TW201629035A - 抗病毒化合物、醫藥組合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示用於治療病毒感染(包括RNA病毒感染)之化合物、醫藥組合物及方法，以及用於調節個體及/或細胞中之先天性免疫之化合物、醫藥組合物及方法。

Description

抗病毒化合物、醫藥組合物及其使用方法 政府利益之陳述
本發明在美國國家衛生研究院批准之第AI098943號下藉由政府支持完成。政府具有本發明中之某些權利。
除了其他用途，本發明提供用於治療病毒感染之化合物、醫藥組合物及方法。
總體而言，RNA病毒在美國及世界範圍內代表巨大公共健康問題。熟知RNA病毒包括流感病毒(包括禽及豬分離株；在本文中亦稱為流感)、C型肝炎病毒(HCV)、西尼羅河病毒(West Nile virus，WNV)、SARS-冠形病毒(SARS)、MERS-冠形病毒(MERS)、呼吸道融合病毒(RSV)及人類免疫缺乏病毒(HIV)。新興造成顯著公共健康及生物防禦威脅之RNA病毒中包括黃病毒(Flaviviruses)、亨尼病毒(Henipaviruses)、纖絲病毒(Filoviruses)及沙粒狀病毒(Arenaviruses)。在全世界，此等病毒共同將數億人置於感染風險下。此等病毒中之多者導致病毒出血熱且可導致顯著發病率及死亡率。登革熱病毒(Dengue virus，DNV)及西尼羅河病毒(West Nile virus，WNV)均為黃病毒(正鏈RNA病毒)及蟲媒病毒(Arboviruses)，其經由蚊子傳播。此等病毒中之每一者因其能夠易於在昆蟲或動物及人類中傳輸、高感染 性及在生物恐怖事件中經武器化之其潛能代表強力潛在生物威脅。
季節性流感每年感染5-20%之人口，導致200,000人住院及36,000人死亡。流感可促成病毒或二級細菌肺炎及年齡很大和很小或免疫系統弱化之彼等者之併發疾病。冠狀病毒通常遍佈全世界且通常導致輕度至中度呼吸道疾病，但某些冠狀病毒導致嚴重呼吸道疾病及死亡。2003年SARS-冠形病毒感染之多國爆發導致約8,000人感染且接近800人死亡。最近已報告由MERS-冠形病毒所導致之中東呼吸症候群之病例。
DNV為人類中之最流行黃病毒，其在大多數熱帶及亞熱帶國家中為地方性的，且目前在包括美國及跨太平洋島之其他地方出現。DNV以4種血清型(DNV1-4)傳播且首次感染後，再感染可導致致死性出血熱及休克症候群。咸信感染提供抗相同血清型之再感染之終身免疫力，但不抗其他血清型。流行性爆發已報告於拉美、東南亞及西太平洋區域之許多國家中。據估計全球每年發生5千萬與1億之間的登革熱病例。出血性登革熱及登革熱休克症候群代表疾病之嚴重形式。目前無治療DNV感染之特異性抗病毒療法且無經批准之疫苗。
WNV為非洲及亞洲區域中之地方性相關黃病毒，但目前出現於西半球。WNV為神經侵襲性的，導致嚴重腦炎疾病，且在約6%病例中為致死的。神經侵襲性WNV可表現為腦膜炎、腦炎或較不常表現為稱為脊髓灰白質炎之弛緩性麻痹。WNV在1999年之前基本上不存在於北美，但在紐約獨立爆發腦炎後在大陸上重新出現。在隨後7年中，WNV感染在48個鄰近聯邦州中傳播，且目前的估計表明多至2-3百萬美國人已感染。在過去20年內，爆發已報告於歐洲、北非、中東及北美之部分。目前無治療WNV感染之特異性抗病毒療法且無經批准之疫苗。
尼帕病毒(Nipah virus，NV)為與呼吸道融合病毒(RSV)遠相關之 副黏液病毒(負鏈RNA病毒)。然而，儘管RSV為輕度及地方性人類病原體，但NV為引起嚴重腦炎及呼吸道疾病之高度危險新興病毒。NV感染之爆發目前已發生於東亞及中亞，其很可能歸因於自農畜及野果蝠至人類之人畜傳遞以及實際人類至人類之傳遞。NV在約40%確診患者中為致死性的。
至少4種亞型伊波拉病毒(Ebola virus，EV)對人類為感染性的(Zaire,Sudan,Bundibugyo及Cote d'Ivoire)。EV爆發已描述於非洲中，其死亡率達至90%。EV感染病例已報告於其他國家，包括最近之美國。EV之天然宿主未確定，但非人類靈長類動物(NHP)易患病。EV為絲狀病毒科之負鏈RNA病毒且可有效自人傳播至人。
拉沙病毒(Lassa virus，LASV)為舊世界沙粒狀病毒一員且長期感染嚙齒動物(天然宿主動物)而通常不呈現症狀。相反，感染之人類可表現有嚴重出血熱症狀且可導致休克及/或死亡。病毒經由直接與嚙齒動物載劑或其分泌物接觸或經由直接與來自感染之人類之體液接觸而傳播。拉沙熱在西非為地方性的，且據估計每年人類感染數目總共100,000人至500,000人。存在LASV超出西非國家傳播之風險，其主要歸因於高比率之全世界旅行及人類至人類傳遞之潛能。
在所列RNA病毒中，目前極少疫苗經批准用於臨床用途。存在一種用於流感病毒之此類疫苗，其必須每年修改及投與。需要降低與此等病毒相關之顯著發病率及死亡率之藥物療法。不幸地，抗病毒藥物數目有限，許多不太有效，且幾乎所有受到病毒抗性之快速演化及有限作用範圍的困擾。病毒唑，即鳥嘌呤核苷類似物，已於不同RNA病毒感染之臨床試驗中得到研究且很可能為可利用之最廣泛作用抗病毒劑。Rusnak,J.(2011)Appl Biosaf 16,67-87；Debing,Y.等人(2013)Curr Opin Virol 3,217-224。病毒唑經批准以治療C型肝炎病毒(HCV)及呼吸道融合病毒(RSV)感染，且顯示拉沙病毒相關死亡率藉由靜脈 內病毒唑治療而降低。McCormick,J.B.等人(1986)N Engl J Med 314,20-26。然而，其作為單一藥劑有效性較弱且具有顯著血液毒性。兩種類別之急性流感抗病毒劑，即金剛烷及神經胺糖酸苷酶抑制劑僅在感染後最初48小時內有效，藉此限制治療之機會窗。對金剛烷之高抗性已限制其使用，且大規模儲備神經胺糖酸苷酶抑制劑最終會導致過度使用且出現流感菌株抗性。
基於前文，對於抗病毒感染之有效治療存在巨大且未滿足之需要。在一個實例中，新穎抗病毒療法可利用以下事實，即此等病毒易受到起作用以抑制病毒複製及傳播之先天性胞內免疫防禦的控制。Daffis,S.等人(2009)J Innate Immun 1,435-445；Klein,R.S.等人(2008),Trends Mol Med 14,286-294；Navarro-Sanches,E.等人(2005)Arch Med Res 36,425-435；Levroney,E.L.等人(2005)J Immunol 175,413-420；Zampieri,C.A.等人(2007)Nat Immunol 8,1159-1164。作用於細胞目標之化合物很可能更有效，對病毒抗性之出現不太敏感，產生較少副作用，且針對一系列不同病毒有效。Tan,S.L.等人(2007)Nat Biotechnol 25,1383-1389。有效廣範圍之抗病毒劑，無論自行或與其他療法組合使用，均應對目前臨床實踐有巨大益處。儘管干擾素為原則上宿主介導且廣範圍的，但許多病毒進化發展一種能力以破壞藥物作用於受體之下游之干擾素信號傳導。一條重要規則為開發在特異性病毒防範措施下激活先天性免疫信號傳導且為對開發中或市場上之習知抗病毒化合物之獨特添加之藥物。作為一種此類先天性免疫抗病毒反應，先天性抗病毒免疫力之RIG-I-類受體(RLR)路徑可經由多種抗病毒防禦基因之作用來對RNA病毒感染施加強力阻斷。Li,K.等人(2005)J Biol Chem 280,16739-16747；Loo,Y.M.等人(2008)J Virol 82,335-345；Loo,Y.M.等人(2006)Proc Natl Acad Sci U.S.A.103,6001-6006；Saito,T.等人(2007)Proc Natl Acad Sci U.S.A.104,582- 587。
在另一實例中，新穎抗病毒療法可直接針對病毒起作用。大多數藥物開發成果靶向病毒蛋白質。RNA病毒具有較小基因組，其中許多編碼少於一打蛋白質，導致新穎藥物之病毒目標數目極有限。此為目前藥物範圍狹窄且易於出現病毒抗性的大部分原因。然而，發現新穎需抑制之病毒目標有益處。或者，直接作用抗病毒療法可起作用以抵抗任何感染機制，諸如病毒進入宿主細胞。
本文所揭示之化合物、醫藥組合物及方法描述廣範圍之抗病毒療法。
在一些實施例中，化合物具有以下化學結構
其中W為CRa或N且X為O、S、C=O、CRaRb或NRa。至少一個選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團包括N或NRa且至少另一選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團包括CRa或CRaRb。Ra及Rb各自獨立地為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸或烷基磺醯基。R1、R2、R3及R4各自獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb。此外，m為1至7之整數及n為0、1或2。虛線代表雙鍵存在或不存在。
例示性化合物亦可具有以下結構
其中Z1或Z2中之一者為N且Z1或Z2中之另一者為S，R1為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb。Ra為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸或烷基磺醯基。R6及R7各自獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb，或R6及R7視情況稠合形成視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳環、視情況經取代之芳環或視情況經取代之環烷基環。
根據本發明實施例之化合物更充分描述於實施方式中。
圖1展示來自流感病灶形成分析之結果。病灶之減小圖示為藉由化合物抑制病毒感染之百分比。化合物1及化合物9說明293細胞之病毒感染之劑量依賴性減少。化合物10顯示對293細胞之病毒感染之有效抑制。
圖2A及2B展示所選化合物針對DNV之抗病毒活性。(A)所有經測試化合物(化合物1-化合物11)顯示當以至少5μM之濃度使用時對DNV血清型2之有效抑制。化合物2、化合物3、化合物6、化合物7、化合物8及化合物10顯示病毒感染之劑量依賴性減少。(B)化合物1-化合物 11顯示對DNV血清型4之有效抑制。展示經計算EC50及EC90值。
圖3展示在以10mg/kg經由腹膜內注射給藥後化合物1及化合物10之血液及脾含量。展示注射後至多4小時隨時間血漿中化合物1之含量。展示於注射後4小時在收集組織時之脾含量。
本發明提供基於小分子之廣範圍之抗病毒療法的化合物、醫藥組合物及方法。
本發明化合物代表新穎類別之抗病毒療法。儘管本發明不受活體內化合物作用之特異性機制束縛，但化合物因其抑制多種病毒而經選擇。本文所揭示之化合物、醫藥組合物及方法在病毒感染之實驗室模型中起作用以治療個體，減少病毒蛋白質，減少病毒RNA及/或減少感染性病毒。
I. 化合物
在一個實施例中，本文所述化合物為抗病毒化合物。在另一實施例中，化合物為先天性免疫調節化合物。在另一實施例中，化合物為先天性免疫激活化合物。在另一實施例中，化合物為先天性免疫促效劑。
在一個實施例中，例示性本發明化合物可具有以下結構：
根據某些實施例，化合物可具有取代型，其中基團如本文所定義。如熟習此項技術者應理解，儘管多種取代基組合為可能的，但僅化學上可相容之彼等組合係在本發明化合物之多個實施例之範圍內。
在一些實施例中，W可為CRa或N。Ra可為H、視情況經取代之烴 基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸或烷基磺醯基。在說明性實施例中，W可為N。在另一說明性實施例中，W可為CH。
另外，X可為O、S、C=O、CRaRb或NRa。在一實施例中，Rb可為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸或烷基磺醯基。在一特定實施例中，X可為NH。在另一實施例中，X可為O。在其他實施例中，X可為S。在其他實施例中，X可為CH2。在其他實施例中，X可為C=O。
在多個實施例中，至少一個選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團包括N或NRa。此外，至少另一選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團包括CRa或CRaRb。在一些情況下，Y4可為N。另外，Y1、Y2及Y3可為CH。在一說明性實施例中，Y4可為N且Y1、Y2及Y3可為CH。
在一實施例中，R1可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb。另外，R2可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb。另外，R3可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb。在說明性實施例中，R3可為OH。此外，R4可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb。在一些情況下，m可為1至7之整數。在一些說明性實施例中，R4可為H且m可為1。另外，n可為0、1或2。此外，虛線指示雙鍵存在或不存在。
在一特定實施例中，R1可為未經取代之芳基，諸如苯基。在另一實施例中，R1可為包括一或多個取代基之經取代芳基。經取代芳基之取代基可位於對位、間位、鄰位或其組合。
在一說明性實施例中，經取代芳基之一或多個取代基可包括烷基。舉例而言，經取代芳基之一或多個取代基可包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基或庚基。
