JP2023526345A - Ｂ型肝炎の治療に使用される組み合わせ - Google Patents

Ｂ型肝炎の治療に使用される組み合わせ Download PDF

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Abstract

本発明はＢ型肝炎の治療に使用される式（Ｉ）で表される化合物とＢ型肝炎を治療するための他の薬物との組み合わせ、及びＢ型肝炎を治療するための医薬の製造における組み合わせの使用に関する。【化１】TIFF2023526345000067.tif39168

Description

本出願は出願日が２０２０年５月１５日である中国特許出願ＣＮ２０２０１０４１２７７１．７の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
［技術分野］
本発明は、生物医学の分野に属し、Ｂ型肝炎の治療に使用される式（Ｉ）で表される化合物とＢ型肝炎を治療するための他の医薬との組み合わせ、及びＢ型肝炎を治療するための医薬の製造における当該組み合わせの使用に関する。
Ｂ型肝炎と呼ばれるＢ型ウイルス性肝炎は、Ｂ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ、略してＨＢＶ）による体の感染によって引き起こされる疾患である。Ｂ型肝炎ウイルスは、主に肝細胞に存在し、肝細胞に損傷を与え、肝細胞の炎症、壊死、線維化を引き起こす肝指向性ウイルスである。Ｂ型肝炎には、急性と慢性の２種類がある。成人の急性Ｂ型肝炎のほとんどは、それ自体の免疫機序により治癒される。しかし、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）は世界的な医療にとって大きな課題となっており、慢性肝疾患、肝硬変（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、肝細胞がん（ＨＣＣ）の主な原因でもある。統計によると、世界中で２０億人が慢性Ｂ型肝炎ウイルスに感染し、３億５０００万人以上がＢ型肝炎を発症し、毎年６０万人近くがＢ型慢性肝炎の合併症で死亡している。中国はＢ型肝炎の発生率の高い地域であり、Ｂ型肝炎の累積患者が多く、深刻な被害をもたらしている。統計によると、中国では現在約９，３００万人がＢ型肝炎ウイルスに感染し、そのうち約２，０００万人が慢性Ｂ型肝炎と診断され、そのうち、１０％～２０％が肝硬変に発展する可能性があり、１％～５人が肝臓がんに発展する可能性がある。
Ｂ型肝炎の機能的治癒の鍵は、ＨＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎ウイルス表面抗原）を除去し、表面抗体を産生することである。ＨＢｓＡｇの定量化は、非常に重要な生物学的指標である。慢性感染者では、ＨＢｓＡｇの減少及びセロコンバージョンはめったに観察されなく、これが現在の治療法の終点である。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の表面抗原タンパク質は、ＨＢＶが肝細胞に侵入する過程で非常に重要な役割を果たしており、ＨＢＶ感染の予防と治療に非常に重要である。表面抗原タンパク質には、共通のＣ末端Ｓ領域を共有する大（Ｌ）、中（Ｍ）、及び小（Ｓ）表面抗原タンパク質が含まれる。それらは、オープンリーディングフレームから発現され、その異なる長さはリーディングフレームの三つのＡＵＧ開始コドンによって決定される。前記三つの表面抗原タンパク質には、前Ｓ１／前Ｓ２／Ｓ、前Ｓ２／Ｓ及びＳドメインが含まれる。ＨＢＶ表面抗原タンパク質は小胞体（ＥＲ）膜に組み込まれ、Ｎ末端のシグナル伝達配列によって開始される。これらはビリオンの基本構造を構成するだけではなく、球状や糸状のサブウイルス粒子（ＳＶＰ、ＨＢｓＡｇ）を形成し、ＥＲ、宿主ＥＲ及びプレゴルジ装置で凝集し、ＳＶＰは主にＳ表面抗原性タンパク質を含んでいる。ウイルスの形態形成やヌクレオカプシドの相互作用に不可欠なＬタンパク質は、ＳＶＰ形成には必要ない。前記のＳＶＰは、ヌクレオカプシドがないため、非感染性である。ＳＶＰは、病気の進行、特にＨＢＶに対する免疫応答に大きく関与しており、感染者の血液中には、ＳＶＰがウイルスの少なくとも１０，０００倍の量で存在し、免疫系を捕捉して、Ｂ型肝炎ウイルスに対する体の免疫応答を弱める。ＨＢｓＡｇはまた、ヒトの自然免疫を阻害し、多糖（ＬＰＳ）及びＩＬ－２誘導性サイトカイン産生を阻害し、単球における樹状細胞のＤＣ機能及びＥＲＫ－１／２とｃ－ＪｕｎＮ末端干渉キナーゼ－１／２に対するＬＰＳの誘導活性を阻害する。特に、肝硬変及び肝細胞がんにおける疾患の進行も、持続的に分泌されるＨＢｓＡｇに大きく関連している。これらの発見は、ＨＢｓＡｇが慢性肝炎の発症に重要な役割を果たしていることを示唆している。
現在承認されている抗ＨＢＶ薬は、主に免疫調節薬（インターフェロン－α及びペグインターフェロン－α－２α）及び抗ウイルス治療薬（ラミブジン、アデホビルジピボキシル、エンテカビル、ビブジン、テノホビル、クラブジンなど）である。その中で、抗ウイルス治療薬はヌクレオシド系又はヌクレオチド系薬物に属し、その作用機序はＨＢＶ ＤＮＡの合成を阻害することであり、ＨＢｓＡｇのレベルを直接に下げることができない。長期治療と同様に、ヌクレオチド系薬物は、ＨＢｓＡｇクリアランス速度が自然観察結果と類似していることを示している。
既存の臨床治療はＨＢｓＡｇを低下させる効果が乏しいため、現在の臨床用薬ではＨＢｓＡｇを効果的に低下させることができる低分子経口阻害剤の開発が急務となっている。
ＷＯ２０１６１２８３３５Ａ１は、Ｂ型肝炎ウイルス感染を治療又は予防するめの一連の２－オキソ－６，７ジヒドロベンゾ［ａ］キノリジン３－カルボン酸誘導体を開示しているが、当該一連の縮合環化合物は、依然として分子剛性が高く、溶解性が不十分であり、芳香族化し易いという問題がある。
国際公開第２０１６１２８３３５号
従って、臨床応用に関しては、より優れたドラッグ可能な医薬が依然として必要とされている。
一態様において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物と他のＢ型肝炎治療薬物を含む組み合わせを提供する。
もう一つの態様において、本発明は本発明の組み合わせ及び薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む組成物を提供する。
もう一つの態様において、本発明は本発明の組成物を含むキットを提供する。
もう一つの態様において、本発明は、Ｂ型肝炎を治療するための医薬の製造における組み合わせ、組成物又はキットの使用を提供する。本発明はまた、本発明の組み合わせ、組成物又はキットの有効量を被験者に投与することを含むＢ型肝炎の治療方法を提供する。本発明はまた、Ｂ型肝炎の治療における本発明の組み合わせ、組成物又はキットの使用を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、Ｂ型肝炎を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）で表される化合物と他のＢ型肝炎治療薬物との併用の使用を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物と他のＢ型肝炎治療薬物の有効量を被験者に投与することを含むＢ型肝炎の治療方法を提供する。本発明はまた、Ｂ型肝炎の治療における、式（Ｉ）で表される化合物と他のＢ型肝炎治療薬物との併用の使用を提供する。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学に許容される塩を含み、更に免疫調節剤を含むことを特徴とする組み合せを提供し、
Figure 2023526345000002
 ここで、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５ヘテロアルキル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５ヘテロアルキル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２、又は３個のＲで任意選択で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ヘテロアルキルは、１、２又は３個のＲで任意選択で置換され、
ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
Ａはフェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５～６員ヘテロアリールは１、２又は３個のＲで任意選択で置換され、
ＲはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆから選択され、
