JP2023520882A - 肝臓指向性のウイルス感染症、特にｂ型肝炎およびｄ型肝炎を処置するための抗ウイルス化合物および方法 - Google Patents

肝臓指向性のウイルス感染症、特にｂ型肝炎およびｄ型肝炎を処置するための抗ウイルス化合物および方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒトにおいて肝臓指向性のウイルス感染、特にB型肝炎およびD型肝炎を処置するための化合物（特定の三環式化合物）または方法を提供する。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、2020年3月30日出願の米国仮特許出願63/001,723、2020年7月20日出願の米国仮特許出願63/053,908の優先権を主張し、これらの全内容は引用により本明細書に包含される。
（発明の分野）
本発明は、特にB型およびD型肝炎ウイルス（HBVおよびHDV）による肝臓指向性のウイルス感染症を処置することができる抗ウイルス化合物に関する。
ウイルス性肝炎は、ウイルス感染症による肝臓の炎症である。ウイルス性肝炎の最も一般的な原因は、5種類の肝臓指向性のウイルスであるA型、B型、C型、D型、E型肝炎ウイルス（HAV、HBV、HCV、HDV、HEV）による感染である。このうち、HAVおよびHEVは主に急性感染を引き起こし、免疫系により完全にクリアされ、一方、HBV、HCV、HDVによる感染は慢性化することが多い。これらの慢性ウイルス性肝炎について、現在利用可能な処置で治癒できるのはC型肝炎のみであり、B型肝炎またはD型肝炎は現在利用可能な処置では治癒することができない。
B型肝炎ウイルス(HBV)は、ヒトにおいて急性および慢性のウイルス性肝炎を引き起こすものである。HBV感染は、肝硬変および肝細胞癌（HCC）を含む重度肝疾患を伴うことが多い。世界におけるHBV感染症の罹患率は非常に高い。25年以上前から有効なワクチンがあるにもかかわらず、約3億5千万人が慢性的に感染している。HBV担体のHCCの相対リスクは、非担体と比較して約100倍に増加する。現在承認されているインターフェロンαまたはウイルス逆転写酵素を阻害するヌクレオシ（チ）ド類似体を含む抗HBV薬を、副作用や薬物耐性の出現のために使用できないHBV感染症患者が増えている。
D型肝炎ウイルス（HDV）は、B型慢性肝炎のヒトに感染する。HDVは、B型肝炎ウイルス（HBV）の存在下でのみ増殖することができるが、HDVおよびHBVの同時感染は、その合併症の重症度から、最も深刻なタイプのウイルス性肝炎とみなされている。これらの合併症には、急性感染症において肝不全を経験する可能性が高いこと、慢性感染症において肝硬変への進行が速いこと、肝臓癌の発症リスクが高くなることが含まれる。B型肝炎ウイルスとの組み合わせにおいて、D型肝炎の致死率は20％と、すべての肝炎感染症の中で最も高い致死率である。
B型肝炎およびD型肝炎に対していくつかの処置が利用可能であるが、上記の処置はいずれもウイルスを完全に消去することはできない。さらに、ウイルス耐性および交差薬物耐性は、処置の無効をもたらすことが多い。したがって、処置成績を改善するために、HBVおよびHDVに対する効果的で安全かつ手頃な価格の抗ウイルス物質を開発することが望ましい。
したがって、本発明は、肝臓指向性のウイルス感染症を処置するための方法および化合物であって、該化合物はCK2阻害剤である方法および化合物を提供する。CK2阻害物質は、ウイルスの複製を阻害し、同時にサイトカインを恒常性内に制御できる二重作用薬である。
一態様において、本発明は、ヒトまたは動物において肝臓指向性のウイルス感染症を処置する方法であって、該ヒトまたは動物に式(Ｉ):
Figure 2023520882000002
 (R2)m (I)
［式中、
Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環であり；
部分：
Figure 2023520882000003
 は、単結合または二重結合を示し;
部分：
Figure 2023520882000004
 が単結合を示す場合、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ2は同時にNであることはなく;
部分：
Figure 2023520882000005
 が二重結合を示す場合、Z1およびZ2はCであり;
Lは、結合、NR3、O、S、CR4R5、CR4R5-NR3、CR4R5-O-およびCR4R5-Sから選択されるリンカーであり;
R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、H、または、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C12ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルおよびC6-C12ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される置換されていてよい構成員、またはハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、CORまたはNO2であり、
ここで、Rはそれぞれ独立して、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、またはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、
ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのRは結合して、場合により1つまたはそれ以上のN、OまたはSを含む3-8員環を形成することができ;
各R基、および、2つのR基がともに結合することによって形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、
ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキルまたはC6-12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;
ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのR’は結合して、場合によりN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができ;
R1は=Oでる場合があり、または、同一の原子または隣接して結合する原子上の2つのR1基は場合によりともに結合して、3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよい;R4およびR5は、それらが同一の原子または隣接して結合する原子上にある場合、場合によりともに結合して、3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;
Wは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてよく;
Xは、極性置換基である;そして、
mはそれぞれ独立して、0～3である］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステル合物治療有効量のを提供する。
本発明の一実施態様において、化合物は、式(II):
Figure 2023520882000006
 ［式中、
Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環であり;
部分：
Figure 2023520882000007
 は、単結合または二重結合を示し;
部分：
Figure 2023520882000008
 が単結合を示す場合、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ2は同時にNであることはなく;
部分：
Figure 2023520882000009
 が二重結合を示す場合、Z1およびZ2はCであり;R1およびR2はそれぞれ独立して、H、または、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C12ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルおよびC6-C12ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される置換されていてよい構成員、またはハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、またはNO2であり、
ここで、Rはそれぞれ独立して、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、またはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、
ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのRは結合して、場合により1つまたはそれ以上のN、OまたはSを含む3-8員環を形成することができ;
各R基、および2つのR基がともに結合することによって形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキルまたはC6-12ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのR’は、場合によりN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができ;
R1は=Oでる場合があり、または、同一の原子または隣接して結合する原子上の2つのR1基は場合によりともに結合して、3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;
Wは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてよく;
Xは、極性置換基であり;mはそれぞれ独立して、0～3である］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである。
式(I)のいくつかの実施態様において、化合物は、式(I-A)または(I-B):
Figure 2023520882000010
 ［式中、A、Z1、Z2、L、W、X、R1、R2およびmは、式(I)に定義されている通りである］
の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである。
式(II)のいくつかの実施態様において、化合物は、式(II-A)または(II-B):
Figure 2023520882000011
 ［式中、A、Z1、Z2、W、X、R1、R2およびmは、式(II)で定義されている通りである］
の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである。
本発明で使用される化合物のいくつかの実施態様において、化合物は、以下の化合物:
Figure 2023520882000012
Figure 2023520882000013
 からなる群から選択される1つである。
他の態様において、本発明は、ヒトまたは動物における抗肝臓指向性のウイルス医薬組成物であって、上記化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明において、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容できる担体または賦形剤、あるいはまたは1つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体および/または賦形剤を含む。
さらなる一態様において、本発明は、肝臓指向性のウイルス感染症、特にB型肝炎およびD型肝炎を処置するための医薬を製造するための1つまたはそれ以上のこれらの化合物の使用を提供する。
本発明の一特定の実施態様において、ウイルス感染症、B型肝炎ウイルス(HBV)によるB型肝炎である。
本発明の別の特定の実施態様において、ウイルス感染症は、D型肝炎ウイルス(HDV)によるD型肝炎である。
また、他の活性物質と組み合わせて上記分子を含む組成物、および1つまたはそれ以上の他の抗ウイルス物質と組み合わせてそのような分子を使用する方法が提供される。
前述の一般的な説明と以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的なものに過ぎず、本発明を限定するものではないことを理解すべきである。
前述の概要、および本発明の以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むと、よりよく理解されるであろう。本発明を説明する目的で、現在好ましいとされる実施態様が図面に示されている。しかしながら、本発明はこの実施態様に限定されるものではないことを理解すべきである。
図1は、細胞生存率に対する3つの化合物(SH-001、SH-002、およびSH-003)の作用を示すものであり、ここで、Vero E6細胞を、示されているように0～320μM試験化合物で48時間処理し、次に、MTTアッセイを行って細胞生存率を検出した。*, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001
細胞生存率に対する2つの化合物(SH-001、およびSH-002)の作用を示すものであり、ここで、HepG2.2.15細胞を0～320μM試験化合物で48時間処理し、MTTアッセイを行って細胞生存率を検出した。*, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001。
細胞生存率に対する2つの化合物(SH-001、およびSH-002)の作用を示すものであり、ここで、HuS-E/2細胞を0～320μM試験化合物で48時間処理し、MTTアッセイを行って細胞生存率を検出した。*, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001。
図4は、HepG2.2.15細胞におけるHBV複製に対するSH-001の阻害作用を示すものあり、ここで、HepG2.2.15細胞を様々な濃度のSH-001と共に48時間培養し、次に、培養液を回収し、ELISA法によりHBV HBsAg（A）、HBeAg（B）を、リアルタイムPCRによりHBV DNA（C）を測定した。並行PCR反応では、1.3倍のHBVゲノム（aywサブタイプ）を含むプラスミドp1.3HBclを標準として使用した。結果は、非薬物処理陽性対照（NT）に対する割合で示し、3つの独立した実験の平均SDとして示した。下段にIC50のデータを示した。*, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001。
図5は、HepG2.2.15細胞におけるHBV複製に対するSH-002の阻害作用を示すものあり、ここで、HepG2.2.15細胞を様々な濃度のSH-002と共に48時間培養した後、培養液を採取して、ELISA法によりHBV HBsｊAg（A）、HBeAg（B）およびリアルタイムPCR法によりHBV DNA（C）を測定した。並行するPCR反応では、1.3倍のHBVゲノム（aywサブタイプ）を含むプラスミドp1.3HBclを標準として使用した。結果は、非薬物処理陽性対照（NT）に対する割合で表し、3つの独立した実験の平均SDとして示した。IC50のデータを下欄に示した。*, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001.
