的制备
步骤1：化合物1-d的制备
氮气氛下，将市售托伐普坦1-a(300mg，0.67mmol)、化合物1-b(204mg，0.67mmol)和二异丙基乙胺(432mg，3.35mmol)溶N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温搅拌3小时。加入化合物1-c(297mg，1.005mmol)，室温搅拌过夜。加水稀释，用乙酸乙酯萃取，浓缩后通过柱层析色谱法分离纯化，得到化合物1-d 494mg，收率：93.92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.45-10.15(m,1H),7.86-7.65(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.46-7.33(m,3H),7.33-7.24(m,3H),7.18-7.08(m,1H),7.01-6.58(m,2H),5.96-5.60(m,1H),5.00-4.52(m,1H),4.08-3.92(m,1H),2.84-2.72(m,1H), 2.43-2.31(m,6H),2.30-2.21(m,3H),2.21-2.11(m,1H),2.07-1.92(m,1H),1.89-1.67(m,2H),1.59-1.47(m,1H),1.41(s,9H),1.40(s,9H)。
步骤2：化合物1-e的制备
将化合物1-d(394mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌24小时。加入饱和碳酸钠溶液调pH至9～10，用二氯甲烷洗涤。水相用1mol/L盐酸溶液调pH至1～2，用乙酸乙酯萃取，浓缩后用制备HPLC纯化，得化合物1-e 163mg，收率：48.82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ12.65(br,2H),10.44-10.10(m,1H),7.99-7.72(m,1H),7.67-7.53(m,1H),7.48-7.35(m,3H),7.33-7.19(m,3H),7.17-7.03(m,1H),7.00-6.60(m,2H),5.87-5.60(m,1H),4.97-4.53(m,1H),4.13-3.98(m,1H),2.85-2.65(m,1H),2.43-2.26(m,8H),2.23-2.10(m,1H),2.10-1.91(m,2H),1.90-1.45(m,3H)。
步骤3：化合物1的制备
将氢氧化钠(12.9mg，0.32mmol)溶于水(15mL)中，冷却至0℃，边搅拌边滴加化合物1-e(100mg，0.16mmol)的乙腈溶液(5mL)，滴完后继续搅拌5分钟。真空冷冻干燥除去溶剂得到化合物1，101mg，收率：94.39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.45-10.12(m,1H),7.85-7.60(m,1H),7.59-7.15(m,7H),7.15-7.02(m,1H),7.01-6.57(m,2H),5.96-5.57(m,1H),5.00-4.55(m,1H),3.90-3.75(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.43-2.31(m,6H),2.27-2.03(m,3H),2.03-1.83(m,2H),1.83-1.47(m,3H)。
MS:m/z[M+H]
+：622.2。
实施例2
7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-5-基甲基((S)-吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酸酯(化合物3)盐酸盐的制备
步骤1：化合物3-b的制备
称取市售托伐普坦1-a(225mg，0.500mmol)、二(对硝基苯)碳酸酯(175mg，0.580mmol)和二异丙基乙胺(323mg，2.50mmol)于反应瓶中，加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。氮气氛下，于室温搅拌3小时。然后，加入(S)-2-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(161mg，0.75mmol)，继续于室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水稀释反应液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经反相柱层析色谱法得到化合物3-b，280mg，收率：81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.23(s,1H),7.81-6.55(m,10H),6.02-5.66(m,1H),4.92-4.52(m,1H),4.23-3.80(m,1H),3.63-3.21(m,1H),3.28-2.71(m,7H),2.36(s,6H),2.25-1.62(m,8H),1.40(s,9H)。
步骤2：化合物3的制备
称取化合物3-b(100mg，0.145mmol)，用氮气置换三次，在冰水浴下加入氯化氢乙酸乙酯溶液(5.0mL，2.0M)，室温搅拌4小时。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(4.0mL)，室温搅拌打浆1小时，过滤，并用乙酸乙酯(1mL)洗涤，减压抽干，得到化合物3的盐酸盐，75mg，收率：82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.82-6.38(m,10H),5.97-5.68(m,1H),4.95-4.48(m,1H),4.08-3.74(m,2H),3.36-2.71(m,7H),2.33(s,6H),2.22-1.46(m,8H)。
实施例3
7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[b]氮杂
-5-(2-(三甲基铵基)乙基)磷酸酯(化合物4)的制备
步骤1：化合物4-b的制备