前記Ｃ１－５ヘテロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－３ヘテロアルキル及び５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、１、２又は３個のそれぞれ独立して、Ｎ、－Ｏ－、＝Ｏ、－Ｓ－、－ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｓ＝Ｏ）－及び－（Ｓ＝Ｏ）２－から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせは、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び免疫調節剤を含み、前記免疫調節剤はインターフェロンから選択され、好ましくはペグインターフェロンα－２ａ又はインターフェロンα－２ｂ（ＩＦＮα－２ｂ）であることを特徴とする。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせは、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び免疫調節剤を含み、更にヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤を含むことを特徴とする。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせは、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、免疫調節剤及びヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤を含み、前記ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤がテノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選択されることを特徴とする。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせは、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、免疫調節剤及びヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤を含み、前記免疫調節剤がインターフェロンから選択され、好ましくはペグインターフェロンα－２ａ又はインターフェロンα－２ｂであり、前記ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤がテノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選択されることを特徴とする。
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせを提供し、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤又はヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤を更に含むことを特徴とする。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせは、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及びヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤を含み、前記ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤がテノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選択されることを特徴とする。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせは、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及びヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤を含み、前記ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤がエンテカビルから選択されることを特徴とする。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、ＲはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨ３ＳＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ、ＣＨ３ＮＨ、
Figure 2023526345000003
 ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２－ピロリドン及び３－ピロリドンから選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨ３ＳＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ、ＣＨ３ＮＨ、
Figure 2023526345000004
 ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２－ピロリドン及び３－ピロリドンは１、２又は３個のＲで任意選択で置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨ３ＳＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ、ＣＨ３ＮＨ、
Figure 2023526345000005
 から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨ３ＳＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ、ＣＨ３ＮＨ、
Figure 2023526345000006
 は１、２又は３個のＲで任意選択で置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、
Figure 2023526345000007
 から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ及び
Figure 2023526345000008
 から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ及び
Figure 2023526345000009
 は１、２又は３個のＲで任意選択で置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ｒ２はＣｌ及びＣＨ３Ｏから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ａは１、２又は３個のＲで任意選択で置換されるフェニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ａは１、２又は３個のＲで任意選択で置換される
Figure 2023526345000010
 から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ａは
Figure 2023526345000011
 から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ａは
Figure 2023526345000012
 から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、ｍは３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ｒ２はＣｌ及びＣＨ３Ｏから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ｒ１はＣＨ３Ｏであり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、ｍは１であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ｒ２はＣｌであり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ｒ１は
Figure 2023526345000013
 であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、Ａは１、２又は３個のＲで任意選択で置換される
Figure 2023526345000014
 から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、化合物は下記式から選択され、
Figure 2023526345000015
 ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、ｍは本発明で定義された通りである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせで、化合物は下記式から選択される。
Figure 2023526345000016
Figure 2023526345000017
Figure 2023526345000018
Figure 2023526345000019
Figure 2023526345000020
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせのうち、化合物は下記式から選択される。
Figure 2023526345000021
Figure 2023526345000022
本発明はまた、Ｂ型肝炎を治療するための医薬の製造における上記の組み合わせの使用を提供する。
本発明はまた、上記の組み合わせ及び少なくとも一つの薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む組成物を提供する。
本発明はまた、上記の組み合わせ又は上記の組成物を含むキットを提供する。
本発明はまた、Ｂ型肝炎を治療するための医薬の製造における上記の組成物又は上記のキットの使用を提供する。
本発明のいくつかの態様において、上記の組み合わせは慢性Ｂ型肝炎の治療に使用される組み合わせである。
本発明のいくつかの態様において、上記の組成物は慢性Ｂ型肝炎の治療に使用される医薬組成物である。
本発明のいくつかの態様において、上記のキットは慢性Ｂ型肝炎の治療に使用されるキットである。
本発明のいくつかの態様において、上記のキットは式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と他のＢ型肝炎治療薬物と併用してＢ型肝炎を治療する説明を更に含む。
本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の医薬組成物は式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む。