図6は、SH-001およびSH-002がHuS-E/2細胞へのHDV感染を阻害したことを示すものであり；ここで、HuS-E/2細胞を、SH-001またはSH-002の指示濃度の存在下で18時間20のMOIでHDVに曝露せ、次に、細胞を洗浄してHDVを除去し、次に、さらに48時間SH-001またはSH-002で処理した。HDVゲノムをRT-PCRにより測定し、非薬物処理対照（NT）の値に対する割合として示した。対照PCRは、ローディング対照として内因性GAPDH mRNAについて行った。IC50のデータを下部のパネルに示した。結果は、3つの独立した実験の平均SDである。IC50のデータを下部のパネルに示した。*, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001.
本発明の詳細な説明
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、この発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本発明のこれらおよび他の実施態様は、以下の説明で説明する。
発明の実施の態様
便宜上、標準的な命名法とは関係なく、式（I）および式（II）の二環式コア部分上の基の位置を説明する必要がある場合、環位置は以下の番号スキームを用いて番号で識別される：
Figure 2023520882000014
このスキームにおいて、1位～4位は下側（フェニル）環にあり、5位（窒素）～8位は第2の環にある。従って、例えば、フェニル環上の極性置換基Xの位置は、その基が第2の環のNに結合しているフェニル環炭素に隣接する非置換炭素に結合している場合、4位と記載することができる。また、便宜上、この構造および本願を通じて、フェニル環をC環と標識し、Nを含む第2の環をB環と称する。B環およびC環の二環式構造を共有する他の化合物についても同じ相対的な番号スキームを使用するが、この二環式基に融合したZ1-Z2を含む追加の環は、本明細書ではA環と称する。
本明細書で使用される用語「置換されていてよい」とは、非水素置換基を有しない特定の基または基（複数）、あるいは1つまたはそれ以上の非水素置換基を有する基または基（複数）を意味する。特に指定がない場合、存在し得るそのような置換基の総数は、記載される基の非置換形態上に存在するH原子の数に等しい。任意の置換基がカルボニル酸素（=O）のような二重結合を介して結合している場合、該基は利用可能な2つの原子価を取るため、含まれ得る置換基の総数は利用可能な原子価の数に応じて減少する。
本発明の化合物は、塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有することが多い。その場合、化合物に言及されるところでは、薬学的に許容できる塩も使用され得ることが当技術分野で理解されている。これらの塩は、無機酸または有機酸が関与する酸付加塩であってもよく、または塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機塩基または有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容できる酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容できる塩として調製または使用される。適当な薬学的に許容できる酸および塩基は当技術分野でよく知られており、例えば、酸付加塩を形成するための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、または酒石酸、および塩基性塩を形成するための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミンなどである。適切な塩を調製する方法は、当該技術分野において十分に確立されている。場合によっては、化合物は酸性官能基および塩基性官能基の両方を含んでもよく、その場合、それらは2つのイオン化基を有し、なおかつ正味の電荷を有しないことがある。
場合によっては、本発明の化合物は1つまたはそれ以上のキラル中心を含む。本発明は、単離された立体異性体のそれぞれ、およびラセミ混合物を含む様々な程度のキラル純度の立体異性体の混合物を含む。また、形成され得る様々なジアステレオマーおよび互変異性体も包含する。本発明の化合物はまた、1つを超える互変異性形態で存在し得て；本明細書における1つの互変異性体の描写は便宜上のものであり、示された形態の他の互変異性体をも包含するものと理解される。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、直鎖、分枝鎖および環状の一価ヒドロカルビル基、ならびにこれらの組み合わせを含み、これらは非置換の場合CおよびHのみを含む。例として、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、2-プロペニル、3-ブチニルなどがある。本明細書では、このような各基における炭素原子の総数を記載することがあり、例えば、基が10個までの炭素原子を含むことができる場合には、1-10Cと示すことができ、あるいはC1-C10またはC1-10と示すことができる。ヘテロアルキル基のように炭素原子をヘテロ原子（典型的にはN、OおよびS）に置き換えることが許される場合、基を記述する数字は、依然として例えばC1-C6と記載されるが、基中の炭素原子の数に加えて、記述される環または鎖の骨格における炭素原子の代わりとして含まれるこのようなヘテロ原子の数の合計を示す。
典型的には、本発明のアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、1-10C（アルキル）または2-10C（アルケニルまたはアルキニル）を含む。好ましくは、それらは1-8C（アルキル）または2-8C（アルケニルまたはアルキニル）を含む。時々、それらは1-4C（アルキル）または2-4C（アルケニルまたはアルキニル）を含む。単一の基は、1種類を超える多重結合、または1つを超える多重結合を含むことができ；このような基は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む場合、用語「アルケニル」の定義内に含まれ、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む場合、用語「アルキニル」内含まれる。
アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、そのような置換が化学的に意味をなす程度に、しばしば任意に置換される。典型的な置換基には、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR、=NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C CR、COOR、CONR2、OOCR、CORおよびNO2が含まれ、ここで、Rはそれぞれ独立して、H、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C6-C10アリールまたはC5-C10ヘテロアリールであり、各Rは場合により、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、C CR’、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2によって置換されていてよく、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリールまたはC5-C10ヘテロアリールである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はまた、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリールまたはC5-C10ヘテロアリールによって置換されていてもよく、これらはそれぞれ、特定の基に適切な置換基によって置換されていてもよい。2つのRまたはR'が同一の原子（例えば、NR2）上、またはともに結合している隣接する原子（例えば、-NR-C(O)R)上に存在する場合、2つのR基またはR'基は、それらが結合している原子と一緒になって5-8員環を形成することができ、これは、C1-C4アルキル、C1-C4アシル、ハロ、C1-C4アルコキシなどによって置換されていてもよく、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含むことができる。
「アセチレン」置換基は、置換されていてよいC2-C10アルキニル基であり、式-C C-Ra［式中、Raは、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルまたはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、各Ra基は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキルまたはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;ここで、2つのR’は結合して、場合によりN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができる］である。いくつかの実施態様において、-C C-RaのRaは、HまたはMeである。2つのRまたはR’が同一の原子(例えば、NR2)上、またはともに結合している隣接する原子(例えば、-NR-C(O)R)上に存在する場合、2つのR基またはR’基はそれらが結合している原子と一緒になって5-8員環を形成することができ、これは、C1-C4アルキル、C1-C4アシル、ハロ、C1-C4アルコキシなどにより置換されていてもよく、また環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含むことができるる。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」などは、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニルおよびアルキニル）基と同様に定義されるが、用語「ヘテロ」は、骨格残基内に1～3のO、SまたはNのヘテロ原子またはその組み合わせを含む基を意味し；したがって、対応するアルキル、アルケニル基またはアルキニル基の少なくとも1つの炭素原子が、指定されたヘテロ原子の1つによって置き換えられてヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基またはヘテロアルキニル基が形成する。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基のヘテロ形態に関する典型的なサイズおよび好ましいサイズは、一般に対応するヒドロカルビル基の場合と同じであり、ヘテロ形態上に存在し得る置換基は、ヒドロカルビル基について上述したものと同じである。化学的安定性の理由から、特に指定しない限り、このような基は、ニトロ基またはスルホニル基のようにNまたはS上にオキソ基が存在する場合を除き、2つを超える連続するヘテロ原子を含まないことも理解される。
本明細書で使用される「アルキル」はシクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基を含むが、本明細書では、用語「シクロアルキル」を、環炭素原子を介して結合されている炭素環式非芳香族基を説明するために使用してもよく、「シクロアルキルアルキル」を、アルキルリンカーを介して分子と結合されている炭素環式非芳香族基を説明するために使用してもよい。同様に、「ヘテロシクリル」は、環構成員として少なくとも1つのヘテロ原子を含み、CまたはNであってもよい環原子を介して分子に結合される非芳香族環状基を説明するために使用されてもよく、「ヘテロシクリルアルキル」は、リンカーを介して別の分子に結合されているような基を説明するために使用されてもよい。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクリルアルキル基に適したサイズおよび置換基は、アルキル基について上述したものと同じである。本明細書で使用される場合、これらの用語は、環が芳香族でない限り、二重結合を1つまたは2つ含む環も含む。
本明細書で使用する場合、「アシル」は、カルボニル炭素原子の利用可能な2つの原子価位置の1つに結合しているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキル基を含む基を包含し、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも一つの炭素がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている該当基を意味する。したがってヘテロアシルは、例えば、-C(=O)ORおよび-C(=O)NR2ならびに-C(=O)-ヘテロアリールを含む。
アシル基およびヘテロアシル基は、カルボニル炭素原子の開放原子価を介して、それらが結合している任意の基または分子に結合している。典型的には、ホルミル、アセチル、ピバロイルおよびベンゾイルを含むC1-C8アシル基、メトキシアセチル、エトキシカルボニルおよび4-ピリジノイルを含むC2-C8ヘテロアシル基である。アシル基またはヘテロアシル基を含むヒドロカルビル基、アリール基、およびこのような基のヘテロ形態は、アシル基またはヘテロアシル基の対応する各成分に対して一般に適当な置換基としてここに記載の置換基によって置換されていてもよい。
