CN116075502B

CN116075502B - 用于治疗rna病毒(特别是covid-19)感染的抗病毒化合物及方法

Info

Publication number: CN116075502B
Application number: CN202180026783.9A
Authority: CN
Inventors: T-S·宋
Original assignee: Senhwa Biosciences Inc
Current assignee: Senhwa Biosciences Inc
Priority date: 2020-03-30
Filing date: 2021-03-18
Publication date: 2024-04-12
Anticipated expiration: 2041-03-18
Also published as: BR112022019554A2; IL296924A; BR112022019558A2; US11696911B2; US20210308110A1; JP2023520883A; WO2021202115A1; JP2023520882A; AU2021249224A1; KR20230004549A; WO2021202114A1; KR20230004550A; IL296927A; TW202203914A; CA3179372A1; AU2021248867A1; TW202203915A; CA3179167A1; EP4126846A1; US20210308137A1

Abstract

本发明揭示一种用于在一人类中治疗RNA病毒(特别是COVID‑19)感染的化合物或方法，其中该化合物为特定的三环化合物。

Description

用于治疗RNA病毒(特别是COVID-19)感染的抗病毒化合物及方法

交叉引用

本申请主张2020年3月20日提交的第63/001,723号及2020年7月20日提交的第63/053,908美国专利临时申请的优先权，所述申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及一种抗病毒化合物，其能治疗RNA病毒感染，特别是治疗COVID-19。

背景技术

RNA病毒为一以核糖核酸(RNA)作为遗传物质的病毒。由RNA病毒引起的人类疾病包括由冠状病毒科(Coronaviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、披膜病毒科(Togaviridae)、动脉炎病毒科(Arteriviridae)、星状病毒科(Astroviridae)、或肝炎病毒科(Hepeviridae)等RNA病毒引起的感染。

人类冠状病毒(Coronaviruses)在1960年代首次发现，为大多数人在一生中有时会感染的常见病毒，通常引起轻度至中度的上呼吸道与胃肠道疾病，其亦指“中东呼吸症候群冠状病毒”(MERS-CoV或MERS)，其2012年在沙特阿拉伯首次报导。

冠状病毒中，新型冠状病毒疾病2019(又称新冠肺炎，COVID-19)为严重急性呼吸症候群冠状病毒2(SARS-CoV-2)造成的新型传染病，且全球蔓延。依据世界卫生组织(WHO)的公告，截至2021年3月7日，全球已有超过1.1亿个确诊病例，以及超过250万人死于冠状病毒COVID-19爆发。支持性照护为当前的照护标准方式。尽管据报导有些化合物或分子可治疗冠状病毒科病毒感染的可能性，但尚无治疗人类COVID-19的有前景疗法。

据此，仍需开发有效之治疗冠状病毒科病毒感染的方法，特别是COVID-19。

发明内容

据此，本发明提供用于治疗RNA病毒感染之方法与化合物。

在一方面，本发明提供一用于治疗人类或动物之RNA病毒感染的方法，其包含投予该人类或动物一治疗上有效量之式(I)化合物：

其中：

为饱和或部分饱和之可选地经取代之5、6、或7元环；

-----代表单键或双键；

当-----代表单键时，Z¹与Z²独立地为N或C，其前提为Z¹与Z²非皆为N；及

当-----代表双键时，Z¹与Z²为C；

L为选自于一键、NR³、O、S、CR⁴R⁵、CR⁴R⁵-NR³、CR⁴R⁵-O-、及CR⁴R⁵-S的连接子；每一R¹、R²、R³、R⁴、及R⁵独立地为H，或可选地经取代之选自于由C₁-C₈烷基、C₂-C₈杂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈杂烯基、C₂-C₈炔基、C₂-C₈杂炔基、C₁-C₈酰基、C₂-C₈杂酰基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₂杂芳基、C₇-C₁₂芳基烷基、及C₆-C₁₂杂芳基烷基所组成群组之成员，或卤、OR、NR₂、NROR、NRNR₂、SR、SOR、SO₂R、SO₂NR₂、NRSO₂R、NRCONR₂、NRCSNR₂、NRC(＝NR)NR₂、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR₂、OOCR、COR、或NO₂，

其中每一R独立地为H或C₁-C₈烷基、C₂-C₈杂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈杂烯基、C₂-C₈炔基、C₂-C₈杂炔基、C₁-C₈酰基、C₂-C₈杂酰基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、C₇-C₁₂芳基烷基、或C₆-C₁₂杂芳基烷基，且其中相同原子上或相邻原子上的二个R可连接以形成3至8元环，可选地含有一或多个N、O或S；

且每一R基团，及由连接二个R基团在一起所形成之每一环，可选地以一或多个选自于卤、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’₂、SR’、SO₂R’、SO₂NR’₂、NR’SO₂R’、NR’CONR’₂、NR’CSNR’₂、NR’C(＝NR’)NR’₂、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’₂、OOCR’、COR’、及NO₂之取代基取代，

其中每一R’独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆杂烷基、C₁-C₆酰基、C₂-C₆杂酰基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、C_7-12芳基烷基、或C_6-12杂芳基烷基，其之每一者可选地以一或多个选自于卤、C₁-C₄烷基、C₁-C₄杂烷基、C₁-C₆酰基、C₁-C₆杂酰基、羟基、胺基、及＝O之基团取代；

且R¹可为＝O，或相同原子上或相邻连接原子上的二个R¹基团，可选地连接在一起以形成3至8元环烷基或杂环烷基，其可选地经取代；且R⁴与R⁵，当位于相同原子上或相邻连接原子上时，可选地连接在一起以形成3至8元环烷基或杂环烷基，其可选地经取代；

W为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基烷基、或杂芳基烷基，其之每一者可选地经取代；

X为极性取代基；且每一m独立地为0至3；

或其医药上可接受的盐类或酯类。

在本发明之一具体实施例中，该化合物为式(II)化合物：

其中：

A为饱和或部分饱和之可选地经取代之5、6、或7元环；

-----代表单键或双键；

当-----代表双键时，Z¹与Z²为C；R¹与R²之每一者独立地为H，或可选地经取代之选自于由C₁-C₈烷基、C₂-C₈杂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈杂烯基、C₂-C₈炔基、C₂-C₈杂炔基、C₁-C₈酰基、C₂-C₈杂酰基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₂杂芳基、C₇-C₁₂芳基烷基、及C₆-C₁₂杂芳基烷基所组成群组之成员，或卤、OR、NR₂、NROR、NRNR₂、SR、SOR、SO₂R、SO₂NR₂、NRSO₂R、NRCONR₂、NRCSNR₂、NRC(＝NR)NR₂、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR₂、OOCR、COR、或NO₂，其中每一R独立地为H或C₁-C₈烷基、C₂-C₈杂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈杂烯基、C₂-C₈炔基、C₂-C₈杂炔基、C₁-C₈酰基、C₂-C₈杂酰基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、C₇-C₁₂芳基烷基、或C₆-C₁₂杂芳基烷基，且其中相同原子上或相邻原子上的二个R可连接以形成3至8元环，可选地含有一或多个N、O或S；且每一R基团，及由连接二个R基团在一起所形成之每一环，可选地以一或多个选自于卤、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’₂、SR’、SO₂R’、SO₂NR’₂、NR’SO₂R’、NR’CONR’₂、NR’CSNR’₂、NR’C(＝NR’)NR’₂、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’₂、OOCR’、COR’、及NO₂之取代基取代，其中每一R’独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆杂烷基、C₁-C₆酰基、C₂-C₆杂酰基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、C_7-12芳基烷基、或C_6-12杂芳基烷基，其之每一者可选地以一或多个选自于卤、C₁-C₄烷基、C₁-C₄杂烷基、C₁-C₆酰基、C₁-C₆杂酰基、羟基、胺基、及＝O之基团取代；及其中相同原子上或相邻原子上的二个R’可连接以形成3至7元环，可选地含有至多三个选自于N、O、及S之杂原子；