本発明のいくつかの態様において、前記式（Ｉ）で表される化合物の医薬組成物は、固形製剤の形態であり、好ましくは、カプセル又は錠剤である。
本発明のいくつかの態様において、前記他のＢ型肝炎治療薬物の医薬組成物は他のＢ型肝炎治療薬物、及び薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む。
本発明のいくつかの態様において、前記他のＢ型肝炎治療薬物の医薬組成物は、液体製剤の形態であり、好ましくは、水溶性注射液であり、前記水溶性注射液には、凍結乾燥されていない水溶性製剤又は凍結乾燥粉末によって再構成された水溶性製剤が含まれるが、これに限定されない。
［投与方法］
以下の内容は、本発明の組み合わせの投与方法を限定するものではない。
本発明の組み合わせの成分は、別々に医薬組成物に製剤化することができ、又はそれらの一部又は全部を一緒に医薬組成物に製剤化することができる。いくつかの態様において、本発明の組み合わせは、単回又は複数回の投与に適した医薬組成物に製剤化することができる。
本発明の組み合わせの成分は、それぞれ単独で投与することができ、又はそれらの一部又は全部を一緒に投与することができる。本発明の組み合わせの成分は、実質的に同時に投与しないことができ、又はそれらの一部又は全部を実質的に同時に投与することができる。本発明の組み合わせの成分は、同じ又は異なる投与サイクルを有してもよい。
本発明の組み合わせの成分はそれぞれ独立して適切な様々な経路で投与することができ、経口又は非経口投与（静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄又は例えば、注射又は注入等の他の非経口投与による経路）を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の組み合わせの成分は、それぞれ独立して経口投与又は例えば、静脈内又は腹腔内注射等の注射によって投与することができる。
本発明の組み合わせの成分は、それぞれ独立して適切な剤形であってもよく、錠剤、トローチ、丸薬、カプセル（例えば、ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶性カプセル、マイクロカプセル）、エリキシル剤、顆粒剤、シロップ、注射剤（筋肉内、静脈内、腹腔内）、顆粒剤、乳剤、懸濁液、溶液、分散液及び経口又は非経口投与の徐放性製剤の剤形を含むが、これらに限定されない。
本発明の組み合わせの成分は、それぞれ独立して薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含むことができる。
［技術効果］
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、Ｂ型肝炎表面抗原阻害剤であり、ＨＢｓＡｇの含有量を効果的に減少させることができ、ＨＢＶに対して有意な阻害効果を有する。式（Ｉ）で表される化合物と前記免疫調節剤を併用することにより、又は式（Ｉ）で表される化合物とヌクレオシド系又はヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤を併用することにより、又はこれら３種類のメカニズムの薬物を併用することにより、ＨＢｓＡｇに対する作用効果を増強し、相乗的な阻害作用を奏するとともに、ＨＢＶウイルスを複数のチャンネルで阻害し、治療効果の向上、毒性副作用の低減、投与治療サイクル及び投与量の短縮、耐薬品性の低減等の目的を達成することができ、ＨＢＶ負荷量の低下、ＨＢｓＡｇの減少、更に除去効果を達成することができる。
［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）を参照）。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
好ましくは、塩を塩基又は酸と通常の方法により接触させ、母体化合物を再分離し、これにより化合物の中性形態を再生させる。化合物の母体形態は、極性溶媒への溶解度など、特定の物理的性質によって、様々な塩の形態と異なる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、ここで、前記母体化合物は、酸との塩形成又は塩基との塩形成によって修飾される。薬学的に許容される塩の実例は、塩基、例えばアミンの無機酸又は有機酸塩、酸性基、例えばカルボン酸のアルカリ金属又は有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、無毒の無機酸又は有機酸から形成される塩など、従来の無毒の塩又は親化合物の第四級アンモニウム塩が含まれる。従来の無毒の塩は無機酸及び有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記無機酸又は有機酸は２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素塩、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、スルファミン酸酸、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸及びｐ－トルエンスルホン酸から選択される。
本発明の薬学的許容される塩は、酸性基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。
塩の形態以外、本発明によって提供される化合物はプロドラッグの形態も存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、容易に生理条件で化学変化が生じて本発明の化合物に転換する。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学又は生物化学の方法で本発明の化合物に転換できる。
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物形態又は溶媒和物の形態で存在してもよく、水化合物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し得る。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
特に明記しない限り、楔形結合及び破線結合
Figure 2023526345000023
 で立体中心の絶対配置を表し、
Figure 2023526345000024
 で立体中心の相対配置を表す。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性体が本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に当技術分野で公知の通常方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、任意に化学誘導法（例えば、アミンからカルバメートを生成させる）と組み合わせる。
本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子に、非天然比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。
用語「薬学的に許容される担体」は、有効量の本発明の活性物質を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨害せずまた宿主又は患者に毒性の副作用を有さない任意の製剤、又は水、油、野菜及びミネラル、クリームベース、ローションベース、軟膏ベースなどを含む担体媒体を指す。これらの基剤には、懸濁剤、粘着付与剤、浸透促進剤などが含まれる。それらの製剤は、化粧品分野又は局所用医学分野の当業者によく知られている。担体に関するその他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照することができ、その内容は引用により本明細書に組み込まれる。
薬物又は薬理学的に活性な薬剤に関する「有効量」又は「治療有効量」という用語は、所望の効果を達成するための無毒であるが十分な量の医薬又は薬剤を指す。本発明の経口医薬の場合、組成物中の一つの活性物質の「有効量」は、当該組成物中の別の活性物質と組み合わせて使用される際に所望の効果を達成するために必要な量を指す。有効量の決定は、人によって異なり、被検者の年齢及び一般的な状態に依存し、又特定の活性物質にも依存し、個々の場合の適切な有効量は、日常的な実験に基づいて当業者によって決定され得る。
「活性成分」「治療剤」「活性物質」又は「活性剤」という用語は、標的の障害、疾患又は病症を治療するのに有効な化学物質を指す。
「任意選択」また「任意選択で」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合と前記事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。
用語「置換される」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されることで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（即ち＝Ｏ）である場合、二つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に実現できれば任意である。
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換されてもよく、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する二つの基が直接連結していることを表し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、当該構造は実際にＡ－Ｚになる。