在一說明性實施例中，經取代芳基之一或多個取代基可包括一或多個醚基。為了說明，經取代芳基之一或多個取代基可包括OCH3。
在另一說明性實施例中，經取代芳基之一或多個取代基可包括一或多個鹵素原子。舉例而言，經取代芳基之一或多個取代基可包括一或多個F原子、一或多個Cl原子、一或多個Br原子或其組合。在特定說明性實施例中，經取代芳基之一或多個取代基可包括OCHF2。在其他說明性實施例中，經取代芳基之一或多個取代基可包括OCF3。在其他說明性實施例中，經取代芳基之一或多個取代基可包括CF3。
在R1包括芳基之多個實施例中，例示性化合物可具有以下結構
其中R5可為Ra、ORa、OCHF2、OCF3、CF3、F或Cl。另外，在一些實施例中，o可為1至7之整數。在一些情況下，R2、R3、R4、W、X、Y1、Y2、Y3、Y4及m可如上文所定義。虛線指示雙鍵存在或不存在。
R1亦可包括雜芳基。舉例而言，R1可包括未經取代之雜芳基。在另一實例中，R1可包括經取代之雜芳基。在一些實施例中，R1可包括具有至少一個氧原子之雜芳基。R1亦可包括具有至少一個硫原子之雜 芳基。另外，R1可包括具有至少一個氮原子之雜芳基。在多個實施例中，R1可包括雜芳基，其環結構具有3個成員。在其他實施例中，R1可包括雜芳基，其環結構具有4個成員。在其他實施例中，R1可包括雜芳基，其環結構具有5個成員。在其他實施例中，R1可包括雜芳基，其環結構具有6個成員。
在特定實施例中，R1可包括呋喃基。為了說明，R1可包括2-呋喃基。在其他說明性實施例中，R2可包括3-呋喃基。此外，R1可包括噻吩基。在一些實施例中，R1可包括2-噻吩基。在其他實例中，R1可包括3-噻吩基。另外，R1可包括吡咯基。在一些情況下，R1可包括2-吡咯基。在其他情況下，R1可包括3-吡咯基。另外，R1可包括噻唑基。
在實施例中，當R1為經取代之雜芳基時，雜芳基可經經取代芳基取代。在一些實施例中，當R1為經取代之雜芳基時，雜芳基可經未經取代之芳基(諸如苯基)取代。在特定說明性實施例中，R1可為經苯基取代之噻唑基。
在說明性實施例中，R2可包括至少一個芳基。在一實施例中，R2可包括未經取代之芳基。在其他實施例中，R2可包括經取代芳基。
在一些情況下，R2可包括至少一個雜芳基。舉例而言，R2可包括在雜芳基之環中具有至少一個N原子之雜芳基。在另一實例中，R2可包括在雜芳基之環中具有至少一個S原子之雜芳基。在另一實例中，R2可包括在雜芳基之環中具有至少一個O原子之雜芳基。在一些實施例中，R2可包括雜芳基，其環結構具有3個成員。在其他實施例中，R2可包括雜芳基，其環結構具有4個成員。在其他實施例中，R2可包括雜芳基，其環結構具有5個成員。在其他實施例中，R2可包括雜芳基，其環結構具有6個成員。
在特定說明性實施例中，R2可包括唑基。舉例而言，R2可包括吡咯基。在另一實例中，R2可包括吡唑基。在另一實例中，R2可包括咪 唑基。在另一實例中，R2可包括三唑基。在另一實例中，R2可包括四唑基。另外，R2可包括噁唑基。在多個說明性實施例中，R2可包括異噁唑基。另外，R2可包括噻唑基。在一些情況下，R2亦可包括異噻唑基。
在一些實施例中，R2可包括苯基。在其他實施例中，R2可包括吡啶基。在其他實施例中，R2可包括哌啶基。R2亦可包括環戊基。另外，R2可包括環己基。
在特定實施例中，當R2為雜芳基時，例示性化合物可具有以下結構
其中W、X、Y1、Y2、Y3、Y4、R4、R5、m及o可如上文所定義。
在一些實施例中，R5可為CH3。舉例而言，o可為1且R5可為位於對位之CH3。此外，R5可為OCHF2。在一些情況下，o可為1且R5可為位於對位之OCHF2。另外，R5可為F。特定言之，o可為1且R5可為位於對位之F。R5亦可為Cl。為了說明，o可為1且R5可為位於對位之Cl。在多個實施例中，R5可為OCH3。在一例示性實施例中，o可為1且R5可為位於對位之OCH3。在一個實施例中，R5可為OCF3。舉例而言，o可為1且R5可為位於間位之OCF3。在某些實施例中，R5可為CF3。在一說明性實例中，o可為1且R5可為位於間位之CF3。
在R2包括視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基的實施例中，例示性化合物可具有以下結構
在一實施例中，Z1可為N、NRa、S、O、CRa或CRaRb。Z2可為N、NRa、S、O、CRa或CRaRb。R6可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb。此外，R7可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb。在一些情況下，R6及R7可稠合形成具有3個或3個以上成員之環。舉例而言，R6及R7可稠合形成視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳環、視情況經取代之芳環或視情況經取代之環烷基環。在特定實施例中，虛線指示雙鍵存在或不存在。在一些情況下，R1、R3、R4、W、X、Y1、Y2、Y3、Y4及m可如上文所定義。
在一說明性實施例中，Z1可為N。在另一說明性實施例中，Z2可為S。另外，在一些說明性實施例中，Z1可為N且Z2可為S。或者，Z1可為S且Z2可為N。在其他說明性實施例中，R6可包括烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基或庚基。另外，R6可包括視情況經取代之芳基。在特定說明性實施例中，R7可包括視情況經取代之芳基。在多個說明性實施例中，R6及R7可稠合形成視情況經取代之芳環。在一些情況下，R6及R7可稠合形成苯基。另外，R6及R7可稠合形成經H、低碳烷基、醚基或其組合取代之苯基。舉例而言，R6及R7可稠合形成經OCH3取代之苯基。
在R1包括視情況經取代之芳基且R2包括視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之芳基的實施例中，例示性化合物可具有以下結構
在一實施例中，Z1可為N、NRa、S、O、CRa或CRaRb。另外，Z2可為N、NRa、S、O、CRa或CRaRb。在一些實施例中，R5可為Ra、ORa、OCHF2、OCF3、CF3、F或Cl。另外，R6可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb。在多個實施例中，R7可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb。在特定實施例中，R6及R7可稠合形成視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳環、視情況經取代之芳環或視情況經取代之環烷基環。在某些實施例中，o可為1至7之整數。此外，在一些情況下，R3、R4、W、X、Y1、Y2、Y3、Y4及m可如上文所定義。在特定實施例中，虛線指示雙鍵存在或不存在。
在R1包括視情況經取代之芳基、R2包括經取代之雜芳基且R6及R7稠合形成視情況經取代之芳環的實施例中，例示性化合物可具有以下結構
其中R5為Ra、ORa、OCHF2、OCF3、CF3、F或Cl。另外，R8可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb。在一實施例中，o可為1至7之整數。另外，t可為1至7之整數。此外，在一些情況下，R4、W、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1及Z2及m可如上文所定義。在特定實施例中，虛線指示雙鍵存在或不存在。在一說明性實施例中，t可為1且R8可為OCH3。
在一實施例中，例示性化合物可具有以下結構
在一些情況下，R1為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb。Ra可為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸或烷基磺醯基。另外，Rb可為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸或烷基磺醯基。在特定實 施例中，R6可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb。另外，R7可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb。在一說明性實施例中，R6或R7中之至少一者可包括視情況經取代之芳環。在一特定說明性實施例中，R1可包括視情況經取代之芳環。在R1為經取代芳環之實施例中，經取代芳環可具有如上文所定義之取代基。
在一特定實施例中，例示性化合物可具有以下結構
其中R9為Ra，如上文所定義。在一說明性例示性中，R9可為CH3。此外，R1可如上文所定義
其他例示性化合物之實施例可具有以下結構
其中R10為Ra、CHF2或CF3。在一些實施例中，基團OR10可位於對位或間位。在一說明性實施例中，R10可為CH3。舉例而言，基團OCH3可位於對位。在另一說明性實施例中，R10可為CHF2。為了說明，基團OCHF2可位於對位。在其他說明性實施例中，R10可為CF3。舉例而言，基團OCF3可位於間位。另外，Ra、R6、R7可如上文所定義。
其他例示性化合物之實施例可具有以下結構
在一些實施例中，至少一個選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團可包括N或NRa。另外，至少另一選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團可包括CRa或CRaRb。在多個實施例中，Ra、Rb、R3、R4、m、n、o及t可如上文所定義。
在一實施例中，R5可為視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸或烷基磺醯基、ORa、OCHF2、OCF3、CF3、F或Cl。
在特定實施例中，R8可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb。R11可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb。另外，R12可為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb。在一說明性實施例中，R3、R11或R12中之至少一者為ORa。
在一些情況下，m可為1至7之整數。此外，o可為1至7之整數。此外，t可為1至7之整數。此外，n可為0、1或2。虛線可代表雙鍵存在或不存在。
例示性化合物之實施例亦可具有以下結構
在一些實施例中，至少一個選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團可包括N或NRa。另外，至少另一選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團可包括CRa或CRaRb。在多個實施例中，Ra、Rb、R2、R3、R4、R11、R12、m及n可如上文所定義。在一說明性實施例中，R3、R11或R12中之至少一者為ORa。虛線可代表雙鍵存在或不存在。
在一實施例中，R5為(O)uC(H)v(F)w。另外，u為0、1或2。此外，v可為0或1。另外，w可為1、2或3。在一說明性實施例中，u可為1，v可為1，且w可為2。在另一說明性實施例中，u可為1，v可為0且w可為3。在其他說明性實施例中，u可為0，v可為0，且w可為3。
其他例示性化合物之實施例可具有以下結構
在特定實施例中，至少一個選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團可包括N或NRa。另外，至少另一選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團可包括CRa或CRaRb。在多個實施例中，Ra、Rb、R2、R3、R4、R11、R12及m可如上文所定義。在一說明性實施例中，R3、R11或R12中之至少一者為ORa。虛線可代表雙鍵存在或不存在。
在一實施例中，R6或R7中之至少一者為視情況經取代之烴基、視 情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸、烷基磺醯基；ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb，且R6或R7中之另一者為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb。
在一說明性實施例中，R6可為CH3且R7可為視情況經取代之芳基。在另一說明性實施例中，R6可為視情況經取代之芳基且R7可為H。
在R1包括視情況經取代之雜芳基且R2包括視情況經取代之雜芳基的實施例中，例示性化合物可具有以下結構
在一些實施例中，Z1可為N、NRa、S、O、CRa或CRaRb。另外，Z2可為N、NRa、S、O、CRa或CRaRb。此外，Z3可為N、NRa、S、O、CRa或CRaRb。此外，Z2可為N、NRa、S、O、CRa或CRaRb。在特定實施例中，Z1或Z2中之一者可為S且Z1或Z2中之另一者可為N。舉例而言，Z1可為S且Z2可為N。另外，Z3或Z4中之至少一者可為S。在多個實施例中，Z3或Z4中之至少一者可為O。在一說明性實施例中，Z3可為O且Z4可為CH。在另一說明性實施例中，Z3可為S且Z4可為CH。在另一說明性實施例中，Z3可為CH且Z4可為O。在其他說明性實施例中，Z3可為CH且Z4可為S。在多個實施例中，R13及R14可包括Ra且r及q可為0、1、2、3、4或5。此外，虛線可指示雙鍵存在或不存在。在 實施例中，R13可包括經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在特定說明性實施例中，R13可包括苯基。