「芳香族」部分または「アリール」部分とは、芳香族性のよく知られテイル特徴を有する単環式または縮合二環式部分を意味し、例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。同様に、「ヘテロ芳香族」および「ヘテロアリール」とは、O、SおよびNから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を環構成員として含む単環式または縮合二環式環系を意味する。ヘテロ原子を含むことで、5員環ならびに6員環に芳香族性を有することを可能にする。典型的なヘテロ芳香族系は、単環式C5-C6芳香族基、例えばピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリル、ならびにこれらの単環基の1つとフェニル環またはヘテロ芳香族単環基のいずれかと融合してC8-C10二環式基、例えばインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリン、シノリニルを形成することにより形成される縮合二環式部位を含む。単環式または縮合環の二環系で、環系全体の電子分布の観点から芳香族性の特徴を有するものは、この定義に含まれる。また、少なくとも分子の残部に直接結合している環が芳香族性の特徴を有する二環式基も含まれる。典型的には、環系は5～12個の環構成員原子を含む。好ましくは、単環式ヘテロアリールは5～6個の環構成員を含み、二環式ヘテロアリールは8～10個の環構成員を含む。
アリールおよびヘテロアリール部分は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C5-C12アリール、C1-C8アシルおよびこれらのヘテロ形態を含む様々な置換基よって置換されていてよく、これらはそれぞれ、それ自体がさらに置換されていてよく；アリールおよびヘテロアリール部分の他の置換基は、ハロ、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C CR、COOR、CONR2、OOCR、CORおよびNO2を含み、ここで、Rはそれぞれ独立して、H、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルまたはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、Rはそれぞれ、アルキル基について上述したように置換されていてよい。2つのRまたはR’が同一の原子(例えば、NR2)、またはともに結合している隣接する原子(例えば、-NR-C(O)R)上に存在する場合、該2つのR基またはR’基はそれらが結合している原子と一緒になって5-8員環を形成すことができ、これは、C1-C4アルキル、C1-C4アシル、ハロ、C1-C4アルコキシなどによって置換されていてもよく、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含むことができる。
アリール基またはヘテロアリール基上の置換基は、当然ながら、かかる置換基の種類ごと、または置換基の構成要素ごとに適した本明細書に記載の基によってさらに置換されていてもよい。従って、例えば、アリールアルキル置換基は、アリール部分において、アリール基に対して典型的なものとして本明細書に記載の置換基によって置換されていてもよく、また、アルキル部分において、アルキル基に対して典型的または適当なものとして本明細書に記載の置換基によってさらに置換されていてもよい。
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、置換または非置換、飽和または不飽和、環状または非環状リンカーを含むアルキレンなどの結合基を介してその結合点に結合している芳香族およびヘテロ芳香環系を意味する。典型的には、リンカーは、C1-C8アルキルまたはそのヘテロ掲載である。これらのリンカーは、カルボニル基を含むこともでき、したがって、アシルまたはヘテロアシル部分として置換基を与えることが可能となる。
アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基中のアリールまたはヘテロアリール環は、アリール基について上述したのと同一の置換基によって置換されていてもよい。 好ましくは、アリールアルキル基は、場合によりアリール基について上記で定義した基によって置換されているフェニル環および、非置換であるかまたは1つもしくは2つのC1-C4アルキル基もしくはヘテロアルキル基によって置換されているC1-C4アルキレンを含み、ここで、アルキル基またはヘテロアルキル基は、場合により環化してシクロプロパン、ジオキソランまたはオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、好ましくは、場合によりアリール基上に典型的な置換基として上述した基によって置換されているC5-C6単環式ヘテロアリール基および、非置換であるかまたは1つもしくは2つのC1-C4アルキル基もしくはヘテロアルキル基によって置換されているC1-C4アルキレンを含むか、あるいは置換されていてよいフェニル環または
非置換または1つまたは2つのC1-C4アルキルまたはヘテロアルキル基によって置換されているC5-C6単環式ヘテロアリールおよびC1-C4ヘテロアルキレンを含み、ここで、アルキル基またはヘテロアルキル基は、場合に環化してシクロプロパン、ジオキソランまたはオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。
アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基が場合により置換されていると記載されている場合、置換基はその基のアルキルまたはヘテロアルキル部分上またはアリールまたはヘテロアリール部分上のいずれかに存在し得る。場合によりアルキルまたはヘテロアルキル部分上に存在する置換基は、アルキル基一般について上述したものと同じであり；場合によりアリールまたはヘテロアリール部分上に存在する置換基は、アリール基一般について上述したものと同じである。
本明細書で使用される「アリールアルキル」基は、無置換であればヒドロカルビル基であり、環およびアルキレンまたは同様のリンカー中の炭素原子の総数で記載される。したがって、ベンジル基は、C7-アリールアルキル基であり、フェニルエチルは、C8-アリールアルキルである。
上記の「ヘテロアリールアルキル」とは、結合基を介して結合しているアリール基を含む部分であって、アリール部分の少なくとも1つの環原子または結合基中の1つの原子がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子である点で「アリールアルキル」と異なるものである。本明細書において、ヘテロアリールアルキル基は、環およびリンカーを組み合わせた原子の総数に従って記載され、これらは、ヘテロアルキルリンカーを介して結合しているアリール基；アルキレンなどのヒドロカルビルリンカーを介して結合しているヘテロアリール基；およびヘテロアルキルリンカーを介して結合しているヘテロアルキル基を含む。 したがって、例えば、C7-ヘテロアリールアルキルには、ピリジルメチル、フェノキシおよびN-ピロリルメトキシを含むだろう。
本明細書で使用される「アルキレン」とは、二価のヒドロカルビル基を意味し、二価であるので、それは2つの他の基を一緒に結合することができる。典型的には、それは-(CH2)n-を意味し、ここで、nは1～8であり、好ましくは、nは1～4であるが、指定する場合、アルキレンはまた他の基によって置換されていてもよく、他の長さである場合があり、オープン原子価は鎖の反対の端である必要はない。したがって、-CH(Me)-および-C(Me)2-もアルキレンと称することができ、シクロプロパン-1,1-ジイルのような環状基も同様である。アルキレン基が置換されている場合、その置換基は、本明細書に記載のアルキル基上に一般に存在する置換基を含む。
一般に、置換基に含まれる任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリールまたはアリールアルキル基、またはこれらの基のいずれかの任意のヘテロ形態は、それ自体が場合により追加の置換基によって置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、置換基が他に記載されていない場合、一次置換基自体に関して記載されているものと同様である。したがって、例えばR7がアルキルである実施態様の場合、このアルキルは、R7の実施態様として列挙した残りの置換基によって置換されていてもよく、ただしこれが化学的に意味を持ち、これがアルキルそれ自体に対して提供されるサイズ制限を損なわない限りであり、例えば、アルキルまたはアルケニルによって置換されているアルキルは単に、これらの実施態様に対する炭素原子の上限を拡張するものであり、含まれない。しかし、アリール、アミノ、アルコキシ、=Oなどによって置換されているアルキルは、本発明の範囲内に含まれることになり、これらの置換基の原子は、説明されるアルキル、アルケニルなどの基を説明するために用いられる数にカウントされない。置換基の数が指定されていない場合、そのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリール基はそれぞれ、その利用可能な原子価に応じた数の置換基によって置換されていてもよく；特に、これらの基はいずれも、例えば、その利用可能な原子価のいずれかまたはすべてでフッ素原子によって置換されていてもよい。
本明細書で使用される「ヘテロ形態」とは、アルキル、アリール、またはアシルなどの基の誘導体であって、指定された炭素環式基の少なくとも1つの炭素原子がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子によって置換されているものを意味する。したがって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールおよびアリールアルキルのヘテロ形態はそれぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がNまたはSに結合してニトロ基またはスルホニル基を形成する場合を除き、通常、2つを超えるN、OまたはS原子が順次結合されないことが理解される。
本明細書で使用される「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。 フルオロおよびクロロが好ましいことが多い。
本明細書で使用される「アミノ」とはNH2をいミスるが、アミノが「置換」または「置換されていてよい」と記載される場合、この用語はNR’R”を含み、ここで、R’およびR”はそれぞれ独立して、Hであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはアリールアルキル基またはこれらの基の1つのヘテロ形態であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはアリールアルキル基またはこれらの基の1つのヘテロ形態はそれぞれ、場合により対応する基に適しているとして本明細書に記載される置換基によって置換されている。この用語には、R’およびR”がともに結合して、飽和、不飽和または芳香族であってよく、環構成員としてN、OおよびSから独立して選択される1～3のヘテロ原子を含む3-8員環を形成し、これは場合により、アルキル基に対して適当であるとして記載されている置換基によって置換されているか、NR’R”が芳香族の場合、これは場合により、ヘテロアリール基に対して典型として記載されている置換基によって置換されている、形態も含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「炭素環」とは、環内に炭素原子のみを含む環状化合物を意味し、一方、「ヘテロ環」とは、ヘテロ原子を含む環状化合物を意味する。炭素環式構造およびヘテロ環式構造は、単環式、二環式または多環式の環系を有する化合物を包含する。本明細書で使用される場合、これらの用語は、環が芳香族でない限り、二重結合を1つまたは2つ含む環も含む。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄などの炭素または水素でないいずれかの原子を意味する。
ヘテロ環の例示的な例としては、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、2,3-ジヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、1,3ジヒドロ-イソベンゾフラン、イソオキサゾール、4,5-ジヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、オクタヒドロ-ピロロ[3,4 b]ピリジン、ピペラジン、ピラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリジン2,4-ジオン、1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン、インドール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド、ジアゼピン、トリアゾール、グアニジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1H--カルボリン、オキソラン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ラクトン、アジリジン、アゼチジン、ピペリジン、ラクタムがあるが、これらに限定されなく、ヘテロアリールも包含し得る。ヘテロアリールの他の例示的な例としては、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾールおよびトリアゾールがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「無機置換基」とは、炭素を含まないか、または水素以外の元素に結合する炭素（例えば、元素状炭素、一酸化炭素、二酸化炭素、および炭酸塩）を含む置換基を意味する。無機置換基の例としては、ニトロ、ハロゲン、アジド、シアノ、スルホニル、スルフィニル、スルホン酸塩、リン酸塩などがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「極性置換基」とは、電気双極子、および場合により双極子モーメントを有する任意の置換基を意味する（例えば、非対称の極性置換基は双極子モーメントを有し、対称の極性置換基は双極子モーメントを有しない）。極性置換基には、水素結合を受容または供与する置換基、および生理的pHレベルの水溶液中で少なくとも部分的に正または負の電荷を担うと思われる基が含まれる。特定の実施態様において、極性置換基は、別の化学部分との非共有結合的水素結合において電子を受容または供与することができるものである。