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。置換基の結合が環上の二つの原子に交差結合できる場合、置換基は環上の任意の原子に結合することができる。列挙された置換基が、一般式に含まれるが具体的に言及されていない化合物にどの原子を介して結合するかを示さない場合、置換基はその原子のいずれかを介して結合することができる。置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。例えば、構造単位
Figure 2023526345000025
 は、シクロヘキシル又はシクロヘキサジエンの任意の位置で置換できることを示す。
特に明記しない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を意味し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子、及びこれらのヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、－Ｏ－、－Ｓ－、＝Ｏ、＝Ｓ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、及び任意に置換された－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－又は－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－をふくむ。
特に明記しない限り、「環」は、置換又は非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール又はヘテロアリールを意味する。いわゆる環には、単環式、二環式、スピロ環式、パラ環式又は架橋環が含まれる。環内の原子数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周囲に５～７個の原子が配置されることを指す。特に明記しない限り、当該環は任意に１～３個のヘテロ原子を含む。従って、「５～７員環」は、例えば、フェニル、ピリジン及びピペリジニルを含み、一方、用語「５～７員ヘテロシクロアルキル環」は、ピリジル及びピペリジニルを含むが、フェニルは含まない。「環」という用語には、少なくとも一つの環を含む環系も含まれ、各「環」は独立して上記の定義を満たす。
特に明記しない限り、「複素環」又は「複素環基」という用語は、安定なヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む単環、二環又は三環を意味し、それらは飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）であり得、炭素原子と１、２、３又は４個の独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を含み、上記任意の複素環は、一つのベンゼン環に縮合して二重環を形成することができる。窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。窒素原子は、置換されていても置換されていなくてもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、ここで、ＲはＨ又は本明細書で既に定義された他の置換基である）。当該複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に結合して、安定な構造を形成することができる。生成された化合物が安定である場合、本明細書に記載の複素環は、炭素位又は窒素位での置換が生じ得る。複素環中の窒素原子は、任意に四級化される。好ましい解決手段は、複素環中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことである。もう一つの好ましい解決手段は、複素環中のＳ及びＯ原子の総数が１を超えないことである。
本明細書で使用されるように、「芳香族複素環基」又は「ヘテロアリール」という用語は、安定な５、６、７員の単環式又は二環式、又は７、８、９又は１０員の二環式複素環基の芳香環を意味し、炭素原子と１、２、３又は４個の独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されていても置換されていなくてもよい（即ち、Ｎ又はＮＲであり、ここで、ＲはＨ又は本明細書で既に定義された他の置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されることができる（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。特に、芳香族複素環上のＳ原子とＯ原子の総数は１を超えない。架橋環も複素環の定義に含まれる。架橋環は、一つ又は複数の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が二つの隣接していない炭素原子又は窒素原子を結合するときに形成される。好ましい架橋環には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子及び１個の炭素－窒素基が含まれるが、これらに限定されない。特に、橋は常に単環を三環に変換する。架橋環では、環上の置換基が架橋上に現れることもある。
複素環式化合物の例としては、アクリジニル、アルカノイル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾメルカプトフラニル、ベンゾメルカプトフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カリボリン、ベンゾジヒドロピラニル、クロメン、シノリニルデカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラジル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インデニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ヒドロキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、４－ピペリジノニルン、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジジニル、キノキサリニル、キヌクリジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、及びキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。また、縮合環及びスピロ環化合物が含まれる。
特に明記しない限り、用語「ヒドロカルビル」又はその下位概念（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールなど）自体、又は別の置換基の一部として、直鎖、分枝鎖、又は環状の炭化水素原子団又はそれらの組み合わせを表し、完全飽和（例えば、アルキル）、単一又は多価不飽和（アルケニル、アルキニル、アリールなど）であってもよく、一置換又は多置換であってもよく、一価（メチルなど）、二価（メチレンなど）、又は多価（メチンなど）であってもよく、二価又は多価の原子団を含んでもよく、指定された数の炭素原子を含む（Ｃ１～Ｃ１２は１～１２個の炭素を表し、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択され、Ｃ３－１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選択される）。「ヒドロカルビル」には、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基が含まれるが、これらに限定されなく、前記脂肪族炭化水素基には鎖状及び環状が含まれ、具体的にはアルキル、アルケニル、及びアルキニル基が含まれるが、これらに限定されなく、前記芳香族炭化水素基にはベンゼン、ナフタレンなどの６～１２員の芳香族炭化水素基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、「ヒドロカルビル」という用語は、直鎖又は分枝鎖の原子団又はそれらの組み合わせを表し、完全飽和、一価又は多価不飽和であってもよく、二価及び多価原子団を含んでもよい。飽和炭化水素ラジカルの実例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、及びｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの原子団の同族体又は異性体が含まれるが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は、一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有し、その実例には、ビニル、２－プロペニル、ブテニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－及び３－プロピニル、３－ブチニル、及びより高い同族体と異性体が含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「ヘテロヒドロカルビル」という用語又はその下位概念（ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）自体、又は別の用語との組み合わせは、安定な直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素原子団又はその組み合わせを表し、特定の数の炭素原子と少なくとも一つのヘテロ原子からなる。いくつかの実施形態において、用語「ヘテロアルキル」自体、又は別の用語との組み合わせは、安定な直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団又はその組み合わせを表し、一定数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子からなる。典型的な実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択され、ここで、窒素及び硫黄原子は、任意選択で酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化される。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、ヒドロカルビルが分子の残りの部分に結合している場所を含む、ヘテロヒドロカルビルの任意の内部位置に位置することができるが、用語「アルコキシ」「アルキルアミノ」「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は慣用的な表現で、それぞれ酸素、アミノ又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキルを指す。実例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３及び-ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が含まれるが、これらに限定されない。例えば－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３のように、少なくとも二つのヘテロ原子は、連続してもよい。