在一些實施例中，例示性化合物可具有以下結構
Z3或Z4中之至少一者可為S。在多個實施例中，Z3或Z4中之至少一者可為O。在一說明性實施例中，Z3可為O且Z4可為CH。在另一說明性實施例中，Z3可為S且Z4可為CH。在另一說明性實施例中，Z3可為CH且Z4可為O。在其他說明性實施例中，Z3可為CH且Z4可為S。在多個實施例中，R13及R14可包括Ra且r及q可為0、1、2、3、4或5。此外，虛線可指示雙鍵存在或不存在。在實施例中，R13可包括經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。在特定說明性實施例中，R13可包括苯基。
在多個實施例中，W為N且X為CH2之化合物可具有以下結構
在實施例中，Z5或Z6中之至少一者可為S。在多個實施例中，Z5或Z6中之至少一者可為N。在一說明性實施例中，Z5可為N且Z6可為S。在其他實施例中，Z5或Z6可為CH或CH2。在特定實施例中，R15及R16可包括Ra、ORa、OCF3、OCHF2、OCH2F、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb，且d及e可為0、1、2、3、4或5。此外，虛線可指示雙鍵存在或不存在。在實施例中，R3可如上文所定義。在說明性實施例中，R3可包括OH且R16可包括OCHF2。
化合物之實施例亦可具有以下結構
在一些實施例中，R17及R18可包括經取代之芳基、未經取代之芳基、經取代之雜芳基或未經取代之雜芳基。在特定實施例中，R17、R18或兩者均可各自獨立地包括經取代之芳基或未經取代之芳基，其環結構具有3個成員、4個成員、5個成員、6個成員或7個成員。另外，R17、R18或兩者均可各自獨立地包括經取代之雜芳基或未經取代之雜芳基，其環結構具有3個成員、4個成員、5個成員、6個成員或7個成員。在一說明性實施例中，R17可包括包含苯環及吡咯啶環之雙環結構且R18可包括經取代之雜芳基。在一些情況下，苯環可經羥基取代。在其他實施例中，R17可包括H或低碳數烷基且R18可包括經取代之雜芳基或未經取代之雜芳基。在一些說明性實施例中，R18可包括具有苯基取代基之雜芳基。在其他說明性實施例中，R18可包括具有噻唑基及苯基之雙環結構。在其他說明性實施例中，R17可包括H且R18可包括經苯基取代之噻唑基。
在特定實施例中，例示性化合物可具有以下結構
在一些實施例中，Z7及Z8可各自獨立地為S、N、O、CH或CH2。在一特定實施例中，Z7或Z8可為S。在另一實施例中，Z7或Z8可為N。在其他實施例中，Z7可為S且Z8可為N。在其他實施例中，Z7可為N且Z8可為S。在多個實施例中，R19、R20及R21可各自獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb，其中Ra、Rb及n為上文定義的。在特定實施例中，R19及R20可稠合形成視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳環、視情況經取代之芳環或視情況經取代之環烷基環。在例示性實施例中，R19及R20稠合形成吡啶基。另外，R22可為H、低碳數烷基、ORa、經取代之芳基、未經取代之芳基、經取代之雜芳基或未經取代之雜芳基且f可為0、1或2。在一特定說明性實例中，R22可包括苯基。此外，兩個R22基可稠合形成經取代之芳基、未經取代之芳基、經取代之雜芳基或未經取代之雜芳基。在一些說明性實施例中，Z7可為N，Z8可為S，R19及R20可稠合形成未經取代之吡啶基，R21可為OH，且兩個R22基團可稠合形成苯基。
例示性化合物亦可具有以下結構中之任一者，如表1中所示。
以下定義適用於描述化合物：
單獨或組合形式之「烷氧基(alkyloxy/alkoxy)」係指包括烷基醚基之官能基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似者。
「烷基」、「烯基」及「炔基」係指經取代及未經取代之烷基、烯基及炔基。
單獨或組合形式之術語「烷基」係指包括直鏈或分支鏈烴之官能基，該烴含有1至20個僅僅藉由單鍵連接之碳原子且不具有任何環狀結構。「低碳數烷基」係指含有1至6個碳原子之官能基。烷基可視情況如本文所定義經取代。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基、十九基、二十基及其類似者。
單獨或組合形式之術語「烯基」係指包括直鏈或分支鏈烴之官能基，該烴含有2至20個碳原子且具有一或多個碳-碳雙鍵且不具有任何環狀結構。烯基可如本文所定義視情況經取代。烯基之實例包括乙烯、丙烯、2-甲基丙烯、1-丁烯、2-丁烯、戊烯、1-戊烯、2-戊烯、己烯、庚烯、辛烯、壬烯、癸烯、十一烯、十二烯、十三烯、十四烯、十五烯、十六烯、十七烯、十八烯、十九烯、二十烯及其類似者。
單獨或組合形式之「炔基」係指包括直鏈或分支鏈烴之官能基，該烴含有2至20個碳原子且具有一或多個碳-碳參鍵且不具有任何環狀結構。炔基可如本文所定義視情況經取代。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、戊炔基、戊炔-1-基、己炔基、己炔-2-基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、十三炔基、十四炔基、十五炔基、十六炔基、十七炔基、十八炔基、十九炔基、二十炔基及其類似者。
單獨或組合形式之經取代烷基、烯基及炔基係指經一至五個包括以下之群之取代基取代之烷基、烯基及炔基：H、低碳數烷基、芳基、烯基、炔基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基胺基、芳胺基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、F、Cl、1-脒、2-脒、烷基羰基、嗎啉基、哌啶基、二噁烷基、哌喃基、雜芳基、呋喃基、苯硫基、四唑基(tetrazolo)、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑基(pyrazolo)、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異 喹啉基、SR、SOR、SO2R、CO2R、COR、CONR'R"、CSNR'R"或SOnNR'R"，其中R'且R"可獨立地為例如Ra及Rb。
單獨或組合形式之「伸烷基」係指連接於兩個或兩個以上位置之衍生自直鏈或分支鏈飽和烴之飽和脂族基，諸如亞甲基(-CH2-)。除非另外說明，否則術語「烷基」可包括「伸烷基」。
單獨或組合形式之「烷基羰基」或「烷醯基」係指包括經由羰基連接至母體分子部分之烷基的官能基。烷基羰基之實例包括甲基羰基、乙基羰基及其類似者。
單獨或組合形式之「伸炔基」係指連接於兩個位置之碳-碳參鍵，諸如伸乙炔基(-C：：：C-、-C≡C-)。除非另外說明，否則術語「炔基」可包括「伸炔基」。
單獨或組合形式之「芳基」、「烴基芳基」或「芳基烴」係指包括經取代或未經取代之芳族烴之官能基，該芳族烴具有3至12個碳原子之共軛環狀分子環結構。芳基可為單環、雙環或多環，且視情況可包括一至三個其他環結構，諸如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基。術語「芳基」包括苯基(次苄基)、噻吩基、吲哚基、萘基、甲苯基、二甲苯基、蒽基、菲基、薁基、聯苯基、萘基、1-甲基萘基、二氫苊基、苊基、蒽基、茀基、丙烯合萘基、菲基、苯并[a]蒽基、苯并[c]菲基、基、茀蒽基、芘基、并四苯基(稠四苯基)、聯伸三苯基、蒽嵌蒽基(anthanthrenyl)、苯并芘基、苯并[a]芘基、苯并[e]茀蒽基、苯并[ghi]苝基、苯并[j]茀蒽基、苯并[k]茀蒽基、碗烯基(corannulenyl)、蔻基、二蔻基、螺烯基(helicenyl)、稠七苯基、稠六苯基、莪基、稠五苯基、苉基、苝基及聯四苯基。經取代之芳基係指經一至五個來自包括以下之組的取代基取代之芳基：H、低碳數烷基、芳基、烯基、炔基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基胺基、芳胺基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、 CF3、Br、Cl、F、1-脒基、2-脒基、烷基羰基、嗎啉基、哌啶基、二噁烷基、哌喃基、雜芳基、呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑、異噻唑基、咪唑基、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑基、噁唑、異噁唑、吡啶基、嘧啶基、喹啉、異喹啉、SR、SOR、SO2R、CO2R、COR、CONRR、CSNRR及SOnNRR，其中各R可獨立地例如選自Ra或Rb。
單獨或組合形式之「羧基(carboxyl/carboxy)」係指官能基-C(=O)OH或相應「羧酸根」陰離子C(=O)O-。實例包括甲酸、乙酸、草酸及苯甲酸。「O-羧基」係指具有通式RCOO之羧基，其中R為有機部分或基團。「C-羧基」係指具有通式COOR之羧基，其中R為有機部分或基團。
單獨或組合形式之「環烷基」、「碳環烷基(carbocyclicalkyl/carbocyclealkyl)」係指包括經取代或未經取代之非芳族烴之官能基，該非芳族烴之非共軛環狀分子環結構具有3至12個在碳環結構中僅僅藉由碳-碳單鍵連接之碳原子。環烷基可為單環、雙環或多環，且視情況可包括一至三個其他環結構，諸如芳基、雜芳基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。
單獨或組合形式之「低碳環烷基」係指包括單環經取代或未經取代之非芳族烴之官能基，該非芳族烴之非共軛環狀分子環結構具有3至6個在碳環結構中僅僅藉由碳-碳單鍵連接之碳原子。低碳環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
單獨或組合形式之「雜烷基」係指包括直鏈或分支鏈烴之官能基，該烴含有1至20個僅僅藉由單鍵連接之原子，其中鏈中之至少一個原子為碳且鏈中之至少一個原子為O、S、N或其任何組合。雜烷基可完全飽和或含有1至3個不飽和度。非碳原子可位於雜烷基之任何內部位置，且多至兩個非碳原子可相連，諸如-CH2-NH-OCH3。此外， 非碳原子視情況可經氧化且氮視情況可經四級銨化。
單獨或組合形式之「雜芳基」係指包括經取代或未經取代之芳族烴之官能基，該芳族烴之共軛環狀分子環結構具有3至12個原子，其中環結構中之至少一個原子為碳且環結構中之至少一個原子為O、S、N或其任何組合。雜芳基可為單環、雙環或多環，且視情況可包括一至三個其他環結構，諸如芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。雜芳基之實例包括吖啶基、苯并吲哚基(benzidolyl)、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并二氧雜環己烯基、二氫苯并二氧雜環己烯基、苯并二氧雜環戊烯基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咔唑基、色酮基、啉基、二氫啉基、香豆素基、二苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃基、吲哚嗪基、吲哚基、二氫吲哚基、咪唑基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異吲哚啉基、二氫異吲哚基、異喹啉基、二氫異喹啉基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、啡啉基、啡啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯啉基、吡咯基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、四氫喹啉基、四唑并噠嗪基、四氫異喹啉基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基(thienyl)、苯硫基(thiophenyl)、三唑基、基及其類似者。
單獨或組合形式之「羥基」係指官能基羥基(-OH)。
單獨或組合形式之「側氧基」係指官能基=O。
「官能基」係指一個原子或一組原子，每當其出現於不同化合物中，其具有類似化學特性，且因而官能基限定有機化合物家族之物理特徵及化學特性。
除非另外指示，否則當任何化合物或化學結構特徵(諸如烷基、 芳基等)稱為「視情況經取代」時，化合物可不具有取代基(在此情況下其「未經取代」)，或其可包括一或多個取代基(在此情況下其「經取代」)。術語「取代基」具有一般熟習此項技術者已知之一般意義。在一些實施例中，取代基可為此項技術中已知之一般有機部分，其分子量(例如取代基原子之原子質量之總和)可為15g/mol至50g/mol、15g/mol至100g/mol、15g/mol至150g/mol、15g/mol至200g/mol、15g/mol至300g/mol或15g/mol至500g/mol。在一些實施例中，取代基包括：0-30、0-20、0-10或0-5個C原子；及/或0-30、0-20、0-10或0-5個雜原子，包括N、O、S、Si、F、Cl、Br或I；其限制條件為取代基在經取代之化合物中包括至少一個原子，包括C、N、O、S、Si、F、Cl、Br或I。取代基之實例包括烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、醯氧基、烷基羧酸酯、硫醇、烷硫基、氰基、鹵基、硫羰基、O-胺甲醯基、N胺甲醯基、O硫代胺甲醯基、N硫代胺甲醯基、C醯胺基、N醯胺基、S-磺醯胺基、N磺醯胺基、異氰酸酯基、硫氰基、異硫氰基、硝基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲烷磺醯基、三鹵甲烷磺醯胺基、胺基等。