特定の実施態様において、極性置換基は、約7～8以上のpHで陰イオンとして主に存在するカルボキシ、カルボキシバイオアイソスターまたは他の酸由来の部分から選択される。他の極性置換基には、OHまたはNH、エーテル酸素、アミン窒素、酸化硫黄または窒素、カルボニル、ニトリル、および芳香族または非芳香族にかかわらず窒素含有または酸素含有のヘテロ環式環が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、極性置換基(Xで示される)は、カルボキシレートまたはカルボキシレートバイオアイソスターである。
本明細書で使用される「カルボキシレートバイオアイソスター」または「カルボキシバイオアイソスター」とは、生理的pHで実質的な程度まで負に帯電していることが予想される部分を意味する。特定の実施態様において、カルボキシレートバイオアイソスターは、
Figure 2023520882000015
 ［式中、R7はそれぞれ独立して、H、または、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10ヘテロアルキル、C3-8炭素環式環、および場合により追加の置換されていてよい炭素環式環またはヘテロ環式環に縮合するC3-8ヘテロ環式環からなる群から選択される置換されていてよい構成員であるか;またはR7は、置換されていてよいC3-8炭素環式環またはC3-8ヘテロ環式環によって置換されているC1-10アルキル、C2-10アルケニル、またはC2-10ヘテロアルキルである］
からなる群から選択される部分または前記の塩類である。
特定の実施態様において、前記極性置換基は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、テトラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、オキソチアジアゾール、チアゾール、アミノチアゾール、ヒドロキシチアゾールおよびカルボキシメタンスルホンアミドからなる群から選択される。本明細書に記載の化合物のいくつかの実施態様において、存在する少なくとも1つの極性置換基は、カルボン酸またはその塩、またはエステルもしくはバイオアイソスターである。特定の実施態様において、存在する少なくとも1つの極性置換基は、カルボン酸含有置換基またはその塩、エステルもしくはバイオアイソスターである。後者の実施態様において、極性置換基は、例えば、カルボン酸に結合するC1-C10アルキルまたはC1-C10アルケニル（またはその塩、エステルもしくはバイオアイソスター）であってよい。
本明細書で使用される用語「solgroup」または「溶解度増強基」とは、そうでなければ比較的低い溶解度を有する化合物の生理的溶解度を増強する能力のために選択される分子断片を意味する。水または任意の生物学的媒体中における任意の特定の分子の溶解を促進することができる任意の置換基は、溶解度増強基として機能することができる。可溶化基の例としては、0～14の範囲のpHで水中でイオン化されやすい基を含む任意の置換基；塩を形成しやすい任意のイオン化可能な基；または高い双極子モーメントを有し、水の分子と強い相互作用を形成することができる任意の高極性置換基があるが、これらに限定されない。可溶化基の例としては、置換アルキルアミン、置換アルキルアルコール、アルキルエーテル、アリールアミン、ピリジン、フェノール、カルボン酸、テトラゾール、スルホンアミド、アミド、スルホニルアミド、スルホン酸、スルフィン酸、ホスフェート、スルホニル尿素があるが、これらに限定されない。
この目的に適した基としては、例えば、式-A(CH2)0-4-Gの基［式中、Aは不在、OまたはNRであり、ここで、Rは、HまたはMeであり；そしてGは、カルボキシ基、カルボキシバイオアイソスター、ヒドロキシ、ホスホネート、スルホネートまたは式-NRy 2もしくはP(O)(ORy)2の基である場合があり、ここで、Ryはそれぞれ独立して、Hまたは、これらの基：NH2、OH、NHMe、NMe2、OMe、ハロ、または=O(カルボニル酸素)の1つまたはそれ以上（一般に、最大3つ）によって置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；そして、そのような基中の2つのRyはともに結合して、場合により追加のヘテロ原子（N、OまたはS）を環構成員として含み、C1-C4アルキルによって置換されていてよく、これ自体がこれらの期：NH2、OH、NHMe、NMe2、OMe、ハロ、または=O(カルボニル酸素)の1つまたはそれ以上（一般に、最大3つ）によって置換されていてもよい5員-7員環を形成することができる］を含む。
本発明のいくつかの実施態様において、前記化合物は、式(Ｉ):
Figure 2023520882000016
 ［式中、
Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環であり;
部分：
Figure 2023520882000017
 は、単結合または二重結合を示し;
部分：
Figure 2023520882000018
 が単結合を示す場合、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ2は、同時にNであることはなく;
部分：
Figure 2023520882000019
 が二重結合を示す場合、Z1およびZ2は、Cであり;
Lは、結合、NR3、O、S、CR4R5、CR4R5-NR3、CR4R5-O-およびCR4R5-Sから選択されるリンカーであり;R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、H、または、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C12ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルおよびC6-C12ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される置換されていてよい構成員、またはハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、またはNO2であり、ここで、Rはそれぞれ独立して、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、またはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、
ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのRは結合して、場合により1つまたはそれ以上のN、OまたはSを含む3-8員環を形成することができ;各R基、および2つのR基がともに結合することによって形成される各環はは、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキル、またはC6-12ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;
ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのR’は結合して、場合によりN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができ;
R1は=Oでる場合があり、または、同一の原子または隣接して結合する原子上の2つのR1基は場合によりともに結合して、3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;R4およびR5、それらが同一の原子または隣接して結合する原子上にある場合、場合によりともに結合して3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;
Wは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、場合により置換されていてよく;
Xは、極性置換基であり;そして、
mはそれぞれ独立して、0～3である］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルの1つである。
いくつかの実施態様において、前記化合物は、式(I-A)または(I-B)：
Figure 2023520882000020
 ［式中、A、Z1、Z2、L、W、X、R1、R2およびmは、式(I)で定義されている通りである］
の構造を有する式(Ｉ)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである。
他の実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、式(I-C)、(I-D)または(I-E)
Figure 2023520882000021
 ［式中、A、L、W、X、R1、R2およびmは、式(I)で定義されている通りである］
の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである。
本発明の好ましい実施態様において、前記化合物は、以下の化合物:
Figure 2023520882000022
 からなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、式(II):
Figure 2023520882000023
 ［式中、
Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環であり;
部分：
Figure 2023520882000024
 は、単結合または二重結合を示し;
部分：
Figure 2023520882000025
 が単結合を示す場合、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ2は同時にNであることはなく;
部分：
Figure 2023520882000026
 が二重結合を示す場合、Z1およびZ2は、Cであり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、または、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C12ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルおよびC6-C12ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される置換されていてよい構成員、またはハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、またはNO2であり、
ここで、Rはそれぞれ独立して、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、またはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、
ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのRは結合して、場合により1つまたはそれ以上のN、OまたはSを含む3-8員環を形成することができ;
各R基、および2つのR基がともに結合することによって形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキル、またはC6-12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;
ここで、同一原子または隣接する原子上の2つのR’は結合して、場合によりN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができ;
R1は、=Oである場合があり、または、同一原子または隣接して結合する原子上の2つのR1基は、場合によりともに結合して3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;
Wは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてよく;
Xは、極性置換基であり;そして
mはそれぞれ独立して、0～3である］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルを提供する。
いくつかの実施態様において、式(II)で示される化合物は、式(II-A)または(II-B):