且R¹可为＝O，或相同原子上或相邻连接原子上的二个R¹基团，可选地连接在一起以形成3至8元环烷基或杂环烷基，其可选地经取代；

X为极性取代基；且每一m独立地为0至3；

或其医药上可接受的盐类或酯类。

在本发明之一具体实施例中，该化合物为式(II)化合物：

(R²)m(II)

其中：

A为饱和或部分饱和之可选地经取代之5、6、或7元环；

-----代表单键或双键；

X为极性取代基；且每一m独立地为0至3；

或其医药上可接受盐类或酯类。

在式(I)之一些具体实施例中，该化合物具有式(I-A)或(I-B)之结构：

或其医药上可接受之盐类或酯类，其中A、Z¹、Z²、L、W、X、R¹、R²、及m如式(I)之定义。

在式(II)之一些具体实施例中，该化合物具有下列式(II-A)或(II-B)之结构：

其中A、Z¹、Z²、W、X、R¹、R²、及m如式(II)之定义。

在本发明之较佳具体实施例中，该化合物选自于由下列化合物组成之群组，

化合物A；

化合物B；及

化合物C。

在其他方面，本发明提供人类或动物中之抗RNA病毒医药组合物，其包含如前述之彼等化合物。

在本发明中，本发明之医药组合物包含如本文所述之化学式的化合物及至少一医药上可接受载体或赋形剂，或一或多个医药上可接受载体及/或赋形剂。

在又另一方面中，本发明提供彼等化合物之一或多者的用途，以制造用于治疗RNA病毒感染(特别是COVID-19)的药剂。

在本发明之一具体实施例中，该病毒为SARS-CoV-2。

在本发明之另一具体实施例中，该病毒感染为SARS。

在本发明之一特别具体实施例中，病毒感染由SARS-CoV-2造成的COVID-19。

亦提供的是，包含上述分子结合其他试剂的组合物，以及以此类分子结合一或多个其他抗病毒试剂的方法。

应理解的是，前面的一般描述与下面的详细说明皆仅为示例性与解释性，且不局限本发明。

附图说明

前述发明内容以及下述本发明的详细说明将藉由与所附附图一起阅读来获得更佳的理解。为了说明本发明，于图式中显示了目前较佳的具体实施例。然而应理解的是，本发明并不局限于该具体实施例。

图1为Vero E6细胞以不同浓度之化合物A、B、C及E处理整夜，之后以SARS-CoV-2(MOI＝0.01)感染2天。病毒感染程度以SARS-CoV-2N蛋白表现定量。SARS-CoV-2N蛋白表现量及化合物的细胞毒性利用CCK-8试验测定。

图2显示化合物A具有抗SARS-CoV-2活性，其IC₅₀为2.743μM，而CC₅₀大于5μM。

图3显示化合物B具有抗SARS-CoV-2活性，其IC₅₀为126.3nM，而CC₅₀为5.897μM。

图4显示化合物C具有抗SARS-CoV-2活性，其IC₅₀为97nM，而CC₅₀为4.215μM。

图5显示化合物E具有抗SARS-CoV-2活性，其IC₅₀为0.8304μM，而CC₅₀大于5μM。

图6显示肺组织病理学临床评分图。

图7显示感染SARS-CoV-2之AAV/hACE2基因转殖小鼠肺组织病理学结果。

图8显示在SARS-CoV-2感染后第5天，AAV/hACE2基因转殖小鼠以溶剂对照组与化合物A治疗的临床评分。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文使用的所有技术与科学术语具有与本发明所属领域之技术人员通常理解的相同意义。

在下面描述中说明本发明之彼等与其他具体实施例。

本发明之实施方式

为方便起见，且不考虑标准命名，当需要描述式(I)与式(II)之双环核心部分上的基团位置时，将使用以下编号格式，藉由编号标识环的位置：

在此图中，位置1至4位于下方(苯基)环上，且位置5(氮)至8位于第二个环上。因此，举例而言，若极性取代基X连接于未经取代之碳原子(其与第二个环上与N连接之苯环碳原子相邻)，则该基团在苯环上的位置可描述为位置4。同时为方便起见，在此结构及整个申请案中，苯环标记为C环，而含有N之第二个环则称作B环。相同之相关编号格式将用于其他具有B与C环之双环结构化合物，而额外含有与此双环基团融合之Z¹-Z²的环在此称作A环。

本文中使用的“可选地经取代”一词意指不具有非氢取代基之特定基或基团，或具有一或多个非氢取代基之特定基或基团。若无另外指明，则可能存在之此类取代基总数等于在所述基团之未经取代形式上存在的H原子数目。当任意之取代基经由双键(如，羰基氧(＝O))连接时，该基团占据二个可用的化合价，从而可包括之取代基总数依据可用的化合价数而减少。

本发明化合物常具有可离子化基团，以便能制成盐类。在该情况下，不论在何处提及该化合物，在本领域中应理解的是，亦可使用医药上可接受盐类。彼等盐类可为涉及无机或有机酸之酸加成盐类，或者在本发明化合物之酸性形式情况下，该盐类可由无机或有机碱制备。通常，将化合物制成或用作医药上可接受盐类，制成医药上可接受之酸或碱的加成产物。适用之医药上可接受酸与碱为本领域已知，如盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、或酒石酸(以形成酸加成盐类)，以及氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺类、及其类似物(以形成碱性盐类)。适用之盐类制备方法为本领域已知。在一些情况下，化合物可同时含有酸性与碱性官能基，在该情况下，其可具有两个离子化基团，但没有净电荷。

在一些情况下，本发明化合物含有一或多个对掌中心。本发明包括每一经分离之立体异构物形式，以及不同程度之对掌纯度的立体异构物混合物，包括外消旋混合物。其亦涵盖可形成之各种非镜像异构物与互变异构物。本发明化合物亦存在不止一个互变异构物形式；于此对一互变异构物之描述仅出于方便起见，且亦应理解为涵盖所示之形式的其他互变异构物。

本文中使用的“烷基”、“烯基”及“炔基”等词包括直链、支链、及环状单价烃基，以及其组合，当未经取代时仅含有C与H。实例包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基、及其类似物。本文中有时描述每一此类基团之碳原子总数，例如，当基团可含有至多十个碳原子时，其可表示成1-10C或表示成C₁-C₁₀或C_1-10。当容许杂原子(通常是N、O、及S)取代杂烷基中之碳原子时，举例而言，用以说明该基团之数字(尽管仍写成诸如C₁-C₆)，代表基团中碳原子数目加上此类杂原子(作为所述之环或链骨架中碳原子之替代)数目的总和。

典型而言，本发明之烷基、烯基、及炔基取代基含有1至10个C(烷基)或2至10个C(烯基或炔基)。较佳地，其含有1至8个C(烷基)或2至8个C(烯基或炔基)。有些时候，其含有1至4个C(烷基)或2至4个C(烯基或炔基)。单一基团可包括一个类型以上的多键，或一个以上的多键；当此类基团含有至少一碳-碳双键时，其包括在“烯基”一词的定义之内，且当其含有至少一碳-碳参键时，其包括在“炔基”一词之内。