為方便起見，術語「分子量」關於化合物之部分(moiety/part)使用以指示化合物之部分中原子之原子質量的總和，即使其可能不為完整化合物。
本文所揭示之化合物之特定實施例具有表1中所展示之結構。
除非立體化學明確地描述，否則化合物之任何結構、式或名稱可指化合物之任何立體異構體或立體異構體之任何混合物。
化合物亦可提供為替代固體形式，諸如多晶型物、溶劑合物、水合物等；互變異構體；或任何其他可在如本文所述使用化合物之條件下迅速轉化為本文所述之化合物的化學物質。化合物亦包括化合物 之醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上之鹽，其在合理醫療判斷範圍內適用於與個體組織接觸而無異常毒性、刺激及過敏反應，且與合理益處/風險比相稱。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為吾人所熟知。在一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽為硫酸鹽。舉例而言，S.M.Berge等人在J.Pharm.Sci.,1977,66：1-19中描述醫藥學上可接受之鹽。
適合之醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸或有機酸製備。此類無機酸之實例為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。適當有機酸可選自脂族、環脂族、芳族、芳基脂族、雜環、有機酸之羧酸及磺酸類別，其實例為甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、順丁烯二酸、恩波(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、甲磺酸、環己胺基磺酸、硬脂酸、褐藻酸、β-羥基丁酸、丙二酸、半乳糖酸及半乳糖醛酸。醫藥學上可接受之酸性/陰離子鹽亦包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽及三乙基碘鹽。
適合之醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)由鋁、鈣、 鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製成之金屬鹽或由N,N'-二苄基伸乙基-二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、離胺酸、精胺酸及普魯卡因製成之有機鹽。所有此等鹽可藉由習知方式藉由用適當酸或鹼處理例如本發明化合物而自由本發明化合物表示之相應化合物製備。醫藥學上可接受之鹼性/陽離子鹽亦包括二乙醇胺鹽、銨鹽、乙醇胺鹽、哌嗪鹽及三乙醇胺鹽。
醫藥學上可接受之鹽包括任何保持母體化合物活性且對於醫藥學上使用為可接受的之鹽。醫藥學上可接受之鹽亦指任何可藉由投與酸、另一種鹽或轉化成酸或鹽之前藥而在活體內形成之鹽。
除非立體化學明確地描述，否則化合物之任何結構、式或名稱可指化合物之任何立體異構體或立體異構體之任何混合物。
本文所揭示之化合物亦包括前藥。前藥包括投與後諸如藉由水解酯基或一些其他生物學上不穩定之基團轉換為治療學上活性化合物之化合物。
II. 醫藥組合物
根據其他實施例，本發明提供包括本文所述化合物中之任一或多者的醫藥組合物。
醫藥組合物可藉由將本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之前藥或鹽與適用於根據已知藥物傳遞方法向個體傳遞的醫藥學上可接受之載劑組合來形成。因此，「醫藥組合物」包括至少一種本文所揭示之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑，其按需要用於所選投與模式。
包括本發明化合物之醫藥組合物視所治療之特定適應症而定可以多種形式調配，且對一般熟習此項技術者應為顯而易見的。調配包括一或多種本發明化合物之醫藥組合物可採用簡單明瞭之藥用化學製程。醫藥組合物可經歷諸如滅菌之習知醫藥學操作且/或可含有習知 佐劑，諸如緩衝劑、防腐劑、等張劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑等。
緩衝劑有助於將pH維持於接近生理條件之範圍中。其通常呈現為2mM至50mM醫藥組合物範圍內之濃度。適合緩衝劑包括有機酸及無機酸兩者及其鹽，諸如檸檬酸鹽緩衝劑(例如檸檬酸單鈉-檸檬酸二鈉混合物、檸檬酸-檸檬酸三鈉混合物、檸檬酸-檸檬酸單鈉混合物等)、丁二酸鹽緩衝劑(例如丁二酸-丁二酸單鈉混合物、丁二酸-氫氧化鈉混合物、丁二酸-丁二酸二鈉混合物等)、酒石酸鹽緩衝劑(例如酒石酸-酒石酸鈉混合物、酒石酸-酒石酸鉀混合物、酒石酸-氫氧化鈉混合物等)、反丁烯二酸鹽緩衝劑(例如反丁烯二酸-反丁烯二酸單鈉混合物、反丁烯二酸-反丁烯二酸二鈉混合物、反丁烯二酸單鈉-反丁烯二酸二鈉混合物等)、葡萄糖酸鹽緩衝劑(例如葡萄糖酸-葡萄糖酸鈉混合物、葡萄糖酸-氫氧化鈉混合物、葡萄糖酸-葡萄糖酸鉀混合物等)、草酸鹽緩衝劑(例如草酸-草酸鈉混合物、草酸-氫氧化鈉混合物、草酸-草酸鉀混合物等)、乳酸鹽緩衝劑(例如乳酸-乳酸鈉混合物、乳酸-氫氧化鈉混合物、乳酸-乳酸鉀混合物等)及乙酸鹽緩衝劑(例如乙酸-乙酸鈉混合物、乙酸-氫氧化鈉混合物等)。其他可能者為磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑及三甲胺鹽，諸如Tris。
防腐劑可添加至醫藥組合物以扼止微生物生長，且通常以0.2%-1%(w/v)之量添加。適合防腐劑包括苯酚、苄醇、間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、十八烷基二甲基苄基氯化銨、苯甲烴銨鹵化物(例如苯紮氯銨、苯紮溴銨或苯紮碘銨)、氯化六羥季銨、對羥苯甲酸烷酯(諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、兒茶酚、間苯二酚、環己醇及3-戊醇。
等張劑可添加至醫藥組合物以確保等張性。適當等張劑包括多元糖醇，較佳三元醇或更高糖醇，諸如甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇及甘露糖醇。考慮其他成分之相對量，多元醇 可以0.1重量%與25重量%之間、通常1%至5%的量存在。
穩定劑係指廣泛類別之賦形劑，其可在膨化劑至添加劑範圍內起作用，其使化合物溶解或有助於防止變性或黏著至容器壁。典型穩定劑可為多元糖醇；胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、丙胺酸、鳥胺酸、L-白胺酸、2-苯丙胺酸、麩胺酸、蘇胺酸等；有機糖或糖醇，諸如乳糖、海藻糖、水蘇糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、核糖醇、肌肌醇(myoinisitol)、半乳糖醇、甘油及其類似者，包括環醇，諸如肌醇；聚乙二醇；胺基酸聚合物；含硫還原劑，諸如尿素、麩胱甘肽、硫辛酸、硫乙醇酸鈉、硫代甘油、α-單硫代甘油及硫代硫酸鈉；低分子量多肽(亦即，<10個殘基)；蛋白質，諸如人類血清白蛋白、牛血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；單醣，諸如木糖、甘露糖、果糖及葡萄糖；雙醣，諸如乳糖、麥芽糖及蔗糖；三醣，諸如棉子糖；及多醣，諸如聚葡萄糖。以化合物重量計，穩定劑通常存在於0.1重量份至10,000重量份範圍內。
其他雜項賦形劑可包括螯合劑(例如EDTA)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、甲硫胺酸及維生素E)及共溶劑。
特定實施例可包括乙醇(<10%)、丙二醇(<40%)、聚乙二醇(PEG)300或400(<60%)、N-N-二甲基乙醯胺(DMA，<30%)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP，<20%)、二甲亞碸(DMSO，<20%)共溶劑或環糊精(<40%)中之一或多者且pH為3至9。
一般而言，醫藥組合物可以固體形式(包括粒劑、粉末或栓劑)或以液體形式(例如溶液、懸浮液或乳液)製造。化合物可與以下佐劑摻合，諸如乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、阿拉伯膠、明膠、海藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶及/或聚乙烯醇，且其經製錠或囊封用於習知 投與。或者，其可溶解於鹽水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、油(諸如玉米油、花生油、棉籽油或芝麻油)、黃蓍膠及/或多種緩衝劑中。其他佐劑及投與模式在醫藥技術中為吾人所熟知。載劑或稀釋劑可包括時間延遲材料，諸如單獨或與蠟或此項技術中熟知之其他材料組合之甘油基單硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯。
醫藥組合物之經口投與為本發明之預期實踐。對於經口投與，醫藥組合物可呈固體或液體形式，例如呈膠囊、錠劑、散劑、粒劑、懸浮液、乳液或溶液形式。
用於經口投與之固體劑型可包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)摻合。如在正常實踐下，此類劑型亦可包括惰性稀釋劑以外之其他物質，例如潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑。錠劑及丸劑可另外用腸溶衣來製備。對於經頰投與，醫藥組合物可呈以習知方式調配之錠劑或口含錠形式。
用於經口投與之液體劑型可包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿劑及酏劑，其含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水。此類醫藥組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
醫藥組合物可經調配用於藉由注射(例如藉由快速注射或輸注)來非經腸投與。用於注射之調配物可呈現為單位劑型，例如在玻璃安瓿或多劑量容器(例如玻璃瓶)中。用於注射之醫藥組合物可呈如懸浮液、溶液或乳液於油性或水性媒劑中之此類形式，且可含有調配劑，諸如抗氧化劑、緩衝劑、非離子清潔劑、分散劑、等張劑、懸浮劑、穩定劑、防腐劑、分散劑及/或其他雜項添加劑。用於活體內投與之非經腸調配物一般為無菌的。此易於例如藉由經由無菌過濾膜過濾來 實現。
儘管在許多情況下以液體形式提供之醫藥組合物適於立即使用，但此類非經腸調配物亦可以冷凍或凍乾形式提供。後一形式常常用於在較寬範圍之儲存條件下促進醫藥組合物中包含之化合物的穩定性，因為一般熟習此項技術者公認凍乾製劑一般比其液體對應物更穩定。非經腸注射劑可藉由按需要將具有所需純度之化合物與一或多種此項技術中通常採用的醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(以上所有者稱為「賦形劑」)混合來製備用於儲存為凍乾調配物，該等試劑例如抗氧化劑、緩衝劑、非離子清潔劑、分散劑、等張劑、懸浮劑、穩定劑、防腐劑、分散劑及/或其他雜項添加劑。此類凍乾製劑在使用之前藉由添加一或多種適合之醫藥學上可接受之稀釋劑(諸如無菌無熱原質注射用水或無菌生理鹽水溶液)來復水。
對於藉由吸入(例如經鼻或肺)投與，醫藥組合物宜以氣霧劑噴霧形式自加壓封裝或噴霧器傳遞，且/或藉由使用適合推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體或氣體混合物)傳遞。
除上文所述調配物以外，醫藥組合物亦可調配為儲槽式製劑。此類長效調配物可藉由植入或藉由肌內注射投與。
化合物亦可包覆於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如羥基甲基纖維素、明膠或聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、膠態藥物傳遞系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或巨乳液中。此類技術揭示於Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版，由Lippincott Williams及Wilkins出版，A Wolters Kluwer Company,2005中。
其他適合之持續釋放製劑之實例包括含有化合物之固體疏水性聚合物之半可滲透基質，該等基質具有諸如膜或微膠囊之適合形式。 持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物、非可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物(諸如PROLEASE®技術(Alkermes,Inc.,Cambridge,MA)或LUPRON DEPOT®(Tap Pharmaceuticals Products,Inc.；Lake Forest,IL；由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德(leuprolide)組成之可注射微球體))及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。儘管諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸之聚合物能夠長時段(諸如至多或超過100天)釋放分子，但某些水凝膠釋放化合物持續較短時間段。