特に明記しない限り、用語「環状炭化水素基」「複素環式炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルなど）自体又は他の用語との組み合わせは、それぞれ環化された「炭化水素」「ヘテロ炭化水素」を表す。更に、ヘテロヒドロカルビル又は複素環式ヒドロカルビル（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル）の場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。環状炭化水素基の実例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が含まれるが、これらに限定されない。複素環基の非限定的な例としては、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラニンドール－３－イル、テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イル、１－ピペラジニル及び２－ピペラジニル等が挙げられる。
特に明記しない限り、「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表すために使用され、一置換（例えば、－ＣＨ２Ｆ）又は多置換（例えば、－ＣＦ３）であってもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）又は多価（例えばメチン）であってもよい。アルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等が含まれる。
特に明記しない限り、「アルキニル」とは、鎖の任意の部位に一つ又は複数の炭素－炭素三重結を有するアルキルを指し、一置換又は多置換であってもよく、１価、２価、又は多価であってもよい。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが含まれる。
特に明記しない限り、シクロアルキルは、任意の安定な環式又は多環式炭化水素基を含み、任意の炭素原子は飽和であり、一置換又は多置換であってもよく、１価、２価、又は多価であってもよい。これらのシクロアルキルの実例には、シクロプロピル、ノルボルニルアルキル、［２．２．２］ジシクロオクタン、［４．４．０］ジシクロデカン等が含まれる。
特に明記しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。更に、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル及び３－ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことを意味する。特に明記しない限り、ハロアルキルの実例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチルが含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキルを表し、特に明記しない限り、Ｃ１－６アルコキシは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシを含む。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、Ｓ－ペントキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「アリール」という用語は、多不飽和芳香族炭化水素置換基を表し、一置換又は多置換であってもよく、１価、２価又は多価であってもよく、単環又は多環（例えば、１～３個の環、そのうち少なくとも一つの環は芳香族である）であってもよく、それらは一緒に縮合し、又は共有結合している。「ヘテロアリール」という用語は、１～４個のヘテロ原子を含むアリール（又は環）を指す。例示的な実例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、ここで、窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子は任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を通して分子の他の部分に連結される。アリール又はヘテロアリールの非限定的な実例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニル－オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノキサリニル、キノリニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フラニル、３－フラニル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンゾイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリニル、５－イソキノリニル、２－キノキサリンニル、５－キノキサリニル、３－キノリニル及び６－キノリニルが含まれる。上記いずれかのアリール基びヘテロアリール環系の置換基は、以下に記載の許容される置換基から選択される。
特に明記しない限り、アリールは、他の用語と併用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）、上記で定義されたアリール及びヘテロアリール環を含む。従って、「アラルキル」という用語は、アリールがアルキルに結合した原子団（例えば、ベンジル、フェネチルエチル、ピリジルメチル等）を含み、中には炭素原子（例えば、メチレン基）が既に酸素原子等に置換されたアルキルが含まれ、例えば、フェノキシメチル、２－ピリジルオキシメチル３－（１－ナフトキシ）プロピル等が挙げられる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
実施例１
実験目的：
本研究の目的は、ヒト化ＦＲＧマウスモデルから単離して得られたヒト初代肝細胞（ＰＨＨ）を用いて、被験化合物とＴＡＦ（テノホビルアラフェナミドフマル酸塩）、Ｐｅｇ－ＩＦＮ－α２ａ（ペグインターフェロンα２ａ）との併用投与によるインビトロ抗Ｂ型肝炎ウイルス薬効を評価することである。
実験材料：
（１）主な機器：蛍光ｑＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、モデル７５００）。マイクロプレートリーダー（Ｂｉｏ Ｔｅｋ、モデルＳｙｎｅｒｇｙ ２）。化学発光イメージングシステム（ＧＥ、モデルＬＡＳ４０１０）。
（２）主な試薬及び消耗品：ＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔｅｒ（Ｒｏｃｈｅ）、ＤＮＡ抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ）、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ ３５９９）及び９６ｗｅｌｌＶパターンプレート（Ａｘｙｇｅｎ ＷＩＰＰ０２２８０）、ＨＢｓＡｇ ＥＬＩＳＡキット（Ａｕｔｏｂｉｏ）及びＨＢｅＡｇ ＥＬＩＳＡキット（Ａｕｔｏｂｉｏ）、セル Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＣＣＫ－８）（Ｂｉｏｌｉｔｅ）。
（３）その他：ＦＲＧマウス、Ｄ型ＨＢＶ、被験化合物ＷＷＳ０
Figure 2023526345000026
実験方法：
１．ＰＨＨモデルを用いて被験化合物単剤のイントロ抗ウイルス活性の評価
０日目に、ヒト初代肝細胞を蘇生させ、細胞を４８ウェルプレート２枚に敷いた（１．３２×１０５細胞／ウェル）。
１日目に、ＨＢＶを加えてＰＨＨを感染させた（２０００ＧＥ／細胞）。二種類の化合物の処理方法を設定：被験化合物とＰｅｇ－ＩＦＮα－２ａを１日目に１枚の細胞プレートに添加して処理してから４時間後、ＨＢＶを含む培地を交換して細胞を感染させ（同時に化合物を加えて処理を続けた）、別のプレートは、２日目に被験化合物及びＰｅｇ－ＩＦＮα－２ａを添加して処理を開始した。化合物を有する新鮮な培地を１～２日ごとに交換した。
培養液中のＤＭＳＯ最終濃度は２％であった。被験化合物の開始濃度は１０００ｎＭであり、対照化合物Ｐｅｇ－ＩＦＮα－２ａの開始濃度は５００ＩＵ／ｍＬであり、５倍希釈して、７個の濃度点であり、三つの重複ウェルを設定した（化合物濃度設定は表３を参照）。
４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０日目に化合物を含む新鮮な培養液を交換した。２２日目に、培養上清を収集し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを用いて細胞活性を検出した。