烷基、烯基、及炔基常为可选地经取代之程度，此类取代在化学上有意义。典型之取代基包括但不局限于，卤、＝O、＝N-CN、＝N-OR、＝NR、OR、NR₂、SR、SO₂R、SO₂NR₂、NRSO₂R、NRCONR₂、NRCSNR₂、NRC(＝NR)NR₂、NRCOOR、NRCOR、CN、C CR、COOR、CONR₂、OOCR、COR、及NO₂，其中每一R独立地为H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈杂烷基、C₁-C₈酰基、C₂-C₈杂酰基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈杂烯基、C₂-C₈炔基、C₂-C₈杂炔基、C₆-C₁₀芳基、或C₅-C₁₀杂芳基，且每一R可选地以卤、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’₂、SR’、SO₂R’、SO₂NR’₂、NR’SO₂R’、NR’CONR’₂、NR’CSNR’₂、NR’C(＝NR’)NR’₂、NR’COOR’、NR’COR’、CN、C CR’、COOR’、CONR’₂、OOCR’、COR’、及NO₂取代，其中每一R’独立地为H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈杂烷基、C₁-C₈酰基、C₂-C₈杂酰基、C₆-C₁₀芳基、或C₅-C₁₀杂芳基。烷基、烯基、及炔基亦可以C₁-C₈酰基、C₂-C₈杂酰基、C₆-C₁₀芳基、或C₅-C₁₀杂芳基取代，其之每一者可以适合特定基团之取代基取代。其中，二个R或R’存在于相同原子上(如，NR₂)，或结合在一起之相邻原子上(如，-NR-C(O)R)，该二个R或R’基团可以与其相结合之原子连接在一起以形成5至8元环，其可以C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基、卤、C₁-C₄烷氧基、及其类似物取代，且可含有额外之选自于N、O、及S的杂原子以作为环成员。

“乙炔”取代基为C2-C10炔基，其可选地经取代，且化学式为-CC-R^a，其中R^a为H或C₁-C₈烷基、C₂-C₈杂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈杂烯基、C₂-C₈炔基、C₂-C₈杂炔基、C₁-C₈酰基、C₂-C₈杂酰基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、C₇-C₁₂芳基烷基、或C₆-C₁₂杂芳基烷基，且每一R^a基团可选地以一或多个选自于卤、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’₂、SR’、SO₂R’、SO₂NR’₂、NR’SO₂R’、NR’CONR’₂、NR’CSNR’₂、NR’C(＝NR’)NR’₂、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’₂、OOCR’、COR’、及NO₂之取代基取代，其中每一R’独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆杂烷基、C₁-C₆酰基、C₂-C₆杂酰基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、C_7-12芳基烷基、或C₆-C₁₂杂芳基烷基，其之每一者可选地以一或多个选自于卤、C₁-C₄烷基、C₁-C₄杂烷基、C₁-C₆酰基、C₁-C₆杂酰基、羟基、胺基、及＝O之基团取代；且其中两个R’可连接以形成3至7元环，可选地含有至多三个选自于N、O、及S之杂原子。在一些具体实施例中，-C C-R^a之R^a为H或Me。若二个R或R’存在于相同原子上(如，NR₂)，或结合在一起之相邻原子上(如，-NR-C(O)R)，则该二个R或R’基团可以与其相结合之原子连接在一起以形成5至8元环，其可以C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基、卤、C₁-C₄烷氧基、及其类似物取代，且可含有额外之选自于N、O、及S的杂原子以作为环成员。

“杂烷基”、“杂烯基”与“杂炔基”及其类似物之定义类似于相应之烃基(烷基、烯基、及炔基)，但“杂”一词意指在骨架残基内含有1至3个O、S或N杂原子或其组合的基团；因此，相应之烷基、烯基、或炔基之至少一碳原子以指定之杂原子之一者替代，以形成杂烷基、杂烯基、或杂炔基。烷基、烯基、及炔基之杂形式的典型与较佳大小通常与相应之烃基相同，且可存在于杂形式上的取代基与上述烃基之彼等相同。就化学安定性而言，亦应理解的是，除非另有指明，否则此类基团不包括多于二个连续的杂原子，除非在N或S上存在氧基，如同在硝基或磺酰基的一样。

尽管本文中使用的“烷基”包括环烷基与环烷基烷基，但本文中可使用“环烷基”一词以描述一经由环碳原子连接的碳环非芳族基团，且可以“环烷基烷基”描述一通过烷基连接子与分子连接的碳环非芳族基团。同样地，可以“杂环基”描述非芳族环状基团，其含有至少一杂原子以作为环成员，且其通过一环原子(可为C或N)与分子连接；且可以“杂环基烷基”描述一通过连接子与另一分子连接的基团。适用于环烷基、环烷基烷基、杂环基、及杂环基烷基的大小和取代基与上述烷基的相同。本文中使用的彼等术语亦包括含有双键或两个键的环，只要该环不是芳族。

本文中使用的“酰基”包括在羰基碳原子的二个可用价数位置之一者上连接的烷基、烯基、炔基、芳基、或芳基烷基的基团，且杂酰基意指其中羰基碳以外之至少一碳以选自于N、O、及S之杂原子替代的相应之基团。因此，杂酰基包括，举例而言，-C(＝O)OR与-C(＝O)NR₂，以及-C(＝O)-杂芳基。

酰基与杂酰基通过羰基碳原子之开放价与其所连接的任何基团或分子键接。典型而言，其为C₁-C₈酰基，包括甲酰基、乙酰基、新戊酰基、及苯甲酰基，以及C₂-C₈杂酰基，包括甲氧基乙酰基、乙氧基羰基、及4-吡啶环基。烃基、芳基、及此类含有酰基或杂酰基之基团的杂形式可以本文所述之取代基取代，其通常适合酰基或杂酰基之相应组分之每一者的取代基。

“芳族”部分或“芳基”部分意指具有已知之芳香性特征的单环或融合双环部分；其实例包括苯基与萘基。同样地，“杂芳基”与“杂芳基”意指此类含有一或多个选自于O、S、及N之杂原子以作为环成员的单环或融合双环环系统。涵盖杂原子可使得5元环及6元环具有芳香性。典型之杂芳基系统包括单环C₅-C₆芳基，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、及咪唑基，以及藉由融合彼等单环基团之一者与苯环或与杂芳基单环基团之任一者以形成C₈-C₁₀双环基团的融合双环部分，如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹恶啉基、啉基、及其类似物。任一单环或稠环双环系统，其在整个环系统的电子分布方面具有芳香性特征，皆涵盖于本定义中。其亦包括双环基团，其中至少直接与分子其余部分相连之环具有芳香性之特征。典型而言，环系统含有5至12个环成员原子。较佳地单环杂芳基含有5至6个环成员，且双环杂芳基含有8至10个环成员。

芳基与杂芳基部分可以多种取代基取代，包括C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₅-C₁₂芳基、C₁-C₈酰基、及其杂形式，其之每一者自身可进一步经取代；其他针对芳基与杂芳基部分之取代基包括卤、OR、NR₂、SR、SO₂R、SO₂NR₂、NRSO₂R、NRCONR₂、NRCSNR₂、NRC(＝NR)NR₂、NRCOOR、NRCOR、CN、C CR、COOR、CONR₂、OOCR、COR、及NO₂，其中每一R独立地为H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈杂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈杂烯基、C₂-C₈炔基、C₂-C₈杂炔基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、C₇-C₁₂芳基烷基、或C₆-C₁₂杂芳基烷基，且每一R可选地经取代，如上述之烷基。其中，二个R或R’存在于相同原子上(如，NR₂)，或结合在一起之相邻原子上(如，-NR-C(O)R)，该二个R或R’基团可以与其相结合之原子连接在一起以形成5至8元环，其可以C₁-C₄烷基、C₁-C₄酰基、卤、C₁-C₄烷氧基、及其类似物取代，且可含有额外之选自于N、O、及S的杂原子以作为环成员。