III. 使用方法
本文所揭示之醫藥組合物可用於治療個體之病毒感染；其中病毒感染由來自以下家族之一的病毒所導致：沙粒病毒科(Arenaviridae)、動脈炎病毒(Arterivirus)、星狀病毒科(Astroviridae)、雙股核醣酸病毒科(Birnaviridae)、雀麥花葉病毒科(Bromoviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、長線形病毒科(Closteroviridae)、豇豆花葉病毒科(Comoviridae)、冠狀病毒科(Coronaviridae)、囊狀噬菌體科(Cystoviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、福萊西病毒科(Flexiviridae)、肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、肝炎病毒(Hepevirus)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、光滑病毒科(Leviviridae)、黃症病毒科(Luteoviridae)、梅氏病毒科(Mesoniviridae)、單股反鏈病毒目(Mononegavirales)、馬賽克病毒(Mosaic Viruses)、套病毒目(Nidovirales)、野田病毒科(Nodaviridae)、正黏病毒科(Orthomyxoviridae)、乳頭瘤病毒科(Papillomaviridae)、副黏病毒科(Paramyxoviridae)、小雙節RNA病毒科(Picobirnaviridae)、小雙節RNA病毒(Picobirnavirus)、小RNA病毒科(Picornaviridae)、馬鈴薯Y 病毒科(Potyviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、逆轉錄病毒科(Retroviridae)、桿狀套病毒科(Roniviridae)、歐防風黃點病毒科(Sequiviridae)、水稻條紋葉枯病毒(Tenuivirus)、披膜病毒科(Togaviridae)、番茄叢矮病毒科(Tombusviridae)、披膜病毒科(Totiviridae)及蕪菁發黃鑲嵌病毒科。
根據更具體實施例，醫藥組合物可用於治療由以下中之一或多者所導致之病毒感染：奧飛(Alfuy)病毒、班茲(Banzi)病毒、牛腹瀉病毒、基孔肯雅(Chikungunya)病毒、登革熱病毒(DNV)、伊波拉病毒、腦心肌炎病毒(EMCV)、B型肝炎病毒(HBV)、HCV、人類巨細胞病毒(hCMV)、HIV、伊休(Ilheus)病毒、流感病毒(包括禽及豬分離株)、日本腦炎病毒、科科貝拉(Kokobera)病毒、昆金(Kunjin)病毒、凱薩努(Kyasanur)森林疾病病毒、羊跳躍不良(louping-ill)病毒、拉沙病毒(Lassa virus，LASV)、麻疹病毒、MERS-冠形病毒(MERS)、間質肺炎病毒、馬賽克病毒中之任一者、莫雷穀(Murray Valley)病毒、尼帕(Nipah)病毒、副流感病毒、脊髓灰白質炎病毒、婆瓦珊(Powassan)病毒、呼吸道融合病毒(RSV)、羅西歐(Rocio)病毒、SARS-冠形病毒(SARS)、聖路易腦炎(St.Louis encephalitis)病毒、蜱傳腦炎病毒、WNV及黃熱病病毒。
許多RNA病毒共享生物化學、調節及信號傳導路徑。此等病毒包括流感病毒(包括禽及豬分離株)、DNV、RSV、WNV、HCV、副流感病毒、間質肺炎病毒、基孔肯雅病毒、SARS、MERS、脊髓灰白質炎病毒、麻疹病毒、黃熱病病毒、蜱傳腦炎病毒、日本腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、莫雷穀病毒、婆瓦珊病毒、羅西歐病毒、羊跳躍不良病毒、班茲病毒、伊休病毒、科科貝拉病毒、昆金病毒、奧飛病毒、牛腹瀉病毒及凱薩努森林疾病病毒。
本文所揭示之方法包括用本文所揭示之醫藥組合物治療個體(人 類、哺乳動物、自由範圍畜群、獸醫學動物(狗、貓、爬蟲、鳥等)、農畜及家畜(馬、牛、山羊、豬、雞等)及研究動物(猴、大鼠、小鼠、魚等))。治療個體包括傳遞治療有效量。治療有效量包括提供預防性治療及/或治療性治療之有效量的彼等量。
「有效量」為導致個體之所要生理變化需要的化合物量。有效量常常投與用於研究目的。本文所揭示之有效量減輕、控制或消除病毒感染之存在或活性且/或減輕、控制或消除病毒感染之非所要副作用。舉例而言，有效量可導致個體或分析中病毒蛋白質之減少，個體或分析中病毒RNA之減少及/或細胞培養物中存在之病毒之減少。
「預防性治療」包括向不顯示病毒感染跡象或症狀或僅顯示早期病毒感染跡象或症狀之個體所投與之治療，以使得治療出於消除、預防進一步發展病毒感染或降低進一步發展病毒感染之風險的目的投與。因此，預防性(prophylactic)治療充當針對病毒感染之預防性(preventative)治療。預防性治療亦可包括如本文其他地方描述之疫苗。預防性治療可使個體之病毒蛋白質或RNA不增加，及/或病毒感染之臨床指示物不增加，諸如：在HCV之情況下，食慾不振、疲乏、發熱、肌肉疼痛、噁心及/或腹痛；在WNV之情況下，發熱及/或頭痛；及在RSV之情況下，咳嗽、充血、發熱、喉嚨痛及/或頭痛。預防性治療可不管是否存在病毒感染跡象而向任何個體投與。在一些實施例中，可在旅行之前投與預防性治療。
「治療性治療」包括向顯示病毒感染症狀或跡象之個體投與之治療且出於減少或去除病毒感染跡象或症狀之目的向個體投與。治療性治療可減輕、控制或消除病毒之存在或活性且/或減輕、控制或消除病毒副作用。治療性治療可使個體中之病毒蛋白質或RNA減少，及/或病毒感染之臨床指示物減少，諸如：在HCV之情況下，食慾不振、疲乏、發熱、肌肉疼痛、噁心及/或腹痛；在WNV之情況下，發 熱及/或頭痛；及在RSV之情況下，咳嗽、充血、發熱、發紺、喉嚨痛及/或頭痛。
對於投藥，起初可基於來自活體外分析及/或動物模型研究之結果估計治療有效量(在本文中亦稱為劑量)。舉例而言，劑量可調配於動物模型中以達成包括如在針對特定目標之細胞培養物中所測定之IC50之循環濃度範圍。此類資訊可用於更精確地測定相關個體之有用劑量。
向特定個體投與之實際劑量可由醫師、獸醫或研究人員考慮諸如身體及生理因素之參數測定，包括目標、體重、病狀嚴重性、病毒感染類型、預先或並行治療性干預、個體自發症及投與途徑。
醫藥組合物可以臨床上安全且有效之方式向個體靜脈內投與用於治療病毒感染，包括組合物之一或多次獨立投與。舉例而言，可每天以一或多種劑量(例如0.05mg/kg每天一次(QD)、0.10mg/kg QD、0.50mg/kg QD、1.0mg/kg QD、1.5mg/kg QD、2.0mg/kg QD、2.5mg/kg QD、3.0mg/kg QD、0.75mg/kg每天兩次(BID)、1.5mg/kg BID或2.0mg/kg BID之劑量)向個體投與0.05mg/kg至5.0mg/kg。對於某些抗病毒適應症，化合物之總日劑量可為每天一至三次向個體靜脈內投與之0.05mg/kg至3.0mg/kg，包括使用60分鐘QD、BID或每天三次(TID)靜脈內輸注給藥投與0.05-3.0、0.1-3.0、0.5-3.0、1.0-3.0、1.5-3.0、2.0-3.0、2.5-3.0及0.5-3.0毫克/公斤/天之總日劑量之圖1化合物。在一個特定實例中，抗病毒醫藥組合物可以例如1.5mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg組合物之總日劑量向個體靜脈內投與QD或BID，其中圖1化合物至多92-98% wt/wt。
其他有用劑量常常可在0.1μg/kg至5μg/kg或0.5μg/kg至1μg/kg範圍內。在其他實例中，劑量可包括1μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45 μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、85μg/kg、90μg/kg、95μg/kg、100μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、550μg/kg、600μg/kg、650μg/kg、700μg/kg、750μg/kg、800μg/kg、850μg/kg、900μg/kg、950μg/kg、1000μg/kg、0.1mg/kg至5mg/kg或0.5mg/kg至1mg/kg。在其他實例中，劑量可包括1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、550mg/kg、600mg/kg、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg、800mg/kg、850mg/kg、900mg/kg、950mg/kg、1000mg/kg或1000mg/kg以上。
治療有效量可藉由在治療方案過程(例如每天、每隔一天、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每2週、每3週、每月、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月、每6個月、每7個月、每8個月、每9個月、每10個月、每11個月或每年)期間投與單一劑量或多次劑量來達成。
投與本發明之醫藥組合物可以多種方式進行，包括經口、皮下、靜脈內、顱內、鼻內、經皮、腹膜內、肌內、肺內、鞘內、經陰道、經直腸、眼內或以任何其他可接受方式進行。儘管快速注射為可接受的，但可使用此項技術中熟知之技術，諸如泵(例如皮下滲透泵)或植入藉由輸注連續投與醫藥組合物。在一些情況下，醫藥組合物可直接以溶液或噴霧形式施用。
本文所揭示之醫藥組合物可與目前處於開發或使用中之其他療法相加或協同。舉例而言，當組合使用時，病毒唑及干擾素-α對HCV 感染提供有效治療。另一種非限制性實例為本文所揭示之化合物與PCT/US13/026173中所揭示化合物之組合。其組合之功效可超過單獨使用時任一藥品之功效。本發明之醫藥組合物可以單獨投與或與干擾素、病毒唑及/或針對病毒目標(病毒蛋白酶、病毒聚合酶及/或病毒複製錯合物集合)及宿主目標(用於病毒加工所需之宿主蛋白酶、用於諸如NS5A之病毒目標磷酸化所需之宿主激酶及有效利用病毒內部核糖體入口位點或IRES所需之宿主因子抑制劑)兩者開發之多種小分子組合或連合投與。
本文所揭示之醫藥組合物可與以下組合或連合使用：金剛烷抑制劑、神經胺糖酸苷酶抑制劑、α干擾素、非核苷或核苷聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗組織胺、蛋白酶抑制劑、解螺旋酶抑制劑、P7抑制劑、進入抑制劑、IRES抑制劑、免疫刺激劑、HCV複製抑制劑、親環蛋白(cyclophilin)A抑制劑、A3腺苷促效劑及/或微RNA抑制劑。
可與本文所揭示之醫藥組合物組合或連合投與之細胞激素包括介白素(IL)-2、IL-12、IL-23、IL-27或IFN-γ。
該化合物或醫藥組合物可與能夠開發疫苗之其他化合物或醫藥組合物相加或協同。憑藉其抗病毒及免疫增強特性，該化合物可用於影響預防性或治療性疫苗接種。該化合物不必與其他疫苗組分同時或組合投與而有效。由於該化合物所引發免疫反應之一般性質，該化合物之疫苗應用不限於治療病毒感染，而可涵蓋所有治療性及預防性疫苗應用。
「疫苗」為用於誘發個體免疫反應之免疫性製劑。疫苗可具有一種以上免疫性成分。疫苗可用於預防性及/或治療性目的。疫苗不必必須預防病毒感染。不受理論束縛，本發明之疫苗可影響個體之免疫反應，其方式為當如本文所述投與該疫苗時使得病毒感染以較少量 發生(包括完全不發生)或使得病毒感染之生物或生理影響改善。如本文所用，疫苗包括製劑，其包括為治療個體(包括脊椎動物)之病毒感染之目的包括該化合物單獨或與抗原組合之醫藥組合物。
本發明提供化合物及醫藥組合物作為佐劑之用途。佐劑提高、增強及/或加速另一所投與治療劑之有益影響。在特定實施例中，術語「佐劑」係指調節其他藥劑對免疫系統之影響的化合物。具有此功能之佐劑亦可為無機或有機化學品、大分子或某些經殺滅細菌之整個細胞，其促進對抗原之免疫反應。其可包括於疫苗中以促進接受者對所供應抗原之免疫反應。
如一般熟習此項技術者所理解，疫苗可針對病毒、細菌感染、癌症等且可包括以下中之一或多者：活體滅毒疫苗(LAIV)、不活化疫苗(IIV；經殺滅病毒疫苗)、次單元(分裂疫苗)；次病毒子疫苗；純化蛋白質疫苗；或DNA疫苗。適當佐劑包括以下中之一或多者：水/油乳液、非離子共聚物佐劑(例如CRL 1005(Optivax；Vaxcel Inc.,Norcross,Ga.))、磷酸鋁、氫氧化鋁、氫氧化鋁及氫氧化鎂之水性懸浮液、細菌內毒素、聚核苷酸、聚電解質、親脂性佐劑及合成胞壁醯二肽(norMDP)類似物，該等類似物諸如N-乙醯基-去甲基-胞壁醯-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸、N-乙醯基-胞壁醯-(6-O-十八醯基)-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸或N-二醇-胞壁醯-LαAbu-D-異麩醯胺酸(Ciba-Geigy Ltd.)。
