KR102641010B1 - 실미타세르팁을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

실미타세르팁을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 실미타세르팁(silmitasertib)을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

실미타세르팁을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating severe fever with thrombocytopenia syndrome comprising of silmitasertib as an active ingredient}
본 발명은 실미타세르팁을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
중증열성혈소판감소증후군(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome, SFTS)은 SFTS 바이러스(SFTSV)에 의한 열성 출혈 질환으로 진드기 매개에 의해 발생되는 인수공통 신종 감염병이다. 2009년 중국 중부와 동북부에서 혈소판 감소를 동반한 고열, 소화기 증상, 백혈구감소증을 보이는 원인 불명의 발열 환자가 다수 발생하였는데, 2년간의 역학 조사와 병원체 연구를 통해, 2011년 환자의 혈액으로부터 단일가닥 RNA 바이러스를 분리 SFTSV로 최초 보고하였다. 이후 2012년 중국에 이어 한국과 일본에서 감염사례들이 보고되었고, 최근에는 베트남, 태국에서도 감염 사례가 보고되었다. 중증의 경우 전신염증반응증후군, 다발성 장기부전으로 인해 사망에 이를 수 있으며, 치사율은 6-30%이다.
SFTS를 일으키는 원인병원체는 중증열성혈소판감소증후군 바이러스(SFTS virus, SFTSV)의 공식 이름은 Bunyavirales목 Phenuiviridae과, Banyangvirus속에 속하는 Dabie bandavirus이며 흔히 Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus(SFTSV)로 불린다. 구형의 지질막 구조의 바이러스로 3개의 음성 단일가닥 RNA segment로 이루어진 genome을 가지고 있다. L-segment는 RNA-의존 RNA 중합효소(RNA-dependent RNA polymerase, RdRp), M-segment는 2개의 당단백질(glycoprotein, Gn/Gc)을 encoding한다. S-segment에서는 핵단백질(nucleoprotein, NP)과 비구조단백질(non-structural protein, NSs)이 발현된다.
국내에서는 2012년 첫 감염 사례가 보고되었으며, 확진자수가 꾸준히 증가하는 추세이다. 국내에서는 2013년부터 제4군 법정감염병으로 지정하여 환자 발생에 대한 감시를 시작하였고, 2020년부터는 제3급 법정감염병으로 분류되어 발생과 유행 감시가 이루어지고 있다. 감염은 주로 SFTSV에 감염된 진드기에 물려서 감염되며, 계절적으로는 2-11월, 주로 봄부터 가을까지 많이 발생된다. 50세 이상의 고령층이 확진자 전체의 90%이상으로 대부분을 차지하고 있으며, 2013년부터 2021년까지 누적 사망자수는 총 279명으로 18.5% 치명률을 보여주고 있다.
SFTS는 주로 작은소피참진드기(Haemaphysalis longicornis)에 의해 매개되어 발생하며, 중국, 한국, 일본, 러시아, 호주 등에 주로 분포하는 것으로 알려져 있으며, 최근에는 미국에서 발견되었다. SFTS 바이러스는 인체감염뿐만 아니라 소, 돼지, 말 등 가축동물과 고양이, 강아지와 같은 반려동물도 감염될 수 있으며, 이러한 중간숙주에 의해 인체감염이 일어날 수 있다. 또한 감염 환자의 체액, 혈액 등의 접촉, 에어로졸 등에 의한 근접 접촉에 의해 사람 간 전파될 수 있다. 이와 같이 SFTS 바이러스 감염 위험성과 감염 환자가 증가하고 있으나, 현재까지는 효과적인 백신이나 치료제가 없어 보존적 치료가 주를 이루며 ribavirin(항바이러스치료제) 투여, 스테로이드, 면역글로불린 투여나 혈장교환술 등의 방법이 시도되고 있다.
여러 연구진들이 기존 FDA-승인 화합물, 핵산유도체(nucleoside ananlog), 단일항체, SFTS 회복환자로부터 얻은 항혈청(antisera) 등을 이용하여 SFTSV에 대한 항바이러스 효능을 in vitro 혹은 in vivo 에서 확인하였다. Favipiravir (T-705)는 구아노신 유도체(guanosine analog)로 RNA 바이러스의 RNA-의존 RNA 중합효소를 타깃하여 바이러스 복제를 저해한다. 현재 SFTSV 감수성 동물모델인 인터페론 수용체 결핍 마우스(C57BL/6 IFNAR-/-)에서 항바이러스 효능을 확인하였고, 임상3상을 진행 중이다. 단일 항체 Ab10은 당단백질 Gn을 타깃하며 SFTSV 항바이러스 효능을 인터페론 수용체 결핍 마우스(A129)에서 확인하였다. 하지만, In vivo 효능을 검증한 동물모델이 면역억제마우스로 온전한 인체감염 반응을 반영하지 못하고, favipiravir는 국내에서 허가되지 않아 SFTS 치료제 사용에 어려움이 있다.