８、１４及び２２日目の細胞培養上清を集めてＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇ検出に使用した。
Figure 2023526345000027
２．ＰＨＨモデルを用いた被験化合物とＴＡＦ、Ｐｅｇ－ＩＦＮα－２ａとの併用投与によるイントロ抗ＨＢＶ活性の評価
０日目にヒト初代肝細胞を蘇生させ、細胞を４８ウェルプレート６枚に敷いた（１．３２×１０５細胞／ウェル）。
１日目に、ＨＢＶを加えてＰＨＨを感染させた（２０００ＧＥ／細胞）。２日目に異なる群の併用薬物を加えて処理した：
（１）被験化合物とＰｅｇ－ＩＦＮα－２ａの併用投与：被験化合物とＰｅｇ－ＩＦＮ－α２ａのいずれも５個の濃度点を３倍希釈し、５×５のマトリックスを用いて試験を行い、三つの重複ウェルを設定した。被験化合物とＰｅｇ－ＩＦＮα－２ａの開始濃度は、それぞれ４００ｎＭ及び１００ＩＵ／ｍＬであった。併用作用化合物の配置は表２に、化合物試験濃度は表３に示される通りである。
細胞培養液中のＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。４、６日目に化合物を含む培地を交換した。８日目、培養上清を収集して、ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇの検出に使用し、上清収集後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを加えて細胞活性を検出した。
Figure 2023526345000028
ａ＝被験化合物、ｂ＝Ｐｅｇ－ＩＦＮα－２ａ。０は化合物がないことを表し、１～５は５個の濃度を示す。
Figure 2023526345000029
（２）被験化合物とＴＡＦ及びＰｅｇ－ＩＦＮα－２ａの併用投与：被験化合物とＰｅｇ－ＩＦＮα－２ａをいずれも５個の濃度点に３倍希釈し、５×５のマトリックスを用いて試験を行い、三つの重複ウェルを設定した。被験化合物とＰｅｇ－ＩＦＮα－２ａの開始濃度は、それぞれ４００ｎＭ及び１００ＩＵ／ｍＬであり、ＴＡＦは一個の濃度点０．３ｎＭを設定した。併用作用化合物の配置は表４に示され、化合物試験濃度は表５に示される通りである。
培養液中のＤＭＳＯ最終濃度は２％であった。４、６日目に化合物を含む培地の溶液を交換した。８日目に、培養上清を収集して、ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇの検出に使用し、細胞上清収集後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを加えて細胞活性を検出した。
Figure 2023526345000030
ａ＝被験化合物、ｂ＝Ｐｅｇ－ＩＦＮα－２ａ、ｃ＝ＴＡＦ。０は化合物がないことを表し、１～５は５個の濃度を、Ｕｎｉｎｆは無感染対照群を表す。
Figure 2023526345000031
３．サンプル検出
細胞活力の検出：
細胞培養上清を収集した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏを培地で１：１に希釈し、細胞プレートに加え、室温で１０分間放置し、マイクロプレートリーダーで発光値を検出した。
ＨＢＶ ＤＮＡの検出：
上清中のＤＮＡをＤＮＡ抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ－５１１６２）に従って抽出し、ｑＰＣＲ法を用いてサンプル中のＨＢＶ ＤＮＡを定量し、ｑＰＣＲ反応系は表６に示される通りである。ＨＢＶプラスミドＤＮＡを標準品とし、１０倍連続希釈し、標準品の範囲は１．０×１０７ｃｏｐｉｅｓ／μｌ～１０ｃｏｐｉｅｓ／μｌであった。ＰＣＲ反応プログラムは、９５℃で１０分間加熱し、その後、サイクルモードに入って、９５℃で１５秒間加熱した後、６０℃１分間、合計４０サイクルであった。標準曲線と各サンプルのＣｔ値から、サンプル中のＨＢＶ ＤＮＡ含有量を算出した。
Figure 2023526345000032
ＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇの検出：ＥＬＩＳＡキットの指示に従って上清中のＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇレベルを検出した。方法の簡単な説明：５０μＬの標準品、サンプル及び対照品を取って検査プレートに添加し、その後、各ウェルに５０μＬの酵素コンジュゲートを添加し、３７℃で６０分間培養し、プレートを洗浄液で洗浄してから吸引乾燥した後、５０μＬのプレミックス発光基質を添加し、室温で１０分間暗所で培養し、最後にマイクロプレートリーダーで発光値を測定した。標準曲線と各サンプルの化学発光値から、サンプル中のＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇ含有量を算出した。
４．データ処理及び統計分析
細胞活性％＝（サンプル発光値－ブランク対照ウェル平均値）／（ＤＭＳＯ対照群発光値－ブランク対照ウェル平均値）×１００
阻害率％＝（１－サンプル中のＨＢＶ ＤＮＡ含有量又はＨＢｓＡｇ含有量或ＨＢｅＡｇ含有量／ＤＭＳＯ対照群におけるＨＢＶ ＤＮＡ含有量又はＨＢｓＡｇ含有量又はＨＢｅＡｇ含有量）×１００
ＣＣ５０とＥＣ５０はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって計算され、阻害曲線フィッティング方法はｓｉｇｍｏｉｄａｌ ｄｏｓｅ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ （ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ）であった。
薬物併用効果はＭａｃＳｙｎｅｒｇｙTMＩＩソフトウェアで解析された。薬物併用効果は、相乗／拮抗効果から９５％の信頼区間に基づいて計算され、結果はＭａｃＳｙｎｅｒｇｙガイドラインに従って次のように解釈された。
＜２５＝Ｉｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ／ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ有意でない相乗的又は拮抗効果（加算）であり、
２５～５０＝Ｍｉｎｏｒ ｂｕｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ／ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ弱いが、有意な相乗的又は拮抗効果であり、
５０～１００＝Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ／ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ－ｍａｙ ｂｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎ ｖｉｖｏ中程度の相乗的又は拮抗効果であり－インビボ実験で重要であるか可能性があり、
＞１００＝Ｓｔｒｏｎｇ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ／ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ－ｐｒｏｂａｂｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎ ｖｉｖｏ強い相乗的又は拮抗効果であり－インビボ実験で重要であるか可能性があり、
～１０００＝Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｅｒｒｏｒｓ－ｃｈｅｃｋ ｄａｔａ ａｎｄ ｒｅｐｅａｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔエラーである可能性があり－データをチェックして実験を繰り返す。
５．実験結果：表７及び８を参照。
Figure 2023526345000033
Figure 2023526345000034
６．実験結論：ＰＨＨインビトロ感染ＨＢＶモデルにおいて、被験化合物ＷＷＳ０は用量依存的にＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇとＨＢｓＡｇを阻害し、かつ感染前とＨＢＶ感染後の２種類の投与方式で、ＨＢＶ複製におけるＷＷＳ０の抑制活性は基本的に同じであった。
被験化合物の併用投与の結果、ＷＷＳ０とＰｅｇ－ＩＦＮα－２ａとの併用投与はＨＢｓＡｇの阻害に中程度の相乗効果を有し、ＨＢｅＡｇの阻害にプラス効果を有することが示された。被験化合物ＷＷＳ０とＴＡＦ、Ｐｅｇ－ＩＦＮα－２ａの三薬併用はＨＢｓＡｇの阻害に中程度の相乗効果を有し、ＨＢｅＡｇの阻害にプラス効果を有することが示された。
被験化合物ＷＷＳ０の単剤と併用効果試験において、いずれも試験濃度範囲内で有意な細胞毒性を示さなかった。
実施例２
本研究では、ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞インビトロ感染モデルを用いて、化合物ＷＷＳ０とエンテカビル（ＥＴＶ）とのインビトロ併用投与によるＨＢＶの阻害活性を評価した。細胞上清中のＨＢＶ ＤＮＡの含有量をリアルタイム蛍光定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）法により検出し、ＥＬＩＳＡでＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇの含有量を検出し、化合物の併用による抗ＨＢＶ活性を測定し、同時に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏで細胞活性に対する被験化合物の影響を検出した。
１．実験材料：
細胞株：
ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞株は、ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃによって構築され、提供された。ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞は安定的にトランスフェクトされたＨｅｐＧ２細胞であり、ヒトＮＴＣＰ遺伝子を高発現し続け、ＨＢＶに感染しやすい。細胞培地は、ＤＭＥＭ培地に１０％ウシ胎児血清、１％ペニシリン－ストレプトマイシン、１％グルタミン、１％非必須アミノ酸及びＧ４１８（５００μｇ／ｍＬ）を加えたものであった。
ウイルス：
Ｄ型ＨＢＶをＨｅｐＧ２．２．１５細胞培養上清から濃縮した。
試薬：
本研究で使用された主な試薬には、ＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔｅｒ（Ｒｏｃｈｅ）、ＤＮＡ抽出キット（Ｑｉａｇｅｎ）、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）、ＨＢｓＡｇ ＥＬＩＳＡキット（Ａｕｔｏｂｉｏ）及びＨＢｅＡｇ ＥＬＩＳＡキット（Ａｕｔｏｂｉｏ）が含まれた。
機器：
本研究で使用された主な機器は、リアルタイム蛍光定量ＰＣＲ装置（Ｔｈｅｒｍｏ、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏTM６Ｆｌｅｘ）及び多機能マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ、Ｓｙｎｅｒｇｙ２）であった。
被験化合物：
ＷＷＳ０及びＥＴＶであった。
Figure 2023526345000035
 ＥＴＶは、ＨＢＶの治療薬として販売されている薬物であった。
２．実験方法：
２．１ ０日目に、ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞を４８ウェル細胞培養プレートに７５，０００細胞／ウェルの密度で播種し、その後、細胞を５％ＣＯ２、３７℃で一晩培養した。
２．２ ２日目に、ＨＢＶを添加してＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰ細胞に感染させた。
２．３ ３日目に、ＷＷＳＯ、ＥＴＶ単剤をそれぞれ７個の異なる濃度で投与するか、又は組み合わせてそれぞれ５個の異なる濃度の直交比例で配分をし、４８ウェルプレートに加え、各組み合わせは三つの重複ウェルを設定した。
Figure 2023526345000036
Figure 2023526345000037
ａ＝ＷＷＳ０、ｂ＝ＥＴＶ。０は化合物なし、１～５は５濃度を示す。
Figure 2023526345000038
２．４ ６日目に、細胞上清液を捨て、化合物を含む新しい培地を加え、５％ＣＯ２、３７℃で３日間細胞を培養した。
２．５ ９日目に、化合物処理後の細胞プレートの上清液を回収し、ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ（１２）の説明書に従って、ＤＮＡを抽出した。ＥＬＩＳＡ検査キットの説明に従い、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇを検出し、同時に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏキットを用いて細胞に対する化合物の毒性を検出し、キットの説明書方法に従って、多機能マイクロプレートリーダーを用いて各細胞ウェルの化学発光強度（ＲＬＵ）を検出した。ＨＢＶ ＤＮＡをｑＰＣＲ法で定量した。ＨＢＶプラスミドＤＮＡを標準品とし、標準品ＨＢＶプラスミドＤＮＡ濃度を１０７ｃｏｐｉｅｓ／μＬから１０倍勾配で７点に希釈した。各標準品のＨＢＶ ＤＮＡコピー数とＣＴ値を用いて標準曲線をフィッティングし、各検査サンプル中のＨＢＶ ＤＮＡコピー数を算出した。
２．６ ＭａｃＳｙｎｅｇｙソフトウェア（Ｐｒｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９０）を用いて試験データを処理し、化合物併用投与の効果パラメータを分析した。
薬物併用指数の説明：
指数が正の値の場合、相乗作用であり、負の値の場合、拮抗作用であり、指数の絶対値が２５未満の場合、即ち、相加作用であり、指数の絶対値が２５～５０の範囲の場合、即ち、軽度が明確な相乗作用又は拮抗作用であり、指数の絶対値が５０～１００の範囲の場合、即ち、中程度の相乗作用又は拮抗作用であり、体内作用に重要な意義を持つ可能性がある。指数の絶対値が１００を超える場合、即ち、高度の相乗又は拮抗作用であり、体内作用に重要な意義を持つ可能性が高い。
３．実験結果：表１２及び表１３を参照。
Figure 2023526345000039
Figure 2023526345000040
４．実験結果：ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰインビトロ感染ＨＢＶモデルにおいて、被験化合物ＷＷＳ０は用量依存的にＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢｓＡｇを阻害し、ＷＷＳ０とＥＴＶの併用は、ＨＢｅＡｇとＨＢｓＡｇが相乗的又はプラスの抗ＨＢＶ活性を有することを示し、被験化合物ＷＷＳ０単剤及び併用実験において、試験濃度範囲において有意な細胞毒性を示さなかった。
実施例３
実施例１の方法に従い、試験化合物ＷＷＳ０
Figure 2023526345000041
 を、
化合物ＷＷＳ０１
Figure 2023526345000042
 ＷＷＳ０２
Figure 2023526345000043
 ＷＷＳ０３
Figure 2023526345000044
 に置き換えた。
得られた被験化合物ＷＷＳ０１、ＷＷＳ０２、ＷＷＳ０３とＰｅｇ－ＩＦＮα－２ａの併用によるＨＢｓＡｇとＨＢｅＡｇの阻害に相乗効果又はプラス効果を有し、９５％信頼区間での相乗指数は２０．００～５０．００の範囲であり、拮抗指数は０であった。
実施例４
実施例２の方法に従い、ＥＴＶ（エンテカビル）をＴＤＦ（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）に置き換え、ＨｅｐＧ２－ＮＴＣＰインビトロ感染ＨＢＶモデルにおける試験化合物ＷＷＳ０の併用投与結果を得：ＷＷＳ０とＴＤＦとの併用はＨＢｓＡｇとＨＢｅＡｇの阻害に相乗効果を有し、９５％信頼区間での相乗指数はそれぞれ８６．５５、２５．４９であり、拮抗指数は０、１．０６であった。
実施例５
実施例１の方法に従い、インターフェロンＰｅｇ－ＩＦＮα－２ａをＩＦＮα－２ｂに置き換え、試験化合物ＷＷＳ０とＩＦＮα－２ｂの二つの併用、及びＷＷＳＯとＴＡＦ、ＩＦＮα－２ｂの三つの併用結果を得、結果は、二つのグループのＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇに対する相乗指数が２５を超え、ＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇの阻害に相乗効果を有することを示した。

Claims (32)

  1. 式Ｉで表される化合物又はその薬学に許容される塩を含み、更に免疫調節剤を含むことを特徴とする、組み合わせ。
    Figure 2023526345000045
     （ここで、
    Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５ヘテロアルキル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５ヘテロアルキル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２、又は３個のＲで任意選択で置換され、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ヘテロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３ヘテロアルキルは、１、２又は３個のＲで任意選択で置換され、
    ｍは、０、１、２、３、４及び５から選択され、
    Ａはフェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル及び５～６員ヘテロアリールは１、２又は３個のＲで任意選択で置換され、
    ＲはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、＝Ｏ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆから選択され、
    前記Ｃ１－５ヘテロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－３ヘテロアルキル及び５～６員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、１、２又は３個のそれぞれ独立して、Ｎ、－Ｏ－、＝Ｏ、－Ｓ－、－ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｓ＝Ｏ）－及び－（Ｓ＝Ｏ）２－から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む）
  2. 前記免疫調節剤はインターフェロンから選択され、好ましくは、ペグインターフェロンα－２ａ又はインターフェロンα－２ｂであることを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
  3. ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤を更に含むことを特徴とする、請求項１に記載の組み合わせ。
  4. 前記ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の組み合わせ。
  5. 前記免疫調節剤はインターフェロンから選択され、好ましくは、ペグインターフェロンα－２ａ又はインターフェロンα－２ｂであることを特徴とする、請求項４に記載の組み合わせ。