本發明進一步包括活體外化合物及醫藥組合物在多種應用中之用途及應用，包括開發針對病毒感染之療法及疫苗、研究真核細胞中先天性免疫反應之調變等。本發明之化合物及醫藥組合物亦可用於動物模型。此類化合物及醫藥組合物之活體外及動物活體內使用之結果可例如報告其於人類中之活體內使用，或其可獨立於任何人類治療性或預防性使用而有價值。
例示性實施例
實施例1. 一種化合物，其具有以下結構
其中W為CRa或N；X為O、S、C=O、CRaRb或NRa；至少一個選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團包括N或NRa；至少另一選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團包括CRa或CRaRb；Ra及Rb各自獨立地為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸或烷基磺醯基；R1、R2、R3及R4各自獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb；m為1至7之整數；n為0、1或2；且虛線代表雙鍵存在或不存在。
實施例2. 如實施例1之化合物，其具有以下結構
其中R5為Ra、ORa、OCHF2、OCF3、CF3、F或Cl；且o為1至7之整數。
實施例3. 如實施例1之化合物，其具有以下結構
其中Z1及Z2各自獨立地為N、NRa、S、O、CRa或CRaRb；R6及R7各自獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb，或R6及R7稠合形成視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳環、視情況經取代之芳環或視情況經取代之環烷基環。
實施例4. 如實施例1-3中任一者之化合物，其具有以下結構
其中 Z1及Z2各自獨立地為N、NRa、S、O、CRa或CRaRb；R5為Ra、ORa、OCHF2、OCF3、CF3、F或Cl；R6及R7各自獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb，或R6及R7稠合形成視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳環、視情況經取代之芳環或視情況經取代之環烷基環；且o為1至7之整數。
實施例5. 如實施例1-4中任一者之化合物，其具有以下結構
其中R5為Ra、ORa、OCHF2、OCF3、CF3、F或Cl；R8為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb；且o及t各自獨立地為1至7之整數。
實施例6. 如實施例1-5中任一者之化合物，其中R3為OH。
實施例7. 如實施例1-6中任一者之化合物，其中Y1及Y2為CH且Y3為N。
實施例8. 如實施例1-7中任一者之化合物，其中W為CH且X為NH。
實施例9. 如實施例1-8中任一者之化合物，其具有以下結構
實施例10. 如實施例1之化合物，其具有以下結構
其中Z1及Z2可各自獨立地為S或N，Z3及Z4可各自獨立地為S或O，R13及R14可各自獨立地為Ra，r及q可為0、1、2、3、4或5，且虛線可指示雙鍵存在或不存在。
實施例11. 如實施例10之化合物，其中r=0且R13為苯基。
實施例12. 一種化合物，其具有以下結構
其中R1為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb；Ra及Rb各自獨立地為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸或烷基磺醯基；R6及R7各自獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb，或R6及R7稠合形成視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳環、視情況經取代之芳環或視情況經取代之環烷基環。
實施例13. 如實施例12之化合物，其中R6或R7中之至少一者為視情況經取代之芳環。
實施例14. 如實施例12之化合物，其具有以下結構
其中R9為Ra。
實施例15. 實施例12之化合物，其具有以下結構
其中R10為Ra、CHF2或CF3。
實施例16. 一種化合物，其具有以下結構
其中至少一個選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團包括N或NRa；至少另一選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團包括CRa或CRaRb；Ra及Rb各自獨立地為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸或烷基磺醯基；R3、R4、R11及R12各自獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb；R5為(O)uC(H)v(F)w；m為1至7之整數；n為0、1或2；u為0或1；v為0、1或2； w為1、2或3；且虛線代表雙鍵存在或不存在。
實施例17. 一種化合物，其具有以下結構
其中R17及R18可各自獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb、經取代之芳基、未經取代之芳基、經取代之雜芳基或未經取代之雜芳基。
實施例18. 如實施例17之組合物，其具有以下結構
實施例19. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至18中任一者之化合物。
實施例20. 如實施例19之醫藥組合物，其用於療法。
實施例21. 一種治療個體病毒感染之方法，其包含向個體投與 治療有效量之如實施例20之醫藥組合物，藉此治療個體之病毒感染。
實施例22. 一種治療個體病毒感染之方法，其包含向個體投與治療有效量之如實施例19之醫藥組合物，藉此治療個體之病毒感染，其中該病毒感染由流感；RSV；登革熱；伊波拉；西尼羅河病毒；及LASV中之至少一者導致。
實施例23. 如實施例22所述之方法，其中該病毒感染由伊波拉病毒導致。
包括以下實驗性實例以說明本發明之特定實施例。一般熟習此項技術者根據本發明應認識到，可在不背離本發明之精神及範圍之情況下對本文所揭示之特定實施例作出許多變化且仍獲得相似或類似結果。舉例而言，以下實驗性實例提供測試本發明化合物之活體外方法。其他活體外及/或活體內病毒感染模型包括黃病毒(諸如DNV)、牛腹瀉病毒、WNV及GBV-C病毒、其他RNA病毒(諸如RSV、SARS及HCV複製子系統)。此外，可在抗病毒分析中利用任何勝任病毒複製之適當經培養細胞。
實例
實例1. 合成本發明之化合物
一般合成方案。本發明化合物可藉由下文所述方法以及一般熟習此項技術者熟悉之合成方法來製備。本文所用之起始材料為市售的或可藉由此項技術中已知之常規方法製備，諸如標準參考書籍(諸如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，第I-VI卷(由Wiley-Interscience出版))中所揭示之彼等方法。較佳方法包括下文所述之彼等方法。
在以下合成程序中之任一者期間，可能必需及/或需要任一保護相關分子上之敏感基或反應基。此可藉助於習知保護基達成，諸如T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons, 1981；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991，及T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999中所述之彼等者。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可根據下文論述之反應流程製備。此等方法可以一般化學技術者已知之方式修改或調適，以在本發明範圍內合成其他化合物。完成此類修改以合成如實例2及3中所述之例示性本發明化合物。除非另外指示，否則流程中之取代基如上文所定義。產物之分離及純化藉由一般化學技術者已知之標準程序實現。
熟習此項技術者應理解，流程、方法及實例中使用之多種符號、上標及下標用於方便說明及/或用於反映其引入流程中之次序，且不欲必須對應於隨附申請專利範圍中之符號、上標或下標。流程代表可用於合成本發明化合物之方法。其不以任何方式限制本發明之範圍。
實例2. 合成化合物9
將各1mmol芳族醇(例如8-喹啉醇)、芳族胺5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺及芳族醛(4-二氟甲氧基苯甲醛)澈底混合為CH2Cl2(1mL)中之溶液/懸浮液。蒸發CH2Cl2且在60℃下加熱固體殘餘物12-18小時。藉由移除等分試樣及在分析型C18層析管柱上使用A)水(+ 0.05% TFA)及B)乙腈(+ 0.05% TFA)之梯度溶離藉由RP-HPLC分析來監測反應進程；梯度為10-100% B歷時10分鐘。使用起始材料及可靠產物標準來確定其在HPLC方法上之滯留時間且當消耗95%之8-喹啉醇時停止加熱。用1：0至1：1之CH2Cl2：乙酸乙酯梯度藉由矽膠管柱層析伴以隨後之溶劑移除來純化產物。如由RPHPLC上之UV254信號所判定，藉由使用乙酸乙酯再結晶另外純化獲得純度95%之產物。純產物之獨立產 率為20-30%。
實例3. 合成化合物10
將各1mmol芳族醇(例如8-喹啉醇)、芳族胺4-甲基-5-苯基-1,3-噻唑-2-胺及芳族醛(4-二氟甲氧基苯甲醛)澈底混合為CH2Cl2(1mL)中之溶液/懸浮液。蒸發CH2Cl2且在60℃下加熱固體殘餘物12-18小時。藉由移除等分試樣及在分析型C18層析管柱上使用A)水(+ 0.05% TFA)及B)乙腈(+ 0.05% TFA)之梯度溶離藉由RP-HPLC分析來監測反應進程；梯度為10-100% B歷時10分鐘。使用起始材料及可靠產物標準來確定其在HPLC方法上之滯留時間且當消耗95%之8-喹啉醇時停止加熱。用1：0至1：1之CH2Cl2：乙酸乙酯梯度藉由矽膠管柱層析伴以隨後之溶劑移除來純化產物。如由RPHPLC上之UV254信號所判定，藉由使用乙酸乙酯再結晶另外純化獲得純度95%之產物。純產物之獨立產率為20-30%。
實例4. 化合物1-化合物11之活體外抗病毒活性
量測化合物1、化合物9及化合物10針對活體外流感病毒之抗病毒活性。以每孔3×105個細胞之密度將經培養人類293細胞接種於6孔組織培養盤中用於流感病灶形成分析且生長24小時。以0.1之感染倍率(MOI)用流感病毒A/Udorn/72 H3N2病毒株感染細胞2小時且接著移除。在0.5% DMSO中製備化合物稀釋液且以每孔0.6μM至10μM範圍之最終化合物濃度用於處理細胞。媒劑對照孔含有0.5% DMSO且用於與經藥物處理之細胞比較。接著使複製進行24小時。接著收集病毒清液層且用於感染允許之MDCK細胞之新單層，該等細胞以每孔1.5×104個細胞之密度預先24小時接種於96孔組織培養盤中。培育新感染細胞隔夜(18-24小時)且用於藉由病毒蛋白質之免疫螢光染色來量測原始清液層中感染性病毒之含量。用冰冷1：1之甲醇與丙酮溶液固定細胞且對流感核蛋白(NP)染色。以1：3000稀釋度使用初級小鼠抗NP單株 抗體(Chemicon)。以1：3000使用結合至Alexa Fluor 488染料(Invitrogen)及Hoescht染料(核染色)之二級山羊抗小鼠抗體以偵測RSV蛋白質及細胞核。二級抗體培育後，洗滌單層且保持於100μL PBS中用於使用Cellomics ArrayScan HCS儀器進行成像及定量。
圖1展示來自流感病灶形成分析之結果。病灶之減小圖示為藉由化合物抑制病毒感染之百分比。化合物1及化合物9說明293細胞之病毒感染之劑量依賴性減少。化合物10顯示293細胞之病毒感染之有效抑制。
量測KIN1408、KIN1409及其他所選類似化合物針對活體外DNV之抗病毒活性。以每孔4×105個細胞之密度將經培養人類Huh7細胞接種於6孔組織培養盤中用於DNV病灶形成分析且生長24小時。以0.1之MOI用DNV 2型或4型病毒株感染細胞2小時且接著移除。在0.5% DMSO中製備化合物稀釋液且以每孔0.6μM至10μM範圍之最終化合物濃度用於處理細胞。媒劑對照孔含有0.5% DMSO且用於與經藥物處理之細胞比較。接著使複製進行48小時。接著收集病毒清液層且用於感染允許之Vero細胞之新單層，該等細胞以每孔8×103個細胞之密度預先24小時接種於96孔組織培養盤中。培育新感染細胞24小時且用於藉由病毒蛋白質之免疫螢光染色來量測原始清液層中感染性病毒之含量。用冰冷1：1之甲醇與丙酮溶液固定細胞且對DNV融合蛋白質染色。以1：2000稀釋度使用初級小鼠抗DNV融合蛋白質之單株抗體(Millipore)。以1：3000使用結合至Alexa Fluor 488染料(Invitrogen)及Hoescht染料(核染色)之二級山羊抗小鼠抗體以偵測DNV蛋白質及細胞核。二級抗體培育後，洗滌單層且保持於100μL PBS中用於使用Cellomics ArrayScan HCS儀器進行成像及定量。
圖2A及2B展示所選化合物針對DNV之抗病毒活性。(A)所有經測試化合物(化合物1-化合物11)顯示當以至少5μM之濃度使用時對DNV 血清型2之有效抑制。化合物2、化合物3、化合物6、化合物7、化合物8及化合物10顯示病毒感染之劑量依賴性減少。(B)化合物1-化合物11顯示對DNV血清型4之有效抑制。展示經計算EC50及EC90值。
實例5. 化合物1及化合物10之活體內生物可用性
在小鼠PK研究中，藉由腹膜內投與途徑投與含10mg/kg化合物1及化合物10之30%羥丙基-β-環糊精(HPBCD)。在給藥之前及給藥後至多4小時之時間點藉由後眼眶竇收集血液樣品。於4小時收集脾組織且量測組織中之化合物濃度。根據專門對各化合物開發之生物分析方法量測化合物濃度。