Figure 2023520882000027
 ［式中、A、Z1、Z2、W、X、R1、R2およびmは、式(II)で定義されている通りである］
の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである。
他の実施態様において、式(II)で示される化合物は、式(II-C)、(II-D)または(II-E)
Figure 2023520882000028
Figure 2023520882000029
 ［式中、A、W、X、R1、R2およびmは、式(II)で定義されている通りである］
の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである。
本明細書に記載されるように、式(I)で示される化合物および実施態様は、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)または(I-E)で示される化合物を含み、式(II)で示される化合物は、式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)および(II-E)で示される化合物を含む。
式(I)および(II)の化合物において、Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環である。A環は、飽和または部分的に飽和の炭素環式環またはヘテロ環式環であってよく、そのような基が化学的に意味を有する程度まで基R1によって置換されていてもよい。
式(I)および(II)のいくつかの実施態様において、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、
部分：
Figure 2023520882000030
 は、単結合を示し、但し、Z1およびZ2は同時にNであることはない。
式(I)および(II)の他の実施態様において、Z1およびZ2は、Cであり、
部分：
Figure 2023520882000031
 は、二重結合を示す。
式(I)および(II)で示される化合物において、A-環は、置換されていてよい5-7員環を含む。いくつかの実施態様において、A-環は、置換されていてよい5-7員環炭素環式環である。例えば、環Aは、置換されていてよいシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタンまたはシクロヘプテン環である。
他の実施態様において、A-環は、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換されていてよい5-7員ヘテロ環式環を含む。このような実施態様のいくつかにおいて、Z1およびZ2の1つはNであり、A-環内に追加のヘテロ原子はない。 他の実施態様において、Z1およびZ2の1つはNであり、A-環内にO、NおよびSから選択される追加のヘテロ原子を有する。特定の実施態様において、環Aは、置換されていてよいジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピロール、ピロリジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、チオピラン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、イミダゾリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロオキサゾール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、アゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ヘキサヒドロアゼピン環、ホモモルホリン、ホモチオモルホリン、ジアゼピン(dizaepine)、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン環、オキセパン、またはチオオキセパン環である。
時には、含有するA-環は、
Figure 2023520882000032
 ［式中、Z3は、CR1 2、NR1、S(=O)pまたはOであり;nは、1～3であり;そして、pは、0～2である］
からなる群から選択される。
式(Ｉ)で示される化合物において、Lは、結合、NR3、O、S、CR4R5、CR4R5-NR3、CR4R5-O-およびCR4R5-Sから選択されるリンカーである。Lが2原子リンカーである場合、それはどちらかの端を介して環系に結合することができ、すなわち、CR3R4-NR5、CR3R4-O-およびCR3R4-Sの炭素原子またはヘテロ原子のいずれかが環に結合し、他の原子がLに結合することができる。いくつかの実施態様において、Lは、結合、または-N(R3)-、-O-、-S-、-CH2-N(R3)、- N(R3)-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CMe2N(R3)-、-CMe2-O-、-N(R3)-CMe2、-O-CMe2-などを含む1-2原子リンカーである。別の実施態様において、Lは、結合、NH、NMe、およびCH2-N(R3)-または-N(R3)-CH2-から選択され、ここで、R3は、HまたはMeである。
式(I)のいくつかの実施態様において、Lは、NHまたはNMeである。他の実施態様において、LはNAcである場合があり、ここで、Acは、C1-C10アシル基を示し、すなわち、Lは、式N-C(=O)-Rz［式中、Rzは、H、またはC1-C9置換されていてよいアルキル基である］で示される基である。これらは、LがNHである化合物のプロドラッグとして機能することができる。さらに他の実施態様において、Lは結合であり；これらの実施態様において、Wは、場合により置換されていてよりアリールまたはヘテロアリールであることが多い。
式(I)および(II)のいくつかの実施態様において、Wは、置換されていてよいアリール、置換されていてよいヘテロアリール、置換されていてよいシクロアルキル、置換されていてよいヘテロシクリル、置換されていてよいアリールアルキルおよび置換されていてよいヘテロアリールアルキルから選択される。例えば、Wは、置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニル基;またはナフチル、インドール;ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリンまたはキノキサリン基であり得る。これらの基の適当な置換基は、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニルまたはアルキニル、CN、OMe、COOMe、COOEt、CONH2、CF3、などを含むが、これらに限定されなく、一般的に、アリール基は、これらの基の最大2つによって置換されている。特定の好ましい実施態様において、Wがアリールまたはヘテロアリールである場合、これは、非置換であるか、または1つまたは2つの置換基によって置換されている。
式(I)および(II)のいくつかの実施態様において、Wは、置換されていてよいフェニル、置換されていてよいヘテロシクリル、または置換されていてよいフェニル、置換されていてよいヘテロアルキル、置換されていてよいヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシおよび-NR”2からなる群から選択される少なくとも1つの構成員によって置換されているC1-C4アルキルであり、ここで、R”はそれぞれ独立して、Hまたは置換されていてよいC1-C6アルキルであり;2つのR”はそれらが結合しているNと一緒になってともに結合して、置換されていてよい3-8員環を形成することができ、これは、環構成員としてN、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含むことができ、また飽和、不飽和または芳香族であり得る。
いくつかのそのような化合物において、Wは、式-(CH2)p-NRx 2［式中、pは、1～4であり、Rxは、それぞれの出現で独立して、Hまたは置換されていてよいアルキルであり;2つのRxはそれらが結合しているNと一緒になってともに結合して、置換されていてよい3-8員環を形成することができ、これは、環構成員としてN、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含むことができ、また飽和、不飽和または芳香族であり得る］で示される少なくとも1つの基を含む。
いくつかの実施態様において、Wは、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロ環式(例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン)、またはヘテロアリール(例えば、ピロール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾールなどであり得て、これらはそれぞれ、置換されていてもよい。いくつかのそのような実施態様において、それは、フェニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどから選択される。他の実施態様において、Wは、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり得、ここで、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は、C1-6、好ましくはC1-4のアルキレンまたはヘテロアルキレン部分に結合する、上記の基から選択される。Wは、さまざまな置換基によって置換されていてもよい。特定の実施態様において、Wは、式-(CH2)0-4-NRx 2［式中、Rxはそれぞれ、HまたはC1-C4アルキルである場合があり、置換されていてもよく、ここで、2つのRxは、場合により環化して環にすることができる］で示される基によって置換されているアリール環である。いくつかの実施態様において、この基は、式-(CH2)0-4-Az［式中、Azは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロールなどのアザ環状基を示す］で示される。いくつかの実施態様、この基は、-(CH2)1-3-Az［式中、Azは、4-モルホリニル、1-ピペラジニル、1ピロリジニルまたは1-ピペリジニルである］であり;-CH2-CH2-Az［ここで、Azが4-モルホリニルである］は、Wが置換されている場合、Wの例示的置換基の1つである。
式(I)および(II)のいくつかの実施態様において、Xは、COOR9、C(O)NR9-OR9、トリアゾール、テトラゾール(好ましくは、テトラゾール環の炭素原子を介してフェニル環に結合される)、CN、イミダゾール、カルボキシレート、カルボキシレートバイオアイソスター、
Figure 2023520882000033
 ［式中、R9はそれぞれ独立して、H、または、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される置換されていてよい構成員であり、
同一のまたは隣接する原子上の2つのR9は、場合によりともに結合して、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子をさらに含むことができる場合により置換されていてよい環を形成することができ;
R10は、ハロ、CF3、CN、SR、OR、NR2またはRであり、ここで、Rはそれぞれ独立して、Hまたは置換されていてよいC1-C6アルキルであり、同一のまたは隣接する原子上の2つのRは場合によりともに結合して、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子をさらに含むことができる置換されていてよい環を形成することができ;そして、Bは、NまたはCR10である］からなる群から選択される。
式(I)および(II)の化合物において、少なくとも1つの極性置換基Xは、フェニル環（C-環）上のどの位置にあってもよく、環は1つ、2つ、3つまたは4つの極性置換基を含み得る。式(I-A)、(I-B)、(II-A)および(II-B)で示される化合物において、分子は構造で示される位置に少なくとも1つの極性基Xを含み、環は1つ、2つ、3つまたは4つの極性置換基を含み得る。特定の実施形態において、極性基Xは1つであり、各R2はHであるか、または最大2つのR2は、H以外の本明細書に記載の置換基、例えばMe、Et、ハロ（特にFまたはCl）、MeO、CF3、CONH2、またはCNのみである。極性基は、フェニル環上のいずれかの位置にあることができる。いくつかの実施態様において、フェニル環は、本明細書の式(I)の配向と一致するように配向され、極性置換基Xの位置を示す以下の選択肢
Figure 2023520882000034
 ［式中、Xは、極性置換基であり、R2はそれぞれ独立して、式(I)および(II)で示される化合物について定義されている通り、R2置換基から選択される］から選択される。
上記化合物のいくつかの実施態様において、極性置換基Xは、フェニル環上の4位に位置する。代替の実施態様において、極性置換基Xは、フェニル環上の3位に位置する。特定の実施態様において、極性置換基は、カルボン酸またはテトラゾールであり、そして、フェニル環上の3位または4位にある。
これらの化合物のいくつかの実施態様において、フェニル環（すなわち、C-環）は、極性置換基Xに加えて、最大3つの追加の置換基によって置換されている。フェニルに対する適当な置換基は、上述した通りである。いくつかの実施態様において、これらの置換基は、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルチオおよびCNから選択される。いくつかの実施態様において、そのような置換基は1つだけであり（すなわち、mは1である）、または極性置換基X以外に追加の置換基はなく、すなわち、mは0である。