한국공개특허 제2023-0004550호
본 발명의 목적은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 세포기반 화합물 라이브러리 스크리닝법을 통해 SFTS 바이러스 성장을 저해하는 실미타세르팁 화합물을 선별하였고, 감수성 동물모델에서 SFTSV에 대한 항바이러스 효능을 부분적으로 확인하여, 실미타세르팁을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 억제용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁 또는 이의 염은 일일 0.001 내지 10 g 투여하는 것이고, 상기 조성물은 중증열성혈소판감소증후군 바이러스 억제 효과가 있는 성분을 추가로 포함하는 것일 수 있다.
일 예로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일일 0.001 내지 10 g 투여하는 것이고, 상기 조성물은 중증열성혈소판감소증후군에 효과가 있는 성분을 추가로 포함하는 것일 수 있다.
다른 예로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염은 일일 0.001 내지 10 g 투여하는 것이고, 상기 조성물은 중증열성혈소판감소증후군에 효과가 있는 성분을 추가로 포함하는 것일 수 있다.
또 다른 예로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는 인비트로에서 중증열성혈소판감소증후군 바이러스를 억제하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
또 다른 예로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 비인간동물에서 중증열성혈소판감소증후군을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 실미타세르팁을 유효성분으로 포함하는 중중열성혈소판감소증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물은 항 SFTS 바이러스 치료제의 후속 연구개발에 필요한 새로운 정보를 제공할 뿐 아니라 항바이러스 시장에서 새로운 선택의 기회를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실미타세르팁의 플라크 감소율(녹색)과 세포생존율(보라색) 결과를 나타내는 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 실미타세르팁을 투여한 인터페론 수용체 결핍 마우스의 생존율을 나타내는 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 실미타세르팁을 투여한 인터페론 수용체 결핍 마우스의 체중 변화를 나타내는 것이다.
이하, 본 발명의 바람직한 구현예에 대하여 상세히 설명한다. 또한, 하기의 설명에서는 구체적인 구성요소 등과 같은 많은 특정 사항들이 도시되어 있는데, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐 이러한 특정 사항들 없이도 본 발명이 실시될 수 있음은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명하다 할 것이다. 그리고, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명에서 용어, "예방" 또는 "방지"라 함은 질환의 원인으로부터 발생을 억제하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "치료"라 함은 완전히 치유하지 않아도 증상의 진전 및/또는 악화를 억제하여 손상의 진행을 멈추거나, 또는 증상의 일부 혹은 전부를 개선하여 치유의 방향으로 유도하는 것을 의미한다.
본 발명에서 용어 “개선”은 증상이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 억제용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁은 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로, Cas No. 1009820-21-6 화합물이다(IUPAC name: 5-[(3-chlorophenyl)amino]benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylic acid). 카세인 카이네이즈 2 (casein kinase 2)의 선택적인 억제제로서 담도암, 코로나바이러스감염증-19 등에 대한 치료 용도가 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 염 형태를 포함할 수 있고, 이는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 염을 형성하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함하여 모든 형태의 조성물로 제조될 수 있고, 바람직하게는 약학 조성물, (건강기능) 식품 조성물의 형태로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 예로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 약학 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있으며, 산제, 정제, 캡슐제, 주사제 및 액제가 보다 바람직하다. 이러한 제제화는 약제학 분야에서 통상적으로 행하여지는 방법으로 수행될 수 있으며, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유 등을 포함한다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 추가로 사용하여 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween), 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 약학 조성물은 1 일 0.001 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 99 중량%로 포함될 수 있다. 일일 투여량은 약 0.01 내지 1,000 mg/kg으로, 바람직하게는 100~300 mg/kg일 수 있다. 필요에 따라 유효성분은 일일 0.001 내지 10 g 투여하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 조성물에서, 상기 조성물은 중증열성혈소판감소증후군 바이러스 또는 중증열성혈소판감소증후군 억제, 예방, 치료 또는 개선에 유용한 추가 성분을 포함할 수 있고, 추가성분은 화합물, 천연물을 포함하는 효과가 공지된 모든 성분을 포함할 수 있다.