芳基或杂芳基上的取代基基团当然可进一步以本文所述之基团取代，其适合每一类型之此类取代基或取代基之每一组分。因此，举例而言，芳基烷基取代基可在芳基部分上以本文所述之典型上针对芳基的取代基取代，且其可进一步在烷基部分上以本文所描述之典型上或适合烷基之取代基取代。

同样地，“芳基烷基”与“杂芳基烷基”意指芳基与杂芳基环系统，其通过连接基团(如，伸烷基，包括经取代或未经取代、饱和或不饱和、环状或非环状连接子)键接至其连接点。典型而言，连接子为C₁-C₈烷基或其杂形式。彼等连接子亦可包括羰基，因此使其能提供取代基以作为酰基或杂酰基部分。

芳基烷基或杂芳基烷基中之芳基或杂芳基环可以上述芳基之相同取代基取代。较佳地，芳基烷基包括苯环，其可选地以上面定义之芳基的基团取代，以及C₁-C₄伸烷基，其未经取代或以一或二个C₁-C₄烷基或杂烷基取代，其中烷基或杂烷基可选地环化以形成环，如环丙烷、二氧戊环(dioxolane)、或氧杂环戊烷(oxacyclopentane)。同样地，杂芳基烷基较佳地包括C₅-C₆单环杂芳基，其可选地以上述之基团取代，作为典型之芳基上之取代基，以及C₁-C₄伸烷基，其未经取代或以一或二个C₁-C₄烷基或杂烷基取代，或其包括可选地经取代之苯环或C₅-C₆单环杂芳基，以及C₁-C₄杂伸烷基，其未经取代或以一或二个C₁-C₄烷基或杂烷基取代，其中烷基或杂烷基可选地环化以形成环，如环丙烷、二氧戊环、或氧杂环戊烷。

若将芳基烷基或杂芳基烷基描述为可选地经取代，则取代基可在基团之烷基或杂烷基部分上或在芳基或杂芳基部分上。可选地存在于烷基或杂烷基部分上之取代基一般而言与上述烷基之彼等相同；可选地存在于芳基或杂芳基部分上之取代基一般而言与上述芳基之彼等相同。

本文中使用的“芳基烷基”，若未经取代，则意指烃基，并以环与伸烷基或类似之连接子之碳原子总数进行描述。因此，苄基为C₇-芳基烷基，且苯基乙基为C₈-芳基烷基。

上述之“杂芳基烷基”意指一含有通过连接子基团连接之芳基的部分，且不同于“芳基烷基”，因芳基部分之至少一环原子或连接基团之一原子为选自于N、O、及S之杂原子。杂芳基烷基依据所结合之环与连接子之原子总数进行描述，且其包括通过杂烷基连接子连接的芳基；通过烃基连接子连接之杂芳基诸如伸烷基；且杂芳基通过杂烷基连接子连接。因此，举例而言，C₇-杂芳基烷基将包括吡啶基甲基、苯氧基、及N-吡咯基甲氧基。

本文中使用的“伸烷基”意指二价烃基；由于其为二价，可将二个其他基团连接在一起。典型上，其意指–(CH₂)_n-，其中n为1至8，且较佳地n为1至4，尽管有特别指明，伸烷基亦可以其他基团取代，且可具有其他长度，且开放价不需要位于链的相反两端。因此，–CH(Me)-与–C(Me)₂-亦可称作伸烷基，好比环丙烷-1,1-二基之环状基团亦可。若伸烷基经取代，则取代基包括彼等通常存在于本文所述之烷基上者。

一般而言，任一烷基、烯基、炔基、酰基、或芳基或芳基烷基或含于取代基中之彼等基团之一者之任一杂形式可本身可选地以额外之取代基取代。若取代基没有另外说明，则彼等取代基之本质类似于彼等所提及之相关主要取代基本身。因此，若诸如R⁷之具体实施例为烷基，则此烷基可选地以所列之作为R⁷之具体实施例之其余取代基取代，其中其在化学上有意义，且其中其不会破坏烷基本身提供之大小限制；举例而言，以烷基或以烯基取代之烷基将仅针对彼等具体实施例之碳原子上限扩展，且不涵盖于内。然而，以芳基、胺基、烷氧基、＝O、及其类似物取代之烷基将涵盖在本发明范畴之内，且彼等取代基之原子不计入用于说明所述之烷基、烯基等基团的数目中。若未指定取代基数目，则每一此类烷基、烯基、炔基、酰基、或芳基，依据其可用价数，可以多个取代基取代；特别的是，举例而言，彼等基团中之任一者，在任一或所有之其可用化合价时，可以氟原子取代。

本文中使用的“杂形式”意指基团之衍生物，如烷基、芳基、或酰基，其中指定之碳环基团之至少一碳原子以选自于N、O、及S之杂原子替代。因此，烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、及芳基烷基之杂形式分别为杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂酰基、杂芳基、及杂芳基烷基。可以理解的是，通常不会连续地连接二个以上的N、O、或S原子，除了将氧基连接至N或S以形成硝基或磺酰基之外。

本文中使用的“卤”包括氟、氯、溴、及碘。氟与氯常为较佳。

本文中使用的“胺基”意指NH₂，但其中胺基描述为“经取代”或“可选地经取代”，该词包括NR’R”，其中每一R’与R”独立地为H或为烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、或芳基烷基，或彼等基团之一者之杂形式，且烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、或芳基烷基或彼等基团之一者之杂形式之每一者可选地以本文所述之适合相应基团之取代基取代。该词亦包括其中R’与R”相连接之形式，以形成3至8元环，其可为饱和、不饱和、或芳基，且其含有1至3个独立地选自于N、O、及S以作为环成员的杂原子，且其可选地以所述之适合烷基之取代基取代，或者若NR’R”为芳基，则其可选地以所述之杂芳基典型之取代基取代。

本文中使用的“碳环(carbocycle)”一词意指环中含有仅碳原子之环状化合物，而“杂环”意指含有杂原子之环状化合物。碳环与杂环结构涵盖具有单环、双环、或多环系统之化合物。本文中使用的彼等术语亦包括含有一个双键或二个的环，只要环不为芳族。

本文中使用的“杂原子”一词意指任一不为碳或氢的原子，如氮、氧、或硫。

杂环类之示例包括但不局限于，四氢呋喃、1,3-二氧戊环、2,3-二氢呋喃、哌喃、四氢哌喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、1,3-二氢异苯并呋喃、异恶唑、4,5-二氢异恶唑、哌啶、吡咯啶、吡咯啶-2-酮、吡咯、吡啶、嘧啶、八氢吡咯并[3,4-b]吡啶、哌嗪、吡并、吗啉、硫基吗啉、咪唑、咪唑啶2,4-二酮、1,3-二氢苯并咪唑-2-酮、吲哚、噻唑、苯并噻唑、噻二唑、噻吩、四氢噻吩1,1-二氧化物、二氮呯、三唑、胍、二吖双环[2.2.1]庚烷、2,5-二吖双环[2.2.1]庚烷、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H--咔啉、环氧乙烷、氧呾、四氢哌喃、二恶烷、内酯、氮丙啶、吖呾(azetidine)、哌啶、内酰胺，且亦可包括杂芳基。杂芳基之其他示例包括但不局限于，呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、咪唑、苯并咪唑、及三唑。

本文中使用的“无机取代基”一词意指不含碳或含有结合氢以外元素之碳的取代基(如，元素碳、一氧化碳、二氧化碳、及碳酸酯)。无机取代基之实例包括但不局限于，硝基、卤素、迭氮基、氰基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸酯、磷酸酯等。