圖3展示經由腹膜內注射以10mg/kg給藥後化合物1及化合物10之血液及脾含量。展示注射後至多4小時血漿中化合物1隨時間之含量。展示注射後4小時收集組織時之脾含量。化合物1及化合物10兩者以可偵測量存在於化合物給藥後至多4小時取出之血清及脾樣品兩者中。
實例6. 使用定量結構-活性關係(QSAR)研究之抗病毒活性及藥理學特性
此實例使用本文所述化合物之QSAR方法描述類似化合物設計用於抗病毒作用。QSAR研究經設計以提供具有皮莫耳至奈莫耳效能之主要化合物。化合物之優化關注於形成結構多樣性及評估核變異體及基團修飾。測試結構性衍生物針對數種病毒(包括本文所述之病毒分析模型)之抗病毒活性。此外，測試衍生物在一或多種細胞株或周邊血液單核細胞中之細胞毒性。展示改良功效及低細胞毒性之優化分子進一步由活體外及活體內毒理學及吸收、分佈、代謝及消除(ADME)之其他量度表徵。亦研究其作用機制及抗病毒活性之廣度。
QSAR研究中之化學設計。完成藥物類特性、代謝不穩定性及毒性潛能之分析以驅動類似化合物設計。如藉由Lipinski's Rules(Lipinski,C.A.等人(2001)Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings,Adv Drug Deliv Rev 46,3-26)所量測，藥物類特性及相關生物化學特性為生物可用性之主要指示物。表明代謝及毒理學可靠性之結構性特徵可指示有限穩定性、縮短之半衰期、反應中間物或特質毒性且因此應移除。
對於各類似物，使用基於高效液相層析(HPLC)及/或HPLC質譜分析之分析方法於多種測試系統中評估藥物及代謝物之濃度。儘管對各分子優化特異性分析方法，但可單獨或與四極質譜分析組合使用逆相層析以表徵數種主要分子之身分及純度。最初，應藉由HPLC評估在遞增濃度之哺乳動物物種(諸如小鼠、食蟹獼猴及人類)之血清、血漿及全血中藥物隨時間之穩定性，且應測定半衰期。在一些情況下，藉由質譜分析表徵顯著代謝物。
實例7. 活體外生物活性
對包括圖1中所列化合物之本文所述化合物測試包括以下之生物活性：包括免疫反應路徑之目標路徑之激活、針對多種病毒之抗病毒活性、低細胞毒性及大於10之治療性指數。
藉由化合物之先天性免疫信號傳導路徑激活。量測先天性免疫路徑激活之分析之一個實例為在用化合物治療之細胞中藉由RT-qPCR量測下游基因表現。在一個實例中，經由RIG-I信號傳導激活轉錄因子IRF-3且提高之IRF-3相關基因之表現指示RIG-I先天性免疫抗病毒反應路徑之激活。亦將其他與宿主先天性免疫抗病毒反應相關之基因量測為化合物活性之指示物。
用0.001-10μM化合物或DMSO媒劑對照物治療經培養人類細胞且培育至多24小時。於治療後4-24小時之時間點收集細胞。使用熟知技術進行RNA分離、反轉錄及qPCR。根據製造商說明使用市售、經驗證之TaqMan基因表現分析(Applied Biosystems/Life Technologies)進 行PCR反應。使用相對表現分析(△△Ct)量測基因表現量。
同樣可在包括以下之細胞類型中分析基因表現：初級血液單核細胞、人類巨噬細胞、THP-1細胞、Huh7細胞、A549細胞、MRC5細胞、大鼠脾細胞、大鼠胸腺細胞、小鼠巨噬細胞、小鼠脾細胞及小鼠胸腺細胞。可如本文所述分析其他相關基因之表現。此外，可在病毒存在下分析基因表現以測定活性病毒感染情形中之化合物活性。
藉由化合物之先天性免疫反應誘導。可在初級免疫細胞中分析化合物活性以測定化合物治療是否刺激免疫反應路徑。一個實例為在經培養人類初級血細胞(例如樹突狀細胞)中分析細胞激素表現。將細胞接種於組織培養盤中且用0.001-10μM化合物範圍之化合物處理。對於細胞激素製造分析，化合物治療後24-48小時分離來自處理孔之清液層且測試其細胞激素蛋白質之含量。使用結合至磁性珠粒之特異性抗體及與抗生蛋白鏈菌素/藻紅素反應以產生螢光信號之二級抗體來偵測細胞激素。偵測結合之珠粒且使用MAGPIX®(Luminex Corp.)儀器定量，但可使用如此項技術中已知之類似技術來量測螢光蛋白製造，諸如ELISA。
其他可量測細胞激素分泌之細胞包括例如人類周邊血液單核細胞、人類巨噬細胞、小鼠巨噬細胞、小鼠脾細胞、大鼠胸腺細胞及大鼠脾細胞。
使用標準活體外分析(包括MTS分析及卡斯蛋白酶分析)來評估細胞毒性。執行此等分析之方案為熟習此項技術者已知且存在數種市售套組以量測分析讀數，諸如基於色度之分析以量測MTS至甲臢之轉化(Cell Titer One,Promega)及基於夾層ELISA之分析以量測激活之卡斯蛋白酶-3(PathScan®裂解之卡斯蛋白酶-3(Asp175)夾層ELISA套組#7190，Cell Signaling)之含量。用0μM至至少50μM之遞增定量合物或等效量之稀釋於培養基中之DMSO來處理經培養人類細胞以查看其 對細胞活力之影響。此分析中使用之經培養人類細胞株包括Huh7、PH5CH8、A549或HeLa細胞。
活體外藥理學及毒理學。此毒理學分析之說明為例示性的。進行活體外研究以在一或多種腸滲透率、代謝穩定性及毒性分析中量測大多數有前景類似物之效能。此等研究可包括血漿蛋白質結合；人類及模型有機體中之血清、血漿及全血穩定性；腸滲透率；固有清除率；人類醚-à-go-go(hERG)通道抑制以測試潛在心臟毒性；及使用例如反向突變分析(Ames測試)及/或微核成形分析之遺傳毒性。將使用平衡透析藉由分配分析評估人類血漿蛋白質結合。對於腸滲透率模型化，在人類上皮細胞株(諸如Caco-2或TC7)中評定頂部至基側之通量。藉由在人類肝微粒體中之培育期間量測母體化合物之消失率評估大多數有前景類似物之子集的肝清除率。可分離且表徵特異性代謝物。
實例8. 使用活體外模型分析抗病毒活性
本文所揭示之化合物具有針對數種活體外病毒之有效活性。為進一步表徵優化分子之抗病毒活性之廣度，使用細胞培養物感染模型來分析不同病毒以及相同病毒之不同病毒株。量測化合物針對數種此等病毒之抗病毒活性之分析描述於本文中。
研究包括在感染之前2-24小時用化合物處理細胞及/或在感染後2-24小時處理細胞。以0.001μM-10μM範圍內之不同濃度投與化合物。所用陽性對照處理包括干擾素、病毒唑、奧司他韋或其他抑制特異性病毒之感染的已知治療。經歷時程評定病毒製造及細胞ISG表現以分析各化合物之抗病毒活性。藉由病灶形成或溶菌斑分析量測病毒製造。
在經培養人類HeLa細胞中進行基於免疫螢光之病灶形成分析以量測針對RSV之抗病毒活性。細胞以每孔4×105個細胞之密度接種於 6孔組織培養盤中用於RSV病灶形成分析且生長24小時。以0.1之MOI用RSV A2長病毒株(ATCC VR-26)感染細胞2小時且接著移除。在0.5% DMSO中製備化合物稀釋液且以每孔0.001μM至10μM範圍之最終化合物濃度用於處理細胞。媒劑對照孔含有0.5% DMSO且用於與經藥物處理之細胞比較。使藥物處理後之RSV感染進行48小時。接著收集病毒清液層且用於感染HeLa細胞之新單層，該等細胞以每孔8×103個細胞之密度接種於96孔組織培養盤中。培育新感染細胞隔夜(18-24小時)且用於藉由病毒蛋白質之免疫螢光染色量測原始清液層中感染性病毒之含量。用冰冷1：1之甲醇與丙酮溶液固定細胞且對RSV F蛋白質染色。以1：2000稀釋度使用初級小鼠抗RSV單株抗體(EMD Millipore)。以1：3000使用結合至Alexa Fluor 488染料(Invitrogen)及Hoescht染料(核染色)之二級山羊抗小鼠抗體以偵測RSV蛋白質及細胞核。二級抗體培育後，洗滌單層且保持於100μL PBS中用於使用Cellomics ArrayScan HCS儀器進行成像及定量。
藉由病灶形成分析量測針對活體外WNV、尼帕病毒、拉沙熱病毒及伊波拉病毒之抗病毒活性。用於此等分析之病毒株包括WNV-TX(WNV)、WNV-MAD(WNV)、NiV-Malaysia(尼帕)、LASV-Josiah(拉沙熱)及ZEBOV-Mayinga(伊波拉)。將包括人類臍靜脈細胞(HUVEC)之經培養人類細胞接種於組織培養盤中且以0.01至0.5之MOI用病毒感染持續包括(但不限於)2小時之時間且接著移除。在0.5% DMSO中製備化合物稀釋液且以每孔0.001μM至10μM範圍之最終化合物濃度用於處理細胞。媒劑對照孔含有0.5% DMSO且用於與經藥物處理之細胞比較。使藥物處理後之病毒感染進行48至96小時。接著收集病毒清液層且用於感染允許之細胞之新單層。培育新感染細胞隔夜(18-24小時)且用於使用此項技術中一般已知之方法藉由病灶形成分析來量測原始清液層中感染性病毒之含量。
藉由基於免疫螢光之病灶形成分析量測針對活體外流感病毒之抗病毒活性。用於此分析之A型流感病毒株包括A/Udorn/72 H3N2病毒株及A/California/04/09 H1N1病毒株。實驗性條件如同或實質上類似於實例4中所述之彼等條件。
藉由基於免疫螢光之病灶形成分析量測針對活體外DNV之抗病毒活性。實驗性條件如同或實質上類似於實例4中所述之彼等條件。
在並行實驗中，藉由qPCR及免疫墨點分析量測病毒RNA及細胞ISG表現。此等實驗經設計以在病毒感染期間驗證化合物信號傳導作用，且針對多種病毒株且在病毒防範措施設定中評定化合物指引先天性免疫抗病毒程式的作用。在各病毒感染系統中進行各化合物之詳細劑量反應分析以對治療前及治療後感染模型兩者測定由如與對照細胞比較之50%(IC50)及90%(IC90)遏制病毒製造之有效劑量。
可藉由活體外分析分析之其他病毒感染模型包括(但不限於)SARS類冠狀病毒、人類巨細胞病毒、日本腦炎病毒、C型肝炎病毒及B型肝炎病毒。實驗性方法實質上類似於本文所述之彼等方法。
表2展示所選化合物之以μM計之經計算EC50值。
ND=EC50未測定
實例9. 臨床前動物模型中所選化合物之活體內藥物代謝動力學及毒理 學概況
臨床前藥物代謝動力學(PK)及耐受性概況分析。評估優化化合物之活體內PK概況及耐受性/毒性以在病毒感染之動物模型中進行其抗病毒活性之進一步表徵。小鼠及大鼠為用於此等研究之所選測試物種，因為小鼠中存在數種建立之病毒模型，且大鼠中存在PK、毒理學及免疫學模型。
使用逆相、HPLC-MS/MS偵測方法來偵測且定量包括血漿及目標組織樣品之生物樣品中各化合物之濃度。PK概況分析之前，使用有限調配物組分篩網開發各化合物之初始經口及可注射調配物，該篩網基本上關注於最大化水溶解度及經歷少數儲存條件之穩定性。使用此項技術中已知之現存分析方法來量測調配物效能。按照三階策略對各化合物開發調配物。階層1：pH(pH 3至9)、緩衝劑及重量莫耳滲透濃度調節；階層2：添加乙醇(<10%)、丙二醇(<40%)或聚乙二醇(PEG)300或400(<60%)共溶劑以促進溶解度；階層3：視需要添加N-N-二甲基乙醯胺(DMA，<30%)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP，<20%)及/或二甲亞碸(DMSO，<20%)共溶劑或環糊精(<40%)以進一步提高溶解度。
在小鼠PK研究中，藉由至少2個投與途徑(包括經口及靜脈內)投與化合物後評估以下標準：時間點0-24小時及0-∞之生物可用性，AUC 0-24、0-∞；最大值濃度Cmax；半衰期t½；分佈體積；及信賴區間CI。藉由隔夜禁食後經口管飼(達至10mg/kg)或靜脈內快速注射(達至5mg/kg)以單劑量向動物投與各化合物。對各給藥組之多個動物給藥使得每個時間點可取樣3個動物。在給藥之前及在給藥後5、15及30分鐘及1、2、4、8及24小時藉由後眼眶竇收集血液樣品。亦在最終血液收集時間點收集包括肺、肝及淋巴結之目標組織。如實例5中所述，根據先前特定針對化合物開發之生物分析方法量測藥物濃度。使 用WinNonlin軟體評估PK參數。
基於PK研究之效能，進一步評估化合物在小鼠中之耐受性及毒性，之後在抗病毒模型中對其表徵。在兩個階段中進行耐受性研究：由達至5劑量之遞升劑量組成之初始劑量遞增階段，其各自藉由5天清除期分隔開，來測定最大可耐受劑量(MTD；階段1)；此之後為MTD之七天每天投藥以評估急性毒性(階段2)。在耐受性研究中，藉由經口管飼投與所有劑量。在此類實驗中，將各性別之五個動物置於研究之階段1且階段2中每個給藥組每種性別有15個動物。研究終點包括判定MTD、檢查急性毒性、身體檢查、臨床觀測、血液學、血清化學及動物體重。對所有動物進行大體病理學，無論是發現死亡、在瀕於死亡時還是在實驗之預期結束時處死。毒理學研究意欲確認抗病毒動物模型之早期毒理學終點且驅動選擇主要候選物。
實例10. 臨床前動物模型中所選化合物之活體內抗病毒特性
此實例使用小鼠感染模型描述抗病毒特性及免疫保護之評估。所選化合物展示有利PK、抗病毒及先天性免疫活性且可進一步在感染之臨床前小鼠模型中評估。量測化合物之先天性免疫作用，且評定其自WNV及流感病毒攻擊保護小鼠之能力。對於WNV感染模型，藉由WNV(WNV-TX)之毒性譜系1病毒株皮下腳掌感染野生型C57BL/6小鼠(Suthar,M.S.等人(2010)IPS-1 is essential for the control of WNV infection and immunity,PLoS Pathog 6,e1000757)。對流感病毒株A/PR/8/34、A/WSN/33及A/Udorn/72進行非手術氣管滴入法。
此等實驗中之流感病毒株包括至少兩種不同亞型(例如H1N1及H3N2)且在C57BL/6小鼠中展現不同致病特性及臨床表現(Barnard,D.L.(2009)Animal models for the study of influenza pathogenesis and therapy,Antiviral Res 82,A110-122)。監測小鼠歷經一系列單獨或與化合物治療組合的攻擊劑量(諸如10pfu病毒至1,000pfu病毒)之發病 率及死亡率，該等治療在感染之前至多24小時開始或直至感染之後至多24小時，且每天持續經歷測定之藥物血漿半衰期。進行化合物劑量-反應分析及感染時程研究以評估化合物以下功效：1)限制血清病毒負荷；2)限制病毒複製及在目標器官中之傳播；及3)保護免遭病毒致病機制。