다른 예로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 조성물을 첨가할 수 있는 (건강기능) 식품 조성물로는 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 등의 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 각종 일반식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 또는 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 알리티아민, 푸르설티아민, 벤포티아민 또는 이들의 염뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 알리티아민, 푸르설티아민, 벤포티아민 또는 이들의 염 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
또한, 상기 조성물은 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 유효성분의 양은 전체 식품 중량의 0.001 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 식품 조성물은 100 g을 기준으로 0.002 내지 5 g, 바람직하게는 0.03 내지 1 g의 비율로 가할 수 있고, 필요에 따라 유효성분은 일일 0.001 내지 10 g 투여하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 예로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는 인비트로에서 중증열성혈소판감소증후군 바이러스를 억제하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
또 다른 예로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 비인간동물에서 중증열성혈소판감소증후군을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
상기 '투여'는 적절한 방법으로 세포 또는 개체에 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명에서 동물에게 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 그러나 경구 투여 시, 단백질은 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 하는 것이 바람직하다. 또한, 약학 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다
<실시예 1> 재료의 준비
Vero E6 세포는 ATCC (Manassas, USA)에서 구입하였고, 5% CO2, 37℃ 배양기에서 불활성화된 10% FBS (Fetal bovine serum, Gibco, USA)와 1% penicillin/streptomycin (Gibco, USA)이 첨가된 Dulbecco Modified Eagle Medium (DMEM, Gibco, USA) 배지에서 배양하였다. SFTS 바이러스(passage 7, KADGH strain)는 국내 환자로부터 분리된 것으로 생물안전 3등급(BSL-3) 연구 시설에서 엄격한 관리 하에 사용되었다. 바이러스는 Vero E6세포에서 증식되었고, 면역 염색 실험(Infectious center assay)을 이용하여 바이러스 역가를 측정 사용하였다. 세포 실험에 쓰인 화합물 실미타세르팁은 Chemscene (NJ, USA)에서 파우더 형태로 구매하여 DMSO 용매에 녹여서 사용하였다. 동물실험에 사용한 화합물은 10% DMSO, 40% Polyethlene glycol 200 (PEG300, Chemscene, USA) 및 5% Tween80가 포함된 식염수에 녹여 사용하였다.
<실시예 2> WST를 이용한 세포생존율 측정
실험 24시간 전 96-well plate (Corning, USA)의 각 well 에 Vero E6 세포를 0.2 x 105개씩 분주하여 배양하였다. 각 well에 희석된 화합물이 포함된 배지를 첨가하고 37℃, CO2 배양기에서 72시간 동안 배양하였다. 화합물은 최고 40μM 농도에서부터 최소 0.0097μM까지 4배-연속 희석하여 7개의 농도로 처리하였다. Cell debris를 제거하기 위해 0.2ml의 PBS로 세척하였다. 여기에 WST substrate (EZ-cytox, Dogen, Korea)가 포함된 배지를 첨가하여 배양기에서 30분 동안 배양하고 420nm에서 흡광도를 측정하였다. CC50(50% 세포독성을 나타내는 농도)는 GraphPad Prism9 프로그램(GraphPad Prism Software Inc., USA)을 이용하여 비선형 회귀분석으로 산출하였다.
<실시예 3> 바이러스 감염 및 화합물 처리
실험 24시간 전 96-well plate의 각 well 에 Vero E6 세포를 0.2 x 105개씩 분주하여 배양하였다. 세포를 생물안전 3등급 실험구역으로 옮긴 후, 바이러스를 0.1의 MOI(multiplicity of infection)로 1시간 동안 접종시켰다. 접종액을 제거한 후, 감염되지 않은 바이러스를 제거하기 위해 0.2ml의 PBS로 세척하고 0.2ml의 화합물이 포함된 배지를 첨가하였다. 화합물은 최고 40μM농도에서부터 최소 0.0097μM까지 4배-연속 희석하여 7개의 농도로 처리하였다. 72시간 후에 0.2ml의 세포배양액을 harvest하여 면역 염색 실험을 수행하기 전까지 -70℃ 초저온냉동고에 보관하였다.