本文中使用的“极性取代基”一词意指任一具有电偶极之取代基，且可选地具有偶极矩(如，具有偶极矩之不对称极性取代基与不具有偶极矩之对称极性取代基)。极性取代基包括接受或供应氢键之取代基，以及在生理pH值之水溶液中带有至少部分正电荷或负电荷之基团。在特定具体实施例中，极性取代基为一可在非共价氢键中以其他化学部分接受或供应电子者。

在特定具体实施例中，极性取代基选自于羧基、羧基生物类性体、或其他酸基衍生之部分，其在pH约7至8或更高时主要以阴离子形式存在。其他极性取代基包括但不局限于，含有OH或NH、醚氧、胺氮、氧化硫或氮、羰基、腈、及含氮或含氧杂环(不论是芳族或非芳族)的基团。在一些具体实施例中，极性取代基(以X表示)为羧酸酯或羧酸酯生物类性体。

本文中使用的“羧酸酯生物类性体”或“羧基生物类性体”意指预期在生理pH值时具有实质程度负电荷之部分。在特定具体实施例中，羧酸酯生物类性体为选自于由：

及前述之盐类组成之群组的部分，其中每一R⁷独立地为H或可选地经取代之选自于由C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10杂烷基、C_3-8碳环、及C_3-8杂环(其可选地融合至额外之可选地经取代之碳环或杂环)所组成群组之成员；或R⁷为以可选地经取代之C_3-8碳环或C_3-8杂环取代的C_1-10烷基、C_2-10烯基、或C_2-10杂烷基。

在特定具体实施例中，极性取代基选自于由羧酸、羧酸酯、羧酰胺、四唑、三唑、恶二唑(oxadiazole)、氧基噻二唑(oxothiadiazole)、噻唑(thiazole)、胺基噻唑、羟基噻唑、及羧基甲磺酰胺组成之群组。在本文所述化合物之一些具体实施例中，所存在之至少一极性取代基为羧酸或其盐类、酯类、或生物类性体。在特定具体实施例中，所存在之至少一极性取代基为含羧酸取代基或其盐类、酯类、或生物类性体。在后面的具体实施例中，极性取代基可为，举例而言，与羧酸(或其盐类、酯类、或生物类性体)连接之C₁-C₁₀烷基或C₁-C₁₀烯基。

本文中使用的“溶基团(solgroup)”或“溶解度增强基团”意指由于可增强溶解度相对较低之化合物之生理溶解度的能力而选择的分子片段。任何可促进任一特定分子在水或任何生物介质中之溶解的取代基皆可用作溶解度增强基团。增溶基团之实例包括但不局限于：任何含有易于在pH值范围0至14之水中离子化之基团的取代基；任何易于形成盐的可离子化基团；或任何具有高偶极矩且能与水分子形成强交互作用的高度极性取代基。增溶基团之实例包括但不局限于：经取代之烷基胺类、经取代之烷基醇类、烷基醚类、芳基胺类、吡啶类、酚类、羧酸类、四唑类、砜酰胺类、酰胺类、磺酰胺类、磺酸类、亚磺酸类、磷酸酯类、磺酰脲类。

针对此目的之适用基团包括，举例而言，化学式-A(CH₂)_0-4-G之基团，其中A为不存在、O、或NR，其中R为H或Me；且G可为羧基、羧基生物类性体、羟基、膦酸酯、磺酸酯，或者化学式–NR^y ₂或P(O)(OR^y)₂之基团，其中每一R^y独立地为H或C₁-C₄烷基，其可以彼等基团：NH₂、OH、NHMe、NMe₂、OMe、卤、或＝O(羰基氧)之一或多者(典型上至多三个)取代；且在一此类基团中之二个R^y可连接在一起以形成5-7元环，其可选地含有额外之杂原子(N、O或S)以作为环成员，且可选地以C₁-C₄烷基取代，其本身可以彼等基团：NH₂、OH、NHMe、NMe₂、OMe、卤、或＝O(羰基氧)之一或多者(典型上至多三个)取代。

在本发明之一些具体实施例中，该化合物为式(I)化合物之一者：

(R²)m(I)

其中：

A为饱和或部分饱和之可选地经取代之5、6、或7元环；

-----代表单键或双键；

当-----代表双键时，Z¹与Z²为C；

其中每一R独立地为H或C₁-C₈烷基、C₂-C₈杂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈杂烯基、C₂-C₈炔基、C₂-C₈杂炔基、C₁-C₈酰基、C₂-C₈杂酰基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、C₇-C₁₂芳基烷基、或C₆-C₁₂杂芳基烷基，

且其中相同原子上或相邻原子上的二个R可连接以形成3至8元环，可选地含有一或多个N、O或S；且每一R基团，及由连接二个R基团在一起所形成之每一环，可选地以一或多个选自于卤、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’₂、SR’、SO₂R’、SO₂NR’₂、NR’SO₂R’、NR’CONR’₂、NR’CSNR’₂、NR’C(＝NR’)NR’₂、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’₂、OOCR’、COR’、及NO₂之取代基取代，其中每一R’独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆杂烷基、C₁-C₆酰基、C₂-C₆杂酰基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、C_7-12芳基烷基、或C_6-12杂芳基烷基，其之每一者可选地以一或多个选自于卤、C₁-C₄烷基、C₁-C₄杂烷基、C₁-C₆酰基、C₁-C₆杂酰基、羟基、胺基、及＝O之基团取代；

且其中相同原子上或相邻原子上的二个R’可连接以形成3至7元环，可选地含有至多三个选自于N、O、及S之杂原子；

X为极性取代基；

且每一m独立地为0至3；

或其医药上可接受的盐类或酯类。

在一些具体实施例中，该化合物为具有式(I-A)或(I-B)之结构的式(I)化合物，或其医药上可接受的盐类或酯类：

其中A、Z¹、Z²、L、W、X、R¹、R²、及m如式(I)之定义。

在其他具体实施例中，该化合物为具有式(I-C)、(I-D)或(I-E)之结构的式(I)化合物，或其医药上可接受之盐类或酯类：

其中A、L、W、X、R1、R2、及m如式(I)之定义。

在另一方面，本发明提供式(II)化合物：

其中：

A为饱和或部分饱和之可选地经取代之5、6、或7元环；

-----代表单键或双键；

当-----代表双键时，Z¹与Z²为C；

R¹与R²之每一者独立地为H，或可选地经取代之选自于由C₁-C₈烷基、C₂-C₈杂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈杂烯基、C₂-C₈炔基、C₂-C₈杂炔基、C₁-C₈酰基、C₂-C₈杂酰基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₂杂芳基、C₇-C₁₂芳基烷基、及C₆-C₁₂杂芳基烷基所组成群组之成员，或卤、OR、NR₂、NROR、NRNR₂、SR、SOR、SO₂R、SO₂NR₂、NRSO₂R、NRCONR₂、NRCSNR₂、NRC(＝NR)NR₂、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR₂、OOCR、COR、或NO₂，

且其中相同原子上或相邻原子上的二个R可连接以形成3至8元环，可选地含有一或多个N、O或S；

且每一R基团，及由连接二个R基团在一起所形成之每一环，可选地以一或多个选自于卤、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’₂、SR’、SO₂R’、SO₂NR’₂、NR’SO₂R’、NR’CONR’₂、NR’CSNR’₂、NR’C(＝NR’)NR’₂、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’₂、OOCR’、COR’、及NO₂之取代基取代，其中每一R’独立地为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆杂烷基、C₁-C₆酰基、C₂-C₆杂酰基、C₆-C₁₀芳基、C₅-C₁₀杂芳基、C₇-₁₂芳基烷基、或C_6-12杂芳基烷基，其之每一者可选地以一或多个选自于卤、C₁-C₄烷基、C₁-C₄杂烷基、C₁-C₆酰基、C₁-C₆杂酰基、羟基、胺基、及＝O之基团取代；