氮气氛下，将市售托伐普坦1-a(224mg，0.5mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冷却至-60℃。缓慢滴加双(三甲基硅基)胺基锂(1.5mL，1.5mmol，1M在THF中)，滴完后于-60℃搅拌0.5小时。随后滴加化合物4-a(538mg，1.0mmol)的 THF(2mL)溶液，滴完后升至室温反应过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残余物通过柱层析色谱法分离纯化，得到化合物4-b，323mg，收率：91.11％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.44-10.14(m,1H),7.81-7.45(m,3H),7.45-7.21(m,15H),7.20-7.00(m,1H),6.87-6.62(m,1H),5.72-5.45(m,1H),5.17-4.96(m,3H),4.94-4.46(m,1H),3.52-3.37(m,1H),2.85-2.69(m,1H),2.45-2.25(m,6H),2.25-2.08(m,1H),1.95-1.45(m,3H)。
步骤2：化合物4-c的制备
将化合物4-b(323mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(6mL)中，室温搅拌24小时。浓缩后用乙酸乙酯稀释，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH至9～10，有机相用水萃取两次。合并水相，用1mol/L HCl溶液调pH至1～2，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，得到化合物4-c，190mg，收率：78.84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.44-10.18(m,1H),7.80-7.52(m,1H),7.49-7.35(m,3H),7.34-7.24(m,3H),7.22-7.12(m,1H),6.90-6.61(m,2H),5.54-5.25(m,2H),4.94-4.55(m,1H),2.84-2.64(m,1H),2.43-2.19(m,8H),2.04-1.48(m,3H)。
步骤3：化合物4的制备
将化合物4-c(300mg，0.57mmol)、化合物4-d(700mg，2.84mmol)和碳酸钾(391mg，2.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加热至90℃反应24小时。反应液减压浓缩，残余物用制备HPLC纯化，得到化合物4，154mg，收率：44.25％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.44-10.16(m,1H),7.80-7.49(m,2H),7.49-7.22(m,5H),7.21-7.04(m,1H),6.99-6.89(m,1H),6.85-6.59(m,1H),5.45-5.07(m,1H),4.92-4.50(m,1H),4.17-3.87(m,2H),3.63-3.47(m,2H),3.25-2.87(m,9H),2.79-2.65(m,1H),2.43-2.30(m,6H),2.29-2.17(m,1H),2.05-1.85(m,1H),1.77-1.65(m,1H),1.62-1.44(m,1H)。
MS:m/z[M+H]
+：614.2。
实施例4
((7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-5-基)氧基)甲基(2-(三甲基铵基)乙基)磷酸酯(化合物5)的制备
称取化合物5-a(参考文献WO2009/1968公开的方法制备)(368mg，0.660mmol)于反应瓶中，依次加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、碳酸钾(910mg，6.60mmol)和(2-溴乙基)三甲基溴化铵(1.63g，6.60mmol)，加热至65℃，反应16小时。反应液过滤，滤液经制备HPLC纯化，得到化合物5，75mg，收率：17.68％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.41-10.24(m,1H),7.54-6.74(m,10H),5.22-4.94(m,2H),4.86-4.58(m,1H),4.06-3.99(m,2H),3.51-3.44(m,2H),3.13-3.08(m,9H),2.78-2.67(m,1H),2.40-2.34(m,6H),2.23-1.47(m,5H)。
实施例5
((7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-5-基)氧基)甲基L-缬氨酸酯(化合物11)盐酸盐的制备
步骤1：化合物11-b的制备
称取化合物11-a(200mg，0.393mmol)(参考文献US2011/71084公开的方法制备)、N-Boc-L-缬氨酸(85mg，0.393mmol)、溴化铜(263mg，1.18mmol)、TBAB(380mg，1.18mmol)、分子筛(560mg)，用氮气置换三次，在冰水浴下加入DMF(7.5mL)，室温搅拌10min，撤去冰水浴，室温搅拌过夜。反应液用硅藻土抽滤，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤，滤液用水洗(25mL x 3)，饱和食盐水洗(25mL)。将有机相干燥，过滤，减压浓缩，得到650mg粗品，通过硅胶柱层析色谱法分离纯化，得到化合物11-b，270mg，收率：100％。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.07-6.45(m,10H),5.68-5.31(m,2H),5.20-4.65(m,3H),4.32-4.12(m,1H),2.60-2.35(m,6H),2.28-2.11(m,1H),1.86-1.60(m,4H), 1.52-1.19(m,9H),1.05-0.77(m,6H)。