式(I)のいくつかの実施態様において、-L-Wは、
Figure 2023520882000035
Figure 2023520882000036
Figure 2023520882000037
Figure 2023520882000038
 ［式中、Raはそれぞれ独立して、H、ClまたはFであり;
Rbはそれぞれ独立して、Me、F、またはClであり;
Rはそれぞれ独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4ハロアルキルから選択され、および同一のまたは隣接して結合する原子上の2つのR基は場合によりともに結合して、3-8員環を形成することができ;
各Bは、NまたはCRであり;そして
各Solgroupは、溶解度-増強基である］から選択される。
一態様において、本発明は、ヒトにおける肝臓指向性のウイルス感染症を治療するための方法であって、これらの化合物の1つまたはその組み合わせの治療有効量を該ヒトに投与することを含む方法を提供する。
現在使用されている更新された薬物とそのメカニズムを考慮すると、抗炎症物質もHBVの処置に使用されていたことに見出した。抗ウイルスと抗炎症の二重作用の薬物の必要性が望ましいことは明らかである。これらの化合物は、CK2阻害物質という二重作用の薬物として、ウイルスの複製の阻害および恒常性内のサイトカインの制御といった有効性を同時に提供することに見出した。
別の態様において、本発明は、肝炎ウイルス感染症を処置するための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤または担体と混和された、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を含むことができる。組成物は、少なくとも2つの薬学的に許容できる賦形剤または担体を含むことが多い。
さらなる態様において、本発明は、ヒトまたは動物における肝炎ウイルス感染症を処置するための医薬を製造するための、これらの化合物の1つの使用を提供する。
本発明において、いくつかのウイルス感染症は、本明細書に記載のこれらの化合物を用いて処置できることが確認された。
特に肝炎ウイルスについては、肝炎ウイルスによるウイルス感染症である。
本発明において、用語「肝炎ウイルス」は、肝臓指向性のを意味し、これにはA型肝炎ウイルス（HAV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、D型肝炎ウイルス（HDV）およびE型肝炎ウイルス（HEV）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の1つの特定の実施態様において、本発明の化合物は、HBV感染症の処置に有効である。本発明の別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、HDV感染症の処置に有効である。
本明細書で使用される用語「処置する（treat）」および「処置する（treating）」とは、肝炎ウイルス感染症による疾患または状態の症状を改善、緩和、軽減、および除去することを意味する。本明細書に記載の候補分子または化合物は、製剤または医薬中の治療有効量であってよく、これは、例えば、抗ウイルス効果などの生物学的効果につながり得る量、または疾患または症状の改善、緩和、軽減、または除去につながり得る量である。
本発明の好ましい実施態様において、前記化合物は、本明細書に提供される化合物のリストの1つに記載の式（I）もしくは（II）で示される化合物、またはこれらの化合物の1つの薬学的に許容できる塩である。最も好ましい化合物は、SH-001（米国特許第9,062,043号に開示）、SH-002（米国特許第8,575,177号に開示）、およびSH-003（米国特許第8,575,177号に開示）として知られているSilmitasertib：
Figure 2023520882000039
Figure 2023520882000040
 である。
製剤化および投与経路
上述した化合物のいずれかの適当な製剤は、投与のために調製することができる。経口、非経腸、静脈内、筋肉内、経皮、局所および皮下経路を含むがこれらに限定されない、いずれかの適当な投与経路を使用することができる。処置される対象、投与様式、および所望の処置の種類、例えば、予防、予防法、治療に応じて、化合物はこれらのパラメーターに適合する方法で製剤化される。各投与経路に適した製剤の調製は、当技術分野で知られている。そのような製剤化方法および技術の概要は、Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PAに記載されており、これは引用により本明細書に包含される。各物質または2つの物質の組み合わせの製剤は、一般に、希釈剤、ならびに場合によりアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。投与される物質は、リポソーム組成物またはマイクロエマルションでも投与することができる。
注射の場合、製剤は、液体溶液または懸濁液として、あるいは注射前の液体への溶液または懸濁液に適した固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。適当な賦形剤には、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが含まれる。このような組成物は、一定量の無毒な補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンラウリン酸モノエステルなども含むことができる。
薬物のための様々な徐放システムも考案されており、本発明の化合物に適用することができる。例えば、米国特許第5,624,677（その方法は引用により本明細書に包含される）を参照すること。
全身投与はまた、坐薬、経皮パッチ、経粘膜送達および経鼻投与の使用のような比較的非侵襲的な方法を含むことができる。経口投与もまた、本発明の化合物に適している。適当な形態としては、当技術分野で理解されているように、シロップ、カプセル、錠剤がある。
動物またはヒト対象への投与の場合、上述の化合物の適切な投与量は、多くの場合0.01～15mg/kg、場合によっては0.1～10mg/kgである。投与量レベルは、状態の性質、薬効、患者の状態、施術者の判断、および投与の頻度および様式に依存するが、このようなパラメーターの最適化は、当業者の通常のレベルの範囲内である。
これらの材料の各々の投与する量は、投与経路、対象の状態、対象に投与されている他の処置、および他のパラメーターによって変動する。本発明の治療物質は、もちろん、複数の所望の効果を引き起し得て；治療物質と組み合わせて使用するモジュレーターの量は、これらの所望の効果の1つまたはそれ以上を増大させる量であるべきである。ある量は、本明細書で使用される場合、治療物質単独の所望の効果の少なくとも1つを少なくとも約25％増大させる場合、「治療物質の所望の効果を向上するのに有効な」量である。好ましくは、治療物質の所望の効果を少なくとも50％または少なくとも100％増大させる量である（すなわち、治療物質の有効活性を2倍にする）。いくつかの実施態様において、治療物質の所望の効果を少なくとも200％増大させる量である。
本発明の化合物または組成物を別の薬剤または治療物質と組み合わせて使用する場合、本発明は、例えば、同時、時差、または交互の処置を提供する。したがって、本発明の化合物は、抗ウイルス物質または追加の治療物質と同時に、同一の医薬組成物で投与されてもよく；本発明の化合物は、他の薬剤と同時に、別々の医薬組成物で投与されてもよく；本発明の化合物は、他の物質の前に投与されてもよく、他の物質は、例えば、秒、分、時間、日または週の時間差で、本発明の化合物の前に投与されてもよい。
本発明の化合物および追加の治療物質は、同一の投与形態で投与されてもよく、例えば、両方とも静脈内溶液として投与されてもよく、あるいは異なる投与形態で投与されてもよく、例えば、一方の化合物は局所的に投与され、他方は経口的に投与されてもよい。当業者であれば、薬剤の特定の特性および関与する癌に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを識別することができるであろう。
本発明の化合物と組み合わせて治療するのに有用な追加の治療物質は、以下の種類の薬剤および阻害物質を含む。
本発明の化合物は、当業者の通常の技術水準と方法に基づいて、利用可能な方法と試薬を用いて調製することができる。WO2009061131、US7,956,064、US9,062,043およびUS8,575,177に先に記載されているような化合物の調製が挙げられる。
抗ウイルス活性に関する実験
材料および方法
化合物
以下の化合物を試験した：
SH-001
SH-002
SH-003
細胞株とDNAトランスフェクション
a)HepG2.2.15細胞
aywサブタイプのHBVゲノムを安定的にトランスフェクトしたHepG2.2.15細胞（RRID：CVCL_L855）において、連続したHBV増殖が達成できる。HepG2.2.15細胞は、10％熱不活性化牛胎児血清（FBS；Thermo）＋100単位のペニシリンおよび100g/mlストレプトマイシン（いずれもInvitrogen）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（DMEM；Invitrogen）中で維持させた。
HBV複製に対する化合物の効果を試験するため、化合物を表示濃度で培地に添加し、48時間培養した。上清からウイルスを集めた。HBV複製の効率の指標として、Q-PCRによりHBV DNAを検出した。次に、HBV HBsAgとHBeAgをELISAアッセイにより試験した。
b) HuS-E/2細胞
HDV感染には、長期培養後も初代肝細胞の特徴を保持するHuS-E/2細胞を利用した。HDV感染には、HuS-E/2細胞を1％DMSOで5～7日間分化させ、HDVウイルス粒子を添加してHuS-E/2細胞に感染・複製させた（MOI＝10）（Huangらによる（(J Virol. 2012 Sep;86(17):9443-53. Epub 2012 Jun 27)に記載されているように）。HuS-E/2細胞は、HDVの感染性のアッセイや抗HDV物質のスクリーニングに有用である。
HDVによる18時間の感染中に、指定された濃度で化合物を培地に添加し、次に、感染細胞を、化合物を含有する培地中でさらに48時間インキュベートした。リアルタイムPCRを行って、HDV感染の効率指標としてHDV RNAを検出した。
アッセイ
a) 細胞生存率アッセイ
HepG2.2.15細胞およびHuS-E/2細胞を96ウェルプレートに1×104/ウェルで20時間播種した、次に、細胞を様々な濃度（0～500μM）で試験化合物で48時間処理した。処理後にMTT[3-(4、5-ジメチルチアゾール-2－イル)-2、5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド]アッセイ(Sigma Chemical Co.)により細胞生存率を試験した。簡単に説明すると、各ウェルに最終濃度0.5mg/mlのMTTを添加し、37℃で1時間インキュベートし、次に、上清を吸引した。代謝的に生存可能な細胞が形成したMTT-ホルマザン結晶を70μlのDMSOに溶解し、マイクロプレートリーダーで550nmの吸光度を測定した。
b) HBV DNA、HBeAgおよびHBsAgの検出のためのHBV粒子の集め
化合物で処理したHepG2.2.15細胞からの培養液を、4℃で1,000×gで10分間遠心分離することによって清澄化し、次に、上清を20％スクロースクッション(20％スクロース、20mM HEPES、pH 7.4、0.1％ウシ血清アルブミン[BSA])の上に重層し197,000 X gで4℃で 3時間遠心分離して、HBV粒子をペレット化します。次に、粒子を100倍に濃縮してHBV DNAを検出した。
c) DNAおよびRNAの単離、逆転写およびリアルタイムPCR
ゲノムDNA単離キット(Nexttec Biotechnologie, Germany)を用いて全DNAを抽出した。TRIzol（登録商標）試薬（Invitrogen）を用いて培養細胞から全RNAを単離した。RNA鋳型、AMV逆転写酵素（Roche）およびオリゴ-dTプライマーを用いて逆転写を行った。生成物は、特定の遺伝子のプライマーセットとSYBR Green PCR Master Mix(Bio-Rad)を用いたリアルタイムPCRにかけた。HBV DNAおよびHDV RNAに使用したプライマーセットは、Huangら(J Virol. 2012 Sep;86(17):9443-53. Epub 2012 Jun 27)により記載されている通りであった。結果は iCycler iQリアルタイムPCR検出システム(Bio-Rad)で分析した。プラスミドp1.3HBclは10倍希釈(2×104～2×109コピー/ml)で調製し、並行PCR反応で標準曲線を作成した。
d) 酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)
B型肝炎表面抗原（HBsAg）およびB型肝炎e抗原（HBeAg）の検出には、HBsAgおよびHBeAg ELISAキット(General Biologicals Corp.)を使用し、製造者が提案するプロトコルで実施した。
統計分析