X为极性取代基；

且每一m独立地为0至3；

或其医药上可接受盐类或酯类。

在一些具体实施例中，式(II)化合物具有式(II-A)或(II-B)之结构：

或其医药上可接受之盐类或酯类，其中A、Z¹、Z²、W、X、R¹、R²、及m如式(II)之定义。

在其他具体实施例中，式(II)化合物具有式(II-C)、(II-D)、或(II-E)之结构：

或其医药上可接受之盐类或酯类，其中A、W、X、R¹、R²、及m如式(II)之定义。

应理解的是，本文所述之式(I)化合物与具体实施例可包括式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、或(I-E)化合物，且式(II)化合物与具体实施例包括式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、及(II-E)化合物。

在式(I)与(II)化合物中，A为饱和或部分饱和之可选地经取代之5、6、或7元环。A环可为饱和或部分饱和之碳环或杂环，且可以基团R¹取代至彼等基团具有化学意义之程度。

在式(I)与(II)之一些具体实施例中，Z¹与Z²独立地为N或C，且-----代表单键，其前提为Z¹与Z²两者不为N。

在式(I)与(II)之其他具体实施例中，Z¹与Z²为C，且-----代表双键。

在式(I)与(II)化合物中，A环包含可选地经取代之5至7元环。在一些具体实施例中，A环为可选地经取代之5至7元环碳环。举例而言，环A为可选地经取代之环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷、或环庚烯环。

在其他具体实施例中，A环包含可选地经取代之5至7元杂环，其含有至少一选自于N、O、及S之杂原子。在一些此类具体实施例中，Z¹与Z²之一者为N，且在A环中没有额外之杂原子。在其他此类具体实施例中，Z¹与Z²之一者为N，且在A环中有额外之选自于O、N、及S之杂原子。在特定具体实施例中，环A为可选地经取代之二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢吡咯、吡咯啶、二氢哌喃、四氢哌喃、哌喃、二氢硫基哌喃、四氢硫基哌喃、硫基哌喃、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、咪唑啉、四氢噻唑、恶唑啶、二氢噻唑、二氢恶唑、吗啉、硫基吗啉、哌嗪、二氢嘧啶、氮呯、二氢氮呯、四氢氮呯、六氢氮呯环、同质吗啉、同质硫基吗啉、二氮呯、二氢二氮呯、四氢二氮呯、六氢二氮呯环、恶庚环、或硫基恶庚环。

有些时候，所含之A环选自于由：

组成的群组，

其中Z³为CR¹ ₂、NR¹、S(＝O)_p、或O；n为1至3；且p为0至2。

在式(I)化合物中，L为选自于一键、NR³、O、S、CR⁴R⁵、CR⁴R⁵-NR³、CR⁴R⁵-O-、及CR⁴R⁵-S之连接子。若L为二原子连接子，则其可通过任一端连接至环系统，亦即，CR³R⁴-NR⁵、CR³R⁴-O-、及CR³R⁴-S之碳原子或杂原子可连接至环，且其他原子连接至L。在一些具体实施例中，L为一键或1-2个原子之连接子，包括–N(R³)-、-O-、-S-、-CH₂-N(R³)、-N(R³)-CH₂-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-CH₂-S-、-S-CH₂-、-CMe₂N(R³)-、-CMe₂-O-、-N(R³)-CMe₂、-O-CMe₂-、及其类似物。在特定具体实施例中，L选自于一键、NH、NMe、及CH₂-N(R³)-或-N(R³)-CH₂-，其中R³为H或Me。

在式(I)之一些具体实施例中，L为NH或NMe。在其他具体实施例中，L可为NAc，其中Ac代表C₁-C₁₀酰基，亦即，L为化学式N-C(＝O)-R^z之基团，其中R^z为H或可选地经取代之C₁-C₉烷基。彼等可作为化合物之前驱药，其中L为NH。在又其他具体实施例中，L为一键；在彼等具体实施例中，W常为芳基或杂芳基，其可选地经取代。

在式(I)与(II)之一些具体实施例中，W选自于可选地经取代之芳基、可选地经取代之杂芳基、可选地经取代之环烷基、可选地经取代之杂环基、可选地经取代之芳基烷基、及可选地经取代之杂芳基烷基。举例而言，W可为可选地经取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；或萘基、吲哚；苯并呋喃、苯并吡唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、或喹恶啉基。彼等基团之适用取代基包括但不局限于，卤、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或炔基、CN、OMe、COOMe、COOEt、CONH₂、CF₃、及其类似物，且典型上芳基以至多彼等基团之二者取代。在特定较佳之具体实施例中，当W为芳基或杂芳基时，其未经取代，或其以1或2个取代基取代。

在式(I)与(II)之一些具体实施例中，W为可选地经取代之苯基、可选地经取代之杂环基、或以至少一选自于由可选地经取代之苯基、可选地经取代之杂烷基、可选地经取代之杂芳基、卤、羟基、及-NR”₂(其中每一R”独立地为H或可选地经取代之C₁-C₆烷基)所组成群组之成员取代之C₁-C₄烷基；且二个R”可一同与其所接之N连接在一起以形成可选地经取代之3至8元环，其可含有另一选自于N、O、及S之杂原子以作为环成员，且可为饱和、不饱和、或芳族。

在一些此类化合物中，W包含化学式–(CH₂)_p-NR^x ₂之至少一基团，其中p为1至4，R^x在每次出现时独立地为H或可选地经取代之烷基；且二个R^x可一同与其所接之N连接在一起以形成可选地经取代之3至8元环，其可含有另一选自于N、O、及S之杂原子以作为环成员，且可为饱和、不饱和、或芳族。

在一些具体实施例中，W可为芳基(如，苯基)、杂环(如，吡咯啶、哌啶、吗啉、哌嗪、硫基吗啉)、或杂芳基(如，吡咯、吡啶、吡嗪、嘧啶、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、噻二唑、恶唑、异恶唑、咪唑、吡唑、三唑、三嗪、四唑、及其类似物，其之每一者可经取代。在一些此类具体实施例中，其选自于苯基、吡咯啶、哌啶、哌嗪、吗啉、及其类似物。在其他具体实施例中，W可为芳基烷基或杂芳基烷基，其中彼等基团之芳基与杂芳基部分选自于上述之基团，其连接至C_1-6，且较佳地为C_1-4伸烷基或杂伸烷基部分。W可以多个取代基取代。在特定具体实施例中，W为以化学式–(CH₂)_0-4-NR^x ₂之基团取代之芳基环，其中每一R^x可为H或C₁-C₄烷基，且可经取代，且其中二个Rx可选地环化成环。在一些具体实施例中，此基团为化学式–(CH₂)_0-4-Az，其中Az代表氮环(azacyclic)基，如吡咯啶、哌啶、吗啉、哌嗪、硫基吗啉、吡咯、及其类似物。在一些具体实施例中，此基团为-(CH₂)_1-3-Az，其中Az为4-吗啉基、1-哌嗪基、1-吡咯啶基、或1-哌啶基；-CH₂-CH₂-Az，其中Az为4-吗啉基，当W经取代时，其为W之一示例性取代基。

在式(I)与(II)之一些具体实施例中，X选自于由COOR⁹、C(O)NR⁹-OR⁹、三唑、四唑(较佳地经由四唑环之碳原子连接至苯环)、CN、咪唑、羧酸酯、羧酸酯生物类性体组成之群组，