步骤2：化合物11的制备
称取化合物11-b(270mg，0.398mmol)，加入二氯甲烷(24mL)，搅拌溶清，氮气氛下，冰水浴降温至5℃，加入TFA(3.0mL)，加毕，保温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残余物经制备HPLC纯化，得到化合物11，77mg，收率：29％。,
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.44-10.17(m,1H),8.38(s,3H),7.82-7.19(m,8H),7.19-6.91(m,1H),6.87-6.61(m,1H),5.83-5.43(m,2H),5.38-5.06(m,1H),5.01-4.80(m,1H),4.58(s,1H),4.02(s,1H),2.44-2.28(m,6H),2.26-2.07(m,2H),2.07-1.87(m,1H),1.85-1.66(m,1H),1.65-1.43(m,1H),1.10-0.70(m,6H)。
实施例6
((((7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-5-基)氧基)甲酰氧基)甲基L-缬氨酸酯(化合物16)盐酸盐的制备
步骤1：化合物16-b的制备
称取化合物16-a(参考文献US2011/71084公开的方法制备)(350mg，0.67mmol)于反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，室温下搅拌使溶清。氩气置换三次后，依次加入碘化钠(150mg，1.00mmol)、N-Boc-L-缬氨酸(220mg，1.50mmol)和二异丙基乙基胺(432mg，3.30mmol)。升温至50-55℃，反应16小时。向反应液中加入20mL纯化水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)。收集有机相，饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品化合物16-b，470mg，收率：97.01％。
MS：m/z[M+H]
+：722.3。
步骤2：(16)的制备
称取化合物16-b(470mg，0.650mmol)于反应瓶中，加入1,4-二氧六环(8mL)， 降温至0-5℃，加入4mol/L氯化氢的二氧六环溶液(8mL)，室温搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂，粗品经制备HPLC纯化得到化合物16的盐酸盐，175mg，收率：41.95％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.43-10.27(m,1H),8.55(s,3H),7.74-6.69(m,10H),6.08-5.80(m,3H),4.86-4.60(m,1H),4.08-4.02(m,1H),2.83-2.67(m,1H),2.39-2.34(m,6H),2.21-1.76(m,5H),1.01-0.88(m,6H)。
实施例7
2-(2-((7-氯-1-(2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
-5-基)氧基甲氧基)-2-氧代乙氧基)乙酸(化合物14)的制备
称取化合物14-a(250mg，0.491mmol)(参考文献US2011/71084公开的方法制备)、二甘醇酸(99mg，0.737mmol)、溴化铜(329mg，1.47mmol)、TBAB(475mg，1.47mmol)、分子筛(700mg)，用氮气置换三次。在冰水浴下加入DMF(10mL)，保温搅拌10min，撤去冰水浴，室温搅拌2h。反应液用硅藻土抽滤，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤，滤液用水洗涤(40mL x 2)，饱和食盐水洗涤(40mL)。有机相干燥，过滤，减压浓缩，得到700mg粗品。制备HPLC纯化，得到化合物14，190mg，收率：65％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6+D
2O)δ7.77-6.61(m,10H),5.60-4.45(m,4H),4.20-3.95(m,2H),3.92-3.78(m,3H),2.41-2.28(m,6H),2.25-1.35(m,4H)。
实施例8
化合物M的制备
步骤1：化合物M-1的制备
称取市售托伐普坦1-a(500mg，1.11mmol)溶于二氯甲烷中，加入N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(291mg，1.34mmol)、DMAP(13mg，0.11mmol)，冰浴下加入DCC(276mg，1.34mmol)，室温反应过夜。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到浅黄色胶状物890mg(化合物M-1)，不经纯化直接用于下一步反应。
MS：计算值647.3，实测值648.3[M+H]。
步骤2：化合物M的制备
称取化合物M-1(1.11mmol)，用氮气置换三次，在冰水浴下加入氯化氢/二氧六环溶液(5.0mL，4.0M)，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，得到浅黄色固体，700mg粗品。经反相柱层析色谱法分离纯化，冻干，得到白色固体状的化合物M，450mg，收率：69％。
MS：计算值547.2，实测值548.2[M+H]。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.99-8.41(m,3H),8.11-5.87(m,11H),4.88-.396(m,1H),2.81-0.87(m,20H)。
生物学试验
试验例1：犬体内药代动力学测试
1、犬PK实验
1.1试验方案
1.1.1实验动物：比格犬，
级别，来源为美迪西普亚储备动物库：999M-004。
1.1.2给药方案：
*：所有动物给药前禁食过夜(10-18小时)，给药4小时后恢复给食。
1.1.3样品配制方法