すべての値は、平均±S.E.として示し、各値は、各化合物のインビトロ実験における少なくとも3つの実験の平均である。スチューデントのt-テストは、統計的比較に使用する。*は、値が対照と有意に異なることを示す(*、P < 0.05; **、P < 0.01; ***、P < 0.001.)。
実験1：化合物による細胞生存率試験
使用した化合物は、SH-001、SH-002、およびSH-003であった。HBVおよびHDV感染に対するそれらの潜在的な抗ウイルス効果を試験する前に、まず、VeroE6細胞、HepG2.2.15細胞およびHuS-E/2不死化ヒト初代肝細胞細胞に対する毒性を、指定したように0～320μMの濃度で試験した。その結果、VeroE6細胞において、SH-001ではCC50>204.7μM、SH-002ではCC50>61.3μM、SH-003ではCC50>204.7μMが示された（図1）。HepG2.2.15細胞において、SH-001ではCC50>194.9μM、SH-002ではCC50>164.1μMであった（図2）。HuS-E/2細胞において、SH-001ではCC50>194.9μM、SH-002ではCC50>164.1μMであった（図3）。
実験2：HepG2.2.15細胞におけるHBV複製に対するSH-001およびSH-002の阻害効果
HBV複製に対する化合物の効果を試験するために、SH-001およびSH-002を指示された濃度で細胞培養液に添加し、48時間培養し、次に、上清からウイルスを集めた。HBV複製の効率指標としてQ-PCRを行い、HBV DNAを検出した。さらに、HBVのHBsAgとHBeAgをELISAアッセイにより試験した。ELISAアッセイの結果は、分泌されたHBV粒子の量を反映する培養上清中のHBsAg(図4Aおよび5A)およびHBeAg(図4Bおよび5B)のレベルが、SH-001およびSH-002の存在下で有意に低下したことを示しました。さらに、図4Cおよび5Cに示すように、SH-001およびSH-002の処理では、用量依存的にHBV DNAも抑制された。まとめると、結果は、SH-001とSH-002の両方がHepG2.2.15細胞においてHBV複製を抑制することが示された。
HepG2.2.15細胞を10μM SH-001および10μM SH-002で処理した後、HBsAgレベルはそれぞれ39.85±1.78％および52.01±3.05％に低下し（図4Aおよび5A）、最大半減阻害濃度（IC50）は6.63μMおよび11.82μMと推測された。図4Bおよび図5Bに示すように、10μM SH-001および10μM SH-002を用いた場合、HBeAgレベルは53.66±3.02％および61.18±6.43％に低下し、IC50はそれぞれ12.0μMおよび167.6μMと推定された。また、培養液中のHBV DNAレベルも顕著な用量依存的低下が観察された：10μM SH-001および10μM SH-002存在下、薬物処理した細胞のHBV DNA量は、未処理細胞の3.43*105コピー/mlからそれぞれ5.51*104コピー/mlおよび3.13*104コピー/mlに減少した（図4Cおよび図5C）。
実験3：HuS-E/2細胞におけるHDV複製に対するSH-001およびSH-002の阻害効果。
HDV感染に対する化合物の効果を調査するために、SH-001およびSH-002を、HuS-E/2細胞でのHDV感染中にそれぞれ18時間、示された濃度で培地に添加した。次に、感染細胞を洗浄し、試験化合物を含む培地でさらに48時間インキュベートし、リアルタイムPCRを使用して、HDV感染の効率指標としてHDV mRNAを検出した。その結果、SH-001およびSH-002は、HuS-E/2ヒト肝細胞におけるHDV複製を有意に阻害したことが示された。
2.5μMおよび5μMのSH-001を用いた場合、HDV RNAレベルはそれの非存在下と比較してそれぞれ28.8±22.8％および8.7±1.3％に低下し（図6A）、最大半値阻害濃度（IC50）は約0.1457μMと推測された。0.1μMおよび0.2μMのSH-002を用いた場合、HDV RNAレベルはその非存在下と比較してそれぞれ53.1±16.8％および40.8±18.6％に低下し、IC50はそれぞれ約0.069μMでと推定された（図6B）。
複数の作用機序を介してウイルスを阻害することにより、化合物は、HAV、HCV、およびHEVなどの他の肝臓指向性のウイルスを処置するための広域スペクトルの抗ウイルス薬を開発できるはずであることが、結果から明確に予測される。
インビトロデータは、SH-001およびSH-002によって実証されたCK2阻害物質のIC50が0.005μMと低いことを示したのに対し、Lamifudine（一般的に使用されるHBV薬）は宿主として同じヒト肝細胞系で0.358μMのIC50を有する。効力の違いは重要である。結論として、SH-001およびSH-002の両方に優れた抗ウイルス性能があった。これらの化合物は、広範囲の抗ウイルス薬を開発するのに有効であることも示唆されている。
上記で引用した全ての出版物、特許、および特許文書は、引用により個々に本明細書に包含される。
本発明は、様々な具体的かつ好ましい実施態様および技術を参照して説明された。しかしながら、当業者であれば、本発明の精神および範囲内に留まりながら、多くの変形および修正を行うことができることを理解するであろう。

Claims (41)

  1. ヒトにおいて肝臓指向性のウイルス感染症を処置する方法であって、
    式(I):
    Figure 2023520882000041
     ［式中、
    Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環であり;
    部分：
    Figure 2023520882000042
     は、単結合または二重結合を示し;
    部分：
    Figure 2023520882000043
     が単結合を示す場合、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ2は同時にNであることはなく;
    部分：
    Figure 2023520882000044
     が二重結合である場合、Z1およびZ2は、Cであり;
    Lは、結合、NR3、O、S、CR4R5、CR4R5-NR3、CR4R5-O-およびCR4R5-Sから選択されるリンカーであり；R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、H、または、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C12ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルおよびC6-C12ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される置換されていてよい構成員、またはハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、またはNO2であり、ここで、Rはそれぞれ独立して、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、またはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、
    ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのRは結合して、場合により1つまたはそれ以上のN、OまたはSを含む3-8員環を形成することができ;
    各R基、および2つのR基がともに結合することによって形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、
    ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキル、またはC6-12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;
    ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのR’は結合して、場合によりN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができ；R1は=Oでる場合があり、または、同一の原子または隣接して結合する原子上の2つのR1基は場合によりともに結合して、3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成するができ、これらは置換されていてよく；R4およびR5はそれらが同一の原子または隣接して結合する原子上にある場合、場合によりともに結合して3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;
    Wは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてよく;
    Xは、極性置換基であり;そして
    mはそれぞれ独立して、0～3である］
    の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルの治療有効量を投与することを含む方法。
  2. Lが、NHまたはNMeである、請求項1に記載の方法。
  3. Wが、置換されていてよいアリール、置換されていてよいヘテロアリール、置換されていてよいシクロアルキルおよび置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
  4. Z1およびZ2がCであり、
    部分：
    Figure 2023520882000045
     が二重結合を示す、請求項1に記載の方法、
  5. Z1がNであり、Z2がCであり、そして
    部分：
    Figure 2023520882000046
     が単結合を示す、請求項1に記載の方法、
  6. Z1がCであり、Z2がNであり、そして
    部分：
    Figure 2023520882000047
     が単結合を結合する、請求項1に記載の方法、
  7. Wが、置換されていてよいフェニル、置換されていてよいヘテロシクリル、または、置換されていてよいフェニル、置換されていてよいヘテロアルキル、置換されていてよいヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシおよび-NR”2からなる群から選択される少なくとも1つの構成員によって置換されているC1-C4アルキルであり、ここで、R”はそれぞれ独立して、Hまたは置換されていてよいC1-C6アルキルであり；2つのR”はそれらが結合しているNと一緒になってともに結合して、置換されていてよい3-8員環を形成することができ、これは、環構成員としてN、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含むことができ、また飽和、不飽和または芳香族であり得る、請求項1に記載の方法。
  8. Lが、NHまたはNMeである、請求項1に記載の方法。
  9. Wが、式：-(CH2)p-NRx 2［式中、pは、1～4であり、Rxはそれぞれの出現で独立して、Hまたは置換されていてよいアルキルであり；2つのRxは、それらが結合しているNと一緒になってともに結合して、置換されていてよい3-8員環を形成することができ、これは、環構成員としてN、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含むことができ、また飽和、不飽和または芳香族であり得る］
    で示される基を少なくとも1つ含む、請求項7に記載の方法。
  10. Aが、
    Figure 2023520882000048
     ［式中、Z3は、CR1 2、NR1、S(=O)p、またはOであり；nは、1～3であり；そして、pは、0～2である］
    からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
  11. Xが、COOR9、C(O)NR9-OR9、トリアゾール、テトラゾール、CN、イミダゾール、カルボキシレート、カルボキシレートバイオアイソスター、
    Figure 2023520882000049
     ［式中、R9はそれぞれ独立して、H、または、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される置換されていてよい構成員であり、同一または隣接する原子上の2つのR9は、場合によりともに結合して、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子をさらに含むことができる置換されていてよい環を形成することができ;R10は、ハロ、CF3、CN、SR、OR、NR2またはRであり、ここで、Rはそれぞれ独立して、Hまたは置換されていてよいC1-C6アルキルであり、同一または隣接する原子上の2つのRは、場合によりともに結合して、環構成員としてまたN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子をさらに含むことができる置換されていてよい環を形成することができ;そして
    Bは、NまたはCR10である］
    からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
  12. 極性置換基Xが、フェニル環の3位に位置する、請求項1に記載の方法。
  13. 極性置換基Xが、フェニル環の4位に位置する、請求項1に記載の方法。
  14. -L-Wが、
    Figure 2023520882000050