其中每一R⁹独立地为H或可选地经取代之选自于由烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、及杂芳基烷基所组成群组之成员，

且相同原子上或相邻原子上的二个R⁹可选地连接在一起以形成可选地经取代之环，其亦可含有额外之选自于N、O、及S之杂原子以作为环成员；

R¹⁰为卤、CF₃、CN、SR、OR、NR₂、或R，其中每一R独立地为H或可选地经取代之C₁-C₆烷基，且相同原子上或相邻原子上的二个R可选地连接在一起以形成可选地经取代之环，其亦可含有额外之选自于N、O、及S之杂原子以作为环成员；且B为N或CR¹⁰。

在式(I)与(II)化合物中，至少一极性取代基X可在苯环(C环)上的任一位置，且该环可包括一、二、三、或四个极性取代基。在式(I-A)、(I-B)、(II-A)、及(II-B)之化合物中，在结构指示之位置处，该分子含有至少一极性基团X，且该环可包括一、二、三、或四个极性取代基。在特定具体实施例中，有一极性基团X，且每一R²为H，或至多二个R²为本文所述之H以外的取代基，例如，仅Me、Et、卤(尤其是F或Cl)、MeO、CF₃、CONH₂、或CN。极性基团可在苯环上的任何位置。在一些具体实施例中，苯环选自于下列选项，其位向符合本文中式I之位向，且说明极性取代基X之位置：

其中X为极性取代基，且每一R²独立地选自于R²取代基，如前面关于式(I)与(II)化合物之定义。

在上述化合物之一些具体实施例中，极性取代基X位于苯环上的位置4。在另外之具体实施例中，极性取代基X位于苯环上的位置3。在特定具体实施例中，极性取代基为羧酸或四唑，且位于苯环上的位置3或4。

在彼等化合物之一些具体实施例中，苯环(亦即，C环)以至多三个额外之取代基取代，极性取代基X除外。苯基之适用取代基如上述。在一些具体实施例中，彼等取代基选自于卤、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤烷基、C₁-C₄烷氧基、胺基、C₁-C₄烷基硫基、及CN。在一些具体实施例中，仅有一此类取代基(亦即，m为1)，或除了极性取代基X以外，没有额外之取代基，亦即，m为0。

在式(I)之一些具体实施例中，–L-W选自于：

/>

其中每一R^a独立地为H、Cl或F；

每一R^b独立地为Me、F、或Cl；

每一R独立地选自于H、卤、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、及C₁-C₄卤烷基，且相同原子上或相邻连接原子上的二个R基团可选地连接在一起以形成3至8元环；

每一B为N或CR；

且每一溶基团(solgroup)为溶解度增强基团。

最佳之化合物为西米塔替尼(Silmitasertib)，亦称作化合物A(揭示于美国专利号9,062,043)、化合物B(揭示于美国专利号8,575,177)、及化合物C(揭示于美国专利号8,575,177)，或其医药上可接受之盐类或酯类：

化合物A；

化合物B；及/>

化合物C。

在一方面，本发明提供一用于治疗人类之RNA病毒感染的方法，其包含投予该人类一治疗上有效量之彼等化合物之一者或其组合。

在另一方面，本发明提供用于治疗RNA病毒感染的医药组合物。医药组合物可包含本文所述之化学式之任一者的化合物，其与至少一医药上可接受赋形剂或载体混合。通常，该组合物包含至少二个医药上可接受赋形剂或载体。

在又一方面，本发明提供彼等化合物之一者在制造用于治疗人类或动物之RNA病毒感染之药剂的用途。

在本发明中，确定使用本文所述之彼等化合物可治疗一些病毒感染。

特别的是针对RNA病毒，亦即由冠状病毒科引起的病毒感染。

在本发明中，“冠状病毒科病毒”或“冠状病毒”等词意指一家族之核套、正义(positive-sense)、单股RNA病毒，其包括但不局限于，中东呼吸症候群相关冠状病毒(MERS-CoV)、严重急性呼吸症候群相关冠状病毒(SARS-CoV)、SARS-CoV-2(与COVID-19相关联)、229E、NL63、人类冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、及CoV-HKUl。在本发明之一特定具体实施例中，本发明化合物可有效治疗COVID-19感染。

本文中使用的“治疗”或“处理”等词意指改善、减轻、降低、及消除肝炎病毒感染引起之疾病或病症症状。本文所述之候选分子或化合物可以一治疗上有效量存在于制剂或药剂中，举例而言，其为可导致生物学作用(如，抗病毒作用)，或导致改善、减轻、降低、或消除疾病或病症之症状的量。

制剂与投予途径

可制备上述化合物之任一适用制剂以进行投予。可使用任一适用投予途径，包括但不局限于，口服、非经口、静脉、肌内、经皮、局部、及皮下途径。取决于欲治疗之个体、投予方式、及所需之治疗类型，例如，防止、预防、治疗；化合物之配制应符合彼等参数。用于每一投予途径之适用制剂的制备为本领域中已知。在Remington's Pharmaceutical Sciences，最新版，Mack Publishing Co.，Easton，PA中可找到此类制剂方法与技术的概述，其在此并入本案以作为参考数据。每一物质或两物质组合之制剂通常将包括稀释剂，以及在一些情况下，亦有佐剂、缓冲剂、防腐剂、及其类似物。欲投予之物质亦可以脂质体组合物或以微乳状液形式投予。

针对注射，制剂可以常规形式制成液体溶液或悬浮液，或适合注射前之液体溶液或悬浮液的固体形式，或乳剂。适用之赋形剂包括，举例而言，水、盐水、右旋糖、甘油、及其类似物。此类组合物亦可包含一定量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、及其类似物，举例而言，醋酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯(sorbitan monolaurate)等。

亦设计用于药物之各类缓释系统，且可应用于本发明之化合物。参见，举例而言，美国专利号5,624,677，其方法在此并入本案以作为参考数据。

全身性投予亦可包括相对非侵入性方法，如使用栓剂、透皮贴剂、透黏膜递送、及鼻内投予。口服投予亦适用于本发明化合物。适用之形式包括糖浆剂、胶囊剂、片剂，如本领域中所知。

针对投予动物或人类个体，上述化合物之适用剂量常为0.01至15mg/kg，且有时为0.1至10mg/kg。剂量取决于病症性质、药物疗效、病患病症、医师判断、及投予频率与方式；然而，此类参数之优化落于本技术领域之普通水平内。

欲投予之彼等材料之每一者的量将因投予途径、个体状况、投予个体之其他治疗、及其他参数而变。当然，本发明治疗剂可引起多个所需效果；且欲使用之调节剂与治疗剂所结合的量，应为增加彼等所需效果之一或多者的量。若本文中使用的量使得单独治疗剂之所需效果之至少一者增加至少约25％，则该量“有效增强治疗剂之所需效果”。较佳地，该量可使治疗剂之所需效果增加至少50％或至少100％(亦即，其使得治疗剂之有效活性加倍)。在一些具体实施例中，其量可使治疗剂之所需效果增加至少200％。

当本发明之化合物或组合物与另一药剂或治疗剂组合使用时，本发明提供，例如，同时、交错、或交替治疗。因此，在同一医药组合物中，本发明化合物可与抗病毒剂或额外之治疗剂同时投予；在分开之医药组合物中，本发明化合物可与其他药剂同时投予；本发明化合物可在其他药剂之前投予，或其他药剂可在本发明化合物之前投予，举例而言，时差为数秒、数分钟、数小时、数天、或数周。