准确称取适量托伐普坦和化合物5，加入适宜体积1％羟丙基甲基纤维素，涡旋或超声使充分混匀，得到0.5mg/mL的托伐普坦给药溶液和2.15mg/mL的化合物5给药溶液，用于灌胃给药。
1.1.4试验方法
托伐普坦和化合物5通过灌胃给药，采血点为给药前及给药结束后10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h，EDTA-K2抗凝，并加入酯酶抑制剂DDVP(厂家：Sigma)，分离血浆样品，-70℃冻存，LC-MS/MS检测化合物5及托伐普坦水平。
1.2实验结果
表1
注：T
max为药物浓度达峰时间，C
max为药物达峰浓度，AUC
0-t和AUC
0-∞为药时曲线下面积，t
1/2是药物在体内的半衰期。
比格犬灌胃给药后，与托伐普坦组相比，化合物5在体内转化为托伐普坦后的暴露量更高，且半衰期更长。
试验例2：本发明化合物对精氨酸加压素受体2(AVPR2)的抑制活性
1、精氨酸加压素受体2(AVPR2)受体cAMP实验
1.1样品制备方法
以实验缓冲液(Hank's平衡盐溶液+20mM HEPES+0.1％BSA+500μM IBMX(厂家：Sigma))稀释待测化合物，待测化合物的试验最高起始浓度为10μM，稀释倍数为5倍。
1.2细胞株
Flpin-CHO-AVPR2(该细胞株由实验机构康龙化成(北京)新药技术有限公司构建；AVPR2为人源)
1.3试验方法
1)将细胞消化，重悬到实验缓冲液中，接种到384孔细胞培养板中，接种密度为每孔8000个细胞，接种体积为每孔15μL。
2)将化合物用实验缓冲液稀释。
3)每孔加入2.5μL的化合物，37℃孵育10分钟。
4)用实验缓冲液稀释精氨酸加压素(厂家：MedChemExpress)至浓度为16pM。
5)加入2.5μL浓度为16pM的精氨酸加压素溶液，37℃孵育30分钟。
6)冻融Eu-cAMP示踪剂和Ulight-抗-cAMP，用裂解缓冲液将其稀释(Eu-cAMP示踪剂、Ulight-抗-cAMP及裂解缓冲液均取用自cAMP检测试剂盒(厂家：Perkin Elmer)。
7)加入10μL Eu-cAMP示踪剂至实验孔，然后加入10μL Ulight-抗-cAMP至实验孔中。
8)将反应板于室温200g离心30s，25℃静置1h后，酶标仪收集数据。
1.4实验结果
表2
*以下简称化合物1b二钠盐
结果表明，化合物5的AVPR2受体抑制活性明显高于化合物1b二钠盐的活性。
试验例3：大鼠药代动力学测试
1、大鼠PK实验
1.1试验方案
1.1.1实验动物：SD大鼠，雄性及雌性，体重约220g。饲养环境：SPF级。动物转移自实验机构动物储备库(999M-017)，上海市计划生育科学研究所实验动物经营部。
1.1.2给药方案：
1.1.3样品配制方法
准确称取适量的化合物，加入适宜体积10％DMSO+35％PEG400+55％生理盐水，涡旋或超声使充分混匀，得到澄清的给药溶液，用于静脉注射给药。
1.1.4试验方法
静脉注射给药后于不同时间点取血(给药前及给药后0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8、24h)，EDTA-K2抗凝，并加入酯酶抑制剂DDVP，分离血浆样品，-70℃冻存，LC-MS/MS检测化合物及托伐普坦水平。
1.2实验结果
表3
注：“-”表示未计算。
与化合物M相比，化合物16的盐酸盐在体内转化为托伐普坦的暴露量更高，且转化速度更快。
试验例4：大鼠药代动力学测试
1、大鼠PK实验
1.1试验方案
1.1.1实验动物：SD大鼠，雄性及雌性，体重约180-220g。饲养环境：SPF级。动物转移自实验机构动物储备库(999M-017)，上海市计划生育科学研究所实验动物经营部。
1.1.2给药方案：
*：所有动物给药前禁食过夜(10-18小时)，给药4小时后恢复给食。
1.1.3样品配制方法
准确称取适量托伐普坦和化合物5，加入适宜体积1％羟丙基甲基纤维素，涡旋或超声使充分混匀，得到0.9mg/mL的托伐普坦给药溶液及1.29mg/mL的化合物5给药溶液，用于灌胃给药。
1.1.4试验方法
托伐普坦和化合物5通过灌胃给药，采血点为给药前及给药结束后10min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h，EDTA-K2抗凝，并加入酯酶抑制剂DDVP，分离血浆样品，-70℃冻存，LC-MS/MS检测化合物5及托伐普坦水平。
1.2实验结果
表4
相比于托伐普坦，相当摩尔剂量下化合物5转化形成的托伐普坦AUC
0-t更高。
试验例5：比格犬药代动力学测试
1、比格犬PK实验
1.1试验方案
1.1.1实验动物：比格犬，
级别，来源为美迪西普亚储备动物库：999M-004。
1.1.2给药方案：
*：所有动物给药前禁食过夜(10-18小时)，给药4小时后恢复给食。
1.1.3样品配制方法
准确称取适量化合物1b二钠盐、化合物5，加入适宜体积生理盐水，涡旋或超声使充分混匀，得到0.5mg/mL的化合物1b二钠盐、0.25mg/mL的化合物5及1.35mg/mL的化合物5澄清给药溶液，用于静脉滴注给药。
准确称取适量托伐普坦和化合物5，加入适宜体积1％羟丙基甲基纤维素，涡旋或超声使充分混匀，得到5mg/mL的托伐普坦给药溶液及1.35mg/mL的化合物5给药溶液，用于灌胃给药。
1.1.4试验方法
静脉给药组化合物分别通过静脉滴注1h给药，灌胃给药组化合物分别通过灌胃给药。采血点为给药前及给药结束后30min、1h、1.5h、2h、4h、6h、12h、24h。经颈静脉或其它合适方式采血约1mL，EDTA-K2抗凝，并加入酯酶抑制剂DDVP，分离血浆样品，-70℃冻存，LC-MS/MS检测体内相关化合物水平；经颈静脉或其它合适方式采血约0.5mL，置于分离胶采血管(无抗凝剂)离心分离血清(室温3500转/分钟离心10分钟)，离子选择电极法检测血清Na
+浓度。
1.2实验结果
表5
图1为本发明化合物在比格犬体内的血钠曲线。如表5和图1所示，静脉滴 注给药化合物5可在低于化合物1b二钠盐的剂量下(0.5mg/kg vs 1mg/kg)达到相当程度的升血钠作用，表明化合物5原型分子具有活性。相比于灌胃托伐普坦，较低摩尔剂量下的灌胃化合物5转化形成的托伐普坦AUC
0-t更高，且具有升血钠作用。
试验例6：比格犬药代动力学测试
1、比格犬PK实验
1.1试验方案