  6. ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤又はヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤を更に含むことを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせ。
  7. 前記ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤はテノホビルジソプロキシルフマル酸塩及びテノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の組み合わせ。
  8. 前記ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤は、エンテカビルから選択されることを特徴とする、請求項６に記載の組み合わせ。
  9. ＲがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ３Ｏ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  10. Ｒ１がＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨ３ＳＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ、ＣＨ３ＮＨ、
    Figure 2023526345000046
     ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２－ピロリドン及び３－ピロリドンから選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨ３ＳＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ、ＣＨ３ＮＨ、
    Figure 2023526345000047
     ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２－ピロリドン及び３－ピロリドンは１、２又は３個のＲで任意選択で置換される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  11. Ｒ１がＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨ３ＳＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ、ＣＨ３ＮＨ、
    Figure 2023526345000048
     から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ、ＣＨ３Ｓ、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）、ＣＨ３Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨ３ＳＣＨ２、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ、ＣＨ３ＮＨ、
    Figure 2023526345000049
     は１、２又は３個のＲで任意選択で置換される、請求項１０に記載の組み合わせ。
  12. Ｒ１がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ３Ｏ、
    Figure 2023526345000050
     から選択される、請求項１１に記載の組み合わせ。
  13. Ｒ２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ及び
    Figure 2023526345000051
     から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＨ３Ｏ、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ及び
    Figure 2023526345000052
     は１、２又は３個のＲで任意選択で置換される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  14. Ｒ２がＣｌ及びＣＨ３Ｏから選択される、請求項１３に記載の組み合わせ。
  15. Ａは１、２又は３個のＲで任意選択で置換されたフェニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリルから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  16. Ａは１、２又は３個のＲで任意選択で置換された
    Figure 2023526345000053
     から選択される、請求項１５に記載の組み合わせ。
  17. Ａは
    Figure 2023526345000054
     から選択される、請求項１６に記載の組み合わせ。
  18. Ａは
    Figure 2023526345000055
     から選択される、請求項１７に記載の組み合わせ。
  19. ｍが３である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  20. Ｒ２がＣｌ及びＣＨ３Ｏから選択される、請求項１９に記載の組み合わせ。
  21. Ｒ１がＣＨ３Ｏである、請求項２０に記載の組み合わせ。
  22. ｍが１である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  23. Ｒ２がＣｌである、請求項２２に記載の組み合わせ。
  24. Ｒ１が
    Figure 2023526345000056
     である、請求項２３に記載の組み合わせ。
  25. Ａが１、２又は３個のＲで任意選択で置換された
    Figure 2023526345000057
     から選択される、請求項２１又は２４に記載の組み合わせ。
  26. 化合物が以下の式から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
    Figure 2023526345000058
    Figure 2023526345000059
     （ここで、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、ｍは、請求項１～８のいずれか一項に定義された通りである）
  27. 化合物が以下の式から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
    Figure 2023526345000060
    Figure 2023526345000061
    Figure 2023526345000062
    Figure 2023526345000063
    Figure 2023526345000064
  28. 化合物が以下の式から選択される、請求項２７に記載の組み合わせ。
    Figure 2023526345000065
    Figure 2023526345000066
  29. Ｂ型肝炎の治療のための医薬の製造における、請求項１～２８のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
  30. 請求項１～２８のいずれか一項に記載の組み合わせと少なくとも一つの薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む、組成物。
  31. 請求項１～２８のいずれか一項に記載の組み合わせ又は請求項２９に記載の組成物を含むキット。
  32. Ｂ型肝炎の治療のための医薬の製造における、請求項３０に記載の組成物又は請求項３１に記載のキットの使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US7465742B2 (en) * 2005-02-11 2008-12-16 Huanming Chen Heterocyclic compounds having anti-HBV activity
EP3256471B1 (en) 2015-02-11 2018-12-12 F. Hoffmann-La Roche AG Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
PT3590942T (pt) * 2017-03-09 2021-07-28 Fujian Cosunter Pharmaceutical Co Ltd Inibidor de antigénio de superfície do vírus da hepatite b
CN108727378A (zh) * 2017-04-19 2018-11-02 银杏树药业(苏州)有限公司 新型异喹啉类化合物及其医药用途
WO2019169539A1 (en) * 2018-03-05 2019-09-12 Pharmaresources (Shanghai) Co., Ltd. Novel oxa-and aza-tricyclic 4-pyridone-3-carboxylic acid for treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US20210330678A1 (en) * 2018-09-05 2021-10-28 Children`S Medical Center Corporation Papd5 inhibitors and methods of use thereof
CN110950860B (zh) * 2018-09-26 2023-03-31 广东东阳光药业有限公司 稠合三环类化合物及其在药物中的应用

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