本发明之化合物与额外之治疗剂可以相同剂型投予，例如，两者以静脉注射液形式投予，或其亦可以不同剂型投予，例如，一化合物以局部方式投予，另一者以口服方式投予。基于药物与所涉及之癌症的特定特征，本领域普通技术人员将能辨别何类药剂组合适用。

与本发明化合物结合以用于治疗之额外治疗剂包括以下类型之药剂与抑制剂：

基于本领域技术人员之普遍程度与方法，可使用可用之方法与试剂制备本发明化合物。化合物之制备如前述之WO2009061131、US7,956,064、US9,062,043、及US8,575,177。

抗病毒活性实验

材料与方法

化合物

测试下列化合物：

化合物A

化合物B

化合物C

化合物E：瑞德西韦(Remdecivir，正控制组化合物)

该些化合物溶解于DMSO并制成储备溶液(stock solutions)。

实验1.SARS-CoV-2感染与免疫荧光试验(IFA)

Vero E6细胞在37℃下以不同浓度之指定化合物预处理20hr，之后以MOI＝0.01的SARS-CoV-2(TCDC#4，取自中国台湾疾病管制部门)感染2天。细胞以10％福尔马林固定，并以含有0.5％ Triton X-100的PBS渗透。细胞以人类抗SARS-CoV-2N蛋白单珠抗体(由中研院基因体中心杨安绥博士提供)及山羊抗人类IgG-Alexa Fluor 488(A11013，Invitrogen)染色。细胞核以DAPI(D1306，Invitrogen)染色。在荧光显微镜下观察讯号并拍照。欲量化病毒感染，以ImageXpress Micro XLS宽视野高内涵分析系统(Molecular Devices)撷取影像并进行分析。针对细胞存活分析，在37℃下以不同稀释浓度之指定化合物处理Vero E6细胞1天。利用Cell Counting Kit-8(CCK-8)测定细胞存活力。利用Prism软件计算50％抑制浓度(IC₅₀)与50％细胞毒性浓度(CC₅₀)。

实验2.SARS-CoV-2溶斑减少中和测试(PRNT)

Vero E6细胞在37℃下以不同浓度之指定化合物预处理20hr。细胞在37℃下以MOI＝0.01TCID₅₀的SARS-CoV-2感染2天。细胞以10％福尔马林固定，并以0.5％ Triton X-100渗透。细胞以抗SARS-CoV-2N蛋白抗体及抗人类IgG-488(绿色)染色。细胞核以DAPI(蓝色)染色。以高内涵影像分析系统测定N蛋白表现。利用Prism软件计算IC₅₀与CC₅₀。

针对细胞存活力测试，Vero E6细胞在37℃下以具有指定稀释倍率之各化合物处理2天。利用Cell Counting Kit-8(CCK-8)测定细胞存活力。

结果：

欲评估彼等化合物之抗病毒潜力，Vero E6细胞以不同浓度之化合物A、B、C、及E处理整夜，之后以SARS-CoV-2(MOI＝0.01)感染2天。利用SARS-CoV-2N蛋白表现定量病毒感染程度(图1)，且利用CCK-8试验确定化合物之细胞毒性。在四个化合物中，C(IC₅₀为97nM，且CC₅₀为4.215μM，见图4)与B(IC₅₀为126.3nM，且CC₅₀为5.897μM，见图3)显示良好的抗SARS-CoV-2活性，而A(IC₅₀为2.743μM，且CC₅₀大于5μM，见图2)与E具有较差的效果(IC₅₀为0.8304μM，且CC₅₀大于5μM，见图5)。在1.25μM时，化合物A(溶于DMSO)、化合物B与C减少75％的溶斑形成。

该些化合物之结果于图2-5，如图中所示，每一化合物之抗SARS-CoV-2活性数据列于下表：

表1：用于SARS-CoV-2溶斑减少中和测试之化合物

化合物	IC50	CC50
			化合物A	2.743μM	>5μM
化合物B	0.1263μM	5.897μM
			化合物C	0.097μM	4.215μM
化合物E	0.8304μM	>5μM(21.7μM)

实验3.小鼠攻毒实验

AAV6/CB-hACE2与AAV9/CB-hACE2由研究院AAV核心设施产生。通过腹腔注射阿托品(0.4mg/ml)/氯胺酮(20mg/ml)/甲赛拉嗪(0.4％)的混合物麻醉8-10周大的C57BL/6小鼠。随后，小鼠以含有3x10¹¹vg之AAV6/hACE2病毒基因体的50μL生理食盐水进行气管内注射。欲转导肺外器官，小鼠以含有1x10¹²vg之AAV9/hACE2的100μL生理食盐水进行腹腔注射。在AAV6/CB-hACE2与AAV9/CB-hACE2转导10-14天之后，小鼠已准备好病毒感染。实验设计如下：

表2：实验设计

组别	物品	剂量(mg/kg)	途径	动物数量	样本名称
						1	溶剂	NA	I.P.	2	AC#296-297
2	化合物A	50	I.P.	5	AC#298-302

小鼠以SARS-CoV-2攻毒

AAV/hACE2小鼠以Zoletil 50腹腔注射麻醉，并以8x10⁴ PFU的SARS-CoV-2TCDC#4(hCoV-19/Taiwan/4/2020取自中国台湾疾病管制部门)(批号：IBMS20200819，8.0E+05PFU/ml)进行鼻内攻毒，其体积为100μL。小鼠攻毒实验由研究院IACUC评估与核可。实验的存活小鼠以二氧化碳进行安乐死。

组织病理学

小鼠从心脏采血后，将小鼠左肺分离，并以4％聚甲醛固定。在以4％聚甲醛固定1周后，将肺修整、加工、包埋、切片、及以苏木精-伊红(H&E)染色，随后进行镜检。以肺组织病理学评分系统评估肺切片。将切片分为9个区域，其编号如图6所示。以下表所示之评分系统进行每一区域的肺组织评分。以彼等9个区域的平均分数表示动物的评分。

表3：肺组织病理学评分系统

*DAD＝弥漫性肺泡损伤

统计分析

体重变化、肺病毒RNA效价、源自肺均质液的组织培养感染剂量(TCID₅₀)、及肺组织病理学的结果以具有中位数的条形图表示。针对血液学CBC分析与血浆细胞激素多重分析，其结果以平均值表示。利用单因子ANOVA，分析动物实验组之间的差异，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

结果

图7与图8显示临床评分。结果显示，以50mg/kg化合物A处理之小鼠呈现出显著差异，其中肺组织病理学的临床评分降至小于2分(5分中的2分)。

由结果可明确预测，通过多种作用方式抑制病毒，使得彼等化合物应能开发成广效抗病毒药物以治疗其他病毒，如HBV、HCV、及HDV。

总之，化合物A、化合物B、或化合物C之每一者具有良好的抗病毒性能。亦建议的是，彼等化合物能开发成广效抗病毒药物。

前面引用之所有出版品、专利、及专利文件在此皆并入本案以作为参考资料，如同通过引用将其单独并入的一样。

本发明参考各种特定与较佳之具体实施例与技术进行说明。然而，本领域技术人员将理解的是，可进行许多变化与改良，同时仍落于本发明之精神与范畴之内。

Claims

1.一种化合物或其医药上可接受的盐类在制备用于治疗RNA病毒感染的药物的用途，其中该化合物选自于由下列化合物所组成之群组：

及

其中该RNA病毒为严重急性呼吸症候群冠状病毒(SARS-CoV-2)。

2.如权利要求1所述的用途，其中该化合物为

3.如权利要求1所述的用途，其中该化合物为

4.如权利要求1所述的用途，其中该RNA病毒为COVID-19。