1.1.1实验动物：比格犬(11±1.5kg)，
级别，来源为四川格林泰科储备动物库。
1.1.2样品配制
托伐普坦片为市售片剂(商品名：瑞贝坦；生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司)，化合物5肠溶胶囊通过将适量的化合物5直接灌装至肠溶胶囊得到(肠溶胶囊生产厂家：青岛益青生物科技股份有限公司)。
1.1.3给药方案：
1.1.4试验方法
雄性比格犬3只/组，托伐普坦片(2片/只)及化合物5肠溶胶囊(2粒/只)分别通过灌胃给药(给药为完整片剂或胶囊)。采血点为给药前及给药开始后30min、1h、、2h、4h、6h、8h、12h、24h。EDTA-K2抗凝，并加入酯酶抑制剂DDVP，分离血浆样品，-70℃冻存，LC-MS/MS检测化合物5及托伐普坦水平，并记录给药0-6h后的尿量情况。
1.2实验结果
表6
图2和图3分别为口服化合物5肠溶胶囊与托伐普坦片后，比格犬血浆中的PK曲线和0-6h的尿量情况。如表6及图2可知，相比于托伐普坦片剂，相当摩尔 剂量下化合物5肠溶胶囊灌胃给药至比格犬后，体内转化为托伐普坦的AUC
0-t更高且有效浓度维持时间可延长约2h。由图3可知，灌胃给药化合物5肠溶胶囊及托伐普坦片均可显著增加比格犬给药后0-6h尿量。
Claims (24)
- 一种式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Q为 其中：L 1为-(CH 2) m-，所述-(CH 2)-任选被选自O、S、N的杂原子替换；L 2为-(CH 2) n-，所述-(CH 2)-任选被选自O、S、N的杂原子替换；m选自0、1、2、3、4、5、6；n选自1、2、3、4、5、6；所述L 2的-(CH 2)-任选被A取代；X选自O和S；R 1选自C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被基团B取代；R 2选自C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被基团B取代；R 3选自C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被基团B取代；或者，R 1与R 2或R 2与R 3，与其连接的N原子一起形成含有1-3个杂原子的3-12元杂环基；所述3-12元杂环基任选被基团B取代；A选自H、-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、-COR 4、-NHCOR 4、-OCOR 4；所述-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R 4取代；R 4选自卤素、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的一个或多个基团取代；基团B选自H、-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代。
- 根据权利要求1所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中， X为O。
- 根据权利要求2所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n选自2、3、4、5，优选地，n选自2和3。
- 根据权利要求2所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，m选自0、1、2、3、4、5，优选地，m选自0、1、2、3。
- 根据权利要求3或4所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自H、-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R 4取代；R 4选自卤素、-NH 2、-OH、C 1-6烷基；优选地，A选自H、-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基。
- 根据权利要求5所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L 1为-CH 2-O-。
- 根据权利要求5所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L 1为-(CH 2) m-，m为0。
- 根据权利要求6或7所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L 2为-(CH 2) 2-。
- 根据权利要求8所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自C 1-6烷基，优选C 1-3烷基。
- 根据权利要求9所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自C 1-6烷基，优选C 1-3烷基。
- 根据权利要求9或10所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自C 1-6烷基，优选C 1-3烷基。
- 根据权利要求1所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X为O；L 1为-(CH 2) m-，m为0；或L 1为-CH 2-O-；L 2为-(CH 2) n-，n选自2和3；R 1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；R 2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；R 3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；优选地，R 1选自甲基，R 2选自甲基，R 3选自甲基。
- 根据权利要求1-12中任一项所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