對於WNV，除血清以外，在淋巴結、脾及腦中評定病毒負擔；對於流感病毒，在心臟、肺、腎、肝及腦中評定病毒負擔。將在100pfu WNV-TX或1,000pfu流感病毒之標準攻擊後確定由各化合物50%及90%抑制血清病毒負荷(ED50及ED90)的有效劑量併入此等實驗之設計中。在化合物治療後24小時區間藉由病毒RNA之qPCR測定血清病毒負載。使用感染之WNV神經侵襲模型對大腦神經系統中之限制性WNV致病機制在ED50及ED90下測試化合物作用(Daffis,S.等人(2008)Toll-like receptor 3 has a protective role against West Nile virus infection,J Virol 82,10349-10358)。單獨或與化合物治療組合的1pfu WNV-MAD之標準顱內攻擊後監測小鼠之發病率及死亡率，該治療在感染後24小時開始。
對於此等及其他活體內病毒感染模型，藥物可經由包括經口、經鼻、經黏膜、靜脈內、腹膜內、皮下或肌內之途徑投與。可用於評估化合物抗病毒活性之其他活體內病毒感染模型包括SARS、DNV、MCMV或EMCV。
實例10. 化合物9之抗病毒活性。
下表展示化合物9針對以下展現強力、廣範圍之抗病毒活性：流感，尤其FLU A(病毒株A/Udorn/72)；RSV(病毒株A2)；DENV-2(病毒株NGC)；DENV-4(病毒株H241)；EBOV(病毒株Zaire)；NiV(病毒株Malaysia)；及LASV(病毒株Josiah)。
如應由一般技術者所理解，本文所揭示之各實施例可包含其特定陳述要素、步驟、成分或組分，基本上由其組成或由其組成。因此，術語「包括(include/including)」應解釋為列舉：「包含、由……組成或基本上由……組成」。過渡術語「包含(comprise/comprises)」意謂包括(但不限於)，且允許包括未規定要素、步驟、成分或組分，甚至以主要量。過渡片語「由以下組成」不包括任何未規定要素、步驟、成分或組分。過渡片語「基本上由……組成」將實施例範圍限制於規定要素、步驟、成分或組分及實質上不影響實施例之彼等者。如本文所用，材料效果將導致所揭示化合物或醫藥學上組合物治療個體病毒感染之能力在統計學上顯著減少；減少個體或分析之病毒蛋白質；減少個體或分析之病毒RNA或減少細胞培養物中之病毒。
除非另外指示，否則用於本說明書及申請專利範圍之所有數值應理解為在所有情況中由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則本說明書及所附申請專利範圍中給出之數值參數為近似值，其可視本發明設法獲得之所要性質而變化。最低限度地，且不試圖限制等效物原則對申請專利範圍之範疇的應用，各數值參數至少應根據所報告之有效數位之數目且藉由應用一般捨入技術來解釋。當進一步要求清晰時，在結合所陳述數值或範圍使用時，術語「約」具有熟習此項技術者合理地歸屬至其之意義，亦即表示比所陳述值或範圍略多或略少，在所陳述值之±20%範圍內；所陳述值之±19%範圍內；所陳述值之±18%範圍內；所陳述值之±17%範圍內；陳述值之±16%範圍內；陳述值之±15%範圍內；陳述值之±14%範圍內；陳述值之±13%範圍內；陳述值之±12%範圍內；陳述值之±11%範圍內；所陳述值之±10%範圍 內；所陳述值之±9%範圍內；所陳述值之±8%範圍內；所陳述值之±7%範圍內；所陳述值之±6%範圍內；所陳述值之±5%範圍內；所陳述值之±4%範圍內；所陳述值之±3%範圍內；所陳述值之±2%範圍內；或所陳述值之±1%範圍內。
儘管闡述本發明之廣泛範圍之數值範圍及參數為近似值，但特定實例中給出之數值應儘可能精確地報告。然而，任何數值本身含有由在其相應測試量測值中發現之標準差而必然產生的某些誤差。
除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之上下文中(尤其在以下申請專利範圍之上下文中)所使用之術語「一(a/an)」、「該」及類似參照物應解釋為涵蓋單數及複數兩者。本文中值的範圍之敍述僅欲充當個別地提及處於範圍內之各獨立值的簡寫方法。除非本文另外指示，否則各單獨值併入本說明書中，如同其在本文中個別地列舉一般。除非本文另外指示或上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法可以任何適合順序進行。使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅欲較佳闡明本發明，且不對以其他方式主張之本發明範圍造成限制。本說明書中之語言不應解釋為指示任何未主張之要素對於實踐本發明必不可少。
本文所揭示之本發明替代性要素或實施例之分組不應解釋為限制。各群組成員可個別地或與群組之其他成員或本文中所發現之其它要素的任何組合來提及與主張。預期群組之一或多個成員可出於便利性及/或專利性之原因而包括於群組中或自群組刪除。當任何此類包括或刪除發生時，認為本說明書如所修改地含有群組，因此滿足所附申請專利範圍中所用所有馬庫西群組(Markush group)之書面描述。
本文中描述本發明之某些實施例，包含本發明人已知用於進行本發明之最佳模式。當然，此等所述實施例之變化在一般熟習此項技術者閱讀先前描述後將變得顯而易見。本發明人期望熟練技術者按需 要採用此等變化，且本發明人意欲以不同於本文特定描述之方式來實踐本發明。因此，本發明包括如由可適用法律准許之在此隨附申請專利範圍中所敍述之標的物之所有修改及等效物。此外，除非本文另外指示或者與上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋上文所述要素在其所有可能變化中之任何組合。
此外，已在本說明書中對公開案、專利及/或專利申請案(統稱為「參考文獻」)作出眾多參考。所列舉參考文獻中之每一者關於其特定列舉之教示以個別引用之方式併入本文中。
本文所展示細節係作為實例且僅出於說明性論述本發明較佳實施例之目的，且為了提供咸信為本發明多個實施例之原理及概念態樣之最有用且容易理解的描述而呈現。就此而言，不嘗試比基本理解本發明所需更詳細地展示本發明之結構性細節，關於圖式及/或實例進行描述使本發明之若干形式可如何在實踐中實施對熟習此項技術者顯而易見。
除非實例中清晰且明確修改或當意義之應用顯現無意義或基本上無意義之任何建構時，否則用於本發明之定義及解釋意謂且意欲控制任何未來建構。在術語建構將顯現其無意義或基本上無意義之情況下，定義應自Webster辭典(第3版)或一般熟習此項技術者已知之辭典(諸如Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology(Anthony Smith編，Oxford University Press,Oxford,2004)獲得。
最後，應理解本文所揭示之本發明實施例說明本發明之原理。可採用之其他修改屬於本發明之範圍內。因此，作為實例但非限制，可根據本文之教示利用本發明之替代性組態。因此，本發明不限於如所準確展示及描述之內容。

Claims (23)

  1. 一種化合物，其具有以下結構 其中W為CRa或N；X為O、S、C=O、CRaRb或NRa；至少一個選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團包括N或NRa；至少另一選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團包括CRa或CRaRb；Ra及Rb各獨立地為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸或烷基磺醯基；R1、R2、R3及R4各獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb；m為1至7之整數；n為0、1或2；且虛線代表雙鍵存在或不存在。
  2. 如請求項1之化合物，其具有以下結構 其中R5為Ra、ORa、OCHF2、OCF3、CF3、F或Cl；且o為1至7之整數。
  3. 如請求項1之化合物，其具有以下結構 其中Z1及Z2各獨立地為N、NRa、S、O、CRa或CRaRb；R6及R7各獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb，或R6及R7稠合形成視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳環、視情況經取代之芳環或視情況經取代之環烷基環。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有以下結構 其中Z1及Z2各獨立地為N、NRa、S、O、CRa或CRaRb；R5為Ra、ORa、OCHF2、OCF3、CF3、F或Cl；R6及R7各獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb，或R6及R7稠合形成視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳環、視情況經取代之芳環或視情況經取代之環烷基環；且o為1至7之整數。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其具有以下結構 其中R5為Ra、ORa、OCHF2、OCF3、CF3、F或Cl； R8為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb；且o及t各獨立地為1至7之整數。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R3為OH。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中Y1及Y2為CH且Y3為N。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中W為CH且X為NH。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其具有以下結構
  10. 如請求項1之化合物，其具有以下結構 其中Z1及Z2可各獨立地為S或N，Z3及Z4可各獨立地為S或O，R13及R14可各獨立地為Ra，r及q可為0、1、2、3、4或5，且該等虛線可指示雙鍵存在或不存在。
  11. 如請求項10之化合物，其中r=0且R13為苯基。
  12. 一種化合物，其具有以下結構 其中R1為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb；Ra及Rb各獨立地為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸或烷基磺醯基；R6及R7各獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb，或R6及R7稠合形成視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳環、視情況經取代之芳環或視情況經取代之環烷基環。
  13. 如請求項12之化合物，其中R6或R7中之至少一者為視情況經取代之芳環。
  14. 如請求項12之化合物，其具有以下結構 其中R9為Ra。
  15. 如請求項12之化合物，其具有以下結構 其中R10為Ra、CHF2或CF3。
  16. 一種化合物，其具有以下結構 其中至少一個選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團包括N或NRa；至少另一選自Y1、Y2、Y3或Y4之基團包括CRa或CRaRb；Ra及Rb各獨立地為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之 雜環、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、烷基胺基、烷基羰基、烷基亞碸或烷基磺醯基；R3、R4、R11及R12各獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa或S(O)nNRaRb；R5為(O)uC(H)v(F)w；m為1至7之整數；n為0、1或2；u為0或1；v為0、1或2；w為1、2或3；且該等虛線代表雙鍵存在或不存在。
  17. 一種化合物，其具有以下結構 其中R17及R18可各獨立地為Ra、ORa、CORa、CO2Ra、CONRaRb、CN、NRaRb、NO2、S(O)nRa、S(O)nNRaRb、經取代之芳基、未經取代之芳基、經取代之雜芳基或未經取代之雜芳基。
  18. 如請求項17之化合物，其具有以下結構
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物。
  20. 如請求項19之醫藥組合物，其用於療法。
  21. 一種如請求項20之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療病毒感染之藥物。
  22. 一種如請求項19之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療病毒感染之藥物，其中該病毒感染係由流感；RSV；登革熱(Dengue)；伊波拉(Ebola)；西尼羅河病毒(West Nile Virus)；及LASV中之至少一者所引起。
  23. 如請求項22之用途，其中該病毒感染係由伊波拉病毒所引起。
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