    Figure 2023520882000051
    Figure 2023520882000052
     ［式中、Raはそれぞれ独立して、H、ClまたはFであり;
    Rbはそれぞれ独立して、Me、F、またはClであり；
    Rはそれぞれ独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4ハロアルキルから選択され、
    同一または隣接して結合する原子上の2つのR基は、場合によりともに結合して3-8員環を形成することができ;
    Bはそれぞれ、NまたはCRであり;そして
    Solgroupはそれぞれ、溶解度-増強基である］
    から選択される、請求項1に記載の方法。
  15. 化合物が、式(II):
    Figure 2023520882000053
     ［式中、
    Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環であり;
    部分：
    Figure 2023520882000054
     は、単結合または二重結合を示し;
    部分：
    Figure 2023520882000055
     が単結合である場合、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ2は同時にNであることはなく;
    Figure 2023520882000056
     が二重結合である場合、Z1およびZ2は、Cであり;
    R1およびR2はそれぞれ独立して、H、または、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C12ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルおよびC6-C12ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される置換されていてよい構成員、またはハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、またはNO2であり、
    ここで、Rはそれぞれ独立して、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、またはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、
    ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのRは結合して、場合により1つまたはそれ以上のN、OまたはSを含む3-8員環を形成することができ;各R基、および2つのR基がともに結合することによって形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキル、またはC6-12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oからなる群から選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;
    ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのR’は結合して、場合によりN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができ;R1は、=Oでる場合があり、または、同一の原子または隣接して結合する原子上の2つのR1基は、場合によりともに結合して、3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;
    Wは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてよく;
    Xは、極性置換基であり;そして
    mはそれぞれ独立して、0～3である］
    の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである、請求項1に記載の方法。
  16. Wが、置換されていてよいアリール、置換されていてよいヘテロアリール、置換されていてよいシクロアルキルおよび置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
  17. Z1およびZ2がCであり、そして
    部分：
    Figure 2023520882000057
     が二重結合を示す、請求項15に記載の方法。
  18. Z1がNであり、Z2がCであり、そして
    部分：
    Figure 2023520882000058
     が単結合を示す、請求項15に記載の方法。
  19. Z1がCであり、Z2がNであり、そして
    部分：
    Figure 2023520882000059
     が単結合を示す、請求項15に記載の方法。
  20. Wが、置換されていてよいフェニル、置換されていてよいヘテロシクリル、または、置換されていてよいフェニル、置換されていてよいヘテロアルキル、置換されていてよいヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシおよび-NR”2からなる群から選択される少なくとも1つの構成員によって置換されていてよいC1-C4アルキルであり、
    ここで、R”はそれぞれ独立して、Hまたは置換されていてよいC1-C6アルキルであり;
    2つのR”はそれらが結合しているNと一緒になってともに結合して、置換されていてよい3-8員環を形成することができ、これは、環構成員としてN、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含むことがき、また飽和、不飽和または芳香族であり得る、請求項15に記載の方法。
  21. Wが、式：-(CH2)p-NRx 2
    ［式中、pは、1～4であり、
    Rxは、それぞれの出現で独立して、Hまたは置換されていてよいアルキルであり;
    2つのRxはそれらが結合しているNと一緒になってともに結合して、置換されていてよい3-8員環を構成することができ、これは、環構成員としてN、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含むことができ、また飽和、不飽和または芳香族であり得る］で示される基を少なくとも1つ含む、請求項20に記載の方法。
  22. Aが、
    Figure 2023520882000060
     ［式中、Z3は、CR1 2、NR1、S(=O)p、またはOであり;nは、1～3であり;pは、0～2である］からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
  23. Xが、COOR9、C(O)NR9-OR9、トリアゾール、テトラゾール、CN、イミダゾール、カルボキシレート、カルボキシレートバイオアイソスター、
    Figure 2023520882000061
     ［式中、R9はそれぞれ独立して、H、または、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される置換されていてよい構成員であり、
    同一または隣接する原子上の2つのR9は場合によりともに結合して、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子をさらに含むことができる置換されていてよい環を形成することができ;R10は、ハロ、CF3、CN、SR、OR、NR2、またはRであり、ここで、Rはそれぞれ独立して、Hまたは置換されていてよいC1-C6アルキルであり、同一または隣接する原子上の2つのRは場合によりともに結合して、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子をさらに含むことができる置換されていてよい環を形成することができ;そして
    Bは、NまたはCR10である］からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
  24. 極性置換基Xが、フェニル環の3位に位置する、請求項23に記載の方法。
  25. 極性置換基Xが、フェニル環の4位に位置する、請求項23に記載の方法。
  26. 化合物が、
    Figure 2023520882000062
     からなる群から選択され、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の方法。
  27. 化合物が、
    Figure 2023520882000063
     の構造を有するSH-001である、請求項1に記載の方法。
  28. 化合物が、
    Figure 2023520882000064
     の構造を有するSH-002である、請求項1に記載の方法。
  29. 肝臓指向性のウイルスが、HAV、HBV、HCV、HDVおよびHEVからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
  30. 肝臓指向性のウイルス感染症が、B型肝炎である、請求項1に記載の方法。
  31. 肝臓指向性のウイルス感染症が、D型肝炎である、請求項1に記載の方法。
  32. 肝臓指向性のウイルス感染症を処置するための医薬組成物であって、請求項1～30のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  33. 化合物が、SH-001であり、薬学的に許容できる賦形剤を含む、請求項32に記載の医薬組成物。
  34. 化合物が、SH-002である、請求項32に記載の抗ウイルス医薬組成物。
  35. 肝臓指向性のウイルスが、HBVである、請求項32に記載の医薬組成物。
  36. 肝臓指向性のウイルスが、HDVである、請求項32に記載の医薬組成物。
  37. 肝臓指向性のウイルス感染症が、B型肝炎である、請求項32に記載の医薬組成物。
  38. 肝臓指向性のウイルス感染症が、D型肝炎である、請求項32に記載の医薬組成物。
  39. 肝臓指向性のウイルス感染症を処置するのに有用な医薬の調製における、請求項1～29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルの使用。
  40. 肝臓指向性のウイルス感染症が、B型肝炎である、請求項39に記載の使用。
  41. 肝臓指向性のウイルス感染症が、D型肝炎である、請求項39に記載の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101528704B (zh) * 2006-09-01 2014-04-09 生华生物科技股份有限公司 丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶和parp调节剂
PL2061765T3 (pl) 2006-09-01 2015-04-30 Senhwa Biosciences Inc Modulatory białkowych kinaz serynowo-treoninowych i PARP
WO2009108912A1 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase modulators
JP2012524076A (ja) * 2009-04-17 2012-10-11 サイリーン ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド プロテインキナーゼｃｋ２活性に関連する障害の治療方法
AU2010295619A1 (en) 2009-09-16 2012-05-10 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Novel tricyclic protein kinase modulators
WO2011063398A1 (en) * 2009-11-23 2011-05-26 Cylene Pharamaceuticals, Inc. Polymorphs and salts of a kinase inhibitor
US8575177B2 (en) * 2009-12-04 2013-11-05 Senhwa Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as CK2 inhibitors
TWI534148B (zh) * 2014-02-13 2016-05-21 生華生物科技股份有限公司 吡唑並嘧啶前藥及其使用方法
CN105457029A (zh) * 2014-09-29 2016-04-06 中国科学院上海巴斯德研究所 抑制酪蛋白激酶2活性在促进i型干扰素表达的应用
AU2021241591A1 (en) * 2020-03-24 2022-10-20 Michael W. BURNET Anti-infective and anti-viral compounds and compositions
WO2021247367A1 (en) * 2020-06-02 2021-12-09 Yale University Compounds and compositions for treating, ameliorating, and/or preventing sars-cov-2 infection and/or complications thereof

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