- 一种式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n选自0、1、2、3和4；R 1和R 2各自独立地选自H或A；R 3选自mPEG、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被A取代；且当R 3选自甲基时，R 3被A取代；A选自-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、-COR 4、-NHCOR 4、-OCOR 4；所述-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R 4取代；R 4选自卤素、-COOH、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
- 根据权利要求14所述的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1和R 2各自独立地选自H。
- 根据权利要求14所述的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自mPEG、C 1-6烷基、C 2-6烯基；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基任选被A取代；A选自-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、-COR 4、-NHCOR 4、-OCOR 4；所述-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R 4取代；R 4选自卤素、-COOH、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
- 根据权利要求16所述的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3选自mPEG、C 1-6烷基；所述C 1-6烷基任选被A取代；A选自-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、-COR 4、-NHCOR 4、-OCOR 4；所述-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被R 4取代；R 4选自卤素、-COOH、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
- 根据权利要求14-17中任一项所述的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A选自-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选被R 4取代；优选地，A选自-COOH、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选被R 4取代；R 4选自卤素、-COOH、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基任选被选自-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的一个或多个基团取代。
- 根据权利要求14所述的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐， 其中，R 4选自卤素、-COOH、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选被选自-COOH、-NH 2、-OH、卤素、氰基、硝基、氧代、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基的一个或多个基团取代；优选地，R 4选自卤素、-COOH、-NH 2、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；更优选地，R 4选自-COOH、-NH 2、-OH。
- 根据权利要求14-19中任一项所述的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
- 一种根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的同位素取代物，优选所述同位素取代为氘原子取代。
- 一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-13中任一项所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求14-20中任一项所述的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求21所述的同位素取代物，以及药学上可接受的赋形剂。
- 根据权利要求1-13中任一项所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求14-20中任一项所述的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求21所述的同位素取代物，或者根据权利要求22所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗血管加压素受体相关疾病的药物中的用途。
- 根据权利要求1-13中任一项所述的式II-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求14-20中任一项所述的式VIII-1所示的化合物或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求21所述的同位素取代物，或者根据权利要求22所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗高血压、水肿、腹水病、心力衰竭、肾功能障碍、血管加压素分泌异常综合征、肝硬化、低钠血症、低钾血症、糖尿病、循环功能不全、多囊肾疾病、脑梗死、心肌梗死的药物中的用途。
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