<실시예 4> 면역 염색 실험 (Infectious center assay)
Vero E6 세포는 실험 24시간 전 24 well plate의 각 well에 1.5 x 105개씩 분주하여 배양하고, 바이러스가 포함된 세포배양액을 2% FBS가 포함된 DMEM 배지에 10배 연속 희석하여 접종액을 준비하였다. 배지를 제거한 후 희석된 바이러스 접종액을 배양 세포 단층에 접종하고, 1시간 동안 37℃, CO2 배양기에서 흡착시켰다. 접종액을 제거하고 감염되지 않은 바이러스를 제거하기 위해 1ml의 PBS로 세척하였다. 접종 후 생성되는 바이러스 (progeny virus)가 주변으로 확산되는 것을 최소화하기 위하여 methylcellulose overlay medium (DMEM with 10% FBS, 0.5% methylcellulose, 100 U/ml Penicillin, and 100 μg/ml Streptomycin)로 세포층을 덮어주었다. 24시간동안 37℃, CO2 배양기에서 배양한 후 methylcellulose overlay medium을 제거하였다. 각 well을 PBS로 세척한 후, 4paraformaldehye을 넣고 세포를 5분 이상 고정시켰다. 자체 제작한 SFTS 바이러스 nucleoprotein(NP)에 대한 1차 항체로 탐지한 후 HRP(horseradish peroxidase)-conjugated 2차 항체 (Abfrontier, Korea)를 붙여 감염을 관찰하였다. 3회 반복수행하여 얻은 실험 결과로부터 GraphPad Prism 9 프로그램 (GraphPad Prism Software Inc., USA)을 이용하여 IC50(바이러스 농도를 50% 저해하는 화합물의 농도)값을 산출하였고, CC50값을 IC50값으로 나누어 선택성 지수 (selectivity index, SI)를 구하였다.
<실시예 5> 동물모델에서의 항바이러스 효능 분석
동물실험에는 인터페론 수용체 결핍 마우스(IFNAR-/-)를 사용하였고, 생물안전 3등급(BSL-3) 연구 시설에서 엄격한 관리 하에 수행하였다. 마우스를 3 IFU(infectiouse units)의 100μl를 대퇴부 근육 주사를 통해 감염시켰다. 바이러스 감염 후, 화합물을 5일 동안 경구투여한 후, 12일 동안 몸무게 변화와 생존 여부를 관찰하였다.
<실험예 1> 세포 수준에서의 실미타세르팁의 항바이러스 효능
실미타세르팁은 농도 의존적으로 SFTS 바이러스 증식을 억제함을 보여준다(도 1). 화합물 비처리군 대비, 처리군의 플라크 감소율(녹색)과 세포생존율(보라색)을 표시하였다.
<실험예 2> 동물모델에서의 실미타세르팁의 항바이러스 효능
실미타세르팁은 SFTSV 감수성 동물 모델인 인터페론 수용체 결핍 마우스의 생존율을 증가시킴을 보여준다. 화합물 비처리군과 화합물 처리군의 마우스의 생존율(도 2)과 몸무게 변화(도 3)를 표시하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 억제용 조성물
    [화학식 1]
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁 또는 이의 염은 일일 0.001 내지 10 g 투여하는 것을 특징으로 하는 중증열성혈소판감소증후군 억제용 조성물
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 중증열성혈소판감소증후군 바이러스 억제 효과가 있는 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 중증열성혈소판감소증후군 억제용 조성물
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물
    [화학식 1]
  5. 제4항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 일일 0.001 내지 10 g 투여하는 것을 특징으로 하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물
  6. 제4항에 있어서, 상기 조성물은 중증열성혈소판감소증후군에 효과가 있는 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 개선용 식품 조성물
    [화학식 1]
  8. 제7항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염은 일일 0.001 내지 10 g 투여하는 것을 특징으로 하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 개선용 식품 조성물
  9. 제7항에 있어서, 상기 조성물은 중증열성혈소판감소증후군에 효과가 있는 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 중증열성혈소판감소증후군 예방 또는 개선용 식품 조성물
  10. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하는 인비트로에서 중증열성혈소판감소증후군 바이러스를 억제하는 방법
    [화학식 1]
  11. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 실미타세르팁(silmitasertib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 비인간동물에서 중증열성혈소판감소증후군을 예방 또는 치료하는 방법
    [화학식 1]
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J Med Chem, 66(6), pp.4009-4024(2023.05.) *
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